多层层压背衬结构体的制作方法

专利名称：多层层压背衬结构体的制作方法
技术领域：
本发明涉及透皮药物输送系统的多层层压背衬结构体(multilaminate backing construction)。尤其，本发明涉及用于标签透皮药物输送系统的系统和方法，其中多层层压背衬结构体的最外层含有可压花的和可写的材料。
本发明的背景微孔材料(包括膜)在各种包装材料，容器，文具，血袋，记录纸，绷带等的标签应用中的使用已经非常详细地描述。下列专利US专利6,255,552；6,162,858；5,906,830；5,871,829；5,583,171；5,507,525；5,484,603；5,314,421；4,751,087；4,334,530和3,928,099描述了贴标签于包装材料，容器，文具，血袋和记录纸的各种方式，其中含有添加剂如无机粉末、印刷油墨、可溶胀的试剂、着色剂、填料等的片材，例如，微孔材料，用于在该标签上产生标记，例如，蚀刻，划痕，印刷，和书写。一般说来，这些方法需要高温的使用和/或添加剂在该微孔膜内的存在，以便在表面上显示标记。
在透皮系统上贴标签或打印信息已经是一个挑战。例如，印刷所需的油墨，着色剂，溶剂和其它添加剂的使用将不利地与透皮系统内的活性剂发生相互作用。为了解决这一问题，透皮系统已经使用不需要用油墨的方法来标签。透皮系统的背面层是由热压花方法来标签的。背衬材料的聚烯烃面层在压力作用下熔化而显示该标签。
尽管取得一些成功，但是为透皮系统贴标签的现有技术不是完全令人满意的。在背衬层和/或相邻层中的添加剂会不利地与活性剂发生相互作用。另外，为了贴标签于透皮系统而使用高温可能使透皮系统的各种组分降解或引起粘合剂流动而超出了背衬的周边。这些挑战进而影响透皮系统的效力和稳定性。
此外，前面所述的微孔膜直接层压到压敏粘合剂上得到具有良好粘合性的贴签。然而，在直接层压到压敏粘合剂上之后为微孔膜压花将会有问题。为该微孔膜压花将由于粘合剂缓慢侵入不透明的膜层中而形成低分辨率的图像。粘合剂缓慢流入孔隙中，伴随有由于压花所引起的孔隙的破碎，将使得膜变成透明。此外，压花的图像将由于粘合剂流入孔隙中而变成弱分辨的。
本发明概述本发明涉及现有技术中的上述需要，和提供了具有多层层压背衬结构体的透皮系统。尤其，本发明涉及用于贴标签于透皮药物输送系统的系统和方法，其中多层层压背衬层的最外层含有可压花的和可写的材料。
在一个方面，本发明涉及多层层压背衬结构体，包括(a)包括可压花的和可写的材料的外层；(b)连结层，该连结层位于该外层的皮肤毗邻面上；和(c)位于连结层的皮肤毗邻面上的基础层。
在另一个方面，本发明的多层层压背衬结构体包括(a)外层包括可压花的和可写的材料，其中外层是微孔层或微纤化(microfibrullar)层；(b)连结层包括二级含药物的贮器，连结层设置在外层的皮肤毗邻面上；和(c)位于连结层的皮肤毗邻面上的基础层。
在另一个方面，本发明的多层层压背衬结构体包括(a)外层包括可压花的和可写的材料，其中外层是微孔层或微纤化层，其中外层也可以是药物释放速度控制器；(b)连结层包含有拮抗剂的贮器，其中含有拮抗剂的贮器设置在外层的皮肤毗邻面上；和(c)位于连结层的皮肤毗邻面上的基础层。
在另一个方面，本发明的多层层压背衬结构体包括(a)外层包括可压花的和可写的材料，其中外层是微孔层或微纤化层；(b)连结层包括二级含有药物的贮器，该贮器包括有益的药剂，该二级含有药物的贮器被设置在外层的皮肤毗邻面上；和(c)设置在连结层的皮肤毗邻面上的基础层，其中该基础层是药物释放速度控制器。
在另一个方面，本发明的多层层压背衬结构体包括(a)外层包括可压花的和可写的材料，其中外层是微孔层或微纤化层；(b)多层层压连结层，该连结层设置在外层的皮肤毗邻面上，其中连结层可以含有二级含有药物的贮器；和(c)位于连结层的皮肤毗邻面上的基础层。
在附加方面，本发明的多层层压背衬结构体包括对于药物贮器内的药物而言无法透过的基础层或该连结层；其中基础层包括不溶于水、醇和有机溶剂中的材料。基础层可以任选是多层层压层。在某些实施方案中，基础层可以是药物释放速度控制器，例如，药物释放速度控制薄膜。基础层包括聚合物，如聚烯烃层压材料(Dow Chemical，Midland，MI)，丙烯腈共聚物膜(BAREX，BP Chemicals，Koln，Germany)，聚乙基萘(PEN)，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，用粘合改进涂层如聚丙烯酸酯类或聚酯类改性的PET，聚酰亚胺，聚氨酯，聚乙烯，镀覆金属的膜和玻璃涂覆的膜(其中这些膜能够包括乙烯共聚物如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA))，和它们的组合物。在优选实施方案中，基础层包括被层压到聚合物如聚氨酯，聚乙烯和乙烯共聚物上的聚酯如PET。
