医用级α-半水硫酸钙制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种医用级α-半水硫酸钙制备方法，包括：配制混合溶液步骤，将钙盐溶液和硫酸盐溶液倒入反应容器中搅拌均匀，再加入由柠檬酸钠、硫酸铝和琥珀酸配成的复合转晶剂获得混合溶液；水热反应步骤，调节混合溶液pH至3~7，恒温加热且同时搅拌进行水热反应生成α-半水硫酸钙；洗涤抽滤步骤，用热水洗涤α-半水硫酸钙2~3次，再用无水乙醇终止α-半水硫酸钙水化过程，浸没1~10min后迅速抽滤；干燥步骤；级配优化步骤，研磨干燥后的α-半水硫酸钙，再筛分成三种不同粒径范围的粉体，将筛分后的粉体充分混匀，密封装袋。本发明在常压水热条件下，在水溶液中直接反应得到α-半水硫酸钙，方法简单，生产效率高，成本低，所得粉体具有良好生物相容性。
【专利说明】医用级α-半水硫酸钙制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医用植入材料【技术领域】，尤其涉及一种医用级α -半水硫酸钙制备方法。
【背景技术】
[0002]骨折、骨缺损以及骨肿瘤是临床最常见的疾病之一，且随着交通事故、老龄人口骨退行性疾病以及整形外科手术等的增加呈现不断上升的趋势。传统方法采用自体骨或者异体骨进行移植修复，但限于来源有限，难以满足使用需要，由此也促使磷酸钙类、硫酸钙类及丙烯酸类等人工骨修复材料得到了广泛的研究和应用。
[0003]硫酸钙(Calciu m Sulfate)应用于临床骨填充修复领域已有一百多年的历史。大量的基础研究和临床应用证实硫酸钙具有良好的生物相容性和优良的骨引导性，使得其降解在体内降解过程中伴随着成骨细胞在硫酸钙内部的爬行长入，达到骨修复的目的，是一种拥有巨大临床应用潜力的骨移植替代物。目前市场已有近20-30种关于硫酸钙类的医用骨修复植入产品，还有大量公开的技术论文、专利申请文件等技术文献，其中大部分是以纯的α半水硫酸钙为主要成分或者掺入羟基磷灰石、磷酸钙、生物玻璃、增韧纤维等成分。制备具有较高的抗压强度、适宜的固化时间、匹配的降解速率和良好的生物相容性、骨传导和骨诱导性能的α半水硫酸钙是制备硫酸钙类医用骨修复植入材料的基础和关键。
[0004]目前，制备α半水硫酸钙粉体的常用方法主要有三种:蒸压法、加压水热法和常压盐溶液法。中国发明专利申请第200610029067.3号公开了以化学纯二水硫酸钙为原料，采用蒸压法制备α半水硫酸钙粉体，但是，这种方法所需的设备较为复杂，生产成本较高。中国发明专利申请第201110123932.1号公开以无定形硫酸钙为原料，采用高压水热反应法，反应温度11(T140°C，反应时间6-18h，过滤后在105~125°C鼓风干燥6~8h，制成α-半水硫酸钙，然而，此方法反应耗费时间过长，得到的α-半水硫酸钙晶体长径比较大，不适合医用骨修复植入材料。常压盐溶液法是目前比较新颖的制备α-半水硫酸钙方法，中国发明专利申请第03142607.7号公开了一种常压盐溶液法制取α _半水脱硫石膏的工艺，但是，目前还未见有采用常压盐溶液法制备医用级α-半水硫酸钙的报导。以上几种方法还均存在反应设备较复杂、需要以二水硫酸钙为原料、得到的α-半水硫酸钙的纯度和晶型大小等方面不适合用作医用植入骨修复材料等不足。
