芳基苯基氨基－、芳基苯基酰胺－以及芳基苯基醚－硫醚衍生物的制作方法

专利名称：芳基苯基氨基－、芳基苯基酰胺－以及芳基苯基醚－硫醚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于治疗炎性和免疫疾病的小分子LFA-1拮抗剂，涉及.包括这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法以及抑制哺乳动物中炎症、或调节或抑制免疫应答的方法。
背景技术：
白细胞功能相关的抗原-1(这里也称为“LFA-1”并且或者已知也为CD11a/CD18)在所有的白细胞上表达的为异源双体细胞表面受体。已知的针对LFA-1的反-受体为细胞内粘附分子-1、2和3(ICAM-1、ICAM-2和ICAM-3)。LFA-1/ICAMs的功能性相互作用通常与许多炎性过程有关。LFA-1能够在炎性应答中发挥双重作用在T细胞的活化过程中能够充当共刺激的分子以及能够参与与白细胞的再循环有关的粘附相互作用(评述参见；T.A.Springer等，Nature 1990，346，425-434以及M.Lub等，ImmunologyToday 1995，16，479-483)。
活化的T细胞通常为免疫应答中的关键介质，或者通过分泌细胞因子以及趋化因子将其他的免疫细胞吸引到炎症部位或通过获得效应器功能发挥作用。导致T细胞活化的信号传导事件能够T细胞以及抗原呈递细胞(APCs)之间的粘附相互作用而引起。T细胞表达特异性的T细胞受体(TCRs)，后者识别其独特的相关的抗原作为在APCs表面上的抗原/MHC(主要组织相容性复合物)复合物的一部分。TCR相互作用的亲合力弱并且需要其他的粘附相互作用如由LFA-1/ICAM-1赋予的那些以稳定细胞-细胞接触并提供共刺激信号。在接触的位点中，抗原受体、粘附分子以及共刺激分子以一定的时间空间方式配合以形成稳定的“免疫突触”(immunologicalsynapse，IS)，后者是实现T细胞活化所需要的。参见Monks等，Nature395(6697)82-86，1998；S.-Y.Tseng等，Curr Opin Cell Biol 14(5)575-580，2002；M.Krummel等，Curr Opin Immunol 14(1)66-74，2002。目前还知道抑制LFA-1/ICAM-1与LFA-1特异性封闭抗体的相互作用防止体外的T细胞活化(Calhoun等，Transplantation 681144，1999)以及多种炎症动物模型中的T细胞活化。
炎症通常源自级联事件，包括伴随血管渗透性增加的血管舒张以及流体以及血浆蛋白的外渗。血管完整性的破坏先于炎性细胞浸润或与之同时发生。在初始损伤部位产生的炎性介体将炎性细胞募集到损伤部位。这些介体(趋化因子如IL-8、MCP-1、MIP-1以及RANTES、互补片段以及脂质介体)对白细胞具有趋化活性并将炎性细胞吸引到发炎损伤。这些趋化个体，引起循环的白细胞定位于炎症部位，需要细胞穿过准确部位的血管内皮。这种白细胞募集伴随称为细胞粘附的过程。
细胞粘附通过协调调节的系列步骤而发生，从而使白细胞首先粘附到血管内皮的特定区域并且然后穿过内皮屏障以迁移到发炎组织(T.A.Springer，Cell，76301-314，1994；M.B.Lawrence等，Cell，65859-873，1991；U.vonAdrian等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，887538-7542，1991；以及K.Ley等，Blood，772553-2555，1991)。这些步骤由粘附分子家族如整联蛋白、Ig超基因家族成员，以及选择蛋白介导，这些粘附分子家族在循环的白细胞表面以及以及血管内皮细胞的表面上表达。
