专利名称：一种纳米非晶磷酸钙粉末的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于生物医学材料等领域的磷酸钙粉末的制备方法，尤其是涉及一种是生物性能可调节、表面性能可调控的纳米非晶磷酸钙粉末的制备方法。
背景技术：
磷酸钙材料因其具有与骨骼中无机相相似的化学组成，而被广泛地用作骨骼替代材料，因其极性表面结构和化学稳定性而应用于石油化工和工业分离等领域。非晶磷酸钙是在水溶液中制备羟基磷灰石时存在的一种中间产物，很容易转变成晶态磷酸钙。一直以来，研究者试图找到一种方法在水溶液中较容易地获得非晶磷酸钙。比较常见的方法是在制备磷酸钙的水溶液中添加稳定剂。Antonucci等人(Polymeric amorphous calcium phosphatecompositions，Antonucci，etal.US5508342)在制备磷酸钙的水溶液中加入焦磷酸钙和氯化镁等物质作为稳定剂来获得非晶磷酸钙。但是这种方法获得的磷酸钙不仅含有焦磷酸根和镁离子等杂质，而且还是反应惰性的(Synthesis of reactive amorphous calcium phosphatesLee，et al.US5683461)。因此获得无杂质的非晶磷酸钙只能利用晶态磷酸钙高温熔融一急速冷却等物理方法获得，这种方法获得的非晶磷酸钙Ca/P比不可调节，而且工艺复杂、价格昂贵。我们以前曾开发出利用聚合物稳定钙源的方法制备出无杂质的非晶磷酸钙，聚合物添加量很大，造成成本增加和环境污染，而且制备温度限制较严(生物医用无定形纳米磷酸钙的制备方法，翁文剑、李延报等，CN1488574)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服上述技术存在的不足而提出了一种纳米非晶磷酸钙粉末的制备方法，该方法制备工艺条件简单，所制备的非晶磷酸钙无杂质离子，具有良好的生物活性和生物降解性。
本发明的技术方案为一种纳米非晶磷酸钙粉末的方法，其制备步骤依此包括A)将磷源化合物溶于水或是有机溶剂中，配制成浓度为0.1M～1M的A溶液，置于-5～50℃下；将钙源化合物溶于水或是有机溶剂中，配制成浓度为0.1M～1M的B溶液，置于-5～50℃下；B)将适量的有机物溶于A溶液中形成A1溶液，置于-5～50℃下；或者将适量的有机物溶于B溶液中形成B1溶液，置于-5～50℃下；其中A1溶液和B1溶液有机物的添加量相对于溶液体积的质量百分比为0.1～10w/v％；C)按Ca/P原子数之比为1.00～2.00，将A1溶液加入B溶液，或者将A溶液加入到B1溶液中，或者将A1溶液加入到B1溶液中；并加入碱性溶液调节pH值，在不断地搅拌下进行反应，然后分离、洗涤、干燥，获得纳米非晶磷酸钙。
上述的磷源化合物为可溶性磷酸盐或者磷酸，其中可溶性磷酸盐优选磷酸氢铵、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠或磷酸氢钾。钙源化合物为可溶性钙盐或是氢氧化钙，其中可溶性钙盐优选硝酸钙、氯化钙或醋酸钙。有机物为环糊精、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、二(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠(AOT)、Pluronic系列非离子型表面活性剂(如F127、P123等)、植酸、柠檬酸、酪蛋白磷酸多肽、磷酸单乙酯、磷酸二乙酯或磷酸三乙酯。有机溶剂为乙醇、四氢呋喃或二甲基甲酰胺。用于调节pH值的碱性溶液为可溶性氢氧化物、有机碱性物质，优选氨水、氢氧化钠、氢氧化钾溶液、尿素或六次甲基四胺。