[0005]官宝红等研究采用微乳法制备医用级α -半水硫酸钙，其以硫酸和氯化钙为原料合成α-半水硫酸钙，但是，该方法操作流程较为繁琐(Colloids and Surfaces A (2012)88 - 93)。向兰等研究以硫酸钠和氯化钙为原料，采用加压水热法制备α-半水硫酸钙晶须，此方法简单实用，成本较低，但得到的α-半水硫酸钙长径比过大，且纯度不高，与医用植入骨修复材料所需的要求还存在差距(Particuology 8(2010) 240 - 244)。因此，如何制备理化性能和生物性能都满足医用植入骨修复材料所必备的要求的α-半水硫酸钙是目前该领域研究及开发的热点和难点。
【发明内容】
[0006]本发明所要解决的技术问题在于，提供一种医用级α-半水硫酸钙制备方法，以简单实用的工艺制备出符合医用植入骨修复材料所需要求的医用级α-半水硫酸钙。
[0007]为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案:一种医用级α -半水硫酸钙制备方法，包括如下步骤: 配制混合溶液步骤，首先分别配制钙盐溶液和硫酸盐溶液，并按钙盐和硫酸盐的摩尔质量比为广5:1的比例依次倒入密闭水热反应容器中搅拌均匀，再加入由柠檬酸钠、硫酸铝和琥珀酸配制而成的复合转晶剂获得混合溶液；
水热反应步骤，调节混合溶液的PH至3~7，再在9(T120°C范围内恒温加热，并同时搅拌进行充分完全的水热反应生成α-半水硫酸钙；
洗涤抽滤步骤，水热反应结束后，用热水洗涤α -半水硫酸钙2~3次，再用无水乙醇终止α -半水硫酸韩水化过程，浸没f 10 min,然后迅速抽滤；
干燥步骤，干燥处理抽滤好的α-半水硫酸钙；
级配优化步骤，充分研磨干燥后的α -半水硫酸钙，再分别筛分成至少三种不同粒径范围的粉体，然后将筛分所得的不同粒径范围的粉体充分混合均匀，密封装袋。
[0008]进一步地，溶液配制步骤中，所述钙盐是氯化钙、硝酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙和乳酸钙中的至少一种；所述硫酸盐是硫酸钾、硫酸镁、硫酸锶和硫酸钠中的至少一种。
[0009]进一步地，所述钙盐溶液和硫酸盐溶液均采用优级纯溶液。
[0010]进一步地，溶液配制步骤中，所述混合溶液中，钙盐和硫酸盐的总浓度为1~4 mol/L，其中，钙盐和硫酸盐的摩尔质量比为广5:1。
[0011]进一步地，溶液配制步骤中，所述复合转晶剂中的柠檬酸钠、琥珀酸和硫酸铝的质量比为广3: f 3: f 3，混合溶液中的复合转晶剂用量为钙盐和硫酸盐总质量的0.广5%。
[0012]进一步地，水热反应步骤中，用于调节混合溶液pH的物质为稀盐酸溶液、稀硫酸钙溶液和稀硝酸溶液中的至少一种。
[0013]进一步地，水热反应步骤中，搅拌转速为30(T400r/min，充分完全反应需时4~8h。
[0014]进一步地，洗涤抽滤步骤，用于洗涤的热水温度为80-100?。
[0015]进一步地，干燥步骤中，将抽滤好的α -半水硫酸钙放入恒温真空干燥箱中进行干燥，干燥温度为105~125°C，干燥时间为2~4 h。
[0016]进一步地，级配优化步骤中，研磨α-半水硫酸钙5~30min，筛分获得的不同粒径范围的粉体的粒径范围分别为0.5~10 μ m、10~60 μ m、6(Tl20 μ m。
[0017]采用上述技术方案后，本发明至少具有如下有益效果:本发明在常压配合水热条件下，在水溶液中直接反应得到α-半水硫酸钙，不用经过中间产物二水硫酸钙，方法简单，生产效率高；而且采用普通耐常压的玻璃或金属密闭容器即可，无需复杂设备，操作简便，生产成本低；本发明采用无水乙醇终止α-半水硫酸钙水化甚至保存水热反应得到的α -半水硫酸钙，防止其转变为二水硫酸钙，提高了 α -半水硫酸钙粉体的纯度，制得的α-半水硫酸钙宏观上为白色粉末，纯度>99.5%，微观上为呈长径比为广5:1的六方棱柱晶粒，粒径范围为10-150 μ m ;本发明采用对α -半水硫酸钙粉体分级筛选的方法实现级配优化，从而尽可能大地增大其固化后的抗压强度，经检测，所述α-半水硫酸钙粉末与固化液按照质量比为1:0.8^2.5的比例固化后的抗压强度为4(T50MPa。该粉体材料具有良好的生物相容性，加工后可用作可注射骨修复材料、填充粉体骨修复材料和高强度骨修复材料。本发明操作简单，成本低廉，适合工业化生产，具有广泛的临床应用前景。
