专利名称：喹诺酮类羧酸的一种新的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备下列结构式I表示的某一种新的制备方法。结构式I是喹诺酮类羧酸，是广谱抗菌药物喹诺酮类药的重要中间体。喹诺酮类羧酸(结构式I)的制备原料为胺化物(结构式II)。
结构式I 式中R1可以是甲基、乙基、环丙烷基、烷基、环烷基、对氟苯基、取代芳基等R2、R3、R4可以是H、F、Cl、Br、SMe、SO2Me或NO2。
当R1＝环丙烷基、R2＝H、R3＝Cl、R4＝F时，为环丙沙星中间体环丙羧酸。
结构式II 式中R1可以是甲基、乙基、环丙烷基、烷基、环烷基、对氟苯基、取代芳基等R2、R3、R4可以是H、F、Cl、Br、SMe、SO2Me或NO2。
R5可以是F、Cl、Br、SMe、SO2Me或NO2R6可以是甲基、乙基、烷基、环烷基等。
背景技术：
喹诺酮类药是一种应用广泛的广谱抗菌药，自20世纪80年代以来已广泛应用，其中有诺氟沙星(Norfloxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)等。作为其重要的中间体喹诺酮类羧酸(结构式I)在以往的合成工艺中主要有以下二种(1)以胺化物(结构式II)为原料，用NaH作为脱酸剂，以二氧六环为溶剂进行环合反应，反应结束后，分离出环合酯，环合酯再进行氢氧化钾碱水解、盐酸中和得到喹诺酮类羧酸(结构式I)。如Chu DWT et al.发表的论文(J Med Chem.，1985年，281558)，就是用这种方法合成了环丙羧酸，其收率约85％。该方法用到了极危险的遇水就燃烧的原料NaH。(2)以胺化物(结构式II)为原料，使用DMF作为溶剂，碳酸钾作为脱酸剂，在100℃～150℃条件下进行环合反应，反应结束后，冷冻分离出环合酯，环合酯再进行氢氧化钾碱水解、盐酸中和得到喹诺酮类羧酸。如西班牙Union Quimico Farmaceutica S.A.E申请的专利(ES2009072，1989)，用上述方法合成了环丙羧酸，其收率约90％。该方法使用了昂贵的脱酸剂及溶剂，成本高，过程复杂，且污染大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、成本低、污染小和工艺简便的喹诺酮类羧酸的一种新的制备方法。
该目的通过如下技术方案来达到，其中以胺化物起始原料经环合反应(70℃～120℃)、水解反应和盐酸中和反应，其特征是在成环反应结束后的反应产物中，直接加水水解，同时蒸出溶剂，然后加入盐酸中和得到喹诺酮类羧酸。
在成环反应中，以甲苯，或苯，或环己烷，或其他烃类溶剂作为溶剂。
在成环反应中，以氢氧化钠或氢氧化钾为脱酸剂。
本发明与现有技术相比具有实质性特点和显著的进步(1)使用了价格便宜的甲苯，或苯，或环己烷或其他烃类溶剂为溶剂，溶剂水解时蒸出后，可以直接套用，无需回收处理，溶剂损耗很小；(2)反应中避免了使用NaH极易燃烧爆炸的原料，给生产带来安全性；(3)不需分离环合酯，极大的简化了生产过程；(4)因为无环合酯分离，所以无环合酯的母液处理的问题，省去了回收设备，也无母液回收后的残液处理问题，可以减轻环保处理的负担；(5)收率高，成本低，收率由现有工艺的90％左右可提高到99％左右。
工艺流程 具体实施方案胺化物(结构式II)溶解于甲苯，或苯，或环己烷或其他烃类溶剂中，升温到回流(温度范围70℃～120℃)，在回流温度下加入氢氧化钠或氢氧化钾，反应结束后加入水，升温蒸出溶剂，到100℃止降温，加入盐酸调pH值到2～3，即析出白色固体，过滤，水洗，烘干，即得喹诺酮类羧酸(结构式I)，收率可达99.5％，含量可达99.7％(HPLC)。
