专利名称：血管生成抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有新型的脲化合物作为有效成分的血管生成抑制剂，特别涉及对眼科疾病及癌症有用的药物。
背景技术：
血管的恒常性由内皮细胞具有的多种功能来确保。血管内皮细胞具有以下作用1)是将血液中的营养物质等必要成分输送给组织的媒介，具有防止大量成分不必要地通过的作用；2)使血液不凝固且顺利地循环的作用；3)血管断裂时阻止出血的作用；及4)使血管紧张度保持一定水平的调节作用。
血管生成步骤如下由血管内皮细胞产生的蛋白酶引起基底膜分解，血管内皮细胞游走·增殖，血管内皮细胞形成管腔，形成基底膜及包围外周细胞。血管生成与各种疾病，特别是糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy)、早产儿视网膜病变(retinopathy ofprematurity)、黄斑变性症(macular degeneration)、生成血管性白内障(neovascular glaucoma)、视网膜静脉闭塞(retinal vein occlusion)、视网膜动脉闭塞(retinal artery occlusion)、翼状胬肉(pterygium)、发红(rubeosis)、角膜血管生成(corneal neovasculature)、实体瘤、血管瘤、肿瘤增殖·转移等密切相关。血管生成是由各种增殖因子或细胞因子、花生四烯酸代谢物、甘油一丁酸酯等引起的。其中，增殖因子被认为是最重要的血管生成因子(医学进展(Journal of Clinicaland Experimental Medicine)，170，536～539(1994))。
因此，探索作为糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、黄斑变性症、生成血管性白内障、视网膜静脉闭塞、视网膜动脉闭塞、翼状胬肉、发红、角膜血管生成、实体瘤、血管瘤、肿瘤增殖·转移等的治疗剂有效的具有血管生成抑制作用的化合物有深远的意义。
发明内容
本发明人等创制了具有各种化学结构的化合物，实施使用人血管内皮细胞的血管生成抑制试验及利用高氧负荷诱发视网膜血管生成法进行的血管生成抑制试验，结果发现具有下述通式(1)表示的结构的新型脲化合物在上述体外及体内的任一种试验中均具有优良的血管生成抑制作用，作为与血管生成有关的疾病、特别是糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、黄斑变性症、生成血管性白内障、视网膜静脉闭塞、视网膜动脉闭塞、翼状胬肉、发红、角膜血管生成等眼科疾病及实体瘤、血管瘤、肿瘤增殖·转移等癌症的治疗剂有效，从而完成了本发明。
本发明涉及含有下述通式(1)表示的化合物或其盐类(以下只要不特别说明即称为“本化合物”)作为有效成分的血管生成抑制剂。
(式中，A表示-(NR4)-、-(CR5R6)-或-O-；B表示亚烷基或亚链烯基，其链中也可以含有-O-、-S-、-(NR7)-、-CO-、-N＝或 该亚烷基或亚链烯基也可以被羟基、烷氧基、环烷基、芳基、甲硅烷氧基或饱和或不饱和杂环取代，也可以与A结合形成饱和杂环；R1、R2、R4、R5及R6可以相同或不同地表示氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、羟基、酰基或氨基，该烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烯基也可以被下述基团取代卤原子、羟基、氨基、环烷基、金刚烷基(adamantyl)、芳基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基羰基、氰基或饱和或不饱和杂环；R1与R2、R2与R4、R2与R5及R2与R6也可以形成饱和或不饱和杂环；R3表示芳基或不饱和杂环；R7表示氢原子或烷基；X表示＝O或＝S；n表示1～5的整数；上述各氨基、羟基及氨基羰基的氢原子也可以被下述基团取代烷基、环烷基、金刚烷基、金刚烷基烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、环烷氧羰基、芳基烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷氧羰基、咪唑羰基、吡啶羰基、饱和或不饱和杂环、或被饱和或不饱和杂环取代的烷基。下同。)由于本化合物具有优良的血管生成抑制作用，因此能够作为糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、黄斑变性症、生成血管性白内障、视网膜静脉闭塞、视网膜动脉闭塞、翼状胬肉、发红、角膜血管生成、实体瘤、血管瘤、肿瘤增殖·转移等伴随血管生成的疾病治疗剂的有效成分发挥作用。
就通式(1)中规定的各基团进行详细说明。
亚烷基是具有1～12个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、四亚甲基、亚戊基、亚己基、亚辛基、亚癸基、十二甲撑基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、二甲基亚乙基、丙基亚乙基、异丙基亚乙基、甲基三亚甲基等。
亚链烯基是具有1个或1个以上双键及2～12个碳原子的直链或支链亚链烯基，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚辛烯基、丁二亚基、甲基亚丙烯基等。
烷基是具有1～12个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、辛基、癸基、十二烷基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、异辛基、叔丁基、3，3-二甲基丁基等。
烷氧基是具有1～12个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、己氧基、辛氧基、癸氧基、十二烷氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
链烯基是具有2～12个碳原子的直链或支链链烯基，例如乙烯基、烯丙基、3-丁烯基、5-己烯基、异丙烯基等。
炔基是乙炔基、丙炔基、丁炔基等具有2～12个碳原子的直链或支链炔基。
环烷基是具有3～20个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基等。
环烯基是环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等具有5～20个碳原子的环烯基。
芳基是苯基、萘基等芳香族烃环，也可以具有1个或1个以上取代基，作为取代基，例如可以举出烷基、环烷基、羧基、氨基、羟基、氨基烷基、羟烷基、硝基、氰基、卤原子、烷氧基等。
甲硅烷氧基是三烷基甲硅烷氧基、二烷基(芳基)甲硅烷氧基、烷基(二芳基)氧基、三芳基甲硅烷氧基等含硅的有机基团。
卤原子是氟、氯、溴、碘。
杂环例如是含有1～4个氮原子、氧原子、硫原子的5～20元环的饱和或不饱和单环式杂环或2环式杂环，这些杂环也可以有1个或1个以上取代基，作为取代基，例如可以举出烷基、环烷基、羧基、氨基、羟基、氨基烷基、羟烷基、硝基、氰基、卤原子、烷氧基、芳基、芳基烷基、饱和或不饱和杂环等。另外，上述杂环的环内有氮原子或硫原子时，这些原子也可以被氧化成N-氧化物、S-氧化物等形式。
作为饱和杂环的具体例，可以举出环内具有氮原子的吡咯烷、哌啶、高哌啶(homopiperidine)、哌嗪、环内具有氮原子和氧原子的吗啉、环内具有氮原子和硫原子的硫代吗啉等单环式杂环，上述杂环也可以与苯环等缩合形成四氢喹啉、四氢异喹啉等2环式杂环。
作为不饱和杂环的具体例，可以举出环内具有氮原子的吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶等单环式杂环或吲哚、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、1，5-二氮杂萘、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶等2环式杂环、环内有氧原子的呋喃等单环式杂环或苯并呋喃等2环式杂环、环内有硫原子的噻吩等单环式杂环或苯并噻吩等2环式杂环、环内有氮原子和氧原子或硫原子的噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑等单环式杂环或苯并噁唑、苯并噻唑、噻吩并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、呋喃并吡啶(furopyridine)等2环式杂环等。而且，上述不饱和杂环也可以为部分含有饱和键的形式。
本发明中的盐类只要是可药用的盐即可，没有特别限定，可以举出与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐，与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸等有机酸形成的盐，或与钠、钾、钙等碱金属或碱土金属形成的盐等。另外，本化合物的季铵盐也包括在本发明的盐类中。而且，在本化合物存在几何异构体或光学异构体的情况下，这些异构体也包含在本发明的范围内。需要说明的是本化合物也可以为水合物及溶剂合物的形式。
作为本发明的优选例，可以举出下述(1)～(3)的化合物。
(1)通式(1)中规定的各基团从以下基团中选择，或下述基团组合构成的化合物或其盐类1)R3吡啶环2)R1、R2、R4、R5及R6中的至少1个金刚烷基烷基、金刚烷氧基烷基、金刚烷基氨基烷基或金刚烷基氨基羰基烷基3)R1及R2中的至少1个金刚烷基烷基、金刚烷氧基烷基、金刚烷基氨基烷基或金刚烷基氨基羰基烷基4)R1及R2中的至少1个金刚烷基烷基(2)通式(1)中规定的各基团为以下基团的化合物或其盐类A-(NR4)-、-(CR5R6)-或-O-B亚烷基或亚链烯基，其链中也可以含有-O-、-S-、-(NR7)-、-CO-、-N＝或 该亚烷基可以被羟基、烷氧基、芳基、甲硅烷氧基或饱和或不饱和杂环取代，也可以与A结合形成饱和杂环；R1为氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、羟基或氨基，该烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烯基也可以被下述基团取代卤原子、羟基、氨基、环烷基、芳基、羧基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、金刚烷基、芳氧羰基、氰基或饱和或不饱和杂环，R1中的各氨基、羟基或氨基羰基的氢原子也可以被下述基团取代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳基烷氧羰基、卤代烷氧羰基、咪唑基羰基、不饱和杂环、或被不饱和杂环取代的烷基。
R2金刚烷基烷基、金刚烷氧基烷基、金刚烷基氨基烷基或金刚烷基氨基羰基烷基R3不饱和杂环R4氢原子、烷基、金刚烷基烷基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基、烷基氨基、酰氨基或烷氧羰基氨基R5及R6相同或不同，为氢原子、烷基、氨基或烷氧羰基氨基R7氢原子或烷基X＝O或＝Sn1～5的整数其中，更优选R2为金刚烷基烷基、R3为吡啶环的化合物。
而且，特别优选通式(1)中规定的各基团为以下基团的化合物或其盐类。
A-(NR4)-、-(CR5R6)-或-O-B亚烷基或亚链烯基，其链中也可以含有-S-或 R1烷基或链烯基，该烷基也可以被卤原子或氨基取代，而且该氨基也可以被烷基、酰基、芳烷氧羰基、环烷氧羰基或烷氧羰基取代。
R2金刚烷基烷基R3吡啶环R4氢原子R5及R6氢原子X＝On1～5的整数
(3)通式(1)中规定的各基团为以下基团的化合物或其盐类A-(NR4)-、-(CR5R6)-或-O-B亚烷基或亚链烯基，其链中也可以含有-O-、-S-、-(NR7)-、-N＝或 该亚烷基可以被羟基、烷氧基、芳基、或饱和或不饱和杂环取代，也可以与A结合形成饱和杂环；R1氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、羟基或氨基，该烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烯基也可以被卤原子、羟基、氨基、环烷基、芳基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基羰基、氰基或饱和或不饱和杂环取代，R1中各氨基、羟基或氨基羰基的氢原子也可以被下述基团取代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳基烷氧羰基、不饱和杂环、或被不饱和杂环取代的烷基。
R2烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基或芳烷基R3吡啶环R4氢原子、烷基、金刚烷基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基、烷基氨基、酰氨基或烷氧羰基氨基R5及R6相同或不同，为氢原子或烷基R7氢原子或烷基X＝O或＝Sn1～5的整数其中，更优选通式(1)中规定的各基团为以下基团的化合物或其盐类。
A-(NR4)-或-(CR5R6)-B亚烷基或亚链烯基R1烷基或链烯基，该烷基也可以被卤原子、氨基、环烷基、芳基、咪唑基或吡啶环取代，而且该氨基也可以被烷基、酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基或芳基烷氧羰基取代。
R2烷基、链烯基或芳烷基R3吡啶环
R4氢原子R5及R6氢原子X＝O而且，其中，特别优选R1为碳原子数为3或3以上的烷基、R2为烷基或芳基烷基的化合物。
另外，更优选通式(1)中规定的各基团为以下基团的化合物或其盐类。
A-(NR4)-或-(CR5R6)-B亚烷基或亚链烯基R1烷基、链烯基或环烷基，该烷基也可以被卤原子、羟基、氨基、环烷基、芳基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基羰基、吡啶环或噻吩环取代，而且R1中的各氨基、羟基及氨基羰基的氢原子也可以被烷基、芳基、芳基烷基、酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳基烷氧羰基取代。
R2环烷基或环烷基烷基R3吡啶环R4氢原子R5及R6氢原子X＝O作为本化合物最优选的具体例，可以举出下述化合物及其盐类。
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲 ·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-1-(3，3，3-三氟丙基)脲
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-(2-丁烯基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲 ·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲 ·1-[3-(1-金刚烷基)丙基]-1-丙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲 ·(Z)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)-2-丙烯基]脲 ·(-)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[1-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲 ·(+)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]脲 ·5-(4-吡啶基)戊酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺 ·3-(4-吡啶基甲硫基)丙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺 ·2-[2-(4-吡啶基)乙硫基]乙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺
·6-(4-吡啶基)己酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺 ·cis-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[2-(4-吡啶基)环丙甲基]脲 ·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲 ·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]脲 ·(E)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)-2-丙烯基]脲 ·(+)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲
·1，1-二丁基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲 ·3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基-1-苯乙基脲 ·5-(4-吡啶基)戊酸N-戊基-N-苯乙基酰胺 ·1-(2-环己基乙基)-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲 本发明化合物可以由例如下述反应路径1～3进行制造，但并不限定于这些反应路径，也可以由各种反应路径进行制造。需要说明的是详细的合成方法在后述的实施例中说明。
反应路径1
通过还原酰胺体(A)，或通过使伯胺(B)与具有脱离基团的化合物(C)反应，能够得到仲胺(D)(需要说明的是上述化学反应式中可以变换R1和R2进行合成)。同样地通过使具有脱离基团的化合物(E)与伯胺(F)反应能够得到仲胺(G)。如果使伯胺(B)或仲胺(D)、与伯胺(F)或仲胺(G)在缩合剂(H)[例如，1，1’-羰基二咪唑]的存在下反应，能够得到本化合物[2]。
反应路径2 使伯胺(B)或反应路径1中合成的仲胺(D)与羧酸(I)在缩合剂[例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐]的存在下反应，能够得到本化合物[3]。
反应路径3
使伯胺(B)或反应路径1中合成的仲胺(D)与醇(J)在缩合剂(K)[例如，碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺基酯]的存在下反应，能够得到本化合物[4]。
对于上述合成方法而言，在反应物质的分子内具有硫醇基、羟基或氨基时，也可以根据需要用适当的保护基保护上述基团，反应后由常法脱去上述保护基。另外，在反应物质的分子内具有羧基时，也可以根据需要将羧基酯化，再用水解等其他的常用方法将酯转化为羧酸。
由上述合成方法得到的化合物可以用常法制成上述盐类。
为了研究由上述合成方法得到的本化合物的有效性，实施血管生成抑制试验。详细情况如后述的药理试验项所示，发现本化合物对作为血管生成评价模型的在体外使用人血管内皮细胞的血管生成试验及在体内由高氧负荷诱发的视网膜血管生成试验中均显示出强抑制作用。本化合物作为血管生成抑制剂及与血管生成有关的疾病、特别是糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、黄斑变性症、生成血管性白内障、视网膜静脉闭塞、视网膜动脉闭塞、翼状胬肉、发红、角膜血管生成、实体瘤、血管瘤、肿瘤增殖·转移等的预防剂、治疗剂及抑制剂是有效的。
本化合物的给药途径可以采用非经口给药，也可以采用经口给药。作为给药剂型，可以举出滴眼剂、眼用软膏、结膜下注射剂等眼组织注射剂、结膜缓释型制剂、埋植型制剂、结膜囊内插入剂、静脉注射剂、片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、经皮吸收剂等，上述剂型包含DDS制剂在内均可以采用公知技术进行调制。例如滴眼剂，可以通过适当配合等渗剂、缓冲剂、pH调节剂、可溶化剂、增粘剂、稳定剂、保存剂、无痛化剂等作为添加剂进行调制。另外，也可以通过添加pH添加剂、增粘剂、分散剂等使药物悬浮，得到稳定的滴眼液。滴眼剂的pH优选设定在4.0～8.0的范围内，另外，渗透压比优选设定为1.0左右。
作为等渗剂，例如，可以举出甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨醇、甘露醇等。
作为缓冲剂，例如，可以举出磷酸、磷酸盐、柠檬酸、乙酸、ε-氨基己酸、氨丁三醇等。
作为pH调节剂，例如，可以举出盐酸、柠檬酸、磷酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。
作为可溶化剂、分散剂，例如，可以举出聚山梨酸酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、Macrogol 4000、纯化大豆卵磷脂、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)乙二醇等。
作为增粘剂，例如，可以举出羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素等纤维素类高分子，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等；另外，作为稳定化剂，例如，可以举出乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠等。
作为保存剂(防腐剂)，可以举出广泛使用的山梨酸、山梨酸钾、苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯代丁醇等，上述保存剂也可以组合使用。
作为无痛化剂，可以举出氯代丁醇、苄醇、利多卡因等。
本化合物的给药量可以根据症状、年龄、剂型等进行适当选择，例如，如果为滴眼剂，则浓度通常为0.001％～10％(w/v)，优选为0.01～5％(w/v)，1日给药1次至数次即可。
以下给出中间体的制造例、本化合物的制造例、制剂例及药理试验的结果，所述具体例用于更好地理解本发明，本发明的范围并不限定于此。
具体实施例方式中间体的制造例中间体制造例1·2-(1-金刚烷基)-N-戊基乙胺盐酸盐(中间体1-1)在甲磺酸2-(1-金刚烷基)乙酯(2.07g，8.01mmol)的乙醇(45.8ml)溶液中，加入戊胺(2.69ml，23.2mmol)、碳酸钾(2.14g，15.5mmol)、碘化钠(2.30g，15.3mmol)，加热回流1 7小时。减压浓缩反应液，用氯仿(100ml)稀释。用1N氢氧化钠水溶液(100ml)、饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥有机层。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法进行纯化。在得到的目标化合物游离体(1.52g，6.10mmol)的乙酸乙酯(0.50ml)溶液中，加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(3.1ml)。析出的固体用乙酸乙酯洗涤、过滤，得到目标化合物1.33g(60％)。
