专利名称：制备二甲硅烷基脲的方法
技术领域：
本发明涉及制备二甲硅烷基脲的方法。
二甲硅烷基脲被用作合成药物产物中的中间体。因此，在抗生素例如氨苄青霉素和头孢氨苄的合成中使用1，3-二(三甲基甲硅烷基)脲(BSU)。
产生二甲硅烷基脲(I)的主要方法包括根据反应式(I)将二硅氮烷(II)与脲反应的方法 式I和II中的R1，R2，R3，R4，R5和R6可以是相同或不同的，代表一个直链或支链的具有1-5个碳原子的脂烃基，苯基，苄基或苯乙基。
应用该合成途径的各种方法非常相似，不同之处只是在于使用不同的催化剂，不同的脲／(II)摩尔比，不同的溶剂和使用纯度不同的反应物，特别是使用颗粒大小非常不同的脲。
必须使用催化剂，否则反应(1)慢或者不会发生。为了促进该反应可以提高反应温度，但是这种温度的提高容易带来所获得的产物的或多或少的降解，并生成难以去除的杂质。因此，就我们所知的所有的方法都使用催化剂。
所使用的大多数催化剂是铵盐，例如美国专利文献US3992428中提到的氯化铵或硫酸铵，上述专利文献US3992428中还提到路易斯酸，例如BCl3，TiCl4或AlCl3，或无机酸，例如HBr或H3PO4，法国专利申请文献FR2333805中提到的如三甲基氯代硅烷的氯代硅烷；含有吸电子基团的氮化合物，例如欧洲专利申请文献EP43630中提到的糖精。因此，在本申请中，六甲基二硅氮烷(HMDZ)和脲之间反应20分钟后以99％的产率获得1，3-二(三甲基甲硅烷基)脲(BSU)，上述反应是在乙酸乙酯中以HMDZ／脲摩尔比等于1．187，并且在有以相对于所使用的脲的1摩尔％的比例使用的糖精的存在下进行。
尽管这些催化剂缩短了反应时间，但是它们的主要缺点是它们会残留在化合物(I)中并且因此导致产物(I)贮存的不稳定性，降低了它们对于水解和变色的抵抗性。所有这些缺点限制了某些工业应用，例如特别是在制备抗生素中的应用。
另外，去除一般以非常少的量存在于产物(I)中的所述催化剂将需要耗时耗资的纯化操作，这将限制工业过程的生产效率。
在文献中提到的制备产物(I)的大多数方法中使用了溶剂(或溶剂的混合物)。在使用的溶剂中可以提到芳香烃，例如苯或甲苯(US3992428)，乙酸烷基酯，例如乙酸乙酯(EP43630)，醚类，例如二正丁基醚，二噁烷或THF，酮类，例如丙酮，氯代烃，例如CH2Cl2或1，2-二氯乙烷(Ts．Gueorguieva等，Farmatsiya，31(2)，1981，1-5页)，硅氧烷，例如美国专利文献US3992428中提到的六甲基二硅氧烷和也是反应物的二硅氮烷。
德国专利申请文献DE4041651描述了使用六甲基二硅氮烷(HMDZ)作为反应物和溶剂的制备BSU的方法。
该方法包括在有1克阳离子交换剂和0．1克水存在下，在HMDZ回流点加热10克脲(水含量0．3％重量)，即在180毫升(即0．853摩尔)HMDZ中0．151摩尔。冷却后，沉淀出30克BSU，其相应于86％产率。
反复处理滤液后，又回收到4．5克BSU，其使终产率达99％。
尽管使用HMDZ作为反应物和作为溶剂引起人们的注意，但是人们发现该方法有缺点，即必须处理滤液，以便回收溶解在该滤液中的数量可观的BSU。
另外，上述回收的BSU容易含有杂质，因此需要纯化操作。
而且HMDZ的价格高，其大量使用抑制工业化生产的效率。
因此，本申请人试图通过减少HMDZ的用量，去除水和阳离子交换剂，并且使用三甲基氯硅烷(TMCS)作为催化剂来改进上面提到的方法。
我们发现只有在3左右的HMDZ／脲摩尔比下本方法才可以进行，因为较低比例会产生稠的反应介质，难以用通常的设备进行搅拌。此外，难以从获得的BSU去除所有的HMDZ。
在这些实验中，本申请人还发现脲的粒度的重要性，所述粒度在回流下在HMDZ中基本上不溶解。该产物只有以1-2毫米直径范围的粗粒或小球的形式购得。
使用这样一种脲使得反应时间长并且反应不完全，得到含有非常难以去除的未转化的脲的终产物。
为了提高其转化率，可以将脲碾细并以细粉末形式使用。以这种方式进行使得该方法需要费用高的研磨操作，并且脲的转化也不十分完全。
