专利名称：用于光动力学皮肤治疗的组合物的制作方法
用于光动力学皮肤治疗的组合物本发明涉及新的化妆品和皮肤病学组合物，其可以用于光动力学技术，并且更特 别地涉及基于叶绿素和叶绿酸及它们的衍生物的组合物，其可以通过光动力学治疗中使用 的技术用来进行皮肤护理，特别地用于预防和治疗皮肤老化体征。皮肤自身构成了执行多种作为人类或动物健康决定因素的功能的器官。它构成了 对于环境的屏障，因此，其抵御来自环境的侵袭的性质是其在保护作用方面的主要因素。皮肤包括多个完整的层，S卩，构成表皮的表面层，和形成真皮和皮下组织的两个更 深的层。这些层中的每一个都有特殊性质，能够使整体对其环境条件作出反应并适应所述 环境条件。表皮主要由角化细胞(表皮细胞的90%)、黑素细胞(表皮细胞的2-3%)以及朗 格汉斯细胞组成。表皮的厚度根据身体的不同部位而变化。真皮较厚，主要由胶原蛋白、弹 性蛋白和蛋白聚糖组成。这三种分子是由真皮成纤维细胞合成的。胶原纤维提供皮肤的机 械强度和纹理，弹性蛋白负责弹性，而蛋白聚糖在皮肤的结构和水合方面起主要作用。其它 细胞，例如巨噬细胞和白细胞，也存在于真皮层中。皮下组织是皮肤最深的层，包含脂肪细 胞，脂肪细胞产生脂质以使皮下组织能产生保护肌肉、骨骼和内脏器官抵抗冲击的脂肪层。皮肤免疫系统集合了大量的细胞参与者，例如角化细胞、朗格汉斯细胞、成纤维细 胞、肥大细胞、巨噬细胞、内皮细胞和白细胞，以及多种可溶性炎症介质，例如细胞因子和趋 化因子。该皮肤免疫系统确保维持皮肤的内环境稳定。其也负责活化和调节正常的以及病 理性的炎性反应。皮肤老化可以是内在的，或是外在的，即由环境引起的，包括气候侵袭(其可特别 地促使真皮中胶原蛋白降解加速)特别是暴露于阳光，温度变化以及自由基。皮肤老化的 第一体征，例如皱纹和细纹，一般由应激及生物学和生理学变化所引起，外部环境或生活方 式会使其加速。色斑的出现、皮肤的厚度减小及皮肤下垂也是在老化的过程中可以观察到 的变化。众所周知，皮肤更新受损伤的胶原蛋白的能力随着时间减弱，因此，胶原蛋白网络 中出现空隙和不规则。在抑制老化作用下的皮肤退化，或甚至使皮肤细胞再生以改善皮肤的外观和状况 的尝试中，考虑了多种治疗。因此，已经提议，如专利FR-A-2. 783. 169中所描述的，通过定期施用包含a -羟酸 或类维生素A的精华液(s6rum)、乳膏或洗液形式组合物进行治疗，以逐渐减少皱纹和细纹 的数量，或利用基于Lys-Thr-Thr-Lys-Ser类型的五肽的局部组合物进行治疗，促进胶原 蛋白和糖胺聚糖的合成和提供对皮肤生成的作用。还提议了用于掩蔽眼睛或口周围的表 情线的胶原蛋白和透明质酸埋植剂、用于去除被损伤皮肤的上层的皮肤磨削术或化学脱皮 术、美容外科手术例如眼睑成型术(眼睑外科手术)或用于拉紧显示出松弛的皮肤的提拉、 或者使用二氧化碳激光重建以消除皱纹。研究表明使用光动力学治疗(PDT)技术的治疗也是可以使用的。特别地，众所周 知，某些物质具有光敏性，并可用于光动力学治疗来治疗和诊断某些疾病。例如，光动力学 治疗技术已被提出在皮肤病学中用于治疗光化性角化病、牛皮癣和白癜风，在眼科学中用于治疗与年龄相关的黄斑变性，以及在癌学中用于治疗脑瘤、消化道肿瘤、肺肿瘤或前列腺 肿瘤。