一种阿奇霉素的纯化方法
【专利摘要】本发明属于药物合成【技术领域】，公开了大环内酯类抗生素药物阿奇霉素的纯化方法，包括以下过程：取阿奇霉素生产过程中的阿奇霉素粗品加有机溶剂溶解，用定量的酸性水溶液洗涤出成盐性和水溶性较强的杂质，然后再将阿奇霉素用酸转移到水相，再用有机溶剂和少量碱洗涤出脂溶性较强的杂质，便可得到纯度较高的阿奇霉素盐水溶液，再加入水溶性极性溶剂，加活性炭过滤除杂后加入液碱析出阿奇霉素结晶，经过滤、水洗、干燥得到亮白色的度纯高阿奇霉素晶体。本工艺安全环保，收率高、质量好成本低，能用于工业化生产。
【专利说明】一种阿奇霉素的纯化方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】，公开了大环内酯类抗生素药物阿奇霉素的纯化方法。
【背景技术】
[0002]阿奇霉素又称阿奇红霉素，英文名称:Azithromycin，CAS号83905_01_5，是一种属于大环内酯的抗生素，化学名称:13-[ (2，6- 二脱氧-3-C-甲基-3-0-甲基-a -L-核-己批喃糖基)氧]_2_ 乙基-3, 4, 10- 二轻基-3，5, 6, 8, 10, 12, 14 匕甲基-11-[ [3, 4, 6- 二脱氧-3- ( 二甲氨基)-β -D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。为白色结晶性粉末或颗粒、味微涩、纯品几乎无苦味、无吸湿性。本品在甲醇、乙醇、丙酮中易溶，在酸性水中易溶解，在中性及碱性水中几乎不溶。
[0003]本品是第一个结构为氮杂内酯类的抗生素，通过与50S核糖体的亚单位结合及阻碍细菌转肽过程，抑制细菌蛋白质的合成。微生物学本品对多种致病菌有效，包括革兰阳性需氧菌:金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、α-溶血性链球菌、其它链球菌、白喉杆菌。本品适用于敏感细菌所引起的下列感染:支气管炎、肺炎等下呼吸道感染；皮肤和软组织感染；中耳炎；鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染；男女性传播疾病中由衣原体所致的单纯性生殖器感染；由非多重耐药淋球菌所致的单纯性生殖器感染及由杜克嗜血杆菌引起的软下疳；可单独使用或与利福布丁联合应用预防鸟型胞内分支杆菌复合体感染等。
[0004]阿奇霉素制剂有片剂和注射剂，其中注射剂对杂质成分要求较高，而且杂质越少副作用越少。对于阿奇霉素的纯化国内、外有少量介绍:美国专利US0082527报道用甲醇和水或丙酮和水的常规重结晶方法精制，所得产品杂质成分不易控制，提纯效果差，劳动强度较大。中国专利CN1629172A中应用硅胶柱层析法提纯阿奇霉素，适用于注射剂。但柱层析规模不易扩大、洗脱控制要求严格操作。
所以现有技术对阿奇霉素的提纯方法，已经不能满足社会对注射级阿奇霉素日益扩大的要求，不利于该药品的普及和应用。
【发明内容】
[0005](I)发明目的:本发明的目的就是为了提供一种比较合理的物料配比，没有太多过滤操作，总收率较高，安全环保，质量稳定，应用正、反洗涤技术提纯产品的医药原料阿奇霉素的纯化工艺。
[0006](2)技术方案:本发明的阿奇霉素的纯化方法为:取阿奇霉素生产过程中的阿奇霉素粗品加有机溶剂溶解，用定量的酸性水溶液洗涤出成盐性和水溶性较强的杂质，然后再将阿奇霉素用酸转移到水相，再用有机溶剂和少量碱洗涤出脂溶性较强的杂质，便可得到纯度较高的阿奇霉素盐水溶液，再加入水溶性极性溶剂，加活性炭过滤除杂后加入液碱析出阿奇霉素结晶，经过滤、水洗、干燥得到亮白色的度纯高阿奇霉素晶体。
[0007]下面具体结合反应条件、物料配比、操作方法，按以下五个主要步骤详述工艺流程如下:
第一步:分离出易水溶性的杂质。常压下，于反应釜内加入一定量的阿奇霉素粗品(或阿奇霉素甲基化浓缩物、并保存色谱图)溶于2-20倍(最好是4-8倍)的二氯甲烷中。加入阿奇霉素量的10%-200%的纯净水，0-5°C逐滴加入阿奇霉素量的2%-20%的10%盐酸(或相同摩尔当量的硫酸、磷酸、甲酸、乙酸等)水溶液，搅拌I小时，静置I小时，分出上层水相到水相罐，反应釜加阿奇霉素量的5%左右的纯净水淋洗干净到水相罐。将二氯甲烷相从油相罐返回反应釜中；根据杂质情况，按照以上步骤重复酸洗水洗1-8次(其中优选3-5次)，最后一次将水相合并保存，二氯甲烷相从油相罐返回反应釜中，加少量二氯甲烷淋洗油相罐再打到反应釜，继续下步操作。
[0008]第二步:分离出含油溶性杂质的二氯甲烷相。将二氯甲烷相从油相罐返回反应釜后，于二氯甲烷相中加入1-2倍的纯净水，0-5°C逐滴加入10%盐酸水溶液，根据滴定分析确定盐酸用量，取样检测二氯甲烷相含药为阿奇霉素量的1%_10% (重量比、其中优选5%)。搅拌I小时，静置I小时，分出下层二氯甲烷到油相罐。水相加入阿奇霉素量的5%-50%的二氯甲烷，10C以下逐滴加入阿奇霉素量的2%-10%的20%氢氧化钠水溶液，搅拌I小时，静置I小时，分出下层二氯甲烷相到油相罐。
[0009]根据杂质情况，按照以上步骤重复用液碱和二氯甲烷萃取水相1-8次(其中优选3-5次)，最后一次将二氯甲烷相合并保存，水相留在反应釜内继续下步操作。
[0010]第三步:提取析晶。反应釜内水层升温到30摄氏度，拉真空(-0.8MP) I小时，脱除干净二氯甲烷，后加入溶液体积1-2倍丙酮，加入活性炭搅拌I小时，压滤到结晶釜，升温到45°C滴加20%氢氧化钠水溶液，有晶体析出时停止加碱，加入阿奇霉素量的0.1%晶种，搅拌0.5小时。继续滴加20%氢氧化钠水溶液至PH值为9.5，继续滴加一定量的纯化水，维持搅拌I小时。降温至20°C，维持搅拌I小时后离心、纯化水洗涤60°C烘干，称重得阿奇霉素成品。
[0011]实验结果:由检测结果知所得最终阿奇霉素:B峰:< 0.1%、单杂:< 0.1%、总杂:< 0.5%、纯度:99.5%，达到针剂级标准。
[0012](3)技术效果:
本发明的优点在于，可以用阿奇霉素粗品或阿奇霉素合成时甲基化工序的浓缩物为原料，以二氯甲烷和水为溶剂，以酸、碱为辅助，根据阿奇霉素中各杂质的水溶性和脂溶性的差别，通过两种溶剂之间相互洗涤，最终达到最大限度地去除阿奇霉素中的多种杂质目的。本工艺安全环保，收率高、质量好、易操作、成本低，能用于工业化生产。具体体现在一下几方面。
[0013]1.本发明避免了普通提纯方法中的多次结晶、多次过滤等繁重劳动，有效地提高劳动效率。
[0014]2.本发明的阿奇霉素的提纯方法总收率较高，分离出的易水溶性杂质的水溶液和分离出的含油溶性杂质的二氯甲烷相因可能夹带阿奇霉素，分别经过合并后，可以只对含水溶性杂质的水溶液和含油溶性杂质的二氯甲烷相分别进行分离易水溶性的杂质和分离易脂溶性杂质，便分别可以得到合格的阿奇霉素成品。
[0015]3.应用本发明的阿奇霉素的提纯方法，制得的阿奇霉素成品纯度高，几乎没有苦味。
[0016]4.本发明的阿奇霉素的提纯方法，特别适合于应用萃取塔连续化提纯。
[0017]5.本发明的阿奇霉素的提纯方法，提取析晶时采用调碱析晶，结晶速度容易控制，晶体粒度均匀、晶型统一。
[0018]6.本发明的阿奇霉素的提纯方法，根据其纯化原理，同时也适用于如红霉素、克拉霉素、罗红霉素、泰乐菌素、替米考星、青霉素、胺苄青霉素、哌拉西林、头孢霉素等具有酸性或碱性基团的大分子有机药物及化合物的纯化。
[0019]7.本发明的优点还体现在由于对以上各优化过程的共同使用，使得本发明的阿奇霉素的提纯方法非常适合于工业化生产，并且成本很低。
[0020]四、本发明【具体实施方式】如下:
首先取阿奇霉素粗品200公斤(保存色谱图)溶于600升二氯甲烷中。分别按照如下过程操作:
第一步:分离出易水溶性的杂质
①、加入40升纯净水，0-5°C逐滴加入5升10%盐酸水溶液，搅拌I小时，静置I小时，分出上层水相到水相罐，反应釜加10升纯净水淋洗干净到水相罐。