在优选实施方案中，基础层由聚合物材料组成，该聚合物材料选自聚酯-聚烯烃类材料，如Scotchpak 9735(PET-PE层压材料，3M)，Mediflex 1500(PET-颜料着色的EVA层压材料，Mylan Technologies)，Mediflex 1200(PET-EVA层压材料，Mylan技术)；Mediflex 1000(半透明的聚烯烃薄膜，Mylan技术)，Medifilm 500系列(EVA薄膜材料，Mylan技术)；聚乙烯如低密度聚乙烯(LDPE)，中密度聚乙烯(MDPE)，高密度聚乙烯(HDPE)，Kapton聚酰亚胺薄膜，和其它乙烯共聚物膜如EMA，或EBA共聚物膜。
在附加方面，本发明的多层层压背衬结构体包括了包含可压花的和可写的材料的外层。该外表面能够用笔书写，并且能够在多层层压背衬结构体被层压到压敏粘合剂上之前或之后通过用压花辊施加压力来进行压花。外层包括透气性材料，该材料包括，多孔的，微孔的，微纤化的，纺粘的(spun-bonded)，纺丝编织的(spun laced)，轨迹蚀刻的(track etched)，人造丝(rayon)(通过强迫纤维素溶液通过细孔喷丝板和固化所形成的长丝所生产的合成纺织纤维)，材纸浆(wood-pulp)，纺丝编织的聚酯，涂布的纸产品等，和它们的组合物。在优选实施方案中，外层包括低密度聚乙烯(LDPE)材料，中密度聚乙烯(MDPE)材料或高密度聚乙烯(HDPE)材料等。在优选实施方案中，外层是单个HDPE层。在附加的优选实施方案中，外层包括微孔层，该微孔层选自Solupor微孔UHDPE P01膜(由DSM Desotech，Netherlands制造的SoluporTM)，微孔聚丙烯，例如Celgard微孔PP3401膜(CelgardTM膜，Celgard，Inc.，Charlotte，NC)，RoTracPolyester Capillary Pore Membranes(OYPHEN GmbH，Germany)，纺丝编织聚酯，聚丙烯或聚乙烯。
在附加方面，本发明的多层层压背衬结构体包括连结层，其中连结层可以是多层层压体。连结层是由具有低熔点的材料组成，它在高温下容易地流动而允许层压到外层上。连结层可以从现有技术中已知的标准材料形成。例如，连结层是由疏水性、亲脂性和/或非极性的聚合物材料形成，如，乙烯辛烯共聚物如ENGAGE 8407(从Dupont-DowElastomers获得)，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)，低密度聚乙烯(LDPE)，中密度聚乙烯(MDPE)，苯乙烯类嵌段共聚物热塑性弹性体的非压敏配制料，等等。在优选实施方案中，连结层是从乙烯辛烯共聚物形成的，如下面更详细描述。
在附加方面中，连结层包括二级含有药物的贮器。二级含有药物的贮器可含有有益的药剂或该有益的药剂的拮抗剂，其中该拮抗剂是无法透过基础层释放的形式。药物贮器的皮肤远离面设置在外表面上。该二级含有药物的贮器可以与背衬结构体的其它层具有相同尺寸或该二级含有药物的贮器可以从模切(die cut)的背衬结构体的边缘被插入。
在某些实施方案中，该二级含有药物的贮器包括分散在聚合物内的药物，其中该药物基本上不溶于该二级含有药物的贮器聚合物中。在某些实施方案中，该药物分散在基质中，该基质包括基本上防止药物的释放的材料；或该药物与离子树脂配合。在附加的实施方案中，该二级含有药物的贮器包括多颗粒形式的药物，其中每一颗粒各自涂有基本上防止药物释放的材料。在附加的实施方案中，该二级含有药物的贮器包括涂有药物的珠粒，其中该珠粒可以从玻璃或惰性或不可溶解的聚合物形成，和此外其中有涂层的珠粒任选被涂有或分散于基本上防止药物释放的材料。在优选实施方案中，该药物是鸦征样物质拮抗剂，选自环丙甲羟二羟吗啡酮，甲基环丙甲羟二羟吗啡酮，纳络酮，纳布啡，烯丙吗啡，二烟酸烯丙吗啡，纳美芬，辅酶I，左洛啡烷，cyclozocine和它们的药用盐。在优选实施方案中，该拮抗剂是作为盐存在，优选作为拮抗剂基料的盐酸盐。
本发明的这些和其它实施方案鉴于这里的公开而为本领域中技术人员容易地理解。
附图的简述

图1描述了根据本发明的多层层压背衬结构体的一个实例的横截面到示意性透视图。
图2描述了根据本发明的多层层压背衬结构体的另一个实例的横截面到示意性透视图。
本发明的详细说明综述本发明涉及具有多层层压背衬结构体的透皮系统，其中多层层压背衬结构体的最外层能够被压花和用笔或铅笔书写。尤其，本发明的多层层压背衬结构体的最外层含有可压花的和可写的材料，如微孔或微纤化膜，它经由连结层层压到基础层上。
定义在描述并作为权利来要求本发明时，下列技术术语根据下面给出的定义来使用。