现在发现制备二-甲硅烷基脲(I)的方法，其中包括根据反应式(1)在溶剂中将脲和二硅氮烷(II)反应的步骤，所述方法包括进行下面的步骤a)搅拌下，将溶剂，二硅氮烷和脲接触，b)使a)中获得的介质的温度等于或小于所述溶剂沸点，c)从氨逸出开始，保持温度等于或者不同于b)中使用的温度，并且优选小于溶剂的沸点，d)保持该温度直到所有的氨基本上逸出，任选地接着用惰性气体脱出残余的氨气，e)冷却反应介质，和f)回收过滤沉淀的二甲硅烷基脲(I)，任选地用和a)中使用的溶剂相同或不同的溶剂洗涤，然后将其在减压下干燥；所述方法的特征在于反应a)中使用的溶剂和任选地在f)中用来洗涤二甲硅完基脲(I)的溶剂是脂肪族腈RCN，其中R代表一个具有1-5个，优选1-3个碳原子的直链或支链脂肪烃基。
根据本发明可以使用的脂肪族腈包括乙腈，丙腈，丁腈。优选使用乙腈。
根据本发明，洗涤二甲硅烷基脲I的溶剂优选与a)中使用的反应溶剂相同。
根据本发明的一个特别优选的方法，在a)中使用的反应溶剂可以全部由过滤产生的滤液组成或部分滤液和任选地来自前面操作干燥二甲硅烷基脲(I)时形成冷凝液所组成。在部分循环利用来自过滤的滤液和任选地来自二甲硅烷基脲(I)的干燥的冷凝液的情况下，其余部分则来自新鲜溶剂。
a)中使用的反应溶剂最好是全部由前面操作的过滤产生的滤液所组成。
根据本发明，起始脲(H2N)2C(O)可以是各种各样的形式，例如不同粒度的小球状或颗粒。
优选使用直径1-2毫米范围的小球形式的脲。
根据本发明，以二硅氮烷(II)／脲尔比是1-1．3，优选1．05-1．25的范围使用脲和二硅氮烷(II)。
根据溶剂／二硅氮烷(II)重量比是1-5，优选2-3的范围使用溶剂。
该方法一般在常压下和在惰性气氛下进行。
通过测定作为反应时间函数的NH3的逸出量来监测反应进程。
通过过滤／离心分离二甲硅烷基脲(I)，然后干燥，优选在减压下进行干燥。
在脲的转化定量的情况下，在减压下蒸发溶剂接着减压下干燥后，可以从反应介质中回收二甲硅烷基脲(I)。根据本发明方法，可将馏出液，例如滤液，循环利用到下面的操作中。
根据本发明方法，最特别应用于从脲和六甲基二硅氮烷合成1，3-二(三甲基甲硅烷基)脲。
根据本发明的方法的优点，可以使用不需要研磨的小球状或颗粒形式的商售的“技术”级脲。
得到的产物不再含有脲，并且具有足够的纯度，可以在药物例如抗生素的制备中直接使用不需要再纯化。
根据本发明，主要由反应溶剂和任选地洗涤溶剂所组成的滤液和／或冷凝物可以多次循环利用，并发现没有因此降低所得到的产物的纯度。
另外，上述滤液和冷凝物中可能存在的化合物主要由溶解的未转化的反应物，水对二硅氮烷的作用产生的副产物例如硅氧烷(所述水以非常小的量存在于反应物和／或溶剂中)和可能溶解了的二甲硅烷基脲(I)本身所组成，并且没有破坏反应动力学的性质。我们发现副产物的浓度在循环利用的过程中非常缓慢地增加。这是本发明的另一个优点，即可进行大量溶剂循环利用而不必须进行所述溶剂的任何纯化处理。
但是根据所使用的反应物和溶剂的水含量和为了避免这些副产物的过量蓄积，可以在一定循环次数之后通过蒸馏从滤液中去除这些副产物，如此纯化后的溶剂可以再利用。
另一个优点是因此而可以使用反应物和溶剂，而不必须对其进行充分的干燥。
下面的实施例详细描述本发明。一般条件所使用的反应物和溶剂脲直径为1-3毫米范围的小球粒形状；没有防结块剂。
纯度97．6％。六甲基二硅氮烷-HMDZ纯度95．6％。乙腈纯度99．8％。
二(三甲基甲硅烷基)脲(BSU)的纯度和滤液中存在的化合物的纯度的来进行通过气相色谱和无水介质中电势分析法测定。
然后将混合物加热至乙腈的回流点(81-82℃)。当在洗涤柱中检测到NH3时，温度降低至大约70℃并且保持该温度至所有的NH3逸出。
在
图1中通过-X-X-X曲线表示逸出的NH3的百分比对反应时间的函数。在图1中，纵坐标是以重量百分比表示的NH3的百分比，横坐标轴是以分钟表示的反应时间。将反应介质冷却到大约20℃后过滤。用135克新鲜乙腈淋洗滤饼。获得98．8％纯度的359．2克干燥的BSU，它相应于354．9克纯的BSU，即1．736摩尔。
滤液的质量是758．75克，干燥中形成的冷凝物的质量是47．1克，主要由乙腈组成。