最初，白细胞沿着炎症区域内衬的血管内皮细胞前滚(附着)。前滚(附着)步骤可通过或者选择蛋白-糖相互作用或在白细胞以及发炎内皮的内腔表面(luminal surface)之间的整联蛋白-Ig超家族成员相互作用而介导。选择蛋白以及Ig超家族成员二者的内皮表达响应于炎性介体如TNF-α以及白介素-1的作用而上调。前滚(附着)降低了炎症部位的循环的白细胞的速率并且容许细胞更牢固地附着到内皮细胞上。牢固的粘附通过存在于前滚(附着)白细胞表面上的整联蛋白分子及其在内皮细胞表面上的反-受体(Ig超家族分子)的相互作用而实现。Ig超家族分子或细胞粘附分子(CAMs)在正常的血管内皮细胞上不表达或以低水平表达。粘附过程依赖于选择蛋白以及CAMs在血管内皮细胞表面上的诱导表达以介导白细胞对血管内皮的前滚(附着)以及牢固粘附。粘附过程中的最终事件为通过内皮细胞屏障的白细胞溢出以及其沿着趋化梯度向炎症部位的迁移。
内皮细胞上的ICAM-1(CD54)与在白细胞上的整联蛋白LFA-1的相互作用在内皮-白细胞接触中发挥重要的作用。带有高-亲和力LFA-1的白细胞通过与ICAM-1相互作用粘附到内皮细胞上，启动从血管系统到周围组织中的溢出过程。因此，阻断ICAM-1/LFA-1相互作用的药物抑制这些炎性应答中的早期步骤。与该背景相一致的是，ICAM-1基因敲出小鼠在其炎性应答中具有许多异常。
结合LFA-1的插入-结构域(I-结构域)的化合物，能够阻断内皮细胞-白细胞粘附，通过阻断LFA-1与ICAM-1和ICAM-3的相互作用。这些化合物能够用于治疗或预防其中白细胞运输或T-细胞活化发挥作用的疾病，如急性和慢性炎性疾病、自体免疫性疾病、肿瘤转移、同种异体移植物排以及再灌注损伤。
发明概述本发明涉及新的化合物以及包括这些化合物的药物组合物。本发明的化合物能够结合LFA-1的I-结构域。
在一种实施方案中，本发明的化合物为被肉桂酰胺基团取代的二芳香硫醚，如二芳基硫醚或芳基-杂芳基硫醚。肉桂酰胺官能团可位于连接的硫原子邻位-或对位。任一个或两个芳香环的适当的取代能够用来调节生物化学、物理化学和药代动力学性质。肉桂酰胺基团能够方便地进行修饰；多种仲以及叔酰胺能够具有活性，并且替代性地杂环可连接在该位置。该肉桂酰胺官能团的修饰能够用于调节物理化学和药代动力学性质。
在一种实施方案中，本发明的化合物为二芳基硫醚以及芳基-杂芳基硫醚，在一个芳基上被肉桂酰胺基团取代，并且在另一个芳基或杂芳基上具有仲胺。本发明还涉及制备二芳基硫醚和芳基-杂芳基硫醚的方法。
本发明的化合物能够用来治疗疾病如急性和慢性炎性疾病、自体免疫性疾病、肿瘤转移、同种异体移植物排以及再灌注损伤。因此，本发明的一些实施方案包括治疗哺乳动物中的炎性和免疫疾病的方法，以及抑制炎症或抑制免疫应答的方法。
应该理解为前述一般性描述以及下面的详细描述只是示例性的以及以及说明性的并且不对要求保护的本发明构成限制。
详细描述定义除非另有说明，化学基团指未被取代的以及被取代的基团。
这里使用的术语“醛”指基团-CHO。
这里使用的术语“醛腙”指基团-CH＝N-NR12R13，其中R12和R13独立地选自氢、烷基、芳基，或环烷基。
这里使用的术语“烷酰基”指羰基结合至烷基。
这里使用的术语“烷酰基氨基”指烷酰基结合至氨基，例如，-C(O)-烷基-氨基-。
这里使用的术语“烷酰基氨基烷基”指烷酰基氨基结合至烷基，例如，-C(O)-烷基-氨基-烷基-。
这里使用的术语“烷酰氧基”指烷酰基结合至氧，例如，-C(O)-烷基-O-。
这里使用的术语“烷酰氧基烷基”指烷酰氧基结合至烷基，例如，-C(O)-烷基-O-烷基-。
这里使用的术语“链烯氧基羰基”指链烯氧基结合至羰基，例如，-O-链烯-C(O)-。
这里使用的术语“链烯基”指具有至少一个碳碳双键的不饱和的2-20个碳原子直链或支链，如2-12、2-10，或2-6个碳原子的直链或支链基团。
这里使用的术语“烷氧基”指烷基结合至氧。“烷氧基”能够任选地包含链烯基(“链烯氧基”)或炔基(“炔氧基”)基团。
这里使用的术语“烷氧基烷酰基”指烷氧基结合至烷酰基，例如，-烷基-O-C(O)-烷基-。
这里使用的术语“烷氧基烷氧基”指烷氧基连接至另一个烷氧基，例如，-O-烷基-O-烷基-。
这里使用的术语“烷氧基烷基”指烷氧基结合至烷基，例如，-烷基-O-烷基-。
这里使用的术语“烷氧基烷基羰基”指烷氧基烷基结合至羰基，例如，-烷基-O-烷基-C(O)-。
这里使用的术语“烷氧基羰基”指烷氧基结合至羰基，例如，-C(O)-O-烷基-。