IR(KBr)2924，2850，2519，1456cm-1mp263.0-264.5℃通过进行与中间体制造例1同样的操作，可以得到以下的化合物。需要说明的是部分目标化合物为盐酸盐形式，未被分离。
·N’-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-(苄氧羰基)-N-甲基乙二胺(中间体1-2)IR(neat)2901，2844，1704cm-1·2-(1-金刚烷基)-N-(环戊基甲基)乙胺盐酸盐(中间体1-3)IR(KBr)2907，2847，1452cm-1mp300.0-310.0℃·N’-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基乙二胺(中间体1-4)IR(neat)3307，2902，2846，1698cm-1·2，2’-二(1-金刚烷基)二乙胺盐酸盐(中间体1-5)IR(KBr)2900，2845，2735，2453cm-1mp325℃·2-(1-金刚烷基)-N-丙基乙胺(中间体1-6)IR(neat)3276，2903，2846，1450cm-1
·N’-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N，N-二甲基乙二胺二盐酸盐(中间体1-7)IR(KBr)3424，2901，2846，2445cm-1mp254.5-259.0℃·2-(1-金刚烷基)-N-环戊基乙胺盐酸盐(中间体1-8)IR(KBr)2910，2846，2771，2450cm-1mp300-312℃·2-(1-金刚烷基)-N-环丙基乙胺(中间体1-9)IR(neat)3272，2901，2845cm-1·2-(1-金刚烷基)-N-(2-甲氧基乙基)乙胺盐酸盐(中间体1-10)IR(KBr)2909，2846，2792，1451cm-1mp278.5-281.5℃·(1-金刚烷基)-N-(2-丙炔基)乙胺(中间体1-11)IR(neat)2900，2845，1450cm-1·N-戊基-2-(2-吡啶基)乙胺(中间体1-12)IR(neat)3305，2927，2857，1591cm-1·2-(1-金刚烷基)-N-苄基乙胺盐酸盐(中间体1-13)IR(KBr)2900，2846，2750，2528，2468，2372，1585cm-1mp264.0-265.0℃·2-(1-金刚烷基)-N-呋喃甲基乙胺盐酸盐(中间体1-14)IR(KBr)3456，2903，2846，2741，2426cm-1mp225.0-233.0℃·2-(1-金刚烷基)-N-丁基乙胺(中间体1-15)IR(neat)2903，1683，1450cm-1·2-环己基-N-(2-噻吩基)甲基乙胺盐酸盐(中间体1-16)·N-戊基苯乙胺盐酸盐(中间体1-17)IR(KBr)3028，2957，2786，1456cm-1mp260.0-285.0℃
·2-环己基-N-丁基乙胺盐酸盐(中间体1-18)IR(KBr)2921，2853，2794，2739，2442，1590，1484，1451cm-1mp250℃或250℃以上·2-环己基-N-戊基乙胺盐酸盐(中间体1-19)IR(KBr)2924，2793，1451cm-1mp250℃或250℃以上·N-(叔丁氧基羰基)-N’-(2-环己基乙基)-N-甲基乙二胺(中间体1-20)IR(neat)3350，2923，2850，1697，1481，1449cm-1·N’-(2-环己基乙基)-N，N-二乙基乙二胺(中间体1-21)IR(neat)3310，2921，2850，2815，1448cm-1·N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-(4-吡啶基)丙胺(中间体1-22)IR(neat)3291，2902，2845，1602，1450cm-1·2-(1-金刚烷基)-N-异丙基乙胺盐酸盐(中间体1-23)IR(KBr)2909，2846，2754，2464，1588，1476，1451cm-1mp266.0-269.5℃·N-(2-哌啶子基乙基)戊胺(中间体1-24)IR(neat)2932，2854，1466cm-1·2-(1-金刚烷基)-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]乙胺(中间体1-25)IR(neat)2901，2844，1449cm-1·N-[2-(1-金刚烷基)乙基]肉桂胺(中间体1-26)IR(neat)2901，2845，1449cm-1·N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-2-甲基-2-丙烯基胺(中间体1-27)IR(neat)2902，2845，1450cm-1·N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-甲基-2-丁烯基胺(中间体1-28)IR(neat)2903，2846，1450cm-1·N-[2-(1-金刚烷基)乙基]癸胺盐酸盐(中间体1-29)IR(KBr)2926，2849，2778，2469cm-1mp204.0-208.5℃·N-[2-(1-金刚烷基)乙基]己胺盐酸盐(中间体1-30)IR(KBr)2909，2848，2766，2446cm-1mp230.0-243.0℃·2-(1-金刚烷基)-N-(苄氧基)乙胺(中间体1-31)IR(neat)2901，2846，1452cm-1·2-(1-金刚烷基)-N-[(2-噻吩基)甲基]乙胺盐酸盐(中间体1-32)IR(KBr)2908，2846，2757，2426cm-1mp257.0-260.0℃·N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-2-丁烯基胺(中间体1-33)IR(neat)2901，1450cm-1·N-[2-(1-金刚烷基)乙基]烯丙基胺(中间体1-34)IR(neat)2902，1450cm-1·N-[2-(1-金刚烷基)乙基]环丙基甲胺(中间体1-35)IR(neat)2901，1450cm-1·N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3，3，3-三氟丙胺盐酸盐(中间体1-36)IR(KBr)2910，2849，2767，2598，2457cm-1mp300.0-310.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-2(叔丁氧基羰基)肼(中间体1-37)IR(KBr)3288，2899，1705cm-1mp73.5-81.0℃·N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-N’-苯乙基乙二胺(中间体1-38)
IR(neat)3326，3025，2975，2930，1694，1454cm-1·N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-N’-戊基乙二胺(中间体1-39)IR(neat)2958，2929，1694，1457cm-1·N-(苄氧基羰基)-N-甲基-N’-苯乙基乙二胺(中间体1-40)IR(neat)3309，3027，2936，2824，1698，1454cm-1·N-(苄氧基羰基)-N-甲基-N’-戊基乙二胺(中间体1-41)IR(neat)2928，2858，1703，1455cm-1·2-环己基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺盐酸盐(中间体1-42)IR(KBr)2923，2855，2784，2478，2444cm-1mp205.0-208.0℃·N-乙基-3，4，5-三甲氧基苯乙胺(中间体1-43)IR(neat)3300，2936，2828，1588，1508，1457，1419，1331，1236，1126，1008cm-1·5-[2-(异戊基氨基)乙基]咪唑二盐酸盐(中间体1-44)IR(KBr)2806，2467，1619，1604，1446，1347，1089，914，827，735，627，622cm-1mp235.2-238.0℃·N-环己基-3，4-二甲氧基苯乙胺(中间体1-45)IR(neat)2928，2852，1591，1515，1463，1449，1416，1261，1236，1155，1139，1029，802，761cm-1bp170℃/210Pa·N-环丙基-3，4，5-三甲氧基苯乙胺(中间体1-46)IR(neat)3304，2932，2832，1588，1505，1459，1418，1332，1236，1126，1009cm-1·N’-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-1，3-丙二胺(中间体1-47)
IR(neat)3308，2902，2845，1698，1480cm-1·N-环己基(苯基)甲基-3-(4-甲氧基苯基)丙胺盐酸盐(中间体1-48)IR(KBr)2928，2857，2765，1592，1510，1455，1230，1064，1033，817cm-1mp187.5-189.5℃·N-二苯基甲基-3-苯基丙胺(中间体1-49)IR(neat)3024，2931，1601，1493，1452cm-1·N-戊基-3-苯基丙胺盐酸盐(中间体1-50)IR(KBr)3027，2955，2870，2780，2492，2413cm-1mp230.0-238.0℃·N-乙酰基-N’-[2-(1-金刚烷基)乙基]乙二胺盐酸盐(中间体1-51)IR(neat)2897，2845，2361，1826，1707，1567m-1mp245.0-247.0℃·N-异戊基-3，3，3-三氟丙胺盐酸盐(中间体1-52)IR(KBr)2961，2800，1253，1173m-1mp288℃或288℃以上·N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(中间体1-53)IR(KBr)2904，2849，1273，1233，1176，1145m-1mp263.0-265.0℃·3-环己基-N-丙基丙胺盐酸盐(中间体1-54)IR(KBr)2924，2854，2779m-1mp234.6-235.4℃·N’-[3-(1-金刚烷基)丙基]-N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基乙二胺(中间体1-55)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.99-1.10(m，2H)，1.32-1.52(m，17H)，1.55-1.65(m，4H)，1.70(d，J＝11.8Hz，3H)，1.93(s，3H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，2.77(br，2H)，2.91(s，3H)，3.33(br，2H)中间体制造例2·4-(3-氨基丙基)吡啶(中间体2-1)将N-[3-(4-吡啶基)丙基]邻苯二甲酰亚胺(67.1g，252mmol)与甲醇(504ml)、肼一水合物(18.3ml，378mmol)混合，加热回流3小时。放冷后，滤出不溶物，减压浓缩滤液。残留物中加入氯仿(1L)和4N氢氧化钠水溶液(500ml)，分层后用硫酸钠干燥有机层。减压浓缩后进行减压蒸馏，得到无色油状的目标化合物20.5g(60％)。
IR(neat)3362，2933，1603cm-1bp76.0-79.0℃/40Pa通过进行与中间体制造例2同样的操作，可以得到以下的化合物。
·3-(4-吡啶基)-2-丙烯基胺(中间体2-2)IR(neat)3280，3024，1599cm-1·2-(4-吡啶氧基)乙胺(中间体2-3)IR(KBr)3298，8102，1610，1216，1049cm-1mp108.0-111.5℃·3-(4-喹啉基)-2-丙烯基胺(中间体2-4)IR(neat)3270，2944，1585，1568，1508cm-1中间体制造例3·2-(1-金刚烷基)-N-甲基乙胺(中间体3-1)冰浴下，在氢化锂铝(569mg，15.0mmol)的乙醚(34.0ml)溶液中，用5分钟滴加1-金刚烷乙酸N-甲基酰胺(1.54g，7.45mmol)的四氢呋喃(15.0ml)溶液。加热回流6小时后，再在冰浴下搅拌，加入乙酸乙酯处理过剩的氢化锂铝后，将反应液用1N盐酸(50ml)萃取2次。萃取液中加入4N氢氧化钠水溶液调成碱性，用乙醚(80ml)进行萃取。用饱和氯化钠水溶液(60ml)洗涤有机层后，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到目标化合物890mg(66％)。
IR(neat)2902，2845，1449cm-1通过进行与中间体制造例3同样的操作，可以得到以下的化合物。
需要说明的是也可以用4N盐酸乙酸乙酯溶液将该化合物制成盐酸盐。
·2-(1-金刚烷基)-N-乙基乙胺盐酸盐(中间体3-2)IR(KBr)2896，2847，2753，2468，1610cm-1mp230-245℃·N-甲基-3-(4-吡啶基)丙胺(中间体3-3)IR(neat)3292，2934，1602cm-1·1-金刚烷基-N-丙基甲胺盐酸盐(中间体3-4)IR(KBr)2905，1584，1451cm-1mp340℃·2-(1-金刚烷基)-N-甲基乙胺盐酸盐(中间体3-5)IR(KBr)3422，2900，2846，2676，2450，1630cm-1mp200-220℃·3-(1-金刚烷基)-N-丙基丙胺盐酸盐(中间体3-6)IR(KBr)2899，2467，1449cm-1mp159.5-162.0℃·1-金刚烷基-N-戊基甲胺盐酸盐(中间体3-7)IR(KBr)2916，2603，2509，2418，1477cm-1mp170-235℃·N-[3-(1-金刚烷基)丙基]戊胺盐酸盐(中间体3-8)IR(KBr)2901，2847，1466，1453cm-1mp199-224℃·N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-4，4，4-三氟丁胺盐酸盐(中间体3-9)IR(KBr)3422，2908，2852，2770，2518，1452，1255，1148cm-1mp243-274℃·N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-5，5，5-三氟戊胺(中间体3-10)IR(neat)2903，2846，1450，1255，1142cm-1
·N-[3-(1-金刚烷基)丙基]丁胺盐酸盐(中间体3-11)IR(KBr)2904，2847，2756，1453cm-1mp275.0-276.8℃·3-(1-金刚烷基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙胺盐酸盐(中间体3-12)IR(KBr)2902，2850，2739，1274，1258，1176，1139cm-1mp262.0-268.0℃·4-(1-金刚烷基)-N-乙基丁胺盐酸盐(中间体3-13)IR(KBr)2901，2847，2457，1451cm-1mp224-230℃·4-(1-金刚烷基)-N-丙基丁胺盐酸盐(中间体3-14)IR(KBr)2899，2848，2751，2410，1451cm-1mp234-249℃·N-(1-金刚烷基)-N’-丙基乙二胺二盐酸盐(中间体3-15)IR(KBr)2927，2719，2508，2429，1471cm-1mp288.5-289.5℃中间体制造例4·3-[N-[2-(1-金刚烷基)乙基]氨基]丙酸叔丁酯盐酸盐(中间体4-1)将2-(1-金刚烷基)乙胺盐酸盐(1.0g，4.6mmol)溶于乙醇(10ml)，冰浴下加入三乙胺(0.65ml，4.6mmol)及丙烯酸叔丁酯(0.75ml，5.1mmol)后，将混合物恢复至室温，搅拌一夜。减压浓缩反应液，残留物中加入1N氢氧化钠水溶液(30ml)和乙酸乙酯(50ml)，进行分层。用水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁进行干燥。减压浓缩后，用硅胶柱色谱法进行纯化。用乙醚(20ml)溶解得到的油状物(0.50g，1.6mmol)，冰浴下加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(1.0ml，4.0mmol)，析出固体。用乙醚过滤，得到目标化合物0.33g(23％)。
IR(KBr)2902，2846，1733，1166cm-1mp210℃
通过进行与中间体制造例4同样的操作，可以得到以下的化合物。需要说明的是部分目标化合物为盐酸盐形式，没有进行分离。
·3-[N-(2-环己基乙基)氨基]丙酸甲酯盐酸盐(中间体4-2)IR(KBr)2924，2853，2792，1736，1455，1439cm-1mp185.0-187.5℃·3-[N-(2-环己基乙基)氨基]丙酸叔丁酯(中间体4-3)IR(neat)2977，2922，2850，1728，1449cm-1·3-[N-[3-(4-吡啶基)丙基]氨基]丙酸叔丁酯盐酸盐(中间体4-4)IR(neat)3322，2977，2933，1724，1602，1367，1153cm-1中间体制造例5·5-(4-吡啶基)戊酸(中间体5-1)在溴化(苄氧基羰基甲基)三苯基鏻(4.60g，9.36mmol)、β-(4-吡啶基)丙烯醛草酸盐(1.90g，8.51mmol)中加入N，N-二甲基甲酰胺(17ml)，冰浴下搅拌。加入碳酸钾(4.70g，34.0mmol)，将反应液恢复至室温。将反应液搅拌一夜后，用乙酸乙酯(100ml)稀释，依次用水(100ml，2次)、饱和食盐水(50ml)洗涤。用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去乙酸乙酯。将残留物用硅胶柱色谱法分离纯化，得到淡黄色油状的5-(4-吡啶基)戊酸-2，4-二烯苄基酯2.29g(定量)。
然后，在5-(4-吡啶基)戊酸-2，4-二烯苄基酯(2.25g，8.48mmol)中加入甲醇(42ml)、乙酸(1.0ml，18mmol)，通入氮气10分钟。加入催化量的氢氧化钯碳，在氢气气氛中室温条件下搅拌一夜。用硅藻土(celite)过滤除去不溶物后，减压浓缩滤液。在固化的残留物中加入乙酸乙酯(50ml)，室温下搅拌3小时。滤取结晶，得到淡黄色结晶状的目标化合物1.00g(66％)。
IR(KBr)2943，1719，1636，1605cm-1mp155.0-180.0℃中间体制造例6
·3-[N-(2-环己基乙基)氨基]丙酰胺盐酸盐(中间体6-1)冰浴下，在3-[N-(2-环己基乙基)氨基]丙酸叔丁酯(中间体4-3)(2.0g，7.8mmol)中加入三氟乙酸(6ml)。搅拌一夜后，减压浓缩。残留物中加入4N盐酸乙酸乙酯溶液，减压浓缩后，用乙醚滤取生成的结晶，得到3-[N-(2-环己基乙基)氨基]丙酸盐酸盐1.5g(96％)。
然后，在3-[N-(2-环己基乙基)氨基]丙酸盐酸盐(1.0g，4.2mmol)中加入四氢呋喃(8ml)，室温下进行搅拌。加入碳酸叔丁酯(1.1g，5.1mmol)及三乙胺(1.3ml，9.3mmol)，搅拌一夜后，加入5％柠檬酸水溶液(10ml)。用氯仿(60ml)萃取后，用饱和食盐水(20ml)洗涤有机层。用硫酸镁干燥后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到无色油状的3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-环己基乙基)氨基]丙酸0.79g(62％)。
接下来，在3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-环己基乙基)氨基]丙酸(0.59g，2.0mmol)中加入无水四氢呋喃(7ml)，-78℃下搅拌。依次加入N-甲基吗啉(0.22ml，2.0mmol)、氯甲酸异丁酯(0.38ml，2.9mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液。1小时后加入28％氨水溶液(6.0ml，9.8mmol)，搅拌1.5小时。加入氯仿(50ml)，恢复至室温，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、饱和食盐水(20ml)进行洗涤。用硫酸镁干燥后减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到无色结晶状的3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-环己基乙基)氨基]丙酰胺0.34g(58％)。
然后，在3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-环己基乙基)氨基]丙酰胺(0.37g，1.2mmol)中加入4N盐酸1，4-二氧杂环己烷溶液(3.1ml)，室温下搅拌一夜。减压浓缩后，在生成的固体中加入二异丙基醚，进行过滤，得到无色结晶状的目标化合物0.30g(定量)。
IR(KBr)3386，3196，2921，2852，2808，1705，1656，1452cm-1mp165.0℃中间体制造例7·二-5-己烯基胺(中间体7-1)
在3-氨基丙腈(0.98g，14mmol)中加入N，N-二甲基甲酰胺(28ml)，室温下搅拌。加入6-溴-1-己烯(5.0g，31mmol)、碘化钠(11g，73mmol)、碳酸钾(5.8g，42mmol)，搅拌一夜。用乙醚(100ml)稀释，依次用水(100ml，2次)、饱和食盐水(50ml)洗涤。用硫酸钠干燥后，减压浓缩有机层。将残留物用硅胶柱色谱法分离纯化，得到无色油状的3-(二-5-己烯基)氨基丙腈2.2g(66％)。
然后，在3-(二-5-己烯基)氨基丙腈(2.0g，8.6mmol)中加入乙醇(8.6ml)和氢氧化钾(0.85g，13mmol)，加热回流7.5小时。放冷后，加入水(150ml)、氯仿(150ml)，进行分层，用硫酸钠干燥有机层。减压浓缩后，用碱性硅胶柱色谱法对残留物进行分离纯化，得到淡黄色油状的目标化合物0.32g(21％)。
IR(neat)3076，2976，2928，2856，1679，1640cm-1通过进行与中间体制造例7同样的操作，可以得到以下的化合物。
·二-7-辛烯基胺(中间体7-2)IR(neat)3075，2976，2926，2854，1640cm-1中间体制造例8·N-[2-(1-金刚烷氧基)乙基]丙胺盐酸盐(中间体8-1)混合2-(丙基氨基)乙醇(2.4g，23mmol)、1-溴金刚烷(0.50g，2.3mmol)、三乙胺(0.32ml，2.3mmol)，在外部温度100℃下搅拌2小时、130℃下搅拌5小时、150℃下搅拌3小时。放冷后，加入乙酸乙酯(50ml)，依次用水(50ml，2次)、饱和食盐水(30ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层后，减压浓缩。用硅胶柱色谱法分离残留物后，加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)，减压浓缩，用乙酸乙酯滤取生成的结晶，得到无色结晶状的目标化合物0.16g(25％)。