分析滤液，并发现含有下面重量比的成分-0．3％未转化的脲，即2．35克(0．039摩尔)，-2％HMDZ，-1．91％的六甲基二硅氧烷(HMDO)，-0．75％溶解了的BSU，即5．69克(0．0278摩尔)，-94．55％乙腈，即717．4克。脲的转化率97．87％相对于所使用的脲的过滤的干燥的BSU的净摩尔产率等于96．2％。
反应溶剂不再由新鲜乙腈组成，而是对于实施例2是全部由来自实施例1的滤液，对于实施例3是全部由来自实施例2的滤液，对于实施例4是全部由来自实施例3的滤液所组成。
洗涤溶剂是新鲜乙腈。
表1中指出了用于洗涤的新鲜乙腈的重量和滤液的重量。
表1中还给出了下面的数据-湿BSU结晶的重量(以克表示)，-滤液的重量(以克表示)，-冷凝液的重量(以克表示)，-干燥BSU的重量(以克表示)，-以％表示的干燥BSU的纯度，-纯BSU的重量(以克表示)和相应的摩尔数，-滤液的分析(主要成分)，-脲的转化率，以C脲表示，-以RBSU表示的净摩尔产率。
表1 分别以下面的符号在图1中表示逸出的NH3的百分比对反应时间的函数对于实施例2， 对于实施例3， 对于实施例4，
权利要求
1．制备具有下列化学式(I)的二甲硅烷基脲的方法R1R2R3-SiNHC(O)NHSi-R4R5R6(I)其中R1，R2，R3，R4，R5和R6可以是相同或不同的，代表一个具有1-5个碳原子的直链或支链的脂肪烃基，苯基，苄基或苯乙基，包括在溶剂中脲和具有化学式(II)的二硅氮烷的反应R1R2R3-Si-NH-Si-R4R5R6(II)其中R1，R2，R3，R4，R5和R6具有和式(I)一样的定义，所述方法包括进行下面的步骤a)搅拌下，将溶剂，二硅氮烷和脲接触，b)使a)中获得的介质的温度等于或小于所述溶剂沸点，c)从氨逸出开始，保持温度等于或者不同于b)中使用的温度，并且优选小于溶剂的沸点，d)保持该温度直到所有的氨基本上逸出，任选地接着用惰性气体脱出残余的氨气，e)冷却反应介质，和f)回收过滤沉淀的二甲硅烷基脲，任选地用和a)中使用的溶剂相同或不同的溶剂洗涤，然后将其在减压下干燥；所述方法特征在于a)中所用的反应用的溶剂和任选地在f)中用来洗涤二甲硅烷基脲(I)的溶剂是脂肪族腈RCN，其中R代表一个具有1-5个碳原子的直链或支链脂肪烃基。
2．根据权利要求1的方法，其特征在于该脂肪族腈具有1-3个碳原子。
3．根据权利要求1和2之一的方法，其特征在于该脂肪族腈是乙腈，丙腈或丁腈。
4．根据权利要求1-3之一的方法，其特征在于该脂肪族腈是乙腈。
5．根据权利要求1-4任一项的方法，其特征在于以二硅氮烷(II)／脲摩尔比是1-1．3的范围使用脲和二硅氮烷(II)。
6．根据权利要求5的方法，其特征在于上述二硅氮烷(II)／脲摩尔比是1．05-1．25。
7．根据权利要求1-6任一项的方法，其特征在于以溶剂／二硅氮烷(II)重量比是1-5的范围使用溶剂。
8．根据权利要求7的方法，其特征在于溶剂／二硅氮烷(II)重量比是2-3。
9．根据权利要求1-8任一项的方法，其特征在于使用小球粒形式的脲。
10．根据权利要求1-9任一项的方法，其特征在于a)中使用的反应溶剂可以全部由过滤产生的滤液组成或由部分滤液和任选地来自前面操作干燥二甲硅烷基脲(I)时形成的冷凝液所组成。
11．根据权利要求10的方法，其特征在于a)中使用的反应溶剂全部由滤液组成。
12．根据权利要求10的方法，其特征在于反应用的溶剂部分是由滤液和任选所述的冷凝液所组成，其余的是新鲜溶剂。
13．根据权利要求1的方法，其特征在于步骤f)中所用的用于洗涤二甲硅烷基脲(I)的溶剂与步骤a)中所使用的反应溶剂相同。
14．根据权利要求1-13任一项的方法，其特征在于二硅氮烷(II)是六甲基二硅氮烷。
全文摘要
本发明涉及制备二甲硅烷基脲的方法,其中包括在脂肪族腈中,特别是在乙腈中脲和二硅氮烷的反应。本发明的方法特别应用于从脲和六甲基二硅氮烷制备二(三甲基甲硅烷基)脲。
文档编号C07F7/10GK1288894SQ00122719
公开日2001年3月28日 申请日期2000年6月8日 优先权日1999年6月8日
发明者D·里夫斯, C·鲁平, G·德里丰 申请人:阿托菲纳公司