【具体实施方式】
[0018]需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互结合，下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明。
[0019]本发明提供一种医用级α -半水硫酸钙制备方法，包括如下步骤:
配制混合溶液步骤，首先分别配制钙盐溶液和硫酸盐溶液，并按钙盐和硫酸盐的摩尔质量比为广5:1的比例依次倒入密闭水热反应容器中搅拌均匀，再加入由柠檬酸钠、硫酸铝和琥珀酸按照预定比例配制而成的复合转晶剂获得混合溶液；
水热反应步骤，调节混合溶液的PH至3~7，再在9(T120°C范围内恒温加热，并同时搅拌进行充分完全的水热反应生成α-半水硫酸钙；
洗涤抽滤步骤，水热反应结束后，用热水洗涤α -半水硫酸钙2~3次，再用无水乙醇终止α -半水硫酸韩水化过程,浸没f 10 min,然后迅速抽滤；
干燥步骤，干燥处理抽滤好的α-半水硫酸钙；
级配优化步骤，充分研磨干燥后的α -半水硫酸钙，再分别筛分成至少三种不同粒径范围的粉体，然后将筛分所得的不同粒径范围的粉体充分混合均匀，密封装袋。
[0020]在进一步的实施方式的溶液配制步骤中，所采用的钙盐是氯化钙、硝酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙和乳酸钙中的至少一种；所述硫酸盐是硫酸钾、硫酸镁、硫酸锶和硫酸钠中的至少一种。
`[0021]在进一步的实施方式的所配制的混合溶液中，钙盐和硫酸盐的总浓度为1~4 mol/L0
[0022]在进一步的实施方式的溶液配制步骤中，混合溶液中的复合转晶剂用量为钙盐和硫酸盐总质量的0.1飞％，所述复合转晶剂中的柠檬酸钠、琥珀酸和硫酸铝的质量比为I~3:1~3:1~3。
[0023]在进一步的实施方式的水热反应步骤中，用于调节混合溶液pH的物质为稀盐酸溶液、稀硫酸钙溶液和稀硝酸溶液中的至少一种。
[0024]在进一步的实施方式的水热反应步骤中，搅拌转速为30(T400r/min，充分完全反应需时4~8h。
[0025]在进一步的实施方式的洗涤抽滤步骤中，用于洗涤的热水温度为8(Tl00°C。
[0026]在进一步的实施方式的干燥步骤中，将抽滤好的α -半水硫酸钙放入恒温真空干燥箱中进行干燥，干燥温度为105~125°C，干燥时间为2~4 h。
[0027]在进一步的实施方式的级配优化步骤中，研磨α -半水硫酸钙5~30min，筛分获得的不同粒径范围的粉体的粒径范围分别为0.5~10 μ m、10~60 μ m、6(Tl20 μ m。
[0028]本发明以优级纯的钙盐、高纯的硫酸盐以及复合转晶剂为原料，在常压配合水热条件下，进行水热反应，并采用分级筛选进行颗粒级配优化，将α -半水硫酸钙粉体分别筛分成小、中和大三种不同粒径的粉体，再将筛分后的粉体混合一起以实现粉体的级配优化，从而最终获得具有抗压强度为4(T50MPa、可用于医用植入骨修复领域的α -半水硫酸钙骨植入材料。[0029]以下通过几个实施例来详细说明本发明医用级α-半水硫酸钙制备方法的具体步骤。