单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，对于“聚合物”的参考包括单种聚合物以及两种或多种不同聚合物的混合物，对于“渗透增强剂”的参考包括单种渗透增强剂以及联用的两种或多种不同渗透增强剂，等等。
在这里使用的术语“药物释放控制器”指控制/调节药物从二级含有药物的贮器中的释放的器件(means)。
在这里使用的术语“药物”和“活性剂”可以可互换使用并在最宽的意义上解释为指预计对其所施用的生物体产生一些生物的，有益的，治疗的，或其它预期的效果如渗透增强的任何物质，如拮抗剂。例如，该药物可以有益药剂或有益药剂的拮抗剂。
实施本发明的方式本发明提供了用于透皮药物输送系统的多层层压背衬结构体，该多层层压背衬结构体的最外层具有可压花的和可写的材料。
现在参见图1，根据本发明的多层层压背衬结构体1的优选实例包括外层2，连结层3(其中连结层的皮肤远离面位于外层2上)，和基础层4(其中连结层3位于基础层4的皮肤远离面上)。在本发明的背衬结构体1的某些实例中，连结层3是位于外层2的皮肤毗邻面上的二级含有药物的贮器，和基础层4位于二级含有药物的贮器的皮肤毗邻面上。二级含有药物的贮器可以含有有益药剂或有益药剂的拮抗剂。在本发明的背衬结构体1的某些实例中，其中二级含有药物的贮器含有有益药剂，基础层4是位于二级含有药物的贮器的皮肤毗邻面上的药物释放速度控制器。在本发明的背衬结构体1的备选实例中，该二级含有药物的贮器含有有益药剂的拮抗剂，和优选，外层也起着拮抗剂释放速度控制器的作用。
现在参见图2，根据本发明的多层层压背衬结构体11的优选实例包括外层12，多层层压连结层13和基础层14。连结层包括位于外层12的皮肤毗邻面上的第一层16；位于第一层16的皮肤毗邻面上的第二层17；位于第二层17的皮肤毗邻面上的第三层18；和二级含有药物的贮器15。基础层14经过构型设计可提供中心体积，后者含有作为有药物溶解或悬浮在其中的凝胶形式的二级含有药物的贮器15。在优选的实例中，第一层16是EVA或LDPE层，第二层17是PET层，第三层18是EVA、LDPE或聚氨酯层；和基础层14是药物释放速度控制器。
本发明的多层层压背衬结构体的外层2，12包括可压花的和可写的材料。该外表面能够用笔书写，并且能够在多层层压背衬结构体被层压到压敏粘合剂上之前或之后通过用压花辊施加压力来进行压花。外层包括透气性材料，该材料包括，多孔的，微孔的，微纤化的，纺粘的，纺丝编织的，轨迹蚀刻的，人造丝(通过强迫纤维素溶液通过细孔喷丝板和固化所形成的长丝所生产的合成纺织纤维)，材纸浆，纺丝编织的聚酯，涂布的纸产品等，和它们的组合物。在优选实施方案中，外层包括低密度聚乙烯(LDPE)材料，中密度聚乙烯(MDPE)材料或高密度聚乙烯(HDPE)材料等。在优选的实施方案中，释放控制器是单个LDPE层。在附加的优选实施方案中，外层包括微孔层，该微孔层选自Solupor微孔UHDPE P01膜(由DSM Desotech，Netherlands制造的SoluporTM)，微孔聚丙烯，例如Celgard微孔PP3401膜(CelgardTM膜，由Celgard，Inc.，Charlotte，NC制造)，RoTracPolyester Capillary Pore Membranes(OYPHEN GmbH，Switzerland)，纺丝编织聚酯，聚丙烯或聚乙烯。外层不含任何添加剂和不直接层压到压敏粘合剂上。另外地，外层能够涂有少量的表面活性剂，例如，pluronic聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物等，以便对于药物从底下连结层释放的速度实施进一步控制。
外层2，12具有约0.012mm(0.5密耳)到约0.125mm(5密耳)；优选0.025mm(1密耳)到约0.1mm(4密耳)；更优选0.0375mm(1.5密耳)到约0.0875mm(3.5密耳)；和甚至更优选0.05mm(2密耳)到约0.0625mm(2.5密耳)的厚度。
根据本发明的多层层压背衬结构体包括连结层3，13，其中连结层可以是多层层压体。连结层是由具有低熔点的材料组成，它在高温下容易地流动而允许层压到外层2，12上，该材料排除压敏粘合剂和HDPE。HDPE具有很高的熔点和它在外层中的使用使得可压花的膜过早地透明(clear)，归因于高的层压温度和外层的一致的熔化。压敏材料在外层中的引入导致粘合剂流入到孔隙中，这会导致可压花的膜过早地变透明。在某些实例中，连结层包括二级含有药物的贮器。二级含有药物的贮器可以含有有益药剂或有益药剂的拮抗剂。在某些实例中，当二级含有药物的贮器含有拮抗剂时，外层也用作药物释放速度控制器。在某些实例中，当第二含有药物的贮器含有有益药剂时，基础层4是布置在二级含有药物的贮器的皮肤毗邻面上的药物释放速度控制器。该二级含有药物的贮器可以与背衬结构体的其它层具有相同尺寸或该二级含有药物的贮器可以从模切(die cut)的背衬结构体的边缘被插入。连结层可以从现有技术中已知的标准材料形成。尤其，连结层3，13是低熔点的材料形成的，它在高温下容易地流动并排除压敏粘合剂和HDPE。例如，连结层是由疏水性、亲脂性和/或非极性的聚合物材料形成，如，乙烯辛烯共聚物如ENGAGE 8407(从Dupont-DowElastomers获得)，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)，低密度聚乙烯(LDPE)，中密度聚乙烯(MDPE)，苯乙烯类嵌段共聚物热塑性弹性体，PET，聚氨酯等。在优选实施方案中，连结层是从乙烯辛烯共聚物形成的，如下面更详细描述。