如果需要高反应活性的非晶磷酸钙，可将上述制得的非晶磷酸钙以10℃/min的升温速率在300℃～500℃下热处理10min～5h。
本发明通过调节反应物Ca/P摩尔比和反应时间可以调节非晶磷酸钙的生物活性、生物降解性和表面结构。
本发明制备过程中，采用抽滤或离心分离等方法进行分离，干燥可采用真空干燥或冷冻干燥或喷雾干燥或是乙醇洗涤后室温挥发干燥。非晶磷酸钙的颗粒大小通过改变反应时间、初始pH值、反应物配比、添加物的添加量和添加物的种类等参数在10nm~1000nm之间调节。
有益效果(1)本发明制备的非晶磷酸钙为完全非晶态(如附图1所示)，而且不含其它无机物杂质(如附图2所示)；(2)本发明制备的非晶磷酸钙表面存在有机物，不需要额外表面改性即可用作复合材料的填充剂或是油类的稳定剂。
(3)本发明制备的非晶磷酸钙可以通过调节Ca/P摩尔比和表面结构来调节其生物性能。
(4)本发明制备的非晶磷酸钙经过热处理后仍保持非晶态，不含有任何杂质，而且反应活性高；颗粒分布均匀，不团聚，容易分散于有机溶剂或是有机基体中。
(5)本发明制备的非晶磷酸钙的颗粒尺寸可以在10nm～1000nm之间调节(如附图3所示)。
(6)本发明采用的制备工艺条件简单易行，能耗小，操作简单，成本低，易于产业化。
图1为典型的非晶磷酸钙的X射线衍射图谱，其中横坐标为衍射角度，纵坐标为衍射相对强度。
图2典型的非晶磷酸钙的X射线能谱图，其中只有钙、磷、氧、铜元素，没有其他杂质元素，铜为铜质样品台所有。
图3典型的非晶磷酸钙的透射电镜照片，其中标尺尺寸为200纳米。
具体实施例方式
实施例1把(NH4)2HPO4(14.52g)溶于1L的蒸馏水中搅拌溶解后形成磷浓度为0.11M的A溶液；将Ca(NO3)2(32.83g)溶于1L的蒸馏水中形成钙浓度为0.20M的B溶液，在B溶液中加入适量的-环糊精(3w/v％)溶解后形成B1溶液，将A溶液和B1溶液放在室温下静置过夜，将A溶液以20ml/min的速率加到B1溶液中，pH用氨水调节保持在10，在磁力搅拌下反应30min，Ca/P比为1.81。沉淀物经抽滤、洗涤，室温干燥48小时，获得颗粒尺寸为10-200纳米大小的非晶磷酸钙，取出放入干燥器储存。
实施例2把(NH4)2HPO4(23.76g)溶于1L的蒸馏水中搅拌溶解后形成磷浓度为0.18M的A溶液；将CaCl2(14.20g)溶于1L的蒸馏水中形成钙浓度为0.20M的B溶液，在A溶液中加入适量的植酸(1w/v％)溶解后形成A1溶液，将A1溶液和B溶液放在室温下静置过夜。将A1溶液以20ml/min的速率加到B溶液中，pH用氢氧化钠溶液调节保持在12，在机械搅拌下反应40小时，Ca/P比为1.11。沉淀物经抽滤、洗涤，室温干燥48小时，获得颗粒尺寸为50-300纳米大小的非晶磷酸钙，取出放入干燥器储存。
实施例3把Na3PO4·12H2O(76.03g)溶于1L的蒸馏水中搅拌溶解后形成磷浓度为0.20M的A溶液；将Ca(Ac)2(52.85g)溶于1L的蒸馏水中形成钙浓度为0.30M的B溶液，在A溶液中加入适量的十六烷基三乙基溴化铵(10w/v％)溶解后形成A1溶液，将A1和B溶液放在10℃下冷藏。待温度稳定后在10℃下，将A1溶液以20ml/min的速率加到B溶液中，pH用氢氧化钾溶液调节保持在8，在磁力搅拌下反应30min，Ca/P比为1.50。沉淀物经抽滤、洗涤，室温干燥48小时，获得颗粒尺寸为200-500纳米大小的非晶磷酸钙，取出放入干燥器储存。
