专利名称：一种阿奇霉素的精制方法
技术领域：
本发明涉及阿奇霉素原料药的精制方法。
背景技术：
阿奇霉素(Azithromycin)CAS83905-01-5，化学名是(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖环)氧化]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-庚甲基-11-[[3，4，6，-三脱氧-3-(二甲胺)-β-D-木-己吡喃糖环]氧化]-1-氧-6-十五烷氮杂-15-酮，为第三代大环内酯类抗菌药。通过阻碍细菌转肽过程，抑制细菌蛋白质合成而杀灭细菌。对革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌、厌氧菌、支原体、螺旋体、衣原体均有较强抗菌作用，对呼吸道感染疗效显著。阿奇霉素生物利用度高、体内抗菌活性强、组织渗透性强、疗效显著、安全性及耐受性好。人体药动学表明，阿奇霉素生物半衰期非常长，具有很好的临床使用价值。阿奇霉素现有片剂与注射剂。而制剂尤其是注射剂的外观、稳定性及产品的纯度受阿奇霉素粗品的精制方法影响较大。阿奇霉素的精制方法国内外报道较少。US0082527报道的用甲醇和水或丙酮和水常规方法精制，所得产品杂质较多，不适用于注射剂。本专利主要是通过用一种新的精制方法，除去红霉素A等杂质，以适用于注射用。
发明内容
本发明的目的在于克服发明一种产品杂质少，外观好且稳定的更适用于生产注射剂的阿奇霉素。
本发明的目的可通过如下技术措施来实现本发明提供了一种阿奇霉素的精制方法，包括将1重量份含杂质的阿奇霉素溶于2-8重量份，优选4-6重量份的C1-8烷基醇中，采用硅胶柱吸附，以选自N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的有机溶剂与低级醇的混合溶剂洗脱，收集洗脱液，经活性炭脱色处理，过滤，减压蒸馏至所加醇量的三分之一，冷至室温，加水析出固体，过滤，用水洗涤，真空干燥，得到阿奇霉素白色晶体。
在本发明的方法中，所述C1-8烷基醇优选为甲醇或乙醇。
根据本发明的方法，使用的硅胶柱为60-120目硅胶柱，优选60-100目硅胶柱，特别是60-80目硅胶柱或80-100目硅胶柱。
在本发明的方法中，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，优选N，N-二甲基甲酰胺。所述低级醇优选为甲醇或乙醇。有机溶剂与低级醇的比例为2-3∶1，优选3∶1。
在本发明的优选实施方案中，优选加入基于含杂质的阿奇霉素的重量0.4-0.8‰的活性炭。
本发明制得的阿奇霉素稳定性外观好，纯度好，精制方法简便，宜于工业化生产。本发明的优点主要在于除去了杂质红霉素A，减少了临床的副反应，适用于注射用。
具体实施例方式
实施例1.
在250ml烧杯中加入粗品阿奇霉素(含量94.2％)10克、无水乙醇100ml搅拌，溶解，用60-80目硅胶柱吸附，以N，N-二甲基甲酰胺∶甲醇＝3∶1的混合溶剂洗脱，收集洗脱液，洗脱液用0.5g活性炭脱色处理，过滤，减压蒸馏至残留物约30ml，冷却至室温，加水50ml，有固体析出，过滤，用去离子水洗涤，真空干燥的白色结晶6.5g(含量99.7％)。
实施例2.
在250ml烧杯中加入粗品阿奇霉素(含量94.2％)10克、无水乙醇80ml搅拌，溶解，用80-100目硅胶柱吸附，以N，N-二甲基甲酰胺∶甲醇＝2∶1的混合溶剂洗脱，收集洗脱液，洗脱液用0.4g活性炭脱色处理，过滤，减压蒸馏至残留物约30ml，冷却至室温，加水50ml，有固体析出，过滤，用去离子水洗涤，真空干燥的白色结晶6.0g(含量99.5％)。
实施例3.
在50L搪瓷反应釜内，加粗品阿奇霉素(含量94.2％)5kg、无水乙醇30L搅拌，溶解，用80-100目硅胶柱吸附，以N，N-二甲基甲酰胺∶甲醇＝3∶1的混合溶剂洗脱，收集洗脱液，洗脱液用0.4kg活性炭脱色处理，过滤，减压蒸馏至残留物约10L，冷却至室温，加水20kg，有固体析出，过滤，用去离子水洗涤，真空干燥的白色结晶3.1kg(含量99.4％)。
实施例4.
按实施例1所制得的阿奇霉素与US0082527报道的用甲醇和水或丙酮和水常规方法精制所得的阿奇霉素杂质比较。
杂质检验方法为硅胶GF254，展开剂为二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝90∶9∶0.5。实验结果显示红霉素A的Rf值为0.34，按实施例1精制所得产物阿奇霉素只有一个斑点，其Rf值为0.41。按US0082527报道的用甲醇和水或丙酮和水常规方法精制所得产物阿奇霉素中明显有两个斑点，其Rf值分别为0.34和0.41。
权利要求
1.一种阿奇霉素的精制方法，包括将1重量份含杂质的阿奇霉素溶于2-8重量份的C1-8烷基醇中，采用硅胶柱吸附，以选自N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的有机溶剂与低级醇的混合溶剂洗脱，收集洗脱液，经活性炭脱色处理，过滤，减压蒸馏至所加醇量的三分之一，冷至室温，加水析出固体，过滤，用水洗涤，真空干燥，得到阿奇霉素白色晶体。
2.根据权利要求1所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于所述C1-8烷基醇为甲醇或乙醇。
3.根据权利要求1所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于所述硅胶柱为60-120目硅胶柱。
4.根据权利要求3所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于所述硅胶柱为60-100目硅胶柱。
5.根据权利要求1所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于所述低级醇为甲醇或乙醇。
6.根据权利要求1所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于所述有机溶剂与低级醇的比例为2-3∶1。
7.根据权利要求6所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于所述有机溶剂与低级醇的比例为3∶1。
8.根据权利要求1所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于所述有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
9.根据权利要求1所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于将1重量份含有杂质的阿奇霉素溶于4-6重量份的C1-8烷基醇中。
10.根据权利要求1所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于加入基于含杂质的阿奇霉素的重量0.4-0.8‰的活性炭。
全文摘要
本发明提供一种阿奇霉素的精制方法，包括将1重量份含杂质的阿奇霉素溶于2－8重量份的C
文档编号C07H17/02GK1629172SQ200410073819
公开日2005年6月22日 申请日期2004年9月3日 优先权日2004年9月3日
发明者张仓, 张文萍 申请人:南京圣和药业有限公司