[0030]实施例1
配制混合溶液步骤:首先配制氯化钙溶液和硫酸钾溶液，然后按照氯化钙和硫酸钾的摩尔质量比为1:1，将氯化钙溶液和硫酸钾溶液倒入密闭水热反应容器中搅拌均匀，并加入用量为氯化钙和硫酸钾总质量5%的复合转晶剂，配制获得100ml混合溶液，复合转晶剂由柠檬酸钠、硫酸铝和琥珀酸按质量比1:1:1比例配制而成。
[0031]水热反应步骤:采用稀盐酸溶液调节混合溶液pH为5，采用恒温加热搅拌方式进行水热反应生成α-半水硫酸钙，反应温度范围90°C，反应时间4 h，搅拌转速范围300 r/min。
[0032]洗涤抽滤步骤:水热反应结束后,采用温度为80°C的热水洗涤α -半水硫酸钙3次，采用无水乙醇终止α -半水硫酸钙水化过程，浸没lmin，然后迅速抽滤。
[0033]干燥步骤:将抽滤好的α -半水硫酸钙放入恒温真空干燥箱中进行干燥，干燥温度为105°C，干燥时间为4 h。
[0034]级配优化步骤:采用玛瑙研钵将干燥后的α -半水硫酸钙研磨5min，再分别筛分成0.5^10 μ m、10-60 μ m、6(Tl20 μ m三种不同粒径范围的粉体，再将筛分后的三种粉体充分均匀混合一起，密封装袋。
[0035]实施例2
配制混合溶液步骤:首先配制均为优级纯的硝酸钙溶液和硫酸镁溶液，然后按照硝酸钙和硫酸镁的摩尔质量比为2:1，将硝酸钙溶液和硫酸镁溶液倒入密闭水热反应容器中搅拌均匀，并加入用量为氯化钙和硫酸钾总质量4%的复合转晶剂，配制获得150ml混合溶液，复合转晶剂由柠檬酸钠、硫酸铝和琥珀酸按质量比2:1:1比例配制而成。
[0036]水热反应步骤:采用稀硫酸钙调节混合溶液pH为3，采用恒温加热搅拌方式进行水热反应生成α-半水硫酸钙，反应温度范围100°C，反应时间4.5h，搅拌转速范围400 r/min。
[0037]洗涤抽滤步骤:水热反应结束后，采用温度为90°C的热水洗涤α -半水硫酸钙疒3次，采用无水乙醇终止α -半水硫酸钙水化过程，浸没5min，然后迅速抽滤。
[0038]干燥步骤:将抽滤好的α -半水硫酸钙放入恒温真空干燥箱中进行干燥，干燥温度为108°C，干燥时间为3 h。
[0039]级配优化步骤:先采用玛瑙研钵将干燥后的α -半水硫酸钙研磨lOmin，再分别筛分成0.5~10 μ m、10-60 μ m、6(Tl20 μ m三种不同粒径范围的粉体，再将筛分后的三种粉体充分均匀混合一起，密封装袋。
[0040]实施例3
配制混合溶液步骤:首先配制均为优级纯的葡萄糖酸钙溶液和硫酸钠溶液，然后按照葡萄糖酸钙和硫酸钠的摩尔质量比为5:1，将葡萄糖酸钙溶液和硫酸钠溶液倒入密闭水热反应容器中搅拌均匀，并加入用量为氯化钙和硫酸钾总质量0.1%的复合转晶剂，配制获得150ml混合溶液，复合转晶剂由柠檬酸钠、硫酸铝和琥珀酸按质量比1:2:1比例配制而成。
[0041]水热反应步骤:采用稀硝酸调节混合溶液pH为7，采用恒温加热搅拌方式进行水热反应生成α-半水硫酸钙，反应温度范围120°C，反应时间8 h，搅拌转速范围350 r/min。[0042]洗涤抽滤步骤:水热反应结束后，采用温度为100°C的热水洗涤α-半水硫酸钙2^3次，采用无水乙醇终止α -半水硫酸钙水化过程，浸没lOmin，然后迅速抽滤。
[0043]干燥步骤:将抽滤好的α -半水硫酸钙放入恒温真空干燥箱中进行干燥，干燥温度为125°C,干燥时间为2 ho
[0044]级配优化步骤:先采用玛瑙研钵将干燥后的α -半水硫酸钙进行研磨30min，再分别筛分成0.5^10 μ m、l(T60 μ m、6(Tl20 μ m三种不同粒径范围的粉体，再将筛分后的三种粉体充分均匀混合一起，密封装袋。