IR(KBr)3544，2907，2502，1584cm-1mp232.0-232.7℃中间体制造例9·2-丙基氨基乙酸N-(1-金刚烷基)酰胺(中间体9-1)在溴乙酸(5.00g，36.0mmol)中加入乙醇(36ml)，冰水浴下搅拌。用1分钟加入丙胺(14.8ml，180mmol)后，在外部温度80℃下搅拌2.5小时。加入4N氢氧化钠水溶液(27ml)，减压浓缩后加入水(27ml)和四氢呋喃(30ml)，室温下搅拌。加入碳酸二叔丁酯(9.43g，43.2mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液，15分钟后，加入柠檬酸一水合物，调成弱酸性。用乙酸乙酯(150ml)萃取后，依次用水(100ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层后减压浓缩。用硅胶柱色谱法分离残留物，得到无色固体状的2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-丙基氨基]乙酸5.06g(65％)。
然后，在2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-丙基氨基]乙酸(4.52g，20.8mmol)、1-金刚烷胺(3.46g，22.9mmol)中加入二氯甲烷(208ml)，室温下搅拌。依次加入N，N-二异丙基乙胺(7.25ml，41.6mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(8.71g，22.9mmol)，搅拌一夜。减压浓缩反应液后，将残留物用硅胶柱色谱法分离，得到无色油状的2-[N’-(叔丁氧基羰基)-N’-丙基氨基]乙酸N-(1-金刚烷基)酰胺7.88g(定量)。使得到的油状物在室温下固化。
然后，在2-[N’-(叔丁氧基羰基)-N’-丙基氨基]乙酸N-(1-金刚烷基)酰胺(7.68g，21.9mmol)中加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(55ml，0.22mol)，室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯滤取生成的结晶后，用乙酸乙酯洗涤，得到无色结晶状的目标化合物5.97g(95％)。
IR(KBr)3272，2906，2848，2589，1676，1562cm-1mp278.0-279.2℃中间体制造例10·N-(叔丁氧基羰基)-2-(4-吡啶氧基)乙胺(中间体10-1)冰浴下，在中间体2-4(200g，1.45mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(380mg，1.74mmol)和三乙胺(240μl，1.74mmol)，恢复至室温，搅拌25分钟。减压下蒸馏除去反应液中的溶剂后，用乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)进行分层。再用氯仿(50ml)对水层进行萃取，合并有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化得到的残留物，得到目标化合物70mg(20.2％)。
IR(neat)3230，2976，1706，1596cm-1中间体制造例11·(RS)-2-甲基-3-(4-吡啶基)丙胺(中间体11-1)氮气气氛下，在氢化钠(5.36g，134mmol)中加入N，N-二甲基甲酰胺(143ml)，冰浴下搅拌。用5分钟滴加甲基丙二酸二乙酯(11.7g，67.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液，10分钟后，用5分钟以少量多次的方式加入4-氯吡啶甲基盐酸盐(10.0g，61.0mmol)，恢复至室温。1小时后加入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)，用乙醚(400ml)萃取。将有机层用水(100ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩后，得到茶色油状的2-甲基-2-(4-吡啶基甲基)丙二酸二乙酯17.2g(定量，含有氢化钠油)。
然后，在2-甲基-2-(4-吡啶基甲基)丙二酸二乙酯(17.2g，64.6mmol)中加入6N盐酸(96.8ml，581mmol)，加热回流一夜。放冷后，用己烷(100ml)洗涤，由此除去2-甲基-2-(4-吡啶基甲基)丙二酸二乙酯中所含的氢化钠油，减压浓缩。用乙酸乙酯滤取生成的结晶，得到淡粉色结晶状的2-甲基-3-(4-吡啶基)丙酸10.7g(82％)。
然后，在2-甲基-3-(4-吡啶基)丙酸(1.69g，10.2mmol)中加入氯仿(8ml)、亚硫酰氯(2.2ml，30.6mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，边搅拌边加热回流1小时。减压浓缩后，加入氯仿(8ml)，缓慢加至冰浴搅拌下的28％氨水溶液中。10分钟后恢复至室温，搅拌一夜。减压浓缩后，加入乙酸乙酯(100ml)，滤除生成的不溶物。减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法对残留物进行分离纯化，用乙醚滤取生成的结晶，得到淡黄色结晶状的2-甲基-3-(4-吡啶基)丙酰胺0.72g(43％)。
然后，在氮气气氛下，在氢化锂铝(0.45g，12mmol)中加入无水乙醚(20ml)，冰浴下搅拌。用5分钟滴加2-甲基-3-(4-吡啶基)丙酰胺(0.68g，4.1mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液，恢复至室温，搅拌一夜。再在冰浴下缓慢加入乙酸乙酯(5ml)，然后，在最初阶段缓慢加入1N氢氧化钠水溶液，加至总量为100ml。用氯仿(100ml)萃取后，用硫酸钠干燥有机层，减压浓缩后得到淡黄色油状的目标化合物0.56g(90％)。
IR(neat)3293，2957，2925，1602cm-1通过进行与中间体制造例11同样的操作，可以得到以下的化合物。另外，通过使用光学活性的酸进行光学分离，能够得到光学异构体。
·2-(4-吡啶基甲基)丁胺(中间体11-2)IR(neat)3296，3025，2960，2874，1602cm-1·2-苄基-3-(4-吡啶基)丙胺(中间体11-3)IR(neat)3296，3062，3025，1602cm-1·2，2-二(4-吡啶基甲基)乙胺(中间体11-4)IR(neat)3290，3026，2924，1602，1557cm-1·(-)-2-甲基-3-(4-吡啶基)丙胺(中间体11-5)IR(neat)3362，3301，2958，1603cm-1[α]20D-10.6°(MeOH，C1.0)·(+)-2-甲基-3-(4-吡啶基)丙胺(中间体11-6)IR(neat)3362，3294，2958，1603cm-1[α]20D+9.9°(MeOH，C1.0)中间体制造例12·3-(4-喹啉基)丙胺(中间体12-1)在室温、氮气气氛下，在中间体制造例2中得到的3-(4-喹啉基)-2-丙烯基胺(中间体2-4)(188mg，1.02mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入催化量的10％钯碳，氢气气氛中搅拌一夜。用硅藻土过滤反应液后，减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用乙酸乙酯(30ml)和饱和氯化铵水溶液(30ml)进行分层。水层中加入4N氢氧化钠水溶液(30ml)，用氯仿(100ml)进行萃取，得到的有机层用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到目标化合物145mg(76.3％)。
IR(neat)3350，2938，1591，1510cm-1中间体制造例13·3-(4-吡啶基)丁胺(中间体13-1)在4-乙酰基吡啶(2.00g，16.5mmol)、溴化(苄氧基羰基)三苯基膦(8.94g，18.2mmol)中加入N，N-二甲基甲酰胺(33ml)，冰浴下搅拌。加入碳酸钾(9.12g，66.0mmol)，将外部温度设定为70℃，搅拌一夜。用乙醚(100ml)稀释后，依次用水(100ml，2次)、饱和食盐水(50ml)洗涤。用硫酸镁干燥后减压浓缩。将残留物用硅胶柱色谱法分离纯化，得到淡黄色油状的3-(4-吡啶基)-2-丁烯酸苄基酯1.77g(42％E体与Z体的混合物)。
然后，在3-(4-吡啶基)-2-丁烯酸苄基酯(1.75g，6.20mmol)中加入甲醇(31ml)、乙酸(0.71ml，12.4mmol)，室温下通入10分钟氮气。加入催化量的10％钯碳，氢气气氛中室温下搅拌一夜。滤除不溶物后，减压浓缩滤液。用丙酮滤取生成的结晶，得到淡黄色结晶状的3-(4-吡啶基)丁酸0.61g(60％)。
然后，在3-(4-吡啶基)丁酸(0.60g，3.6mmol)中加入氯仿(5ml)、亚硫酰氯(0.80ml，11mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，边搅拌边加热回流1小时。减压浓缩后，加入氯仿(5ml)，缓慢加至冰浴搅拌下的饱和氨水/四氢呋喃(5ml)溶液中。2.5小时后，滤除不溶物，减压浓缩滤液。将残留物用硅胶柱色谱法分离纯化，得到淡黄色结晶状的3-(4-吡啶基)丁酰胺与其氧化烯烃体的混合物0.34g。
然后，氮气气氛下，在氢化锂铝(0.16g，4.2mmol)中加入无水乙醚(8ml)，冰浴下搅拌。用2分钟滴加3-(4-吡啶基)丁酰胺(0.22g，1.4mmol)的无水二氯甲烷(8ml)溶液后，恢复至室温，搅拌一夜。加入乙酸乙酯(1ml)、1N氢氧化钠水溶液(20ml)后，用氯仿(50ml)进行萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后减压浓缩。将残留物用硅胶柱色谱法分离纯化，得到淡黄色油状的目标化合物0.15g(75％)。
IR(neat)3350，2963，2873，1601cm-1中间体制造例14·N-(4-吡啶基)乙二胺(中间体14-1)氮气气氛下，在4-溴吡啶盐酸盐(3.00g，15.5mmol)中加入乙二胺(10.4ml，155mmol)，加热回流1.5小时。恢复至室温，加入碳酸钾(8.57g，62.0mmol)，搅拌10分钟后，滤出固体，用甲苯、2-丙醇洗涤固体。减压浓缩滤液后，将残留物用碱性硅胶柱色谱法分离纯化，然后，用二异丙基醚滤取生成的固体，得到淡黄色固体状的目标化合物1.63g(77％)。
IR(KBr)3320，3240，3028，2930，1615cm-1mp114.0-116.5℃中间体制造例15·4-(3-氨基丁基)吡啶(中间体15-1)氮气气氛下，在氢化钠(2.81g，70.3mmol)中加入无水N，N-二甲基甲酰胺(41ml)，冰水浴下搅拌。用10分钟滴加乙酰乙酸叔丁酯(6.33g，40.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液，10分钟后，在氮气气氛下用3小时以少量多次的方式加入4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(5.00g，30.5mmol)，恢复至室温。2小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)，用乙酸乙酯(100ml)萃取。用水(100ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，用硅胶柱色谱法分离纯化残留物，得到淡黄色油状的2-乙酰基-3-(4-吡啶基)丙酸乙酯1.34g(18％)。
然后，在2-乙酰基-3-(4-吡啶基)丙酸乙酯(1.20g，4.81mmol)中加入6N盐酸(8ml)，加热回流1.5小时。减压浓缩后加入2-丙醇(10ml)，再次减压浓缩。生成的固体中加入乙酸乙酯，过滤得到淡黄色固体状的4-(4-吡啶基)-2-丁酮0.79g(89％)。
然后，在4-(4-吡啶基)-2-丁酮(736mg，3.96mmol)中加入水(12ml)、四氢呋喃(1.2ml)，室温下搅拌。加入碳酸钠(483mg，4.56mmol)与羟基胺盐酸盐(358mg，5.15mmol)，搅拌1.5小时后，加入乙酸乙酯(50ml)进行稀释。加入碳酸氢钠分层后，用饱和食盐水(10ml)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，进行减压浓缩。在生成的结晶中加入环己烷，得到淡黄色结晶状的4-(4-吡啶基)-2-丁酮肟584mg(90％)。
然后，在氮气气氛下，在氢化锂铝(257mg，6.77mmol)中加入无水乙醚(19ml)，冰浴下搅拌。用7分钟滴加4-(4-吡啶基)-2-丁酮肟(556mg，3.38mmol)的乙醚(15ml)溶液后，恢复至室温，搅拌一夜。再加热回流2日，然后在冰浴下搅拌。缓慢加入乙酸乙酯后，加入1N氢氧化钠水溶液(最初阶段缓慢加入，至总量为20ml)。加入氯仿(80ml)，用硅藻土滤除不溶物，分层后减压浓缩氯仿。合并残留物与水层，加入四氢呋喃(20ml)。室温下搅拌。加入碳酸叔丁酯(1.48g，6.78mmol)，搅拌一夜。加入氯仿(50ml)萃取后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残留物用硅胶柱色谱法分离纯化。残留物中加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(3ml)与乙醇(1ml)，室温下搅拌。3小时后进行减压浓缩，在残留物中加入氯仿(5ml)、甲醇(5ml)、三乙胺(1ml)，减压浓缩后，将残留物用碱性硅胶柱色谱法分离纯化，得到茶色油状的目标化合物161mg(32％)。
IR(neat)3354，3280，2958，2925，2866，1602cm-1通过进行与中间体制造例15同样的操作，可以得到以下的化合物。
·1，2-二甲基-3-(4-吡啶基)丙胺(中间体15-2)IR(neat)3360，3287，2963，2930，2876，1602cm-1·1-乙基-3-(4-吡啶基)丙胺(中间体15-3)IR(neat)3357，2963，2934，2875，1605cm-1中间体制造例16·2，2-二甲基-3-(4-吡啶基)丙胺(中间体16-1)在氮气气氛下，将二异丙基胺(10.0ml，71.5mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液冷却至-78℃，用10分钟滴加丁基锂的己烷溶液(1.6N)。冰水浴下冷却20分钟后，再冷却至-78℃，用5分钟滴加异丁腈(3.03ml，33.3mmol)。再用5分钟滴加4-吡啶羧醛(3.18ml，33.3mmol)，搅拌1小时20分钟。加入水(100ml)，将反应混合物通入连续萃取装置，用乙酸乙酯(200ml)萃取3日。用无水硫酸镁干燥得到的有机层后，减压下进行浓缩，用乙醚滤取得到的固体，得到无色固体状的3-羟基-2，2-二甲基-3-(4-吡啶基)丙腈4.20g(71.6％)。
室温下，在3-羟基-2，2-二甲基-3-(4-吡啶基)丙腈(1.00g，5.67mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙胺(1.57ml，11.3mmol)。再加入氯化对甲苯磺酰(1.30g，6.80mmol)，50℃下加热搅拌3日。放冷后，减压浓缩反应混合物，用硅胶柱色谱法纯化，得到淡黄色固体状的2，2-二甲基-3-(4-吡啶基)-3-(对甲苯磺酰氧基)丙腈699mg(37.4％)。
氮气气氛下，加入氢化锂铝(345mg，9.10mmol)，冰水浴下，滴加无水乙醚(10ml)。接下来，滴加2，2-二甲基-3-(4-吡啶基)-3-(对甲苯磺酰氧基)丙腈(600mg，1.82mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。室温下，搅拌一夜，冰水浴下，边剧烈搅拌反应混合物，边依次加入水(324μl)、15％氢氧化钠水溶液(324μl)、水(972μl)。用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到淡黄色油状的目标化合物(83.0mg，0.505mmol，28％)。
IR(neat)3290，3074，2960，1652，1602，1417cm-1中间体制造例17·(RS)-2-甲基-3-(4-吡啶基)丙醇(中间体17-1)将在中间体制造例11的合成过程中得到的2-甲基-3-(4-吡啶基)丙酸(136g，0.676mol)溶于四氢呋喃(1500ml)，冰水浴下，加入硼氢化纳(56.2g，1.49mol)。30分钟后，冰水冷却下滴加碘(85.8g，0.338mol)、四氢呋喃(500ml)的混合液，恢复至室温。2小时后，在冰水冷却下滴加饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)。加入饱和氯化钠水溶液(900ml)、水(400ml)，用氯仿(1L×2)萃取。依次用0.01％硫代硫酸钠水溶液(1L)、饱和氯化钠水溶液(500ml)洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到黄色油状的目标化合物127.1g(定量)。
IR(neat)3292，2928，1606，1558，1419cm-1中间体制造例18·3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-(4-吡啶基)丙胺(中间体18-1)-80℃下，在丁基锂己烷溶液(10.5ml，16.8mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中，用5分钟滴加二异丙基胺(1.98g，19.6mmol)，升温至0℃，搅拌30分钟。再冷却至-80℃后，用7分钟滴加乙腈(573mg，14.0mmol)，再在20分钟后，用10分钟滴加4-吡啶羧基醛(758mg，7.08mmol)。50分钟后，加入饱和氯化铵水溶液(20ml)，恢复至室温。将反应液连续萃取4日(乙酸乙酯，水)。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化，得到3-羟基-3-(4-吡啶基)丙腈(666mg，无色结晶，63.5％)。
然后，在得到的3-羟基-3-(4-吡啶基)丙腈(1.00g，6.75mmol)中加入咪唑(4.60g，67.5mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，室温下进行搅拌。加入叔丁基二苯基氯硅烷(2.23g，8.10mmol)，搅拌1日后，在外部温度为50℃的条件下再搅拌3小时。加入乙酸乙酯(50ml)、乙醚(50ml)，依次用水(20ml，3次)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸镁干燥有机层。减压浓缩后，用硅胶柱色谱法对残留物进行分离纯化，得到无色油状的3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-(4-吡啶基)丙腈2.58g(98.9％)。
氮气气氛下，将氢化锂铝(299mg，7.87mmol)悬浮在无水乙醚(10ml)中，冰浴下边搅拌，边用8分钟滴加得到的3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-(4-吡啶基)丙腈(1.00g，2.59mmol)的无水乙醚(15ml)溶液，恢复至室温，搅拌75分钟。冰浴下加入乙酸乙酯(15ml)后，依次加入水(0.28ml)、15％氢氧化钠水溶液(0.28ml)、水(0.85ml)，恢复至室温，搅拌10分钟。在反应液中加入无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化，得到目标化合物(180.0mg，黄色油状物，17.8％)。
IR(neat)3286，3071，2932，2858，1601，1428cm-1通过进行与中间体制造例18同样的操作，可以得到以下的化合物。
·3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-吡啶基)丙胺(中间体18-2)中间体制造例19·N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-2-丁炔基胺(中间体19-1)在2-丁炔-1-醇(3.0ml，40mmol)中加入二甲亚砜(60ml)与三乙胺(8.4ml，60mmol)，冰水浴下搅拌。加入三氧化硫吡啶配位化合物(4.2g，24mmol)，15分钟后，再加入三氧化硫吡啶配位化合物(5.1g，32mmol)，搅拌1.5小时。在反应液中加入水(40ml)，用二氯甲烷(40ml)萃取2次，依次用1N盐酸(30ml，2次)、水(40ml)洗涤后，用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸馏除去溶剂后，得到褐色油状的2-丁炔醛(butynal)1.0g(37％)。
然后，将2-(1-金刚烷基)乙胺盐酸盐(2.0g，9.3mmol)用氯仿(30ml)与1N氢氧化钠水溶液(40ml)分层，用无水硫酸镁干燥有机层，经减压浓缩得到2-(1-金刚烷基)乙胺，在其中加入甲醇(15ml)、三乙胺(2.6ml，19mmol)，室温下搅拌。然后，加入前一反应中得到的2-丁炔醛(0.80g，12mmol)的甲醇(10ml)溶液，3小时后，在冰水浴下加入硼氢化纳(1.9g，50mmol)。1小时后，加入水(40ml)，用氯仿(60ml)萃取后，用饱和食盐水(40ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压浓缩后，用硅胶柱色谱法分离纯化残留物，得到褐色油状的目标化合物0.48g(22％)。
IR(neat)3302，2902，2846，2279，2244cm-1 本化合物的制造例本化合物的制造例1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-1)在4-(3-氨基丙基)吡啶(中间体2-1)(285mg，2.09mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(427mg，2.63mmol)，室温下搅拌20分钟。加入2-(1-金刚烷基)-N-戊基乙胺盐酸盐(中间体1-1)(571mg，2.00mmol)，加热回流1小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤后，加入硫酸镁进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将析出的固体用二异丙基醚洗涤后进行过滤，得到目标化合物606mg(73％)。
IR(KBr)2900，2845，1618，1534cm-1mp124.0-124.7℃通过进行与本化合物制造例1同样的操作，可以得到以下的化合物。