在其中连结层含有二级含有药物的贮器、尤其含有拮抗剂的贮器的某些实施方案中，该拮抗剂被分散在包括基本上防止拮抗剂的释放的聚合物材料(优选热可成形的材料)的基质中；或该拮抗剂与离子树脂配合。在附加的实施方案中，该含有拮抗剂的贮器包括多颗粒形式的拮抗剂，其中每一颗粒各自涂有基本上防止拮抗剂释放的聚合物材料，其中聚合物材料优选是热可成形的材料。在附加的实例中，该含有拮抗剂的贮器包括涂有拮抗剂的珠粒，其中该珠粒可以从玻璃或惰性或不可溶解的聚合物形成，和此外其中有涂层的珠粒任选被涂有或分散于基本上防止拮抗剂释放的聚合物材料，其中该聚合物材料优选是热可成形的材料。拮抗剂的例子包括，但不限于，环丙甲羟二羟吗啡酮，甲基环丙甲羟二羟吗啡酮，纳络酮，纳布啡，烯丙吗啡，二烟酸烯丙吗啡，纳美芬，辅酶I，左洛啡烷，cyclozocine和它们的药用盐。优选，该拮抗剂是作为盐存在。
如以上讨论，含有拮抗剂的贮器包括分散在聚合物内的拮抗剂。优选，该拮抗剂被分散在基质中，该基质包括基本上防止拮抗剂释放的热可成形的材料。另外地，该拮抗剂以多颗粒形式存在，其中每一颗粒各自涂有基本上防止拮抗剂的释放的聚合物材料。优选，基本上防止拮抗剂的释放的聚合物材料是疏水性的-即在正常使用中基本上防止拮抗剂的释放，在偶然/临时接触到溶剂(水分，例如汗水，在淋浴过程中)时最大程度减少拮抗剂的量，和通过摄入或浸渍入溶剂中，以滥用(abuse)有限量释放该拮抗剂。优选，该聚合物材料具有低熔点而允许拮抗剂在固相中的处理和防止拮抗剂的降解。基本上防止拮抗剂的释放的聚合物材料的例子包括，但不限于，聚乙烯，聚辛烯，聚乙酸乙烯酯，聚丙烯酸甲酯，聚丙烯酸甲酯，聚丙烯酸乙酯，聚苯乙烯聚合物和它们的共聚物和混合物；聚苯乙烯共聚物如苯乙烯类嵌段共聚物(SIS，SBS，SEBS)，乙烯共聚物如聚乙烯辛烯共聚物，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)，，乙烯丙烯酸甲酯共聚物(EMA)，乙烯-丙烯酸共聚物，乙烯-丙烯酸乙酯共聚物，等等，和它们的组合物。
在附加实施方案中，该拮抗剂与离子树脂配合。离子树脂的例子包括，但不限于磺化聚苯乙烯树脂，等等。优选树脂含有磺酸官能团，当用拮抗剂碱来中和时形成了拮抗剂的磺酸盐。
在附加的实例中，该含有拮抗剂的贮器包括涂有拮抗剂的珠粒，其中该球或珠粒可以从玻璃、金属或惰性或不可溶解的聚合物形成，和此外其中有涂层的珠粒任选被涂有或分散于基本上防止拮抗剂释放的聚合物材料，如上所述。该珠粒可以是任何形状，尺寸或形式，但优选是小尺寸的，优选低于10微米。惰性或不可溶解的聚合物的例子包括，但不限于聚甲基丙烯酸甲酯，聚碳酸酯和聚苯乙烯。
在其中连结层含有二级含有药物的贮器的某些实施方案中，该二级含有药物的贮器位于外层2的皮肤毗邻面上和基础层4的皮肤远离面上。二级含有药物的贮器可以从现有技术中已知的标准材料形成。例如，该二级含有药物的贮器是从疏水性和/或亲脂性的聚合物材料，如，疏水性聚氨酯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)等等形成的。
在优选的实施方案中，当该药物是有益的药剂时，该二级含有药物的贮器包括约5-约35wt％药物；更优选约10-约35wt％药物；和甚至更优选约15-约30wt％药物。有益药剂的例子包括，但不限于，芬太尼(fentanyl)，舒芬太尼(sufentanil)，利哌利酮，加兰他敏(gallantamine)，norelgestromin，睾酮，雌二醇，烟碱，哌甲酯，非诺多泮，等等。优选，形成该二级含有药物的贮器的材料对于药物的溶解度为总聚合物组合物的约5wt％-约40wt％；更优选约10wt％到约35wt％；和甚至更优选为总聚合物组合物的约15wt％到约30wt％。
在附加的优选实施方案中，该药物是拮抗剂，优选该拮抗剂是盐形式和优选的拮抗剂是环丙甲羟二羟吗啡酮，甲基环丙甲羟二羟吗啡酮，纳络酮，纳布啡，烯丙吗啡，二烟酸烯丙吗啡，纳美芬，辅酶I，左洛啡烷，和cyclozocine。当该药物是有益药剂的拮抗剂时，该二级含有药物的贮器包括约20-70wt％药物；更优选约40-约65wt％药物；和甚至更优选约50-约60wt％药物。优选，形成该二级含有药物的贮器的材料对于药物的溶解度为总聚合物组合物的约0wt％-约1wt％；更优选约0wt％到约0.8wt％；和甚至更优选为总聚合物组合物的约0wt％到约0.5wt％。
