专利名称：1,2-二氢-2-氧代-1,8-二氮杂萘衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及显示出酰基-CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制活性、可用来作为高脂血症治疗药和动脉硬化治疗药的1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘衍生物的水合物。
背景技术：
WO 00/09505号公报中公开了有酰基CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制活性、可用来作为高脂血症和/或动脉硬化的治疗药的N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲·盐酸盐的无色无定形产物。
发明公开本发明的目的是提供一种有ACAT抑制活性、可用来作为高脂血症和动脉硬化的治疗药的N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲或其医药上可接受盐的稳定水合物。
本发明者们为解决上述问题进行了锐意研究，发现可以得到呈稳定结晶形式的N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲盐酸盐一水合物，从而完成了本发明。因此，本发明提供了如下所示 下式的N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲盐酸盐的水合物
[2]按照以上[1]的化合物，是一种一水合物。
按照以上[2]的化合物，在粉末X-射线衍射图上在衍射角(2θ)为8.8°、10.1°、20.1°和21.0°处有主峰。
一种医药，包含以上[1]～[3]中任何一项记载的化合物。
一种酰基-CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包含以上[1]～[3]中任何一项记载的化合物作为有效成分。
一种高脂血症或动脉硬化治疗剂，包含以上[1]～[3]中任何一项记载的化合物作为有效成分。
在本说明书的结晶的粉末X-射线衍射图中，衍射角的值有诸如约±0.1°的标准精确度。
N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲盐酸盐可以用WO 00/09505中公开的方法或其改进方法制备。其一水合物可以通过使所述盐酸盐在一种含水亲水溶剂中在0℃～所使用溶剂的沸点的温度加热来制备。此外，该一水合物也可以通过使所述盐酸盐在一种含水亲水溶剂中重结晶来制备。该亲水溶剂包括醇类甲醇、乙醇、异丙醇等。较好的亲水溶剂是甲醇。该亲水溶剂中的水含量在0.5％(V/V)～50％(V/V)的范围内、更好在1％(V/V)～20％(V/V)的范围内。
本发明化合物当用来作为以上所述医药时既可以非经肠给药也可以经口给药。即，本发明化合物可以配制成悬浮液剂等液体制剂，而且可以以注射剂形式给药，必要时可以向其中添加缓冲剂、增溶剂和等渗剂。本发明化合物也可以以栓剂形式经直肠途径给药。本发明化合物也可以以惯常剂型例如片剂、胶囊剂、糖浆剂、和悬浮液剂经口给药。这些配方可以通过使一种有效成分与惯常的载体或稀释剂、粘结剂或稳定剂以通常方式混合来制备。
本发明化合物的给药剂量和频率可以因患者的病情、年龄、体重和剂型等而异，但本发明化合物通常可以以成人每日1～500mg的剂量、一天一次、或分成2～4个剂量单元经口给药。
图1是实施例1中得到的N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲盐酸盐一水合物的粉末X-射线衍射图。横坐标指出衍射角(2θ)[°]，纵坐标指出强度[cps](计数/秒)。
具体实施例方式
以下用实施例更详细地说明本发明，但不应认为是对它的限制。
实施例1N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲盐酸盐一水合物N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲盐酸盐的无定形固体(125g)在甲醇(375ml)中的悬浮液在约60℃加热搅拌，使该固体溶解。向其中加水(3.7ml)，混合物搅拌15分钟，混合物趁热过滤。滤液在40℃～50℃搅拌约2小时，然后使之静置冷却。混合物在室温搅拌14小时，然后在冰冷却下搅拌2小时。过滤收集析出的结晶，给出无色结晶标题化合物(87.5g)。
M.P.196-197℃元素分析C34H44ClNO4·H2O计算值C63.79，H7.24，N10.94，Cl5.54实测值C63.89，H7.18，N10.82，Cl5.46粉末X-射线衍射数据X-射线衍射图是用RINT2500V(理学电机公司制)以Cu-Kα的1.541测定的。标题结晶化合物的X-射线衍射图中主峰的衍射角(2θ)和相对强度列于表1中，其X-射线衍射图显示于图1中。
表1衍射角(2θ) 相对强度(％)(平均值) (平均值)8.8 8510.1 10020.1 7021.0 71稳定性试验实施例1得到的N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲盐酸盐一水合物的结晶和无定形的N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲盐酸盐在75％的相对湿度(R.H.)下于60℃的温度贮存4周。然后用高性能液相色谱法(HPLC)定量分析其中该化合物的残留量。结果列于表2中。
表2HPLC峰面积百分率(％)贮存期结晶 无定形初始值99.7 97.72周 99.6 94.64周 99.5 92.7如同表2中所示，N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲盐酸盐一水合物的结晶，与无定形的N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲盐酸盐相比，是稳定性相当优异的。
工业适用性本发明的水合物与该无定形物相比是稳定性相当优异的，而且当它用于医药组合物中时对其在配制程序或贮存期期间的分解或含量降低的担心较小。因此，本发明的水合物是更有利于医药的。
权利要求
1.下式的N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲盐酸盐的水合物
2.按照权利要求1的化合物，是一种一水合物。
3.按照权利要求2的化合物，在粉末X-射线衍射图上，在8.8°、10.1°、20.1°和21.0°的衍射角(2θ)有主峰。
4.一种医药，包含权利要求1～3中任何一项记载的化合物。
5.一种酰基-CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包含权利要求1～3中任何一项记载的化合物作为有效成分。
6.一种高脂血症或动脉硬化治疗剂，包含权利要求1～3中任何一项记载的化合物作为有效成分。
全文摘要
以下式(I)所示的N－[1－丁基－4－[3－[3－(羟基)丙氧基]苯基]－1，2－二氢－2－氧代－1，8－二氮杂萘－3－基]－N′－(2，6－二异丙基－4－氨基苯基)脲盐酸盐的水合物是稳定性比无定形物更优异的，而且可用来作为更有利的医药。
文档编号C07D471/04GK1545515SQ0281644
公开日2004年11月10日 申请日期2002年8月14日 优先权日2001年8月23日
发明者村冈正实, 大沼聪, 坂仁志 申请人:住友制药株式会社