PDT技术包括给予在组织中优先与例如肿瘤细胞结合的光敏物质，并随后利用具 有能够激活所述光敏物质的适当波长的光源照射该组织。被单色光(激光或电致发光二极 管)或多色光(灯光)激活的光敏物质，从其最初的基底能级上升到较高能级，并能够在原 位释放单线态氧或自由基，该单线态氧或自由基活性极高，并且氧化紧邻的周围组织，导致 细胞尤其是癌细胞的死亡。这些技术特别地描述在K. R. ffeishaupt等人，CancerResearch， 第 2326-2329 页(1976)，以及 T.J. Dougherty 等人，"Photodynamictherapy(PDT) and clinical applications，，，Biomedical Photonics Handbook. CRC Press LLC. 38 1-38 (2003)中。如此产生的氧自由基类通常扩散很弱，并且具有很短的寿命，因此它们的毒 性作用非常局限。在这个领域首先被研究的物质是血卟啉衍生物，例如卟吩姆钠(Photofrin )， 其为双血卟啉酯和醚的混合物。然而，Photofrin 具有必须在光源激活处理之前两天静 脉给药的缺陷，并且在清除前它在生物体内的蓄积引起4-8周的皮肤光敏作用；更进一步 地，在使用的波长(630nm)下，光的穿透局限于几毫米，因此该光敏试剂的应用局限于位于 组织表面的小肿瘤。许多其它的衍生物被提议用于PDT的治疗，例如苯并卟啉衍生物，与卟吩姆钠相 比，其具有在更高的波长(大约690nm)下被激活的优点，由此导致了光线更好地穿透进入 组织中。另外，与Photofrin 相比，苯并卟啉衍生物被更快地从生物体中清除，并且具有 更少的副作用，尤其是更弱的皮肤光敏作用。苯并卟啉系药物维替泊芬(Visudyne )用 于治疗与年龄相关的黄斑变性。专利EP 1834955描述了可以作为光敏剂用于抗癌PDT的 卟啉衍生物。也已提出使用氨基酮戊酸(ALA)的光敏作用来治疗表皮细胞，如J. S.Dover等人， Archives ofDermatology，第 141 卷，第 1247-1252 页(Oct 2005)中所指出的。氨基酮戊 酸充当原卟啉IX的前体，在被约630nm波长的光激活后，具有破坏表皮细胞并随后引发光 子嫩肤的效果。氨基酮戊酸的甲酯(Metvix )具有更好的生物利用度，其被提议用于治 疗光化性角化病和浅表癌。然而，众所周知的，氨基酮戊酸渗透皮肤的程度相当低，即使为 酯的形式，这限制了它的生物利用度。另外，氨基酮戊酸的使用可能导致出现红斑，这取决 于所使用的剂量。最近，已经表明细菌叶绿素衍生物，例如在专利EP 584552中所描述的那些，具有 可以用于光动力学治疗的有利的光敏性质。在专利申请W0 9402484中描述了从含叶绿素的植物中提取的具有卟吩环的化合 物例如叶绿素和脱镁叶绿素在具有皮肤保护和重建作用的化妆品组合物中的应用。其它可 以用于通过PDT进行的抗癌治疗中的细菌叶绿素衍生物描述在专利申请W0 0140232中。然而，尚不知晓可以用于利用光动力学治疗技术的皮肤病学以有效地治疗皮肤老 化体征的光敏物质。因此，期望能够有适用于利用光动力学治疗(PDT)技术的皮肤的皮肤病学或化妆 治疗的新组合物。