连结层3，13，包括该二级含有药物的贮器，具有约0.0125mm(0.5密耳)到约0.1mm(4密耳)；优选约0.015mm(0.6密耳)到约0.0875mm(3.5密耳)；更优选0.025mm(1密耳)到约0.08mm(3.3密耳)；和甚至更优选0.02mm(1.6密耳)到约0.075mm(3密耳)的厚度。
在附加的实施方案中，该二级含有药物的贮器可以任选含有附加组分，如渗透增强剂，稳定剂，稀释剂，抗氧化剂，赋形剂，凝胶剂，抗刺激剂，血管收缩剂和为药物透皮技术领域中公知的其它物质。
渗透增强剂的例子包括，但不限于，甘油的脂肪酸酯，如癸酸酯，辛酸酯，十二烷酸酯，油酸酯；异山梨糖醇、蔗糖、聚乙二醇的脂肪酸酯；己酰基乳酸；月桂基醚-2；月桂基醚-2酸酯；月桂基醚-2苯甲酸酯；月桂基醚-3羧酸；月桂基醚-4；月桂基醚-5羧酸；油基醚-2；甘油基焦谷氨酸酯油酸酯；甘油基油酸酯；N-月桂基肌氨酸；N-肉豆蔻酰基肌氨酸；N-辛基-2-吡咯烷酮；月桂氨基丙酸；聚丙二醇-4-月桂基醚-2；聚丙二醇-4-月桂基醚-5甲基月桂酰胺；月桂酰胺二乙醇胺(DEA)。优选的增强剂包括，但不限于，月桂基焦谷氨酸酯(LP)，单月桂酸甘油酯(GML)，甘油基单辛酸酯，甘油基单癸酸酯，甘油单油酸酯(GMO)，和脱水山梨糖醇单月桂酸酯。合适的渗透增强剂的例子例如描述US专利No5,785,991；5,843,468；5,882,676；和6,004,578中。
根据本发明的多层层压背衬结构体包括基础层4，14，其中连结层3，13位于基础层4，14的皮肤远离面上。基础层4，14可以是多层层压体。基础层4包括聚合物，如聚烯烃层压材料(Dow Chemical，Midlane，MI)，丙烯腈共聚物膜(BAREX，BP Chemicals，Koln，Germany)，聚乙烯基萘(PEN)，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，聚酰亚胺，聚氨酯，聚乙烯，镀覆金属的膜和玻璃涂覆的膜(其中这些膜能够包括乙烯共聚物如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA))，和它们的组合物。在优选实施方案中，基础层包括被层压到聚合物如聚氨酯，聚乙烯和乙烯共聚物上的聚酯如PET。在某些实施方案中，基础层可以是药物释放速度控制器，如在下面更详细描述。在其中该二级含有药物的贮器含有拮抗剂的某些实施方案中，基础层4对于二级含有药物的贮器内的拮抗剂是不透性的；基础层包括不溶于水，醇和有机溶剂中的材料。
在优选实施方案中，基础层由聚合物材料组成，该聚合物材料选自聚酯-聚烯烃类材料，如Scotchpak 9735(PET-PE层压材料，3M)，Mediflex 1500(PET-颜料着色的EVA层压材料，Mylan Technologies，Saint Albans，VT)，Mediflex 1200(PET-EVA层压材料，MylanTechnologies，Saint Albans，VT)；Mediflex 1000(半透明的聚烯烃薄膜，Mylan Technologies，Saint Albans，VT)，Medifilm 500系列(EVA薄膜材料，Mylan Technologies，Saint Albans，VT)；聚乙烯如低密度聚乙烯(LDPE)，中密度聚乙烯(MDPE)，高密度聚乙烯(HDPE)，乙烯丙烯酸甲酯共聚物(EMA)，乙烯丙烯酸乙酯共聚物(EEA)，或乙烯丙烯酸丁酯共聚物(EBA)共聚物。基础层具有具有约0.01mm(0.4密耳)到约0.125mm(5密耳)；优选0.025mm(1密耳)到约0.1mm(4密耳)；更优选0.0625mm(1.5密耳)到约0.0875mm(3.5密耳)；和甚至更优选0.025mm(1密耳)到约0.05mm(2密耳)的厚度。
多层层压背衬结构体包括药物释放速度控制器，优选在外层内或在基础层内。在某些实施方案中，当二级含有药物的贮器是含有拮抗剂的贮器时，外层2，12也用作在二级含有药物的贮器的皮肤远离面上的药物释放速度控制器。在备选方案实例中，当第二含有药物的贮器含有有益药剂时，基础层4，14是布置在二级含有药物的贮器的皮肤毗邻面上的药物释放速度控制器。在优选实施方案中，连结层包括含有拮抗剂的贮器，和外层是药物释放控制器。
