专利名称：3－氨丙基胺乙基硫代磷酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种细胞保护剂3-氨丙基胺乙基硫代磷酸的合成方法。
背景技术：
WR2721(amifostine)是美国FDA1996年批准上市的细胞保护剂(抗辐射药)商品名为氨磷汀，阿米福汀，Ethyol，Ethiofos，化学名为3-氨丙基胺乙基硫代磷酸。它的细胞保护作用是由于正常组织中PH值较高、碱基磷酸酯酶活性较强，可迅速完全地被去磷酸化而成有药理活性的游离巯基的代谢物(代号WR-1065)，因而保护非肿瘤组织免受化疗和放射治疗中的毒性作用，降低环磷酰胺和顺铂对晚期卵巢癌化疗时引起的与中性白细胞减少症有关的感染发生率。它具有较高的辐射防护效力而毒性较低，它能保护正常组织免受射线的伤害而对恶性肿瘤几无防护作用，可用于放疗。
WR2721属于潜伏性巯基化合物，PO3H2基团在体内起载体作用，并能掩护巯基使它逐渐释放而起降毒和延长有效时间的作用。美国公开的合成方法是以硫代磷酸钠和双氢溴酸盐为反应物，以二甲基甲酰胺(DMF)作为非质子极性介质来提高3-氨丙基胺乙基硫代磷酸化反应的活泼性(Piper JR等J Med Chem 12，236，1969)，但是该方法合成过程中，得到的产物纯度较低，而纯化过程非常困难，得到较纯产物时产率较低，收率在30％左右。
发明创造内容本发明的目的在于提供一种可以得到高纯度，并具有较高产率的3-氨丙基胺乙基硫代磷酸的合成方法。
本发明3-氨丙基胺乙基硫代磷酸的合成方法，是将反应物硫代磷酸钠和N-(2-羟乙基)-1，3-丙二胺双氢溴酸盐等摩尔共置于水溶解后反应、并用醇析出得到固体产物，其特征在于，反应物置于水中后先降温至约5℃，然后边滴加二甲基亚砜DMSO边逐渐升温至反应物全部溶解，并且升温过程中温度不超过20℃。
所述的合成方法中，还包括将所得固体产物用弱碱水溶液溶解后重新醇析的步骤。
所述的合成方法，具体包含以下步骤
步骤一将反应物硫代磷酸钠、N-(2-羟乙基)-1，3-丙二胺双氢溴酸盐和水共置于反应器中，搅拌，降温至5℃；步骤二搅拌中边滴加二甲基亚砜边逐渐升温，温度不超过20℃，直至反应物全部溶解；步骤三继续搅拌至反应液用硝酸银溶液检测无黑色沉淀时止，反应毕，得到产物溶液；步骤四继续向产物溶液中滴加95％乙醇，放置片刻，过夜，得到固体产物；步骤五用弱碱水溶液将固体产物溶解，再滴加甲醇，逐渐析出纯化固体，放置30分钟，滤集；步骤六用甲醇浸洗纯化固体，抽干，红外灯下干燥，得到终产物3-氨丙基胺乙基硫代磷酸。
所述的合成方法中，步骤五所述弱碱水溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、氨水、或三乙胺中的一种物质的水溶液，弱碱水溶液为稀溶液，质量百分浓度为3～5％，所述氨水由浓氨水和水按体积比3∶1～1∶3的比例配制而成。
本发明采用二甲基亚砜作为助溶剂，并将反应物控制在20℃以下溶解，可以使反应产物纯度提高；另外，本发明采用弱碱溶液纯化固体产物，可以进一步提高产物纯度，使纯化操作易于进行，提高产物的产率。
具体实施例方式
本发明是通过控制反应过程和纯化条件使硫代磷酸钠和N-(2-溴乙基)-1，3-丙二胺双氢溴酸盐反应得到高纯度的3-氨丙基胺乙基硫代磷酸。
实施例一一、硫代磷酸钠的制取在本发明中，硫代磷酸钠可以直接从国外进口。为节约成本，本发明也提供一种制备方法。
(一)三氯硫磷PSCl3的制备
取硫磺粉196克，无水三氯化铝18克，放到3000ml烧瓶中，烧瓶上装回流冷凝管，加入三氯化磷(PCl3)500ml。反应液立即剧烈沸腾，迅速用冰水浴冷却。至沸腾停止，硫磺粉全部溶解。移去冰水浴，换水浴加热95℃，继续反应2小时，冷却后，用冰水洗2次。分出乳色液体。用无水氯化钙干燥。蒸馏bp.124-126℃产率67.5～86％。
(二)硫代磷酸钠Na3SPO3·10H2O的制备取NaOH 490克，加水1620ml搅拌溶解(水溶液升温至60℃)，一次加入上面方法制备得到的PSCl3290克，温度迅速上升，出现回流现象。待反应趋缓后，加热1.5小时。反应毕，将反应液倒入烧杯中，迅速冷却，析出白色固体。将烧杯放入冰箱过夜。滤集，用1000ml水溶解。过滤除去杂质。滤液加入2400ml无水乙醇。冷却，得白色固体，自然干燥。m.p.60-61℃产率约78～93％。