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)-2-丙烯基]脲(化合物1-2)IR(neat)3339，2902，2846，1626，1530cm-1·N-[3-(4-吡啶基)丙基]-1-哌啶甲酰胺(化合物1-3)IR(neat)3339，2934，2854，1621，1538cm-1·N-[3-(4-吡啶基)丙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-甲酰胺(化合物1-4)IR(neat)3337，2922，2858，1624，1537，1414cm-1·N-[3-(4-吡啶基)丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酰胺(化合物1-5)IR(KBr)3342，2925，1614，1543，1489cm-1mp76.0-79.0℃·N-[3-(4-吡啶基)丙基]-4-吗啉甲酰胺(化合物1-6)
IR(KBr)3347，2968，1626，1546，1115cm-1mp94.0-98.0℃·N-[3-(4-吡啶基)丙基]-1-高哌啶甲酰胺(化合物1-7)IR(neat)3343，2927，1625，1537cm-1·1，1-二烯丙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-8)IR(neat)3350，2928，1628，1603，1535cm-1·N-[3-(4-吡啶基)丙基]-2-十氢异喹啉甲酰胺(化合物1-9)IR(neat)3343，2855，2622，1621，1539cm-1·1，1-二丁基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-10)IR(neat)3347，2957，2872，1626，1537cm-1·1，1-二己基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-11)IR(neat)3348，2928，2857，1626，1532cm-1·1，1-二异戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-12)IR(neat)3344，2955，2869，1626，1533cm-1·1，1-二癸基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-13)IR(neat)3346，2925，2854，1626，1537cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-(N-苄氧基羰基-N-甲基氨基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-14)IR(neat)3360，2902，2846，1772，1699，1634，1532cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-15)IR(KBr)3322，2900，2845，1621，1526cm-1mp104.0-106.5℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-丙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-16)IR(KBr)3331，2901，2846，1622，1602，1534cm-1mp99.0-103.0℃
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-(2-丙炔基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-17)IR(KBr)3322，3204，2899，2845，2112，1626，1605，1543，1444cm-1mp152.0-154.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-18)IR(KBr)3321，2900，2846，1625，1602，1534，1451cm-1mp101.5-104.5℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-环丙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-19)IR(KBr)3365，2900，1633cm-1mp108.0-115.5℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-氰基甲基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-20)IR(neat)3350，2903，2247，1644cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-环戊基甲基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-21)IR(KBr)3328，2906，2845，1615，1450cm-1mp155.0-158.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-环丙基甲基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-22)IR(KBr)3328，2900，2845，1618，1534cm-1mp123.0-125.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-烯丙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-23)IR(KBr)3329，2900，1625，1538cm-1mp99.0-102.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-1-(3，3，3-三氟丙基)脲(化合物1-24)
IR(KBr)3310，2900，2847，1622，1543cm-1mp107.5-109.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-(2-丁烯基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-25)IR(KBr)3328，2900，1619cm-1mp89.5-93.5℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-26)IR(neat)3350，2903，2846，1694，1633，1537cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-1-(2-噻吩基)甲基脲(化合物1-27)IR(KBr)3328，2900，2845，1626，1544cm-1mp142.5-144.5℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-苄氧基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-28)IR(neat)3444，3350，2902，2846，1666，1517cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-己基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-29)IR(KBr)3354，2901，2845，1619，1538cm-1mp119.5-121.5℃·1-(1-金刚烷基)甲基-1-丙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-30)IR(neat)3350，2902，1626cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-(3-甲基-2-丁烯基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-31)IR(KBr)3358，2900，2845，1622，1526cm-1mp93.0-96.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-癸基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-32)
IR(KBr)3340，2924，2846，1626，1602，1534cm-1mp75.0-76.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-(2-甲基-丙烯基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-33)IR(KBr)3336，2905，2846，1624，1544cm-1mp108.0-109.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-肉桂基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-34)IR(KBr)3374，2899，2844，1619，1534cm-1mp130.0-134.5℃·1-[3-(1-金刚烷基)丙基]-1-丙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-35)IR(neat)3349，2901，1626，1536cm-1·1-(1-金刚烷基)甲基-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-36)IR(neat)3349，2903，1625，1531cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-(2-甲基噻唑-4-基)甲基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-37)IR(neat)3337，2901，1632，1536cm-1·1，1-二戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-38)IR(neat)3347，2929，2859，1626，1537cm-1·1-戊基-1-(2-哌啶子基乙基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-39)IR(neat)3350，2933，2856，1640，1533cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-甲基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-40)IR(KBr)3334，2901，2846，1626，1604，1534cm-1mp99.0-109.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-乙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-41)IR(KBr)3324，2901，2845，1622，1540cm-1mp106.0-115.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-呋喃甲基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-42)IR(KBr)3331，2900，2846，1618，1538cm-1mp128.0-1300℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-苄基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-43)IR(KBr)3335，2901，2847，1619，1538cm-1mp130.5-135.0℃·1-(2-环己基乙基)-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-44)IR(neat)3345，2923，1625，1603，1531cm-1·1-戊基-1-苯乙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-45)IR(neat)3345，3063，2929，1625，1533cm-1·1-丁基-1-(2-环己基乙基)-3-(4-吡啶基)甲基脲(化合物1-46)IR(neat)3342，2922，2851，1629，1602，1563，1530，1448cm-1·1-(2-环己基乙基)-1，3-二[(4-吡啶基)甲基]脲(化合物1-47)IR(neat)3337，3029，2922，2850，1633，1602，1534，1445cm-1·1-(2-环己基乙基)-3-(4-吡啶基)甲基-1-(2-噻吩基)甲基脲(化合物1-48)IR(neat)3342，2921，2850，1631，1602，1562，1536，1415，1267，1227cm-1·1-[2-(叔丁氧基羰基)乙基]-1-(2-环己基乙基)-3-(4-吡啶基)甲基脲(化合物1-49)
IR(neat)3347，2977，2923，2851，1727，1633，1602，1563，1531，1449cm-1·1-(2-环己基乙基)-1-[2-(甲氧基羰基)乙基]-3-(4-吡啶基)甲基脲(化合物1-50)IR(neat)3348，2923，2850，1737，1633，1603，1563，1532.1437cm-1·1-(2-氨基甲酰基乙基)-1-(2-环己基乙基)-3-(4-吡啶基)甲基脲(化合物1-51)IR(neat)3324，2922，2850，1673，1632，1606，1563，1530，1448cm-1·1-(2-环己基乙基)-1-戊基-3-(4-吡啶基)甲基脲(化合物1-52)IR(KBr)3313，2925，1627，1602，1527，1410cm-1mp64.7-65.8℃·1-(2-环己基乙基)-1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(4-吡啶基)甲基脲(化合物1-53)IR(KBr)3346，2922，2850，2778，1635，1562，1533，1448cm-1·1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-1-(2-环己基乙基)-3-(4-吡啶基)甲基脲(化合物1-54)IR(neat)3338，2976，2924，2851，1694，1633，1602，1563，1531，1484，1450cm-1·1-戊基-1-[2-(2-吡啶基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-55)IR(neat)3350，2929，2859，1633，1602，1537cm-1·1，1-二[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-56)IR(neat)3358，2901，2845，1625，1530cm-1mp80℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-丁基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-57)
IR(KBr)3315，2901，1618，1534cm-1mp109.5-118.0℃·1，1-二(2-羟基丙基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲盐酸盐(化合物1-58)IR(neat)3350，1688，1638，1538cm-1·1-[二(叔丁氧基羰基氨基甲基)]甲基-1-异戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-59)IR(neat)3326，2960，1698，1631，1525cm-1·1-环己基(苯基)甲基-1-(3-苯基丙基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-60)IR(KBr)3352，2931，1619，1522cm-1mp107.0-112.0℃·1，1-二环己基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-61)IR(KBr)3304，2930，2848，1638，1602，1533cm-1mp143.0-145.5℃·1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-1苯乙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-62)IR(neat)3350，1694，1633，1532，1166cm-1·1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-63)IR(neat)3350，1694，1632，1537，1167cm-1·1-[2-(N-苄氧基羰基-N-甲基氨基)乙基]-1-苯乙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-64)IR(neat)3350，1698，1632，1531cm-1·1-[3-(1-金刚烷基)丙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-65)IR(KBr)3333，2901，2844，1623，1602，1543cm-1
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-戊基-1-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-66)IR(KBr)3370，3322，2903，2846，1618，1534cm-1mp47.0-50.0℃·3-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-(叔丁氧基羰基)乙基]-1-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-67)IR(neat)3348，2902，2846，1726，1627，1538，1367，1152cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-异丙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-68)IR(KBr)3330，2903，2845，1614，1533cm-1mp132.0-134.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-(叔丁氧基羰基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-69)IR(KBr)3356，2903，1720，1622，1538，1156cm-1mp124.5-127.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-环戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-70)IR(KBr)3297，2906，2844，1618，1544cm-1mp135.5-137.5℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-71)IR(neat)3231，2903，1732，1650cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-(2-吡啶基)甲基脲(化合物1-72)IR(KBr)3333，2900，2844，1625，1535cm-1mp87.5-92.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-(3-吡啶基)甲基脲(化合物1-73)
IR(KBr)3328，2901，2846，1622，1530cm-1mp88.5-101.5℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-(4-吡啶基)甲基脲(化合物1-74)IR(KBr)3331，2900，2845，1626，1538cm-1mp96.5-108.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[2-(2-吡啶基)乙基]脲(化合物1-75)IR(KBr)3346，2904，2845，1622，1539cm-1mp80.0-100.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[2-(3-吡啶基)乙基]脲(化合物1-76)IR(KBr)3334，2900，2845，1618，1541cm-1mp112.5-114.5℃·1-(2-环己基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(4-吡啶基)甲基脲(化合物1-77)IR(neat)3350，2922，2850，1633，1603，1534cm-1·1-[2-(N-苄氧基羰基-N-甲基氨基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-78)IR(neat)3358，2930，1701，1633，1534cm-1·1-乙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)脲(化合物1-79)IR(neat)3350，2936，1626，1590，1530，1239cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[2-(4-吡啶基)乙基]脲(化合物1-80)IR(KBr)3346，2901，2844，1622，1538cm-1mp107-118℃·1-[2-(1H-5-咪唑基)乙基]-1-异戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-81)IR(neat)3117，2954，1606，1537cm-1