该速度控制器是由聚合物材料形成的，如乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)，聚氯乙烯(PVC)，乙烯-丙烯酸乙酯共聚物，乙烯丙烯酸丁酯共聚物，聚异丁烯(PIB)，聚乙烯(PE)类，如低密度聚乙烯(LDPE)，中密度聚乙烯(MDPE)，高密度聚乙烯(HDPE)等，和它们的组合物；该聚合物材料可以是增塑的。在优选实施方案中，基础层是药物释放速度控制器并用聚丙烯酸酯，聚硅氧烷，聚异丁烯(PIB)或其它压敏粘合剂材料粘附于皮肤上。速度控制器具有约0.012mm(0.5密耳)到约0.125mm(5密耳)；优选0.025mm(0.6密耳)到约0.1mm(4密耳)；更优选0.0625mm(0.8密耳)到约0.0875mm(3.5密耳)的厚度。
多层层压背衬结构体能够在网张力(web tension)下以较少的拉伸进行加工，归因于较低可延伸的外层，优选该Solupor层，还提供了压花和书写用的表面。
该透皮设备是根据已知方法制造。一般说来，根据本发明的透皮设备包括背衬结构体1，11，位于背衬结构体上的一级含有药物的贮器，其中一级含有药物的贮器的至少皮肤接触面是粘合剂，和可剥离的保护层。多层层压背衬结构体经由压敏粘合剂层压到一级含有药物的贮器上。该一级含有药物的贮器典型地从可药用的压敏粘合剂形成，但在一些情况下能够从非粘合性材料形成。如果一级含有药物的贮器是从不具有足够的粘合性能的材料形成，则一级含有药物的贮器可以配有薄的粘合剂层。该一级含有药物的贮器中间层任选被层压到介于一级含有药物的贮器和可剥离的保护层之间的药物释放速度控制膜上。在随后的操作中，各透皮设备是模切的，分离的和使用合适的袋子(pouchstock)的单位包装的。透皮设备使用常规设备用硬纸盒包装。所获得的透皮输送系统可以提供具有压花和书写能力的速率控制给药设备。
具有在连结层内包含含有拮抗剂的贮器的多层层压背衬结构体的透皮药物输送系统，当与鸦征样物质输送透皮配制料联用时，为试图滥用该系统的药物滥用者提供了制止手段，同时允许以压花方式贴标签或用笔书写。
多层层压背衬结构体在不使用高温和没有熔化外层的情况下通过施加压力来压花。不提高温度但简单地加压足以提供非常醒目的视觉图形。使用本发明的多层层压背衬结构体为透皮系统贴标签的方法使得不需要溶剂型油墨，当由非加热的压花技术来印刷透皮系统时。另外，本发明的方法消除了不利的药物-添加剂相互作用，有改进稳定性，热敏感性，治疗效果，贮藏期限以及透皮药物输送系统的制造容易性。
另外，本发明的多层层压背衬结构体是可写的，允许医师、护士或使用者直接用笔写在背面，没有油墨玷污。这一特征在许多临床环境中是重要的，因为医师和护士在要求更换时需要在多天用透皮系统上作标明。如果没有在合适的时间更换，欠治疗量的药物可以在该系统内的药物含量消耗时被输送。
此外，当多层层压背衬结构体被层压到一级含有药物的粘合剂基质上时，该药物不能穿透多层层压背衬结构体进入袋封材料的热封层，归因于外层的微孔/微纤化属性。
在附加实施方案中，多层层压背衬结构体层压到压敏粘合剂上，允许粘结到任何卫生器材上，如血袋，IV袋，或成形-装填-密封(form-fill-seal)透皮贴片，例如Duragesic透皮芬太尼输送系统。
上面已经描述了能够用于制造根据本发明的多层层压背衬结构体的各层的各种各样的材料。本发明因此考虑了与这里所具体公开的那些不同的材料的使用，其中包括后来为该技术领域中已知能够发挥所需功能的那些。
制造方法本发明的多层层压背衬结构体制造如下。含有药物的贮器根据已知的方法来制造，如在下面更详细描述。
含有药物的贮器该二级含有药物的贮器能够通过使用设备如sigma叶片式搅拌器或挤出机在高剪切和温度下将药物与聚合物材料干混合来形成，间歇地或连续地。该挤出物在防粘衬层之间压延到所需的厚度，随后在升高的温度下层压到阻隔膜和/或止痛药释放速率控制器上。诸如药物填充量，含有药物的贮器的厚度，速度控制器的薄膜选择和速度控制器的表面活性剂改性之类的参数能够加以变化以实现药物的目标释放速度，如在下面的实施例中所说明。在优选实施方案中，表面活性剂通过使用诸如浸涂、凹槽辊涂布等之类的技术被涂覆到构成该速度控制器的薄膜材料上。
在另一个实施方案中，该二级含有药物的贮器是根据已知的方法制造的。如上所述的聚合物贮器材料的溶液被添加到双行星混合器中，随后添加所需量的药物，和任选地，渗透增强剂。优选，该聚合物二级含有药物的贮器材料溶解在有机溶剂，例如，乙醇，乙酸乙酯，己烷等中。该混合器然后被密封和活化一段时间以实现该成分的可接受的均匀性。该混合器通过接头连接到位于流延/薄膜干燥线的一端的合适压铸口模中。该混合器使用氮气增压将溶液输送到该压铸口模中。溶液作为湿膜被浇铸到移动的硅化处理的聚酯网之上。该网被牵引通过该流水线和一系列的烘箱用于蒸发该浇铸溶剂到可接受的残留限度。干燥的二级含有药物的贮器片然后被层压到所选择的基础层上和层压材料缠绕在卷收辊上。在另一个方法中，该二级含有药物的贮器能够通过使用本领域中已知的设备，采用干燥共混法和热成膜法来形成。优选，该材料被干燥共混并使用狭缝口模被挤出，随后压延到合适的厚度。诸如药物填充量，二级含有药物的贮器的厚度，药物选择，材料选择和制造方法之类的参数能够加以变化以制备本发明的含有药物的贮器，如在下面的实施例中所说明。