对步骤(二)的产物进行元素分析，计算值％P8.61；实测值％P.8.59。确实得到的产物为硫代磷酸钠硫代磷酸钠Na3SPO3·10H2O。
二、N-(2-羟乙基)-1，3-丙二胺双氢溴酸盐的制取(一)N-(2-羟乙基)-1，3-丙二胺(II)的制备 1，3-丙二胺666克(9mol)，无水乙醇666ml放在适当的三口烧瓶内(附搅拌器，滴液漏斗和温度计等)。用冰盐冷却到0℃，在搅拌下，缓缓滴加环氧乙烷(400克)和无水乙醇(360ml)的混合溶液。约2小时加毕(滴加时反应温度保持在±2℃)。加毕后，在8℃以下继续反应40分钟。然后用10厘米短的分馏柱回收乙醇。再去掉分馏柱回收丙二胺(bp.132～150℃，剩余物用水泵减压蒸馏。bp.190℃/16mmHg。收率约80～90％，而现有文献(Piper JR等J Med Chem 12，236，1969；医药工业(2)，10，1982)报告此步收率只有20～49.7％。
(二)N-(2-溴乙基)-1，3-丙二胺双氢溴酸盐的制备取上一步产品(II)300克倒入装有分馏柱(高约40cm)的三口烧瓶内，在冰浴冷却下，边滴40％氢溴酸(3000ml)边摇匀。加毕，加热(浴温100～150℃)缓缓蒸出水和氢溴酸反应20小时共馏出水和氢溴酸2000ml。然后再减压蒸出氢溴酸约200ml。残留液冷后加入丙酮1000ml。析出固体滤集。用丙酮洗两次。无水乙醇重结晶。得白色固体。m.p.203-205℃。产率74.3-77.2％。母液回收得94克m.p.197-200℃三、3-氨丙基胺乙基硫代磷酸的制取与纯化 在三口烧瓶中，依次加入步骤一中制取的硫代磷酸钠72克，步骤二制取的双氢溴酸盐76.4克和蒸馏水160ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约5℃(固体未全溶)，边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，除去冰浴。继续搅拌至反应液用硝酸银溶液检测无黑色沉淀时止，反应毕，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇260ml，放置片刻，过夜，得固体。
以上固体用4％三乙胺约80ml溶解，然后滴加甲醇260ml，逐渐析出固体，放置30分钟。滤集。用甲醇浸洗，抽干。红外灯下干燥得到终产物3-氨丙基胺乙基硫代磷酸。m.p.156℃。产率约70.8％。
元素分析计算值％C 25.85，H 7.37，N 12.11；实测值％C 25.45，H 7.36，N 11.71；确实得到产物为3-氨丙基胺乙基硫代磷酸。
实施例二、步骤一和步骤二与实施例一相同。步骤三中，得到的固体用氨水(浓氨水和水体积比1∶1)约80ml溶解，对固体产物进行纯化，最后得到终产物3-氨丙基胺乙基硫代磷酸m.p.159℃。该实施例步骤三产率为71.3％。
元素分析计算值％C 25.85，H 7.37，N 12.11；实测值％C 25.34，H 7.36，N 11.82；确实得到产物为3-氨丙基胺乙基硫代磷酸。
实施例三、步骤一和步骤二与实施例一相同。步骤三中，得到固体用氨水(浓氨水和水体积比1∶3)约90ml溶解，对固体产物进行纯化，最后得到终产物3-氨丙基胺乙基硫代磷酸m.p.158℃。该实施例步骤三产率为70.3％。
元素分析计算值％C 25.85，H 7.37，N12.11；实测值％C 25.37，H 7.36，N11.75；确实得到产物为3-氨丙基胺乙基硫代磷酸。
实施例四、步骤一和步骤二与实施例一相同。步骤三中，得到固体用氨水(浓氨水和水体积比3∶1)约60ml溶解，对固体产物进行纯化，最后得到终产物3-氨丙基胺乙基硫代磷酸m.p.158℃。该实施例步骤三产率为71.9％。
元素分析计算值％C 25.85，H 7.37，N 12.11；实测值％C 25.87，H 7.36，N 11.25；确实得到产物为3-氨丙基胺乙基硫代磷酸。