·1-环己基-1-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-82)IR(neat)3353，2931，1621，1515，1236，1029cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(2-吡啶基)丙基]脲(化合物1-83)IR(KBr)3324，2900，2845，1622，1538cm-1mp84.4-85.7℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(3-吡啶基)丙基]脲(化合物1-84)IR(KBr)3355，2902，2845，1615，1526cm-1mp99.9-105.2℃·1-环丙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)脲(化合物1-85)IR(neat)3400，2938，1644，1590，1510，1239，1128cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-(4-二甲基氨基)苯乙基-1-戊基脲(化合物1-86)IR(KBr)3341，2900，2845，1619，1526cm-1mp115.8-118.1℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[4-(4-吡啶基)丁基]脲(化合物1-87)IR(KBr)3354，2900，2844，1618，1538cm-1mp74.1-78.1℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-(叔丁氧基羰基)-1-戊基-3-[2-(4-吡啶基)氧乙基]脲(化合物1-88)IR(neat)2903，2847，1704，1590cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]丙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-89)IR(neat)3350，2903，2847，1694，1632，1531cm-1
·1-环己基(苯基)甲基-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-90)IR(neat)3369，2930，1626，1510，1231cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-喹啉基)丙基]脲(化合物1-91)IR(KBr)3354，2902，2845，1622，1534cm-1mp80.2-102.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(1-咪唑基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-92)IR(neat)3366，2902，2846，1695，1635，1604，1531cm-1·1-二苯基甲基-1-(3-苯基丙基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-93)IR(KBr)3334，3026，2927，1621，1522cm-1mp123.0-124.8℃·1，1-二-(5-己烯基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-94)IR(neat)3350，3074，2930，2859，1621，1538cm-1·1，1-二-(7-辛烯基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-95)IR(neat)3349，3074，2927，2856，1625，1537cm-1·4-[2-[3-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-戊基]脲基乙基]苯磺酰胺(化合物1-96)IR(KBr)3423，2906，2847，1598，1540，1161cm-1mp85.0-120.7℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-(1-咪唑基)丙基-1-戊基脲(化合物1-97)
IR(KBr)3340，2902，2845，1618，1534cm-1mp97.0-100.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-(4-羟基苯乙基)-1-戊基脲(化合物1-98)IR(KBr)3392，2902，2845，1614，1535，1515cm-1mp96.3-99.4℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-(3-叔丁基-1-甲基脲基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-99)IR(neat)3310，2903，1632，1537cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲(化合物1-100)IR(KBr)3347，2957，2902，2846，1621，1604，1539cm-1mp105.3-112.3℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-(1-甲基-3丙基脲基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-101)IR(neat)3316，2902，1631，1537cm-1·1-戊基-1-(3-苯基丙基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-102)IR(neat)3348，2929，1625，1537cm-1·1-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-103)IR(neat)3291，2902，2846，1632，1556，753cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丁基]脲(化合物1-104)IR(KBr)3346，2901，2845，1618，1601，1539cm-1mp93.0-98.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-1-(4，4，4-三氟丁基)脲(化合物1-105)IR(KBr)3317，2901，2846，1618，1538，1255，1123cm-1mp142.6-145.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-1-(5，5，5-三氟戊基)脲(化合物1-106)IR(KBr)3333，2900，2846，1618，1534，1259，1140cm-1mp116.9-118.9℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-107)IR(neat)3350，2902，2846，1694，1672，1633，1603，1537cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[2-(4-吡啶基甲基)丁基]脲(化合物1-108)IR(KBr)3347，2900，2845，1622，1538cm-1mp72.0-77.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-苄基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲(化合物1-109)IR(KBr)3329，2902，2846，1622，1544cm-1mp111.0-116.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2，2-二(4-吡啶基甲基)乙基]-1-戊基脲(化合物1-110)IR(KBr)3330，2905，2845，1619，1602，1534cm-1mp124.0-136.0℃·(Z)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)-2-丙烯基]脲(化合物1-111)IR(neat)3338，2901，2846，1625，1596，1530cm-1·(E)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)-2-丙烯基]脲(化合物1-112)IR(KBr)3315，2900，2845，1623，1526cm-1mp90-118℃·1-异戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-1-(3，3，3-三氟丙基)脲(化合物1-113)IR(neat)3342，2956，1628，1604，1539cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-1-(2，2，2-三氟乙基)脲(化合物1-114)IR(KBr)3346，2901，2847，1630，1604，1544，1145，1108cm-1mp106.2-107.3℃·3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基-1-苯乙基脲(化合物1-115)IR(KBr)3352，2927，2858，1622，1530，1496，1453，1416，1276cm-1mp49.0-50.0℃·1，1-二丁基-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-116)IR(neat)3347，2957，2929，1624，1534cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-(3，3，3-三氟丙基)脲(化合物1-117)IR(KBr)3354，2901，2847，1626，1540cm-1mp81.1-84.1℃·1-(2-环己基乙基)-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲(化合物1-118)IR(neat)3346，2923，2852，1625，1533cm-1·1-(3-环己基丙基)-1-丙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-119)IR(neat)3346，2922，1626，1537cm-1·(-)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲(化合物1-120)
IR(KBr)3337，2900，1616，1526cm-1mp103.0-104.0℃[α]20D-4.6°(MeOH，C1.0)·(+)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲(化合物1-121)IR(KBr)3336，2900，1616，1526cm-1mp102.9-103.5℃[α]20D+4.2°(MeOH，C1.0)·1-[3-(1-金刚烷基)丙基]-1-丁基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-122)IR(KBr)3323，2954，2904，2846，1624，1603，1548cm-1mp79.8-80.4℃·1-[3-(1-金刚烷基)丙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-1-(2，2，2-三氟乙基)脲(化合物1-123)IR(KBr)3355，2902，2848，1627，1605，1545，1145，1112cm-1mp88.9-90.0℃·1-[4-(1-金刚烷基)丁基]-1-乙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-124)IR(KBr)3352，2897，2847，1626，1604，1539cm-1mp92.7-93.7℃·1-[4-(1-金刚烷基)丁基]-1-丙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-125)IR(KBr)3343，2900，2847，1625，1604，1544cm-1mp110.0-110.5℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[2-(4-吡啶基氨基)乙基]脲(化合物1-126)
IR(KBr)3301，2904，2848，1628，1602，1527cm-1mp133.9-134.5℃·(+)-1-[3-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-丙基脲(化合物1-127)IR(neat)3350，2902，2846，1625，1534cm-1[α]20D+4.2°(MeOH，C0.51)·1-[3-(1-金刚烷基)丙基]-1-丙基-3-(4-吡啶基)甲基脲(化合物1-128)IR(KBr)3319，2902，1630，1604，1537cm-1mp96.0-98.0℃·1-[3-(1-金刚烷基)丙基]-1-丙基-3-[2-(4-吡啶基)乙基]脲(化合物1-129)IR(neat)3345，2901，1634，1538cm-1·1-[3-(1-金刚烷基)丙基]-1-乙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-130)IR(KBr)3345，2969，2905，2845，1622，1605，1535cm-1mp97.5-98.2℃·1-[2-(1-金刚烷氧基)乙基]-1-丙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-131)IR(neat)3344，2911，2853，1642，1603，1534cm-1·1-(1-金刚烷基)氨基羰基甲基-1-丙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-132)IR(KBr)3335，3261，2910，2853，1662，1622，1543cm-1mp132.0-132.5℃·1-[3-(1-金刚烷基)丙基]-1-丙基-3-[4-(4-吡啶基)丁基]脲(化合物1-133)IR(neat)3350，2901，1623，1532cm-1·1-[3-(1-金刚烷基)丙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-134)IR(neat)3347，2902，2846，1696，1632，1603，1534，1167cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2，2-二甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲(化合物1-135)IR(KBr)3338，2905，1620，1600，1541cm-1mp82.5-84.9℃·1-[3-(1-金刚烷基)丙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-1-(3，3，3-三氟丙基)脲(化合物1-136)IR(neat)3349，2902，1628，1538cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[1-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲(化合物1-137)IR(KBr)3338，2902，2847，1615，1533cm-1mp128.5-129.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲(化合物1-138)IR(neat)3355，2904，2849，1628，1600，1532，1099cm-1·(+)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-139)IR(KBr)3345，2910，2848，1693，1622，1602，1538，1248cm-1mp122.7-123.7℃[α]20D+2.8°(MeOH，C1.0)·1-[2-(1-金刚烷基)氨基乙基]-1-丙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-140)IR(neat)3275，2908，2849，1636，1536cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-(2-丁炔基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-141)
IR(neat)3351，2903，2847，2290，2221，1630，1605，1538cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[1，2-二甲基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲(化合物1-142)IR(neat)3354，2904，2847，1623，1604，1525cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[1-乙基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲(化合物1-143)IR(neat)3352，2904，2847，1622，1605，1529cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲(化合物1-144)IR(neat)3360，3072，3050，2903，2849，1634，1602，1532，1428cm-1本化合物制造例2·5-(4-吡啶基)戊酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-丙基酰胺(化合物2-1)在2-(1-金刚烷基)-N-丙基乙胺(中间体1-6)(0.37g，1.7mmol)、5-(4-吡啶基)戊酸(中间体5-1)(0.30g，1.7mmol)中加入N，N-二甲基甲酰胺(8.4ml)，室温下搅拌。依次加入N-甲基吗啉(0.27ml，2.5mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.38g，2.0mmol)，搅拌一夜。减压浓缩反应液，残留物中加入乙酸乙酯(20ml)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、饱和食盐水(5ml)洗涤。用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去乙酸乙酯。将残留物用碱性硅胶柱色谱法分离纯化，得到无色油状的目标化合物0.21g(33％)。
IR(neat)2092，2846，1644，1602cm-1通过进行与本化合物制造例2同样的操作，可以得到以下的化合物。
·5-(4-吡啶基)戊酸N-(1-金刚烷基)甲基-N-丙基酰胺(化合物2-2)
IR(neat)3067，2903，2847，1644，1602cm-1·5-(4-吡啶基)戊酸N-(1-金刚烷基)甲基-N-戊基酰胺(化合物2-3)IR(neat)2903，2847，1644，1601，1454cm-1·5-(4-吡啶基)戊酸N，N-二丁基酰胺(化合物2-4)IR(neat)2958，2932，1641，1602cm-1·5-(4-吡啶基)戊酸N，N-二异戊基酰胺(化合物2-5)IR(neat)2956，2870，1639，1603cm-1·5-(4-吡啶基)戊酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-(2-丁烯基)酰胺(化合物2-6)IR(neat)2903，2847，1642，1602cm-1·5-(4-吡啶基)戊酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-[2-[N’-(叔丁氧基羰基)-N’-甲基氨基]乙基]酰胺(化合物2-7)IR(neat)2904，2847，1695，1644，1602cm-1·5-(4-吡啶基)戊酸N-[3-(1-金刚烷基)丙基]-N-丙基酰胺(化合物2-8)IR(neat)2902，2846，1643，1602cm-1·5-(4-吡啶基)戊酸N-戊基-N-苯乙基酰胺(化合物2-9)IR(neat)2930，2860，1642，1602cm-1·5-(4-吡啶基)戊酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-(2-二甲基氨基乙基)酰胺(化合物2-10)IR(neat)2903，2847，1639，1605cm-1·5-(4-吡啶基)戊酸N-(2-环己基乙基)-N-戊基酰胺(化合物2-11)IR(neat)2924，2853，1644，1601cm-1·5-(4-吡啶基)戊酸N，N-二[2-(1-金刚烷基)乙基]酰胺(化合物2-12)IR(neat)2901，2846，1643，1602cm-1
·5-(4-吡啶基)戊酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-(3，3，3-三氟丙基)酰胺(化合物2-13)IR(neat)2904，2848，1647，1602cm-1·5-(4-吡啶基)戊酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺(化合物2-14)IR(neat)2903，2847，1736，1643，1602cm-1·3-(4-吡啶基甲硫基)丙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺(化合物2-15)IR(neat)2903，1643，1599cm-1·2-甲基-3-(4-吡啶基甲硫基)丙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺(化合物2-16)IR(neat)2903，1639，1600cm-1·2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(4-吡啶基甲硫基)丙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺(化合物2-17)IR(neat)3284，2903，1705，1644cm-1·2-[2-(4-吡啶基)乙硫基]乙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺(化合物2-18)IR(neat)2902，1635，1602cm-1·(2R)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-[2-(4-吡啶基)乙硫基]丙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺(化合物2-19)IR(neat)3287，2903，1705，1644，1602cm-1[α]20D-19.0°(MeOH，C0.43)·6-(4-吡啶基)己酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺(化合物2-20)IR(neat)2903，1644，1602cm-1·4-(4-吡啶基)丁酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺(化合物2-21)IR(neat)2903，1644，1602cm-1本化合物制造例3