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明实施例1在500毫升带有搅拌、温度计、回流冷凝管、加热装置的三口瓶中，加入甲酯环丙基胺化物(结构式II中R1＝环丙烷基、R2＝H、R3＝Cl、R4＝F、R5＝Cl、R6＝甲基)9克，加入甲苯150毫升，升温到回流温度，加入氢氧化钠4.5克，完毕后，保温3小时，直止反应完全(TLC展开剂乙酸乙酯∶丙酮＝8∶1)。反应结束后，降温加水300毫升。升温，常压蒸馏回收甲苯，直至反应瓶中温度升到100℃，降温到常温，用30％的盐酸调节pH值等于2～3，析出大量的白色固体，静置5小时，过滤，大量的水洗涤，直到滤液的pH值为7。滤饼烘干。得白色固体环丙羧酸(结构式I中R1＝环丙烷基、R2＝H、R3＝Cl、R4＝F)7.52克，收率98.9％，HPLC含量99.1％。
实施例2
按照实施例1的各个步聚，加入甲酯乙基胺化物(结构式II中R1＝乙基、R2＝H、R3＝Cl、R4＝F、R5＝Cl、R6＝甲基)9克，加入苯150毫升，其余过程同实施例1。得白色固体乙基羧酸(结构式I中R1＝乙基、R2＝H、R3＝Cl、R4＝F)7.44克，收率99.3％，HPLC含量99.07％。
实施例3按照实施例1的各个步聚，加入乙酯甲基胺化物(结构式II中R1＝甲基、R2＝H、R3＝Cl、R4＝F、R5＝Cl、R6＝乙基)9克，加入苯150毫升，其余过程同实施例1。得白色固体甲基羧酸(结构式I中R1＝甲基、R2＝H、R3＝Cl、R4＝F)7.02克，收率98.1％，HPLC含量99％。
实施例4按照实施例1的装置，加入甲酯环丙胺化物(结构式II中R1＝环丙烷基、R2＝H、R3＝Cl、R4＝F、R5＝Cl、R6＝甲基)9.1克，加入环己烷150毫升，升温到回流，加入氢氧化钾7.3克，加完后保温3小时，其余过程同实施例1。得白色固体环丙羧酸(结构式I中R1＝环丙烷基、R2＝H、R3＝Cl、R4＝F)7.3克。收率96％，HPLC含量99％。
实施例5按照实施例1的装置，加入乙酯环丙基胺化物(结构式II中R1＝环丙烷基、R2＝H、R3＝Cl、R4＝F、R5＝Cl、R6＝乙基)10克，加入甲苯150毫升，50％NaH14克，升温回流反应3小时，其余过程同实施例1。得白色固体环丙羧酸(结构式I中R1＝环丙烷基、R2＝H、R3＝Cl、R4＝F)7.36克，收率91％，HPLC含量96.5％。
实施例6按照实施例1的装置，加入甲酯环丙胺化物(结构式II中R1＝环丙烷基、R2＝H、R3＝Cl、R4＝F、R5＝Cl、R6＝甲基)9.1克，加入乙氰150毫升，升温到回流，加入氢氧化钾7.3克，加完后保温3小时，其余过程同实施例1。得白色固体环丙羧酸(结构式I中R1＝环丙烷基、R2＝H、R3＝Cl、R4＝F)6.91克。收率91％，HPLC含量98％。
权利要求
1.一种喹诺酮类羧酸的一种新的制备方法，以胺化物为起始原料，在溶剂和脱酸剂存在下进行环合反应，然后水解、盐酸中和，其特征是在上述环合反应后的反应产物中，直接加入水进行水解，同时蒸出溶剂，水解后再用盐酸中和，得到喹诺酮类羧酸。
2.根据权利要求1所述的喹诺酮类羧酸的一种新的制备方法，其特征是所述的成环反应中，所用的溶剂是甲苯、苯、环己烷、或其它烃类溶剂。
3.根据权利要求1～2所述的喹诺酮类羧酸的一种新的制备方法，其特征是所述的成环反应中，所用的脱酸剂是氢氧化钠、或氢氧化钾。
全文摘要
本发明提供了喹诺酮类羧酸的一种新的制备方法，以胺化物起始原料经环合反应、水解反应和盐酸中和反应，在成环反应中，以苯、甲苯、环己烷或其他烃类溶剂为溶剂，用氢氧化钠或氢氧化钾为脱酸剂在70℃～120℃下环合，然后在环合反应产物中，直接加入水进行水解，同时蒸出溶剂，水解后再用盐酸中和得到喹诺酮类羧酸。该发明简化了生产工艺，且具有质量好、收率高、成本低和污染少等优点。
文档编号C07D215/00GK1453270SQ02111508
公开日2003年11月5日 申请日期2002年4月24日 优先权日2002年4月24日
发明者金旭虎, 饶新堂, 杨可峰 申请人:浙江华义医药有限公司