实施例五、步骤一和步骤二与实施例一相同。步骤三中，得到固体用5％碳酸氢钠溶液溶解，对产物固体进行纯化，最后得到终产物3-氨丙基胺乙基硫代磷酸m.p.157℃。该实施例步骤三产率为72.1％。
元素分析计算值％C 25.85，H 7.37，N 12.11；实测值％C 25.80，H 7.36，N 11.18；确实得到产物为3-氨丙基胺乙基硫代磷酸。
实施例六、步骤一和步骤二与实施例一相同。步骤三中，得到固体用3％碳酸钠溶液溶解，对产物固体进行纯化，最后得到终产物3-氨丙基胺乙基硫代磷酸m.p.159℃。该实施例步骤三产率为71.2％。
元素分析计算值％C 25.85，H 7.37，N 12.11；实测值％C 25.81，H 7.36，N 11.17；确实得到产物为3-氨丙基胺乙基硫代磷酸。
本发明步骤三将反应物控制在20℃以下溶解，并采用二甲基亚砜(DMSO)作为非质子极性介质来提高反应的活性，使使反应产物纯度提高；另外，本发明采用稀弱碱溶液纯化固体产物，可以进一步提高终产物纯度，并使纯化操作易于进行，提高产物的产率。对比美国公开的技术，本发明采用DMSO的反应效率是DMF的4倍，而得到纯的终产物3-氨丙基胺乙基硫代磷酸本发明方法产率均可达到70％，总收率与美国技术相比提高2倍以上。
权利要求
1.一种3-氨丙基胺乙基硫代磷酸的合成方法，是将反应物硫代磷酸钠和N-(2-羟乙基)-1，3-丙二胺双氢溴酸盐等摩尔共置于水溶解后反应、并用醇析出得到固体产物，其特征在于，反应物置于水中后先降温至约5℃，然后边滴加二甲基亚砜DMSO边逐渐升温至反应物全部溶解，并且升温过程中温度不超过20℃。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，还包括将所得固体产物用弱碱水溶液溶解后重新醇析的步骤。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，具体包含以下步骤步骤一将反应物硫代磷酸钠、N-(2-羟乙基)-1，3-丙二胺双氢溴酸盐和水共置于反应器中，搅拌，降温至5℃；步骤二搅拌中边滴加二甲基亚砜边逐渐升温，温度不超过20℃，直至反应物全部溶解；步骤三继续搅拌至反应液用硝酸银溶液检测无黑色沉淀时止，反应毕，得到产物溶液；步骤四继续向产物溶液中滴加95％乙醇，放置片刻，过夜，得到固体产物；步骤五用弱碱水溶液将固体产物溶解，再滴加甲醇，逐渐析出纯化固体，放置30分钟，滤集；步骤六用甲醇浸洗纯化固体，抽干，红外灯下干燥，得到终产物3-氨丙基胺乙基硫代磷酸。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤五所述弱碱水溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、氨水、或三乙胺中的一种物质的水溶液。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述弱碱水溶液的质量百分浓度为3～5％。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述碳酸钠、碳酸氢钠溶液的质量百分浓度为3～5％。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述氨水由浓氨水和水按体积比3∶1～1∶3的比例配制而成。
全文摘要
本发明公开了一种3－氨丙基胺乙基硫代磷酸的合成方法，是将反应物硫代磷酸钠和N－(2－羟乙基)－1，3－丙二胺双氢溴酸盐等摩尔共置于水溶解后反应、并用醇析出得到固体产物，其特征在于，反应物置于水中后先降温至约5℃，然后边滴加二甲基亚砜DMS0边逐渐升温至反应物全部溶解，并且升温过程中温度不超过20℃。采用本发明方法，可以提高终产物纯度，并使纯化操作易于进行，总产率可达到70％。
文档编号C07F9/16GK1752092SQ20051011489
公开日2006年3月29日 申请日期2005年11月17日 优先权日2005年11月17日
发明者李鲁, 童曾寿, 王升启, 杜寅孝, 王林, 任建平 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所