申请人:进行的研究显示，可以有效地使用叶绿素及其某些衍生物作为通过PDT进行的治疗的光敏物质，以治疗皮肤老化体征或引起皮肤再生，并且该光敏物质可以有利地 与某些具有互补活性的其它活性成分组合在同一细合物中。申请人:进行的研究还显示，某些叶绿素衍生物，特别是叶绿酸，起保护作用限制 氨基酮戊酸的副作用，特别是防止出现红斑，并且促进所述氨基酮戊酸的效力。因此，本发明的目的是基于叶绿素或其衍生物的新组合物，其用于化妆品或皮肤 病学中，利用光动力学治疗来治疗皮肤老化体征。本发明还有一个目的是基于叶绿素或其衍生物的化妆品和/或皮肤病学组合物， 其通过利用光动力学治疗技术使皮肤细胞再生来治疗皮肤。本发明还有一个目的是化妆品和/或皮肤病学组合物，其使叶绿素或其衍生物与 氨基酮戊酸(ALA)和/或a _羟酸和/或脱色剂组合。本发明还有一个目的是利用基于适合于光动力学治疗技术的叶绿素或其衍生物 的组合物来化妆治疗皮肤的方法。最后，本发明还有一个目的是基于叶绿素或其衍生物的组合物用于制备药物的用 途，所述药物用于预防和治疗皮肤老化体征以及用于使皮肤再生。
根据本发明的一个主要特征，所述组合物包含作为光敏物质的叶绿素或其衍生 物，例如叶绿酸。叶绿素是存在于许多植物特别是植物细胞的叶绿体中的色素。在本发明中，可以使用多种叶绿素a、b、c和d、和叶绿酸、及通过水解获得的它们 的衍生物。本发明中可以使用的叶绿素及其衍生物可以用下面的通式(I)表示 其中M代表金属原子，且礼代表含有1-4个碳原子的低级烷基，优选代表甲 基_CH3 (对应叶绿素a)或甲酰基-CH0 (对应叶绿素b)。金属原子M选自镁、铜、钴、镍、锰、锌和铁。叶绿素由上式⑴表示，其中M是镁原 子。本发明中使用的叶绿酸也由相同的上式(I)表示，其中M是不为镁的金属。叶绿酸与 叶绿素的区别特别地在于其具有好的水溶性，同时保持了基本上相同的光敏作用。根据一个变型，除所述叶绿素衍生物外，本发明的组合物还包含氨基酮戊酸，根据 一个优选的实施方案，其包含叶绿酸和氨基酮戊酸的组合。已进行的研究事实上已表明这 样的组合相对于单独使用叶绿酸具有更快和更强的作用。本发明的组合物优选地以交联水凝胶或凝胶的形式提供，其允许逐渐释放活性成分，并提供渗透表皮层的良好勻一性。交联的水凝胶可以增加所述光敏化合物的经皮渗透， 同时控制其从使用到皮肤上的水凝胶中逐渐释放。所述水凝胶特别适合叶绿酸和氨基酮戊 酸的组合，由此改善了该组合穿过皮肤的渗透程度。也可以使用已知的包封或矢量化技术 以提供活性成分的调节释放。该组合物可以施用到皮肤上，并预期利用波长在610和650nm之间，优选625和 635nm之间的光源照射，导致所述光敏化合物(叶绿素、叶绿酸及它们的衍生物)的活化。 使用该波长的光源使得能够在所述光敏试剂的令人满意的渗透下(约5-8mm级别的渗透， 即真皮的水平)起作用。
该治疗优选地在利用如下组合物进行第一次脱皮以后实施，该组合物基于α -羟 酸或β-羟酸，例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或水杨酸，并且优选乙醇酸作为 α-羟酸，优选水杨酸作为β-羟酸。所述治疗也可以在所述脱皮的同时实施。根据本发明的一个有利的实施方案，除所述光敏化合物之外，所述组合物还包含 α_羟酸或羟酸。因此，可以通过将所述组合物施用到皮肤进行第一次脱皮治疗，同时 所述光敏化合物逐渐转移进入表皮和真皮，随后通过将所述皮肤暴露在合适波长的光下激 活所述光敏化合物。