实施例4把Na3PO4·12H2O(57.02g)溶于1L的蒸馏水中搅拌溶解后形成磷浓度为0.15M的A溶液；将CaCl2(14.20g)溶于1L的蒸馏水中形成钙浓度为0.20M的B溶液，在B溶液中加入适量的Pluronic F127(2w/v％)溶解后形成B1溶液，将A溶液和钙源溶液放在15℃下静置。待温度稳定后在15℃下，将A溶液以20ml/min的速率加到B1溶液中，pH用氨水调节保持在9，在磁力搅拌下反应12小时，Ca/P比为1.50。沉淀物经抽滤、洗涤，室温干燥48小时，获得颗粒尺寸为50-200纳米大小的非晶磷酸钙，取出放入干燥器储存。
实施例5把K3PO4(27.58g)溶于1L的蒸馏水中搅拌溶解后形成磷浓度为0.13M的A溶液；将CaCl2(14.20g)溶于1L的蒸馏水中形成钙浓度为0.20M的B溶液，在B溶液中加入适量的Pluronic P123(5w/v％)溶解后形成B1溶液，将A溶液和B1溶液放在20℃下静置。待温度稳定后在20℃下，将A溶液以50ml/min的速率加到B1溶液中，pH用氨水调节保持在11，在磁力搅拌下反应28小时，Ca/P比为1.60。沉淀物经抽滤、洗涤，喷雾干燥，获得颗粒尺寸为100-400纳米大小的非晶磷酸钙，取出放入干燥器储存。
实施例6把(NH4)2HPO4(15.84g)溶于1L的蒸馏水中搅拌溶解后形成磷浓度为0.12M的A溶液；将Ca(NO3)2(32.83g)溶于1L的蒸馏水中形成钙浓度为0.20M的B溶液，在A溶液中加入适量的植酸(1w/v％)溶解后形成A1溶液，在B溶液中加入适量的(1w/v％)溶解后形成B1溶液，将A1溶液和B1溶液放在室温下静置过夜，将A1溶液以20ml/min的速率加到B1溶液中，pH用氢氧化钾调节保持在12，在机械搅拌下反应30min，Ca/P比为1.70。沉淀物经抽滤、洗涤，室温干燥48小时，获得颗粒尺寸为10-200纳米大小的非晶磷酸钙，取出放入干燥器储存。
实施例7把H3PO4(22g)溶于1L的蒸馏水(可以非水的例子)中搅拌溶解后形成磷浓度为0.22M的A溶液；将Ca(OH)2(29.6g)溶于1L的蒸馏水中形成钙浓度为0.40M的B溶液，在B溶液中加入适量的-环糊精(3w/v％)溶解后形成B1溶液，将A溶液和B1溶液放在室温下静置过夜，将A溶液以10ml/min的速率加到B1溶液中，pH用氨水调节保持在10，在磁力搅拌下反应60min，其中Ca/P比为1.81。沉淀物经抽滤、洗涤，室温干燥48小时，获得颗粒尺寸为50-100纳米大小的非晶磷酸钙，取出放入干燥器储存。
实施例8把(NH4)2HPO4(56.57g)溶于1L的乙醇中搅拌溶解后形成磷浓度为0.33M的A溶液；将Ca(NO3)2(98.49g)溶于1L的乙醇中形成钙浓度为0.60M的B溶液，在A溶液中加入适量的磷酸三乙酯(2w/v％)溶解后形成A1溶液，将A1溶液和B溶液放在室温下静置过夜，将A1溶液以20ml/min的速率加到B溶液中，在反应体系中加入适量的六次甲基四胺，在磁力搅拌下反应120min，Ca/P比为1.40。沉淀物经抽滤、洗涤，室温干燥48小时，获得颗粒尺寸为50-300纳米大小的非晶磷酸钙，取出放入干燥器储存。
实施例9把K2HPO4(14.52g)溶于1L的二甲基甲酰胺中搅拌溶解后形成磷浓度为0.11M的A溶液；将Ca(Ac)2(32.83g)溶于1L的蒸馏水中形成钙浓度为0.20M的B溶液，在B溶液中加入适量的-环糊精(1w/v％)溶解后形成B1溶液，将A溶液和B1溶液放在室温下静置过夜，将A溶液以20ml/min的速率加到B1溶液中，pH用氨水调节保持在10，在磁力搅拌下反应24小时，Ca/P比为1.81。沉淀物经抽滤、洗涤，室温干燥48小时，获得颗粒尺寸为50-200纳米大小的非晶磷酸钙，取出放入干燥器储存。
实施例10将上述实施例中所得的非晶磷酸钙置于马弗炉内在通氧气的条件下以10℃/min的升温速率升到400℃下热处理30分钟后取出自然冷却。获得无任何杂质和高反应活性的颗粒尺寸为50-500纳米大小的非晶磷酸钙。