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-(2-甲基氨基乙基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲二盐酸盐(化合物3-1)在1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-26)(0.30g，0.60mmol)中加入甲醇(4.4ml)，安装氯化钙管，在室温下搅拌。加入10％盐酸甲醇溶液(4.4ml)，搅拌1日后，进行减压浓缩，得到淡黄色非结晶粉末状的目标化合物0.30g(定量)IR(neat)3351，2904，2846，1634，1538cm-1通过进行与本化合物制造例3同样的操作，能够得到以下的化合物。
·1-(2-环己基乙基)-1-(2-甲基氨基乙基)-3-(4-吡啶基)甲基脲二盐酸盐(化合物3-2)IR(neat)3323，2923，2850，1638，1529，1449cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-氨基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲二盐酸盐(化合物3-3)IR(KBr)3410，2902，1637cm-1mp约100℃·2-氨基-3-(4-吡啶基甲硫基)丙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺二盐酸盐(化合物3-4)IR(neat)3402，2901，1638，1608，1503cm-1·5-(4-吡啶基)戊酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-(2-甲基氨基乙基)酰胺(化合物3-5)IR(neat)3312，2902，2846，1643，1602，1450，1416cm-1·(2R)-2-氨基-3-[2-(4-吡啶基)乙硫基]丙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺二盐酸盐(化合物3-6)IR(KBr)3423，2902，1638，1609cm-1[α]20D-4.9°(H2O，C0.52)·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[2-(4-吡啶基)氧乙基]脲(化合物3-7)
IR(neat)3246，2903，2846，1698，1604cm-1本化合物制造例4·4-[3-[3-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-戊基脲基]丙基]-1-甲基吡啶鎓碘盐(化合物4-1)室温下，在1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-1)(0.30g，0.73mmol)的丙酮(1.5ml)溶液中加入碘代甲烷(90μl，1.5mmol)，搅拌一夜。减压下蒸馏除去反应液中的溶剂后，用乙酸乙酯进行析出，滤取得到的结晶，得到目标化合物389mg(96％)。
IR(KBr)3374，2926，2900，1616，1526cm-1mp168.0-171.0℃通过进行与本化合物制造例4同样的操作，能够得到以下的化合物。
·4-[3-[3-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]脲基]丙基]-1-甲基吡啶鎓碘盐(化合物4-2)IR(neat)3342，2903，2846，1682，1644，1520，1235，1166cm-1·4-[3-[3-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]乙基]脲基]丙基]-1-苄基吡啶鎓溴盐(化合物4-3)IR(KBr)3312，2907，2846，1714，1694，1625，1534，1246，1171cm-1mp97℃本化合物制造例5·N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基氨基甲酸3-(4-吡啶基)丙酯(化合物5-1)室温下，将4-吡啶基丙醇(528mg，3.85mmol)溶解在乙腈(20ml)中，然后加入三乙胺(1.61ml，11.6mmol)。再加入碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺基酯(1.48g，5.87mmol)，搅拌2.5小时。减压浓缩反应混合物，在残留物中加入乙酸乙酯(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)进行分层后，用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤得到的有机层。用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。减压干燥残留物后，溶于无水二氯甲烷(10ml)中。然后，加入2-(1-金刚烷基)-N-戊基乙胺盐酸盐(中间体1-1)(1.32g，4.62mmol)与三乙胺(0.80ml，5.7mmol)的二氯甲烷(90ml)溶液，搅拌1.5小时。将反应混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到油状的目标化合物1.54g(97％)。
IR(neat)2903，2847，1742，1698cm-1通过进行与本化合物制造例5同样的操作，能够得到以下的化合物。
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-(N-环己氧基羰基-N-甲基氨基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物5-2)IR(neat)3350，2904，2847，1682，1633，1604，1531cm-1·N-[3-(1-金刚烷基)丙基]-N-丙基氨基甲酸3-(4-吡啶基)丙酯(化合物5-3)IR(neat)2901，2846，1740，1695，1645，1602，1451，1423cm-1·N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-(3，3，3-三氟丙基)氨基甲酸3-(4-吡啶基)丙酯(化合物5-4)IR(neat)2903，2847，1705，1603，1482，1451，1425cm-1·N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-[2-[N’-(叔丁氧基羰基)-N’-甲基氨基]乙基]氨基甲酸3-(4-吡啶基)丙酯(化合物5-5)IR(neat)2903，2847，1699，1603，1480，1424cm-1·N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基氨基甲酸2甲基-3-(4-吡啶基)丙酯(化合物5-6)
IR(neat)2904，2847，1701，1602，1450，1424，1381cm-1本化合物制造例6·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]六氢-2，4-嘧啶二酮盐酸盐(化合物6-1)在1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-(叔丁氧基羰基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-69)(0.23g，0.49mmol)中加入4N盐酸1，4-二氧杂环己烷溶液(2.5ml)，搅拌一夜。反应后减压浓缩，残渣中加入1N氢氧化钠水溶液(20ml)与乙酸乙酯(30ml)，进行分层。用水(20ml)、饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁进行干燥。将减压浓缩后得到的油状物溶于乙醚(20ml)中，冰浴下加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(0.50ml，2.00mol)后减压浓缩，用乙酸乙酯滤取析出的固体，得到目标化合物0.17g(79％)。
IR(KBr)2902，2437，1710，1666cm-1mp177.0-178.5℃通过进行与本化合物制造例6同样的操作，能够得到以下的化合物。
·1-[2-(环己基)乙基]-3-(4-吡啶基)甲基六氢-2，4-嘧啶二酮盐酸盐(化合物6-2)IR(KBr)2925，2850，1718，1671，1600，1493，1450cm-1mp64.0-74.5℃·3-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[3-(4-吡啶基)丙基]六氢-2，4-嘧啶二酮盐酸盐(化合物6-3)IR(KBr)2906，2845，1716，1696，1658，1486cm-1mp170℃本化合物制造例7·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]硫脲(化合物7-1)
氮气气氛下，在1，1’-硫代羰基二咪唑(0.31g，1.8mmol)中加入4-(3-氨基丙基)吡啶(中间体2-1)(0.24g，1.8mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液，室温下搅拌。1小时后，加入2-(1-金刚烷基)-N-戊基乙胺盐酸盐(中间体1-1)(0.50g，1.8mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液，加热回流2.5小时。放冷后，在反应液中加入乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，进行分层。用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤乙酸乙酯层后，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，用硅胶柱色谱法进行纯化，得到目标化合物0.18g(24％)。
IR(neat)3304，2902，2846，1603，1530，1345cm-1通过进行与本化合物制造例7同样的操作，能够得到以下的化合物。
·1-(2-羟基乙基)-1-苯乙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]硫脲(化合物7-2)IR(KBr)3022，2920，2876，1606，1585cm-1mp105.6-107.1℃本化合物制造例8·1-苯乙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-2-乙撑硫脲(化合物8-1)在1-(2-羟乙基)-1-苯乙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]硫脲(化合物7-2)(601mg，1.75mmol)、三苯基膦(913mg，3.49mmol)中加入无水四氢呋喃(2.5ml)，在冰/甲醇下搅拌。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(710mg，3.49mmol)的无水四氢呋喃溶液，10分钟后加入乙酸乙酯(100ml)。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)、饱和食盐水(40ml)洗涤，用硫酸钠干燥后，减压浓缩有机层。残留物用硅胶柱色谱法纯化，用己烷滤取得到的固体，得到结晶状的目标化合物107mg(19％)。
IR(KBr)3064，3018，2926，2858，1601，1560，1498，1456cm-1mp99.5-104.0℃本化合物制造例9·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]六氢嘧啶-2-酮(化合物9-1)冰浴下，在1-金刚烷乙酸(1.50g，7.72mmol)的无水二氯甲烷(30.0ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(1.15g，8.49mmol)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(1.30g，8.49mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.63g，8.49mmol)、N-甲基吗啉(2.05ml，18.7mmol)后，室温下搅拌一夜。减压下浓缩反应液，在残留物中加入乙酸乙酯(50ml)。依次用10％柠檬酸水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到白色固体状的3-[(1-金刚烷基)甲基甲酰胺]丙酸乙酯2.48g(定量)。
然后，将3-[(1-金刚烷基)甲基甲酰胺]丙酸乙酯(2.40g，8.18mmol)溶于乙醇(5ml)中，冰浴下加入2N氢氧化钠水溶液(4.50ml，9.00mmol)，室温下搅拌2小时。冰浴下，在反应液中加入2N盐酸(15ml)，调成弱酸性后，加入乙酸乙酯(70ml)，进行萃取。用水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩后，用乙醚滤取析出的固体，得到3-[(1-金刚烷基)甲基甲酰胺]丙酸1.43g(70.1％)。
然后，冰浴下，在3-[(1-金刚烷基)甲基甲酰胺]丙酸(1.4g，5.6mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.83g，6.2mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.2g，6.2mmol)、4-(3-氨基丙基)吡啶(中间体2-1)(0.80g，5.9mmol)、N-甲基吗啉(0.68ml，6.2mmol)后，室温下搅拌一夜。减压浓缩反应液，在残留物中加入乙酸乙酯(50ml)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，用乙醚滤取析出的固体，得到3-[(1-金刚烷基)甲基甲酰胺]丙酸3-(4-吡啶基)丙基酰胺1.9g(88％)。
冰浴下，在氢化锂铝(0.45g，12mmol)中加入无水乙醚(20ml)。然后，用15分钟滴加得到的3-[(1-金刚烷基)甲基甲酰胺]丙酸3-(4-吡啶基)丙基酰胺(0.50g，1.3mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液后，室温下搅拌一夜，再加热回流4.5小时后，冰浴下，小心地加入2N氢氧化钠水溶液(30ml)及乙酸乙酯(30ml)后，进行分层。用水(30ml)及饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N’-[3-(4-吡啶基)丙基]-1，3-丙二胺0.05g(10％)。
室温下边搅拌边用20分钟将得到的N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N’-[3-(4-吡啶基)丙基]-1，3-丙二胺(80mg，0.23mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液与1，1’-羰基二咪唑(40mg，0.26mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液同时滴加至无水二氯甲烷(50ml)中。搅拌一夜后，减压下浓缩，用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到目标化合物8.0mg(9.4％)。
IR(neat)3400，2902，2846，1625，1531，1451cm-1本化合物制造例10·1-乙酰氨基-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物10-1)室温下，在1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-氨基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲二盐酸盐(化合物3-3)(0.20g，0.47mmol)中加入吡啶(2.0ml)与乙酸酐(1.0ml)，搅拌15分钟。减压下蒸馏除去反应液中的溶剂后，用乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)进行分层。用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到目标化合物0.11g(58％)。
IR(KBr)3374，3163，2907，1694，1638cm-1mp140.0-146.0℃通过进行与本化合物制造例10同样的操作，能够得到以下的化合物。需要说明的是根据需要使用酰氯。
·1-[2-(N-乙酰基-N-甲基氨基)乙基]-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物10-2)IR(neat)3337，2902，1632，1535，1492cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-(N-异烟酰基-N-甲基氨基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物10-3)IR(neat)3350，2902，2846，1633，1531，1450，1408cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基]乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物10-4)IR(KBr)3319，2902，2845，1616，1540，1326，1142cm-1mp164.9-167.2℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-甲基-N-(对甲苯磺酰基)氨基]乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物10-5)IR(neat)3358，2902，2846，1633，1603，1531，1343，1161cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(3，3-二甲基丁酰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物10-6)IR(KBr)3325，2906，2845，1652，1616，1534cm-1mp101.4-102.4℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-(N-乙氧基羰基-N-甲基氨基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物10-7)IR(neat)3350，2902，2846，1698，1633，1532cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物10-8)IR(KBr)3312，2905，2845，1710，1637，1606，1534，1269，1249，1174cm-1mp158.0-160.5℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基]乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物10-9)IR(neat)3349，2902，2846，1693，1667，1633，1603，1531，1452，1416cm-1·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物10-10)IR(neat)3359，2903，2846，1707，1636，1603，1534cm-1mp47.0-52.0℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(1，1-二甲基丙氧基羰基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物10-11)IR(neat)3349，2972，2902，2846，1695，1631，1603，1534，1226，1159cm-1·-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-(N-异丙氧基羰基-N-甲基氨基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物10-12)IR(neat)3350，2903，2846，1696，1632，1603，1530cm-1·(-)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-(N-孟氧基羰基-N-甲基氨基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物10-13)IR(neat)3350，2904，2847，1694，1633，1603，1530cm-1[α]20D-27.5°(MeOH，C1.0)·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-(N-(3，3-二甲基丁酰基)-N-甲基氨基)乙基]-3-[2-甲基-3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物10-14)IR(neat)3324，2902，2846，1633，1537cm-1·5-(4-吡啶基)戊酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-[2-(N’-异丙氧基羰基-N’-甲基氨基)乙基]酰胺(化合物10-15)IR(neat)3553，2978，2903，2847，1697，1646cm-1·5-(4-吡啶基)戊酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-[2-(N’-苄氧基羰基-N’-甲基氨基)乙基]酰胺(化合物10-16)IR(neat)3387，3030，2903，2847，1701，1646，1602，1453，1422cm-1·5-(4-吡啶基)戊酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-[2-[N’-(3，3-二甲基丁酰基)-N’-甲基氨基]乙基]酰胺(化合物10-17)IR(neat)3501，2903，2847，1645，1603，1455，1417cm-1本化合物制造例11·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1，3-二甲基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物11-1)氮气气氛中、室温下搅拌三光气(190mg，0.640mmol)的二氯甲烷(6.0ml)溶液。用17分钟滴加2-(1-金刚烷基)-N-甲基乙胺(中间体3-1)(330mg，1.71mmol)与二异丙基乙胺(0.357ml，2.05mmol)的二氯甲烷(6.0ml)溶液。8分钟后，一次性加入N-甲基-3-(4-吡啶基)丙胺(中间体3-3)(264mg，1.78mmol)与二异丙基乙胺(0.357ml，2.05mmol)的二氯甲烷(5.1ml)溶液，搅拌20小时。用乙醚(40ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)洗涤2次，接着用饱和氯化钠水溶液(40ml)洗涤，然后，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化，得到目标化合物335mg(54％)。