一级含有药物的贮器通过使用已知的材料和根据已知的程序如上所述来制造。
多层层压背衬结构体一般说来，多层层压背衬结构体制造如下。例如，如在图1中所说明，连结层被层压到基础层上，然后在升高的温度和压力下外层被层压到连结层的与基础层远离的那一表面上。另外地，两道层压能够在层压之前在一次操作中通过以所需的宽度和厚度将连结层直接在外层和基础层之间挤出来进行。一般说来，该层压是在约70℃到约120℃的温度下，和50psi到约120psi的压力下，以约2fpm到约20fpm的速度来进行。
在另一个实施方案中，其中连结层包括二级含有药物的贮器，多层层压背衬结构体，是通过在如上所述的层压条件下顺序地或同时地将二级含有药物的贮器层层压到基础层和外层上来制造的。二级含有药物的贮器根据前面所述来制造的。
在多层层压背衬结构体的另一个实施方案中，如图2中所示，该连结层是多层层压体，它含有在外层的皮肤毗邻面上的最外第一层16(EVA/LDPE层)，该第一层16层压到位于第一层16的皮肤毗邻面上的第二层17(PET层)上，该双层进一步层压到位于第二层17的皮肤毗邻面上的第三层18(EVA/LDPE聚氨酯层)上，和含有成形填充型的二级含有药物的贮器15。基础层14，例如药物释放速度控制器，经过构型设计可提供中心体积，后者含有作为有药物溶解或悬浮在其中的凝胶形式的二级含有药物的贮器15。
实验下面是实施本发明的特定实施方案的实施例。该实施例是为了举例说明的目的而提供，无论如何不希望限制本发明的范围。
努力确保所使用的数值的准确性(例如量，温度等)，但是一些实验误差和偏差当然应该允许。
本发明的各种多层层压背衬结构体的特定例子在下面的实施例中描述。在下面的实施例增加全部的百分数是按重量计，除非另外指出。
实施例1聚酯-聚烯烃透皮背衬材料如Scotchpak 9735(PET-PE层压材料，3M，Cottage Grove，MN)，Mediflex 1500(PET-颜料着色的EVA层压材料，Mylan Technologies，Saint Albans，VT)，或Mediflex 1200(PET-EVA层压材料，Mylan Technologies)在升高的温度和压力下被层压到Solupor微纤化UHMW-HDPE P01膜(DSM Solutech，Heerlen，Netherlands)上。层压所需的温度高于背衬材料的聚烯烃类的熔点，通常高于100℃。所形成的多层层压体用作透皮背衬材料，它的Solupor表面层能够用笔书写，并能够在层压到压敏粘合剂上之前或之后用压花辊加压来进行压花。
实施例2Mediflex 1200，聚酯-EVA层压材料，经由连结层粘结到Solupor微纤化UHMW-HDPE膜上。连结层含有包含环丙羟二氢吗啡酮盐酸盐分散体的ENGAGE 8407乙烯-辛烯共聚物(Dupont-Dow Elastomers，DSMSolutech′s)。通过在90psi，5fpm和100℃下进行热层压步骤来实现足够的粘结。所形成的多层结构体被层压到含有芬太尼的粘合剂贮器上。所形成的结构体可以压花以便于鉴别，能够用原子笔书写，和含有该拮抗剂，环丙羟二氢吗啡酮盐酸盐，以防止芬太尼滥用。
实施例3根据在以上实施例1中所述制备使用Celgard微孔PP 3401膜(Celgard微孔膜)的多层层压背衬结构体。
实施例4按照在以上实施例1中所述制备使用Rotrac毛管孔隙薄膜(Oxyphen，Zug，Switzerland)的多层层压背衬结构体。
实施例5
根据在以上实施例2中所述制备使用Celgard微孔PP 3401膜的多层层压背衬结构体。
实施例6按照在以上实施例2中所述制备使用Rotrac毛管孔隙薄膜(Oxyphen，Zug，Switzerland)微孔聚酯的多层层压背衬结构体。
实施例7半透明的聚烯烃薄膜，Mediflex 1000(Mylan Technologies，SaintAlbans，VT)，利用低熔点Engage 8407乙烯-辛烯共聚物被层压到Solupor微纤化膜P01上。层压所需的条件是80℃，90psi，和3fpm。所形成的透皮背衬材料能够在网张力下以较少的拉伸进行加工，归因于较低可延伸的Solupor外层，它还提供了压花和书写用的表面。此外，当这一背衬材料被层压到一级含有药物的粘合剂基质上时，该药物不能穿透该多层背衬材料进入袋封材料的热封层中，归因于Solupor层的微纤化性质。
实施例8按照在实施例7中列出的程序，只是EVA膜代替LDPE膜。所形成的结构体提供了在实施例7中列出的益处，还有在EVA背衬层中提供附加的药物贮器的附加益处。药物引入到EVA膜中是在它的挤出过程中实现的或通过在层压到活性药物-压敏粘合剂贮器上之后药物缓慢扩散到EVA中来实现的。