[0021]②、将二氯甲烷相从油相罐返回反应釜，加入40升纯净水，0_5°C逐滴加入5升10%盐酸水溶液，搅拌I小时，静置I小时，分出上层水相到水相罐，反应釜加10升纯净水淋洗干净到水相罐。
[0022]③、将二氯甲烷相从油相罐返回反应釜，加入40升纯净水，0_5°C逐滴加入5升10%盐酸水溶液，搅拌I小时，静置I小时，分出上层水相到水相罐，反应釜加10升纯净水淋洗干净到水相罐。
[0023]④、二氯甲烷层用40升纯净水洗一次，分出的水相合并到水相罐，即为含易水溶性的杂质的水相。
[0024]第二步:分离出含油溶性杂质的二氯甲烷相
①、将二氯甲烷相从油相罐返回反应釜，加10升二氯甲烷淋洗油相罐打到反应釜，于二氯甲烷相中加入240升纯净水，0-5°C逐滴加入10%盐酸水溶液117公斤，取样检测二氯甲烷相含药5.8% (重量比)。搅拌I小时，静置I小时，分出下层二氯甲烷到油相罐。
[0025]②、水相加入40升二氯甲烷，10C以下逐滴加入2.6公斤20%氢氧化钠水溶液，搅拌I小时，静置I小时，分出二氯甲烷相到油相罐。
[0026]③、水层用40升二氯甲烷搅拌I小时，静置I小时，分出的二氯甲烷相合并到油相罐，即为含油溶性杂质的二氯甲烷相。水相取样打色谱使合格。
[0027]第二步:提取析晶:
①、反应釜内水层升温到30摄氏度，拉真空(-0.8MP) I小时，脱除干净二氯甲烷，后加入240升丙酮，再加入活性炭搅拌2小时后压滤到结晶釜，升温到45°C滴加20%氢氧化钠水溶液，有晶体析出时停止加碱，加入0.1公斤晶种，搅拌0.5小时。
[0028]②、继续滴加20%氢氧化钠水溶液至PH值为9.5，继续滴加纯化水120公斤，维持搅拌I小时。
[0029]③、降温至20°C，维持搅拌I小时，离心。60°C烘干，称重。
【权利要求】
1.一种阿奇霉素的纯化方法，其特征在于:取阿奇霉素生产过程中的阿奇霉素粗品加非水溶性有机溶剂溶解，用定量的酸性水溶液洗涤出成盐性和水溶性较强的杂质，然后再将阿奇霉素用酸转移到水相，再用有机溶剂和少量碱水洗涤出脂溶性较强的杂质，便可得到纯度较高的阿奇霉素盐水溶液，再加入水溶性极性溶剂，加活性炭过滤除杂后滴加碱水析出阿奇霉素结晶，经过滤、水洗、干燥得到亮白色的度纯高阿奇霉素晶体。
2.根据权利要求1所述的一种阿奇霉素的纯化方法其特征在于所说的阿奇霉素粗品为甲化后一次结晶的阿奇霉素粗品、同时也适用于阿奇霉素合成过程的甲化液、甲化后的拉泡物、常规方法精制后的阿奇霉素精品、以及阿奇霉素结晶后母液的回收料、以及阿奇霉素合成过程中各中间体的提纯等。
3.根据权利要求1所述的一种阿奇霉素的纯化方法其特征在于其使用的非水溶性有机溶剂包括但不仅限于二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙醚等，本工艺优选二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的一种阿奇霉素的纯化方法其特征在于其使用的酸性水溶液包括但不仅限于盐酸、硫酸、甲酸、乙酸等，本工艺优选盐酸。
5.根据权利要求1所述的一种阿奇霉素的纯化方法其特征在于其使用的碱水包括但不仅限于氢氧化钠、氢氧化钾、氨水等，本工艺优选氢氧化钠水溶液。
6.根据权利要求1所述的一种阿奇霉素的纯化方法其特征在于其使用的水溶性极性溶剂包括但不仅限于甲醇、乙醇、丙酮、乙腈等，本工艺优选丙酮。
7.根据权利要求1所述的一种阿奇霉素的纯化方法其特征在于其用酸性水溶液洗涤出成盐性和水溶性较强的杂质和用有机溶剂和少量碱水洗涤出脂溶性较强的杂质时，洗涤的次数为二次以上，洗涤次数越多，洗涤效果越好。
8.根据权利要求1所述的一种阿奇霉素的纯化方法其特征在于其过程特别适合于应用萃取塔实现连续化纯化。
【文档编号】C07H1/06GK104262429SQ201410518405
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年10月3日 优先权日:2014年10月3日
【发明者】王兴路, 范兴山, 刘云霞 申请人:菏泽市方明制药有限公司