IR(neat)2903，2846，1638，1602，1492cm-1
本化合物制造例12·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-羟基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物12-1)在1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-苄氧基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-28)(438mg，0.978mmol)的甲醇(9.78ml)溶液中加入2N盐酸(4.0ml)，通入氮气。加入10％钯碳(43mg)，1大气压氢气下搅拌3日。滤除钯碳，减压浓缩滤液，用乙醚(30ml)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤后，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法进行纯化，得到目标化合物119mg(34％)。
IR(KBr)3438，3152，2903，2847，1650cm-1mp101.0-102.5℃本化合物制造例13·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲盐酸盐(化合物13-1)在1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-1)(200mg，0.486mmol)的氯仿(0.3ml)溶液中，加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(0.400ml，1.60mmol)。减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯洗涤析出的固体，进行滤取。用2-丁酮(5.0ml)对得到的粗结晶进行重结晶，得到目标化合物94mg(43％)。
IR(KBr)3322，3050，2902，2496，1621，1534，1450cm-1mp157.0-158.0℃通过进行与本化合物制造例13同样的操作，可以得到以下的化合物。
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-丙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲盐酸盐(化合物1 3-2)IR(neat)3338，2901，2845，1620，1450cm-1·1-(2-环己基乙基)-3-(4-吡啶基)甲基-1-(2-噻吩基)甲基脲盐酸盐(化合物13-3)
IR(KBr)3296，2923，1635，1599，1518cm-1mp161.8-164.4℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-丁基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲盐酸盐(化合物13-4)IR(neat)3331，2901，2845，1754，1636，1537cm-1·1，1-二[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲盐酸盐(化合物13-5)IR(KBr)3289，2900，2844，1637，1560cm-1mp120.0-122.5℃·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-(2-氨基乙基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲二盐酸盐(化合物13-6)IR(neat)3358，2902，2846，1634，1538，756cm-1·2-[2-(4-吡啶基)乙基氨基]乙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺二盐酸盐(化合物13-7)IR(KBr)3424，2902，1651cm-1mp133.7-137.0℃·3-[N’-甲基-N’-(4-吡啶基甲基)氨基]丙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺二盐酸盐(化合物13-8)IR(KBr)3424，2901，2846，1641cm-1·1，1-二异戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲盐酸盐(化合物13-9)IR(KBr)3082，2956，2869，2614，1626，1526cm-1mp120.5-131.7℃·1-[3-(1-金刚烷基)丙基]-1-丙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲磷酸盐(化合物13-10)IR(KBr)3517，3423，1642，1594，1539，1508cm-1mp148.0-149.0℃本化合物制造例14
·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-羟基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲(化合物14-1)室温下，将1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲(化合物1-138)(136mg，0.250mmol)的10％盐酸-甲醇溶液(2.3ml)搅拌3日。减压蒸馏除去溶剂后，用乙酸乙酯(50ml)、水(30ml)、1N氢氧化钠水溶液(20ml)进行分层，用饱和氯化钠水溶液(40ml)洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到目标化合物(59.2mg，无色非晶性粉末，55.3％)。
IR(neat)3339，2904，2847，1622，1605，1532cm-1本化合物制造例15·顺-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[2-(4-吡啶基)环丙甲基]脲(化合物15-1)氮气气氛中、冰浴下，在(Z)-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)-2-丙烯基]脲(化合物1-111)(0.25g，0.61mmol)的无水1，2-二氯乙烷(3ml)溶液中，加入二乙基锌1.0M己烷溶液(3.1ml，3.1mmol)与氯碘甲烷(0.44ml，6.1mol)，搅拌1小时。冰浴下，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10ml)，室温下搅拌20分钟后，用乙酸乙酯(20ml)与饱和氯化铵水溶液(10ml)分层。用饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱色谱法纯化，得到无色结晶状的目标化合物9.0mg(3.5％)。
IR(KBr)3340，3025，2903，2847，1617，1603，1525cm-1mp128.0-130.0℃本化合物制造例16·4-[3-[3-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-戊基脲基]丙基]吡啶N-氧化物(化合物16-1)室温下、氮气气氛中，在1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-1)(3.0g，7.3mmol)的无水二氯甲烷(24ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(2.5g，15mmol)，搅拌一夜。用氯仿(20ml)与1N氢氧化钠水溶液(60ml)将反应液分层。用水(10ml)与饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化得到的残留物，得到目标化合物2.92g(94.2％)。
IR(KBr)3346，2902，2845，1622，1538，1217，1178cm-1mp97.8-127.0℃本化合物制造例17·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物17-1)室温下，在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中加入作为化合物3-1的游离碱性体的1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-(2-甲基氨基乙基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(1.50g，3.76mmol)、碳酸钾(1.56g，11.3mmol)、碘化钠(1.69g，11.3mmol)，然后加入2-氯乙基甲基醚(412μl，4.51mmol)，加热至80℃。搅拌一夜后，在反应混合物中加入乙醚(50ml)、水(100ml)，进行萃取，用水(100ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤得到的有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到淡黄色油状的目标化合物552mg(32.1％)。
IR(neat)3350，2901，1643，1602，1531cm-1本化合物制造例18·2-[2-(4-吡啶基)乙基氨基]乙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺(化合物18-1)用无水四氢呋喃(20ml)溶解溴乙酸(0.50g，3.6mmol)，氮气气氛中在-15℃下搅拌。在其中加入N-甲基吗啉(0.40ml，3.6mmol)、氯甲酸异丁酯(0.45ml，3.5mmol)。然后，滴加2-(1-金刚烷基)-N-戊基乙胺盐酸盐(中间体1-1)(1.0g，3.5mmol)的游离碱性体的无水四氢呋喃(30ml)溶液。0℃下搅拌1.5小时后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(70ml)与乙酸乙酯(70ml)，进行分层。用水(70ml)、饱和氯化钠水溶液(70ml)洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到油状的2-溴乙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺1.3g(定量)。
然后，将2-溴乙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺(1.3g，3.5mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，加入碳酸钾(1.5g，11mmol)、碘甲烷(1.6g，11mmol)、4-(2-氨基乙基)吡啶(0.43g，3.5mmol)，在外部温度为75℃的条件下搅拌一夜。反应液中加入水(100ml)、乙醚(100ml)进行分层，将乙醚层用水(70ml)洗涤2次、用饱和氯化钠水溶液(120ml)洗涤1次，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩。用硅胶柱色谱法进行纯化，得到油状的目标化合物0.6g(40％)。
IR(neat)3312，2902，2846，1651，1602，1454cm-1通过进行与本化合物制造例18同样的操作，能够得到以下的化合物。
·3-[N’-甲基-N’-(4-吡啶基甲基)]氨基丙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺(化合物18-2)IR(neat)2902，2846，1643cm-1·2-[2-(4-吡啶基)乙氧基]乙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺(化合物18-3)IR(neat)2902，2846，1650，1602，1451，1113cm-1本化合物制造例19·(R)-1-[2-(4-吡啶基)乙基]-2-吡咯烷羧酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺盐酸盐(化合物19-1)将N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸(1.7g，8.0mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)中，氮气气氛中、15℃下搅拌。其中加入N-甲基吗啉(0.90ml，8.0mmol)、氯甲酸异丁酯(1.0ml，8.0mmol)。10分钟后，用5分钟滴加中间体1-1的游离碱性体(2.0g，8.0mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液。0℃下搅拌45分钟后，恢复至室温，搅拌一夜。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)进行分层。用10％柠檬酸水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到油状的(R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷羧酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺1.9g(52％)。
然后，在冰浴下，在(R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷羧酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺(1.8g，4.0mmol)中加入4N盐酸/二氧杂环己烷(20ml，81mmol)后，恢复至室温，搅拌1.5小时。减压浓缩，得到非晶形的(R)-2-吡咯烷羧酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺盐酸盐1.5g(定量)。
然后，将(R)-2-吡咯烷羧酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺盐酸盐(1.4g，3.7mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，加入碳酸钾(2.6g，19mmol)、碘甲烷(1.7g，11mmol)、4-(2-氯乙基)吡啶盐酸盐(0.70g，3.7mmol)后，在外部温度为80℃的条件下搅拌一夜。在反应液中加入2N氢氧化钠水溶液(70ml)、乙醚(70ml)进行分层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化得到油状的目标化合物0.80g(47％)。
IR(neat)2902，2846，1644cm-1[α]20D-48.1°(MeOH，C1.0)通过进行与本化合物制造例19同样的操作，能够得到以下的化合物。
·(S)-1-[2-(4-吡啶基)乙基]-2-吡咯烷羧酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺盐酸盐(化合物19-2)IR(neat)2902，2846，1644，1601cm-1[α]20D+41.6°(MeOH，C1.0)本化合物制造例20·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-[2-(N-乙基氨基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物20-1)氮气气氛下，使氢化锂铝(890mg，23.5mmol)悬浮在无水乙醚(10ml)中，冰浴下，边搅拌，边用2小时滴加1-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-103)(4.86g，11.4mmol)的无水四氢呋喃(60ml)溶液，恢复至室温，搅拌70小时。冰浴下加入乙酸乙酯(25ml)后，加入1N氢氧化钠水溶液(25ml)，用硅藻土过滤除去不溶物。用乙酸乙酯(25ml)、水(25ml)将滤液分层，用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到目标化合物(2.33g，无色结晶，49.8％)。
IR(KBr)3309，2901，2845，1615，1534cm-1mp96.8-104.9℃本化合物制造例21·3-(4-吡啶基次甲基氨基)丙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺(化合物23-1)将3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1.0g，5.3mmol)溶于无水四氢呋喃(15ml)中，加入N-甲基吗啉(0.6ml，5.5mmol)，-15℃下搅拌，加入氯甲酸异丁基酯(0.7ml，5.4mmol)。然后，在-18℃下加入2-(1-金刚烷基)-N-戊基乙胺盐酸盐(中间体1-1)(1.5g，5.3mmol)的游离碱性体的无水四氢呋喃(15ml)溶液。0℃下搅拌1.5小时后，加入乙酸乙酯(100ml)及饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)进行分层。依次用10％柠檬酸水溶液(100ml)、水(100ml)、饱和氯化钠水溶液(100ml)进行洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到油状的3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺1.9g(85％)。
冰浴下，在3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺(1.9g，4.4mmol)中加入4.0N盐酸/1，4-二氧杂环己烷溶液(22ml，88mmol)后，恢复至室温，搅拌1小时15分钟。减压浓缩，得到目标物质的盐酸盐1.4g(89％)。其中加入1N氢氧化钠水溶液(80ml)，用氯仿(80ml)萃取。用饱和氯化钠水溶液(80ml)洗涤氯仿层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到油状的3-氨基丙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺。
将3-氨基丙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺(1.3g，3.9mmol)溶于无水四氢呋喃(10ml)中，冰浴下搅拌。其中加入4-吡啶甲醛(0.42ml，4.3mmol)后，搅拌3小时。减压浓缩，得到油状的目标化合物1.7g(定量)。
IR(neat)2901，1713，1644，1454cm-1本化合物制造例22·3-(4-吡啶基甲基氨基)丙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺(化合物22-1)将3-(4-吡啶基次甲基氨基)丙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺(化合物21-1)(1.6g，3.9mmol)溶于甲醇中，加入催化量的10％钯碳，1大气压氢气中、室温下搅拌7小时。滤出10％钯碳后减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到油状的目标化合物0.58g(36％)。
IR(neat)3313，2902，2846，1636，1451cm-1本化合物制造例23·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-[4-(2-氰基)吡啶基]丙基]-1-戊基脲(化合物23-1)在室温下、氮气气氛中，在4-[3-[3-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-戊基脲基]丙基]吡啶N-氧化物(化合物16-1)(1.0g，2.3mmol)的无水乙腈(1.5ml)溶液中加入氰化三甲基甲硅烷(1.2ml，9.4mmol)与三乙胺(0.65ml，4.7mmol)，加热回流-夜。用氯仿(40ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)将反应液分层。用饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂得到残留物，用二异丙基醚滤取结晶，得到目标化合物730mg(73.0％)。
IR(KBr)3334，2900，2845，2234，1621，1534cm-1mp112.0-123.0℃
本化合物制造例24·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-[4-(2-氨基甲基)吡啶基]丙基]-1-戊基脲(化合物24-1)在室温下、氮气气氛中，在1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-[4-(2-氰基)吡啶基]丙基]-1-戊基脲(化合物23-1)(0.20g，0.46mmol)的甲醇(2.0ml)溶液中加入催化量的10％钯碳，氢气气氛中搅拌一夜。用硅藻土过滤反应液后，蒸馏除去溶剂，用乙醚(50ml)和水(50ml)将得到的残留物分层。水层中加入2N氢氧化钠水溶液(10ml)后，再用乙醚(50ml)进行萃取。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到残留物，用二异丙基醚滤取结晶，得到目标化合物151mg(74.4％)。