实施例11将上述实施例中所得的非晶磷酸钙置于马弗炉内在通氧气的条件下以10℃/min的升温速率升到350℃下热处理4小时后取出自然冷却。获得无任何杂质和高反应活性的颗粒尺寸为20-300纳米大小的非晶磷酸钙。
权利要求
1.一种纳米非晶磷酸钙的制备方法，其制备步骤依此包括A)将磷源化合物溶于水或是有机溶剂中，配制成浓度为0.1M～1M的A溶液，置于-5～50℃下；将钙源化合物溶于水或是有机溶剂中，配制成浓度为0.1M～1M的B溶液，置于-5～50℃下；B)将适量的有机物溶于A溶液中形成A1溶液，置于-5～50℃下；或者将适量的有机物溶于B溶液中形成B1溶液，置于-5～50℃下；其中A1溶液和B1溶液有机物的添加量相对于溶液体积的质量百分比为0.1～10w/v％；C)按Ca/P原子数之比为1.00～2.00，将A1溶液加入B溶液，或者将A溶液加入到B1溶液中，或者将A1溶液加入到B1溶液中；并加入碱性溶液调节pH值，在不断地搅拌下进行反应，然后分离、洗涤、干燥，获得纳米非晶磷酸钙。
2.按权利要求1所述的纳米非晶磷酸钙的制备方法，其特征在于所述的磷源化合物是可溶性磷酸盐或者磷酸，所述的钙源化合物为可溶性钙盐或是氢氧化钙。
3.按权利要求2所述的纳米非晶磷酸钙的制备方法，其特征在于可溶性磷酸盐为磷酸氢铵、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾；其中可溶性钙盐为硝酸钙、氯化钙、醋酸钙。
4.按权利要求1所述的纳米非晶磷酸钙的制备方法，其特征在于所述的有机物为环糊精、十六烷基三甲基溴化铵、二(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠、Pluronic系列非离子型表面活性剂、植酸、柠檬酸、酪蛋白磷酸多肽、磷酸单乙酯、磷酸二乙酯或磷酸三乙酯。
5.按权利要求1所述的纳米非晶磷酸钙的制备方法，其特征在于步骤A)中的有机溶剂为乙醇、四氢呋喃或二甲基甲酰胺。
6.按权利要求1所述的纳米非晶磷酸钙的制备方法，其特征在于步骤C)用于调节pH值的碱性溶液为可溶性氢氧化物、有机碱性物质。
7.按权利要求6所述的纳米非晶磷酸钙的制备方法，其特征在于步骤C)用于调节pH值的碱性溶液为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾溶液、尿素或六次甲基四胺。
8.按权利要求1所述的纳米非晶磷酸钙的制备方法，其特征在于步骤C)中反应温度为-5～50℃，反应时间为5分钟～2天，加入碱性溶液调节pH值为7～12。
9.按权利要求1所述的纳米非晶磷酸钙的制备方法，其特征在于将制得的非晶磷酸钙以10℃/min的升温速率在300℃～500℃下热处理10min～5h。
全文摘要
本发明涉及一种用于生物医学材料等领域的磷酸钙粉末的制备方法，尤其是涉及一种是生物性能可调节、表面性能可调控的纳米非晶磷酸钙粉末的制备方法。该方法以磷源化合物和钙源化合物为原料，以有机物为稳定剂，在水溶液或是有机溶剂中在－5～50℃下生成沉淀，沉淀为纳米非晶磷酸钙粉末。本发明解决了溶液中无法大批量制备非晶磷酸钙的技术难题，获得了反应活性高、Ca/P比可调节、表面有机改性的、生物性能(如生物降解速率、生物活性、细胞黏附性等)可调节的磷酸钙粉末。所制备的非晶磷酸钙可以广泛地用于生物医学材料领域。
文档编号C01B25/32GK1935636SQ20061009677
公开日2007年3月28日 申请日期2006年10月16日 优先权日2006年10月16日
发明者李延报, 李东旭 申请人:南京工业大学