实施例9LDPE或EVA薄膜材料如Mylan Technologies的Medifilm 500系列，被层压到由EVA-40药物分散体组成的聚烯烃药物贮器上，它进而在热的层压设备上在70℃，50psi和3fpm下被层压到Solupor P01膜上。所形成的多层结构体，在层压到压敏粘合剂上后，提供了速率控制施药，压花，和书写能力。
实施例10
在实施例1-9中描述的多层结构体中的任何一种被层压到压敏粘合剂上，允许粘结到任何卫生器材上，如血袋，IV袋，或成形-装填-密封(form-fill-seal)透皮贴片，例如Duragesic透皮芬太尼输送系统。
上述举例的实施方案被认为在各个方面是本发明的举例性的而非限制的。因此本发明能够由所属技术领域的专业人员在从本文所含的叙述推导的详细实施方案中作许多变化。所有此类变化和改性被认为是在本发明的范围和精神之内。
权利要求
1.多层层压背衬结构体，包括(a)包括可压花的和可写的材料的外层；(b)连结层，该连结层位于该外层的皮肤毗邻面上；和(c)位于连结层的皮肤毗邻面上的基础层。
2.权利要求1的多层层压背衬结构体，其中外层包括透气性材料。
3.权利要求2的多层层压背衬结构体，其中外层包括透气性材料，该透气性材料包括多孔材料，微孔材料，微纤化材料，纺粘材料，纺丝编织材料，轨迹蚀刻材料，人造丝，木材纸浆，纺丝编织聚酯，或有涂层的纸产品和它们的组合物。
4.权利要求3的多层层压背衬结构体，其中外层包括选自低密度聚乙烯(LDPE)，中密度聚乙烯(MDPE)，高密度聚乙烯(HDPE)，超高密度聚乙烯(UHDPE)，聚丙烯，聚酯，和聚乙烯中的材料。
5.权利要求1的多层层压背衬结构体，其中连结层包括疏水性，亲脂性或非极性的聚合物材料和它们的组合物。
6.权利要求5的多层层压背衬结构体，其中连结层包括乙烯-辛烯共聚物，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)，低密度聚乙烯(LDPE)，中密度聚乙烯(MDPE)，苯乙烯类嵌段共聚物或热塑性弹性体的非压敏配制料，和它们的组合物。
7.多层层压背衬结构体，包括(a)外层包括可压花的和可写的材料，其中外层是微孔层或微纤化层；(b)连结层包括二级含药物的贮器，连结层设置在外层的皮肤毗邻面上；和(c)位于连结层的皮肤毗邻面上的基础层。
8.多层层压背衬结构体，包括(a)外层包括可压花的和可写的材料，其中外层是微孔层或微纤化层；(b)连结层包含有拮抗剂的贮器，其中含有拮抗剂的贮器设置在外层的皮肤毗邻面上；和(c)位于连结层的皮肤毗邻面上的基础层。
9.权利要求8的多层层压背衬结构体，其中拮抗剂是无法透过基础层释放的形式和该外层是拮抗剂释放速度控制器。
10.权利要求9的多层层压背衬结构体，其中外层涂有表面活性剂。
11.权利要求8的多层层压背衬结构体，其中基础层对于在含有拮抗剂的贮器内的拮抗剂是无法渗透的。
12.多层层压背衬结构体，包括(a)外层包括可压花的和可写的材料，其中外层是微孔层或微纤化层；(b)连结层包括二级含有药物的贮器，该贮器包括有益的药剂，该二级含有药物的贮器被设置在外层的皮肤毗邻面上；和(c)设置在连结层的皮肤毗邻面上的基础层，其中该基础层是药物释放速度控制器。
13.多层层压背衬结构体，包括(a)外层包括可压花的和可写的材料，其中外层是微孔层或微纤化层；(b)多层层压体连结层，该连结层位于该外层的皮肤毗邻面上；和(c)位于连结层的皮肤毗邻面上的基础层。
14.权利要求13的多层层压背衬结构体，其中连结层包括二级含有药物的贮器。
15.权利要求13的多层层压背衬结构体，其中多层层压体连结层包括(i)位于外层的皮肤毗邻面上的第一层；(ii)位于第一层的皮肤毗邻面上的第二层；(iii)位于第二层的皮肤毗邻面上的第三层；和(iv)二级含有药物的贮器。
16.权利要求15的多层层压背衬结构体，其中第一层是乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)或低密度聚乙烯(LDPE)层；第二层是聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)层；第三层是乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)；低密度聚乙烯(LDPE)层，或聚氨酯层。
17.权利要求14或权利要求15的多层层压背衬结构体，其中二级含有药物的贮器包括有益的药剂和基础层是药物释放速度控制器。
全文摘要
公开了透皮药物输送系统的新型背衬结构体。尤其，本发明涉及用于标签透皮药物输送系统的系统和方法，其中背衬层含有能够无墨水打印的可写介质。
文档编号G09F3/10GK1717321SQ03820461
公开日2006年1月4日 申请日期2003年8月22日 优先权日2002年8月30日
发明者J·D·奥德特 申请人:阿尔扎公司