IR(KBr)3346，2901，2845，1621，1538cm-1mp88.0-95.0℃本化合物制造例25·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-[4-(2-羧基)吡啶基]丙基]-1-戊基脲(化合物25-1)室温下，在1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-[4-(2-氰基)吡啶基]丙基]-1-戊基脲(化合物23-1)(0.20g，0.46mmol)中加入6N盐酸(1.5ml，9.2mmol)，加热回流一夜。减压下蒸馏除去反应液中的溶剂，用丙酮滤取结晶。使其溶于氯仿(40ml)中，用水(40ml)与饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸馏除去溶剂，得到目标化合物132mg(63.0％)。
IR(KBr)3326，2905，2848，1704，1621，1539cm-1mp130℃本化合物制造例26·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-[4-(2-羟基甲基)吡啶基]丙基]-1-戊基脲(化合物26-1)氮气气氛中，冰浴下，在1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-[4-(2-羧基)吡啶基]丙基]-1-戊基脲(化合物25-1)(0.10g，0.22mmol)的无水四氢呋喃(0.7ml)溶液中加入硼烷-四氢呋喃配位化合物的1.0M四氢呋喃溶液(0.66ml，0.66mmol)，室温下搅拌4.5小时。冰浴下，在反应液中加入水(3ml)后，用乙酸乙酯(15ml)与0.1％氢氧化钠水溶液(10ml)分层。用饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱色谱法纯化，得到油状的目标化合物硼烷配位化合物53mg。
IR(neat)3342，2904，1630，1531cm-1本化合物制造例27·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-[4-(2-甲基)吡啶基]丙基]-1-戊基脲(化合物27-1)室温下，在1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-[4-(2-羟甲基)吡啶基]丙基]-1-戊基脲(化合物26-1)(50mg，0.11mmol)与三乙胺(20μl，0.13mmol)的无水二氯甲烷(1.0ml)溶液中，加入氯化对甲苯磺酰(23mg，0.12mmol)，室温下搅拌一夜。用氯仿(9ml)和水(10ml)将反应液分层，用无水硫酸镁干燥有机层。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化得到的残留物。在得到的对甲苯磺酰体的甲醇(1ml)溶液中加入催化量的10％钯碳，氢气气氛下搅拌7日，得到油状的目标化合物18mg(38％)。
IR(neat)3345，2903，2847，1624，1534cm-1本化合物制造例28·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-(2-氨基乙基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物28-1)冰浴下，在1-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物1-103)(1.02g，2.39mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入6N盐酸(15ml)后，90℃下加热并搅拌3日。用1N氢氧化钠水溶液(10ml)中和反应液，加入氯仿(50ml)、水(10ml)分层。用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残渣，得到油状的目标化合物200mg(21.7％)。
IR(neat)3306，2902，2846，1629，1605，1537，753cm-1本化合物制造例29·4-[2-[N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基羰基甲氧基]乙氧基]吡啶N-氧化物(化合物29-1)冰浴下，在二乙醇酰氯(0.31ml，2.6mmol)与三乙胺(0.70ml，5.1mmol)的无水二氯甲烷(6ml)溶液中加入2-(1-金刚烷基)-N-戊基乙胺盐酸盐(中间体1-1)(0.50g，1.7mmol)，室温下搅拌一夜。在反应液中加入甲醇(5ml)，搅拌3小时。减压下蒸馏除去溶剂后，用乙酸乙酯和水(各15ml)分层，用饱和氯化钠水溶液(5ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化得到的残留物，由此得到油状的2-甲氧基羰基甲氧基乙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基酰胺0.39g(60％)。
然后，在冰浴下，在N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基酰胺(0.37g，0.96mmol)的甲醇(3ml)溶液中，加入硼氢化纳(0.18g，4.8mmol)，室温下搅拌一夜。在反应液中加入水(10ml)，搅拌10分钟后，加入水(20ml)与乙酸乙酯(30ml)分层。用饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化得到的残留物，得到油状的2-(2-羟基乙氧基)乙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基酰胺74mg(22％)。
然后，在室温下，在2-(2-羟基乙氧基)乙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-戊基酰胺(60mg，0.17mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4ml)溶液中加入4-硝基吡啶N-氧化物(24mg，0.17mmol)和碳酸钾(28mg，0.20mmol)，60℃下搅拌2日。减压下蒸馏除去反应液中的溶剂，用硅胶柱色谱法纯化得到的残留物，得到油状的目标化合物39mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87-0.93(m，3H)，1.20-1.40(m，6H)，1.47-1.60(m，8H)，1.61-1.67(m，3H)，1.68-1.76(m，3H)，1.97(brs，3H)，3.10-3.19(m，2H)，3.25-3.36(m，2H)，3.94-3.98(m，2H)，4.20-4.27(m，4H)，6.81-6.86(m，2H)，8.10-8.15(m，2H)本化合物制造例30·2-[2-(4-吡啶氧基)乙氧基]乙酸N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基酰胺(化合物30-1)在氮气气氛中、室温下，在4-[2-[N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-戊基羰基甲氧基]乙氧基]吡啶N-氧化物(化合物29-1)(39mg，0.088mmol)与乙酸酐(20μl，0.18mmol)的甲醇(0.4ml)与乙酸(0.1ml)的混合溶液中，加入催化量的10％钯碳，氢气气氛下搅拌4日。用硅藻土过滤后，减压下蒸馏除去反应液，用乙酸乙酯(20ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)分层。用饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化得到的残留物，得到油状的目标化合物16mg(42％)。
IR(neat)2903，1651，1592cm-1本化合物制造例31·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-氧代-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲(化合物31-1)冰浴下，在1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-羟基-3-(4-吡啶基)丙基]-1-戊基脲(化合物14-1)(100mg，0.234mmol)的无水二氯甲烷(2ml)溶液中加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(221mg，0.520mmol)，恢复至室温，搅拌1小时。再在冰浴下加入乙酸乙酯(10ml)、饱和亚硫酸钠水溶液(5ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，搅拌15分钟。用乙酸乙酯(50ml)、水(10ml)将反应液分层，依次用饱和亚硫酸钠水溶液(5ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)、饱和氯化钠水溶液(25ml)洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，得到无色结晶状的目标化合物87.3mg(87.8％)。
IR(KBr)3328，2901，2847，1710，1619，1540cm-1mp103.5-104.0℃[C]制剂例本化合物的滴眼剂处方之一例如下所示。
处方1(100ml)中本化合物 100mg氯化钠 900mg聚山梨酸酯80 适量氢氧化钠 适量盐酸 适量灭菌纯化水 适量通过适当改变本化合物及添加物的混合比，可以得到所希望的滴眼剂。
药理试验(1)使用人血管内皮细胞的血管生成抑制试验作为体外的血管生成评价模型，在Cancer Res.，59，99～106(1999)中报道了一种VEGF诱发HUVEC增殖反应评价体系，所述评价体系为通过用血管内皮增殖因子(vascular endothelial growthfactor，VEGF)处理来源于正常人体脐带静脉血管的血管内皮细胞(human umbilical vein endotherial cell，HUVEC)，诱发细胞增殖反应，测定药物对细胞增殖反应的抑制效果。本发明中基于上述文献所述方法研究本化合物对血管生成评价体系的效果。
(被检化合物的调制)将本化合物溶于DMSO中后，用培养基稀释，得到40μM的各被检化合物溶液。
(实验方法)将调制为4×104cells/mL的HUVEC在涂覆了I型胶原的96孔板中每孔播种50μL，使其浓度为2×103cells/well。1日后，在各孔中添加25μL被检化合物的0.8％DMSO溶液及作为对照的0.8％DMSO溶液(最终浓度为每孔中含有10μM的各被检化合物及0.2％的DMSO)。加入药物1小时后，在各孔中添加25μL的40ng/mL的VEGF溶液(最终浓度为每孔中含有10ng/mL的VEGF)。添加VEGF 3日后，在各孔中添加10μL WST-8分析试剂(同仁化学)，测定450nm处的吸光度。
(血管生成的评价结果)计算相对于对照组的细胞增殖抑制率(％)，多数被检化合物的血管生成抑制率为80％或80％以上。其结果如表1所示。
表1
(2)采用高氧负荷诱发视网膜血管生成法进行血管生成抑制试验作为体内的视网膜血管生成评价模型，在Arch Ophthalmol，114，1210～1217(1996)中报道了一种高氧负荷诱发视网膜血管生成评价模型，所述评价模型利用负荷高氧而诱发的新生大鼠来测定药物的血管生成抑制效果。本发明根据上述文献中记载的方法研究本化合物对血管生成评价模型的效果。
(被检化合物的调制)将本化合物悬浮在含有0.4％ Tween 80的磷酸缓冲液(PBS)中，得到10mg/ml的被检化合物悬浮液。
(实验方法)将出生后0日龄的新生大鼠与母体大鼠一同放在保持80％氧气条件的高氧负荷用饲养箱中饲养11日，出生后第11日恢复通常的饲养条件(需要说明的是高氧负荷期间每日1次恢复通常的饲养条件30分钟。)。
出生第11日后的7日内，在三溴乙醇麻醉下将被检化合物(200μg/20μl/eye)结膜下给药。出生后18日(P18)给予戊巴比妥钠使大鼠安乐死，摘除眼球。将摘除的眼球用4％低聚甲醛固定后，分离视网膜。将分离后的视网膜用ADPase染色，按照下述的血管生成评价法评价血管生成水平。需要说明的是作为模型大鼠的对照，代替被检化合物，结膜下给予含有0.4％ Tween 80的PBS(2μl/eye)，进行与上述相同的操作。
将用ADPase染色的视网膜分成4个象限，在光学显微镜下观察，进行评价。评价是按照下述评价标准采集各象限的点来进行的。
(评价标准)0无新生血管芽及连续的血管隆起1有5个或5个以下的新生血管芽2有6个或6个以上的新生血管芽或短的血管隆起3有不足1个象限的一半的血管隆起4有超过1个象限的一半的血管隆起(血管生成的评价结果)累加各象限的点数计算总点数，算出血管生成抑制率(％)(需要说明的是血管生成抑制率分别为9～12例的平均值)，多数被检化合物的血管生成抑制率为40％或40％以上。
由上述药理试验的结果可知，由于本化合物在体外及体内的任一个试验中均具有优良的血管生成抑制作用，因此能够用作与血管生成有关的疾病、特别是糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、黄斑变性症、生成血管性白内障、视网膜静脉闭塞、视网膜动脉闭塞、翼状胬肉、发红、角膜血管生成、实体瘤、血管瘤、肿瘤增殖·转移等的预防剂及治疗剂。
权利要求
1.一种血管生成抑制剂，含有以下述通式(1)表示的化合物或其盐类作为有效成分， 式中，A表示-(NR4)-、-(CR5R6)-或-O-，B表示亚烷基或亚链烯基，其链中也可以含有-O-、-S-、-(NR7)-、-CO-、-N＝或 该亚烷基或亚链烯基也可以被羟基、烷氧基、环烷基、芳基、甲硅烷氧基或饱和或不饱和杂环取代，也可以与A结合形成饱和杂环；R1、R2、R4、R5及R6可以相同或不同，表示氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、羟基、酰基或氨基，该烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烯基也可以被卤原子、羟基、氨基、环烷基、金刚烷基、芳基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基羰基、氰基或饱和或不饱和杂环取代；R1与R2、R2与R4、R2与R5及R2与R6也可以形成饱和或不饱和杂环；R3表示芳基或不饱和杂环；R7表示氢原子或烷基；X表示＝O或＝S；n表示1～5的整数；上述各氨基、羟基及氨基羰基的氢原子也可以被以下基团取代烷基、环烷基、金刚烷基、金刚烷基烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、环烷氧羰基、芳基烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷氧羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、饱和或不饱和杂环、或被饱和或不饱和杂环取代的烷基。
2.如权利要求1所述的含有该化合物或其盐作为有效成分的血管生成抑制剂，其中，R3为吡啶环。
3.如权利要求1所述的含有该化合物或其盐作为有效成分的血管生成抑制剂，其中，R1、R2、R4、R5及R6中的至少1个为金刚烷基烷基、金刚烷氧基烷基、金刚烷基氨基烷基或金刚烷基氨基羰基烷基。
4.如权利要求1所述的含有该化合物或其盐作为有效成分的血管生成抑制剂，其中，R1及R2中的至少1个为金刚烷基烷基、金刚烷氧基烷基、金刚烷基氨基烷基或金刚烷基氨基羰基烷基。
5.如权利要求1所述的含有该化合物或其盐作为有效成分的血管生成抑制剂，其中，R1及R2中的至少1个为金刚烷基烷基。
6.如权利要求1所述的含有该化合物或其盐作为有效成分的血管生成抑制剂，其中，A表示-(NR4)-、-(CR5R6)-或-O-；B表示亚烷基或亚链烯基，其链中也可以含有-O-、-S-、-(NR7)-、-CO-、-N＝或 该亚烷基可以被羟基、烷氧基、芳基、甲硅烷氧基或饱和或不饱和杂环取代，也可以与A结合形成饱和杂环；R1表示氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、羟基或氨基，该烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烯基也可以被下述基团取代卤原子、羟基、氨基、环烷基、芳基、羧基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、金刚烷基、芳氧羰基、氰基或饱和或不饱和杂环，上述的各氨基、羟基及氨基羰基的氢原子也可以被下述基团取代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳基烷氧羰基、卤代烷氧羰基、咪唑基羰基、不饱和杂环、或被不饱和杂环取代的烷基；R2表示金刚烷基烷基、金刚烷氧基烷基、金刚烷基氨基烷基或金刚烷基氨基羰基烷基；R3表示不饱和杂环；R4表示氢原子、烷基、金刚烷基烷基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基、烷基氨基、酰氨基或烷氧羰基氨基；R5及R6相同或不同，表示氢原子、烷基、氨基或烷氧羰基氨基；R7表示氢原子或烷基；X表示＝O或＝S；n表示1～5的整数。
7.如权利要求6所述的含有该化合物或其盐作为有效成分的血管生成抑制剂，其中，R2表示金刚烷基烷基，R3表示吡啶环。
8.如权利要求6所述的含有该化合物或其盐作为有效成分的血管生成抑制剂，其中，A表示-(NR4)-、-(CR5R6)-或-O-；B表示亚烷基或亚链烯基，其链中也可以含有-S-或 R1表示烷基或链烯基，该烷基也可以被卤原子或氨基取代，而且该氨基也可以被烷基、酰基、芳烷氧羰基、环烷氧羰基或烷氧羰基取代；R2表示金刚烷基烷基；R3表示吡啶环；R4表示氢原子；R5及R6表示氢原子；X表示＝O；n表示1～5的整数。
9.如权利要求1所述的含有该化合物或其盐作为有效成分的血管生成抑制剂，其中，A表示-(NR4)-、-(CR5R6)-或-O-；B表示亚烷基或亚链烯基，其链中也可以含有-O-、-S-、-(NR7)-、-N＝或 该亚烷基可以被羟基、烷氧基、芳基、或饱和或不饱和杂环取代，也可以与A结合形成饱和的杂环；R1表示氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、羟基或氨基，该烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烯基也可以被以下基团取代卤原子、羟基、氨基、环烷基、芳基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基羰基、氰基或饱和或不饱和杂环，所述各氨基、羟基及氨基羰基的氢原子也可以被以下基团取代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳基烷氧羰基、不饱和杂环、或被不饱和杂环取代的烷基；R2表示烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基或芳烷基；R3表示吡啶环；R4表示氢原子、烷基、金刚烷基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基、烷基氨基、酰氨基或烷氧羰基氨基；R5及R6相同或不同，表示氢原子或烷基；R7表示氢原子或烷基；X表示＝O或＝S；n表示1～5的整数。
10.如权利要求9所述的含有该化合物或其盐作为有效成分的血管生成抑制剂，其中，A表示-(NR4)-或-(CR5R6)-；B表示亚烷基或亚链烯基；R1表示烷基或链烯基，该烷基也可以被卤原子、氨基、环烷基、芳基、咪唑基或吡啶环取代，而且该氨基也可以被烷基、酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基或芳基烷氧羰基取代；R2表示烷基、链烯基或芳烷基；R3表示吡啶环；R4表示氢原子；R5及R6表示氢原子；X表示＝O。
11.如权利要求10所述的含有该化合物或其盐作为有效成分的血管生成抑制剂，其中，R1表示烷基，R2表示烷基或芳基烷基。
12.如权利要求9所述的含有该化合物或其盐作为有效成分的血管生成抑制剂，其中，A表示-(NR4)-或-(CR5R6)-；B表示亚烷基或亚链烯基；R1表示烷基、链烯基或环烷基，该烷基也可以被以下基团取代卤原子、羟基、氨基、环烷基、芳基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基羰基、吡啶环或噻吩环，而且所述的各氨基、羟基及氨基羰基的氢原子也可以被以下基团取代烷基、芳基、芳基烷基、酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳基烷氧羰基；R2表示环烷基或环烷基烷基；R3表示吡啶环；R4表示氢原子；R5及R6表示氢原子；X表示＝O。
13.一种伴随血管生成的眼科疾病的治疗剂，含有权利要求1～12任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
14.权利要求13所述的治疗剂，其中，眼科疾病为糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、黄斑变性症、生成血管性白内障、视网膜静脉闭塞、视网膜动脉闭塞、翼状胬肉、发红或角膜血管生成。
15.一种伴随血管生成的癌症的治疗剂，含有权利要求1～12任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
16.如权利要求15所述的治疗剂，其中，癌症为实体瘤、血管瘤或肿瘤增殖·转移。
17.一种治疗伴随血管生成的眼科疾病的方法，是对患者给予有效量的权利要求1～12任一项所述的化合物或其盐。
18.权利要求17所述的治疗方法，其中，眼科疾病为糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、黄斑变性症、生成血管性白内障、视网膜静脉闭塞、视网膜动脉闭塞、翼状胬肉、发红或角膜血管生成。
19.一种治疗伴随血管生成的癌症的方法，是对患者给予有效量的权利要求1～12任一项所述的化合物或其盐。
20.如权利要求19所述的治疗方法，其中，癌症为实体瘤、血管瘤或肿瘤增殖·转移。
21.权利要求1～12任一项所述的化合物或其盐在制造伴随血管生成的眼科疾病的治疗剂方面的用途。
22.权利要求21所述的用途，其中，眼科疾病为糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、黄斑变性症、生成血管性白内障、视网膜静脉闭塞、视网膜动脉闭塞、翼状胬肉、发红或角膜血管生成。
23.权利要求1～12任一项所述的化合物或其盐在制造伴随血管生成的癌症的治疗剂方面的用途。
24.如权利要求23所述的用途，其中，癌症为实体瘤、血管瘤或肿瘤增殖·转移。
全文摘要
本发明公开了一种血管生成抑制剂。本发明的目的在于开发具有下述通式(1)表示的结构的脲化合物的新的药理用途。具有通式(1)表示的结构的脲化合物具有优良的血管生成抑制作用。式中，A表示－(NR
文档编号C07D233/61GK1604774SQ0282521
公开日2005年4月6日 申请日期2002年11月29日 优先权日2001年11月30日
发明者松冈秀仁, 西村和夫, 清家寿之, 青野浩之, 村井正明 申请人:参天制药株式会社