根据本发明的一个变型实施方案，将一种或多种具有互补活性的如下化合物加入 到所述组合物中可能是有利的例如，脱色剂，比如熊果苷、光甘草定、维生素C(抗坏血酸) 或曲酸。已进行的试验表明，在光动力学治疗技术的情况下，通过使用本发明的组合物强化 了脱色作用。则所述治疗可能对于由例如皮肤病的激光治疗引起的顽固色斑特别有效。根据一个有利的实施方案，基于叶绿素或叶绿酸的组合物与脱色剂组合，所述脱 色剂是例如曲酸或其酯比如二棕榈酸酯、熊果苷或其衍生物、或者光甘草定。也可能有利的是加入互补活性剂，例如薯蓣皂苷元、或薯蓣皂苷元酯，应用其适应 原作用促进诱导细胞代谢以重建内环境稳定，以及应用其有关超氧化作用的自由基清除能 力，能够控制由所述PDT的作用产生的自由基的水平。可以用于本发明组合物中的互补活性成分还可以是强的抗氧化剂，例如超氧化物 歧化酶、植酸、辅酶QlO或薯蓣皂苷元。向所述组合物中加入水解的糖胺聚糖也是有利的。根据本发明的一个变型实施方案，可以考虑接连施用两种组合物，第一种含有互 补活性成分，而第二种含有所述光敏化合物。如上指出的，本发明使用的光敏化合物为叶绿素，特别是叶绿素a或叶绿素b，或 优选地是叶绿酸，更特别地是5-CR-chlorophylline 。利用本发明的组合物进行的治疗具有刺激真皮中成纤维细胞活性以及胶原蛋白 和弹性蛋白合成的优点，因而导致皮肤的重建，一般来说在第三或第四期治疗以后可见皮 肤重建。各治疗期的持续时间取决于医师的诊断和患者的情况，一般而言，其可以为约 10-30分钟之间。使皮肤再生的作用是由光敏化所产生的自由基的作用引起的，所述自由基导致炎 性反应和组织愈合过程而不导致烧伤。其通过皮肤的收缩显现，该收缩导致皱纹和细纹的 减少，并改善面部的卵形线(ovale)。用本发明的组合物进行的试验证实了血容量即全血量的增加，特别是微循环的增 力口，以及表皮组织中氧的水平的增加。
根据所述互补活性成分，本发明的组合物可以有效地用于治疗浅色皮肤和深色皮肤的皮肤病症，比如牛皮癣、痤疮、白癜风或黑斑病，并且在后者的情况下没有复发。
以下实施例举例说明本发明，但并不限制其范围。在这些实施例中，除非另外指出，份数和百分比是基于]■量给出的。
实施例1
下文所示的用于利用PDT的治疗的光敏制剂是通过常规方法制备的。
制剂A
黄原胶0. 5
壳聚糖0. 4
叶绿酸10. 0
薯蓣皂苷元1. 0
防腐剂1. 0
水适量至100. 0
制剂B
黄原胶0. 5
壳聚糖0. 4
叶绿酸5. 0
水杨酸10. 0
薯蓣皂苷元1. 0
防腐剂1. 0
水适量至100. 0
制剂c
黄原胶0. 5
壳聚糖0. 4
叶绿酸10. 0
水杨酸10. 0
曲酸5. 0
植酸3. 0
防腐剂1. 0
水适量至100. 0
制剂D
乙醇酸1. 0
聚(甲基丙烯酸甲酯)2. 5
丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯3. 5
硬脂酸甘油酯1. 0
油酸0. 8
聚山梨酯601. 0
PEG-100硬脂酸酯 0.8
泛醌0. 8