[0045]经检测，上述三个实施例制得的α -半水硫酸钙宏观上为白色粉末，纯度均≥99.5%，微观上为呈长径比为f 5:1的六方棱柱晶粒，粒径范围为10-?50μπι ;所述α -半水硫酸钙粉末与固化液按照质量比为1:0.8^2.5的比例固化后的抗压强度为4(T50MPa。
[0046]尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同范围限定。
【权利要求】
1.一种医用级α-半水硫酸钙制备方法，其特征在于，包括如下步骤: 配制混合溶液步骤，首先分别配制钙盐溶液和硫酸盐溶液，并按钙盐和硫酸盐的摩尔质量比为广5:1的比例依次倒入密闭水热反应容器中搅拌均匀，再加入由柠檬酸钠、硫酸铝和琥珀酸配制而成的复合转晶剂获得混合溶液； 水热反应步骤，调节混合溶液的PH至3~7，再在9(T120°C范围内恒温加热，并同时搅拌进行充分完全的水热反应生成α-半水硫酸钙； 洗涤抽滤步骤，水热反应结束后，用热水洗涤α -半水硫酸钙2~3次，再用无水乙醇终止α -半水硫酸韩水化过程,浸没f 10 min,然后迅速抽滤； 干燥步骤，干燥处理抽滤好的α-半水硫酸钙； 级配优化步骤，充分研磨干燥后的α -半水硫酸钙，再分别筛分成至少三种不同粒径范围的粉体，然后将筛分所得的不同粒径范围的粉体充分混合均匀，密封装袋。
2.如权利要求1所述的医用级α-半水硫酸钙制备方法，其特征在于，溶液配制步骤中，所述钙盐是氯化钙、硝酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙和乳酸钙中的至少一种；所述硫酸盐是硫酸钾、硫酸镁、硫酸锶和硫酸钠中的至少一种。
3.如权利要求1或2所述的医用级α-半水硫酸钙制备方法，其特征在于，所述钙盐溶液和硫酸盐溶液均采用优级纯溶液。
4.如权利要求1或2所述的医用级α-半水硫酸钙制备方法，其特征在于，溶液配制步骤中，所述混合溶液中，钙盐和硫酸盐的总浓度为1~4 mol/L。
5.如权利要求1所述的医用级α-半水硫酸钙制备方法，其特征在于，溶液配制步骤中，所述复合转晶剂中的柠檬酸钠、琥珀酸和硫酸铝的质量比为广3:广3:广3，混合溶液中的复合转晶剂用量为钙盐和硫酸盐总`质量的0.f 5%。
6.如权利要求1所述的医用级α-半水硫酸钙制备方法，其特征在于，水热反应步骤中，用于调节混合溶液PH的物质为稀盐酸溶液、稀硫酸钙溶液和稀硝酸溶液中的至少一种。
7.如权利要求1所述的医用级α-半水硫酸钙制备方法，其特征在于，水热反应步骤中，搅拌转速为30(T400r/min，充分完全反应需时4~8h。
8.如权利要求1所述的医用级α-半水硫酸钙制备方法，其特征在于，洗涤抽滤步骤，用于洗涤的热水温度为8(noo°c。
9.如权利要求1所述的医用级α-半水硫酸钙制备方法，其特征在于，干燥步骤中，将抽滤好的α-半水硫酸钙放入恒温真空干燥箱中进行干燥，干燥温度为105~125°C，干燥时间为2~4 h。
10.如权利要求1所述的医用级α-半水硫酸钙制备方法，其特征在于，级配优化步骤，研磨干燥后的α-半水硫酸钙5~30min，筛分获得的不同粒径范围的粉体的粒径范围分别为 0.5~10μπι、10-60μπι、60-?20μπι。
【文档编号】C01F11/46GK103723757SQ201210381640
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年10月10日 优先权日:2012年10月10日
【发明者】谭荣伟, 郭远军 申请人:深圳兰度生物材料有限公司