黄原胶叶绿酸防腐剂水制剂E氨基酮戊酸叶绿酸黄原胶壳聚糖薯蓣皂苷元防腐剂水实施例2临床研究对20名年龄超过50岁、有明显日晒性皮炎以及光化性角化病或者在面部和颈部 有皱纹的妇女进行研究。该研究总的持续时间为9周，包括用根据实施例1制剂D的组合物通过PDT施加 治疗，将治疗区域暴露20分钟(使用的波长633nm)。通过下面的方法进行所述组合物的每次施用。使用不含酒精的产品清洁要治疗的区域(面部以及任选的颈部)，用水清洗，然后 擦干。随后，施用本发明的组合物(交联水凝胶和活化剂)，保留约20分钟。随后，进行约20分钟的照射(Omnilux Revive灯，633nm)，用合适的眼罩保护患者 的眼睛。随后，在整个治疗区域上施用润肤霜。对治疗病例的研究表明，从第三次施用起，每名患者的情况都得到了明显的改善， 没有任何瘢痕形成的副作用。
0. 5 2. 5
0.5 适量至100. 0
1.0 8. 0 0. 5
0.5
1.0 0. 5
适量至100. 0
权利要求
通过利用光动力学治疗技术使皮肤细胞再生来治疗皮肤的化妆品和/或皮肤病学组合物，其特征在于，其包含作为光敏物质的由通式(I)表示的叶绿素或其衍生物其中M代表金属原子，且R1代表含有1-4个碳原子的低级烷基。FPA00001181831600011.tif
2.权利要求1的组合物，其特征在于，在通式(I)中，礼代表甲基_CH3(对应叶绿素a) 或甲酰基。
3.权利要求2的组合物，其特征在于，M是选自镁、铜、钴、镍、锰、锌和铁的金属原子。
4.权利要求1的组合物，其特征在于，所述光敏物质选自叶绿素a、叶绿素b、叶绿酸、及 通过水解获得的它们的衍生物。
5.前述任一项权利要求的组合物，其特征在于，其为交联水凝胶或凝胶的形式。
6.前述任一项权利要求的组合物，其特征在于，其还含有氨基酮戊酸。
7.权利要求6的组合物，其特征在于，其包含叶绿酸和氨基酮戊酸的组合。
8.前述任一项权利要求的组合物，其特征在于，其还含有薯蓣皂苷元或薯蓣皂苷元酯。
9.前述任一项权利要求的组合物，其特征在于，其还含有a-羟酸或羟酸。
10.权利要求9的组合物，其特征在于，所述a-羟酸为乙醇酸，且所述羟酸为水杨酸。
11.前述任一项权利要求的组合物，其特征在于，其还含有脱色剂或美白剂和/或抗氧 化剂。
12.用于皮肤的化妆治疗的方法，其特征在于，其包括将权利要求1-11中任一项的组 合物施用到皮肤，并利用波长在610-650nm之间的光源照射所述皮肤。
13.权利要求12的用于皮肤的化妆治疗的方法，其特征在于，所述光源的波长在 625-635nm 之间。
14.权利要求1的由通式(I)表示的叶绿素、叶绿酸或它们的衍生物用于制备药物的用 途，所述药物可以在光动力学治疗中用于预防和治疗皮肤老化体征、牛皮癣、痤疮、白癜风 和黑斑病以及用于使皮肤再生。
全文摘要
本发明涉及用于光动力学治疗的组合物。凝胶或交联水凝胶形式的本发明组合物包含任选地与附加成分组合的叶绿素光敏物质或其衍生物，特别是叶绿酸，所述附加成分是例如α-羟酸或β-羟酸、脱色剂或美白剂和/或抗氧化剂。本发明可以用于治疗皮肤老化体征和用于皮肤再生。
文档编号A61Q19/08GK101878018SQ200880117950
公开日2010年11月3日 申请日期2008年11月27日 优先权日2007年11月27日
发明者M·埃马尔迪韦尔内 申请人:M·埃马尔迪韦尔内