这里使用的术语“烷氧基羰基烷基”指烷氧基羰基结合至烷基，例如，-烷基-C(O)-O-烷基-。
这里使用的术语“烷氧基羰基酰胺基”指烷氧基羰基结合至酰胺基，例如，-酰胺基-C(O)-O-烷基-。
这里使用的术语“烷基”指饱和的1-20个碳原子直链或支链基团，如1-12、1-10，或1-6个碳原子的直链或支链基团。
这里使用的术语“烷基(烷氧基羰基烷基)氨基”指被一个烷基以及一个烷氧基羰基烷基取代的氨基，例如，-烷基-C(O)-O-烷基-氨基-烷基-。
这里使用的术语“烷基磺酰基”指烷基结合至磺酰基。“烷基磺酰基”能够任选地包含链烯基或炔基。
这里使用的术语“烷基磺酰基酰胺基”指烷基磺酰基结合至酰胺基，例如，-烷基-SO2-酰胺基-。
这里使用的术语“烷硫基”指烷基结合至硫原子。“烷硫基”能够任选地包含链烯基或炔基。
这里使用的术语“炔基”指具有至少一个碳碳三键的不饱和的2-20个碳原子的直链或支链基团，如2-12、2-10，或2-6个碳原子的直链或支链基团。
这里使用的术语“酰胺基”指形式-R16C(O)N(R14)-、-R16C(O)N(R14)R15-，或-C(O)NR14R15的基团，其中R14和R15各自独立地选自氢、烷基、烷酰基、链烯基、烷氧基、炔基、芳基、羧基、环烷基、酯、醚、杂环基、羟基、酮、硫代基团，以及磺酰基，并且R16选自氢、烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、环烷基、酯、醚、杂环基、卤素、羟基、酮以及硫代基团。酰胺基能够通过碳、氮、R14、R15，或R16连接至另一个基团。酰胺基还可环状的，例如R14和R15，R16和R14，或R16和R15可连接形成3-至12-员环，如3-至10-员环。术语“酰胺基”包括基团如烷酰基氨基烷基、酰胺基烷基(通过烷基结合至母体分子基团)、烷基酰胺基(通过酰胺基结合至母体分子基团)、芳基酰胺基、酰胺基芳基、磺酰胺等。术语“酰胺基”还包括基团如脲、氨基甲酸酯以及其环状的形式。
这里使用的术语“酰胺基烷氧基”指酰胺基结合至烷氧基，例如，-酰胺基-烷基-O-。
这里使用的术语“氨基”指形式-NR17R18、-N(R17)R18-，或-R18N(R17)R19-的基团，其中R17、R18和R19独立地选自氢、烷基、链烯基、烷酰基、烷氧基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、环烷基、酯、醚、杂环基、羟基、酮、硫代基团以及磺酰基。氨基能够通过氮、R17、R18或R19结合至母体分子基团。氨基还可环状的，例如R17、R18和R19中任何两个可结合一起或与N结合一起形成3-至12-员环，例如，吗啉代或哌啶基。术语“氨基”包括基团如氨基烷基(通过烷基结合至母体分子基团)、烷基氨基(通过氨基结合至母体分子基团)、芳基氨基、氨基芳基、磺酰氨基等。术语氨基还包括任何氨基的相应的季铵盐，例如，-[N(R17)(R18)(R19)]+。
这里使用的术语“氨基烷酰基”指氨基结合至烷酰基，例如，-C(O)-烷基-氨基-。
这里使用的术语“氨基烷氧基”指氨基结合至烷氧基，例如，-O-烷基-氨基-。
这里使用的术语“氨基羰基”指氨基结合至羰基。
这里使用的术语“氨基磺酰基”指氨基结合至磺酰基。
这里使用的术语“芳基”指单-、二，或其他的多-碳环、芳香环体系。芳基能够任选地稠合一或多个选自芳基、环烷基和杂环基的环。本发明的芳基能够被选自烷基、醛、烷酰基、烷氧基、氨基、酰胺基、芳基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基以及硫代基团的基团取代。
这里使用的术语“芳基烷酰基”指芳基结合至烷酰基，例如，-C(O)-烷基-芳基-或-烷基-C(O)-芳基-。
这里使用的术语“芳基烷氧基”指芳基结合至烷氧基，例如，-O-烷基-芳基-或-芳基-O-烷基-。
这里使用的术语“芳基烷氧基羰基”指芳基烷氧基结合至羰基。
这里使用的术语“芳基烷基”指芳基结合至烷基。
这里使用的术语“芳基烷基酰胺基”指芳基烷基结合至酰胺基，例如，-烷基-芳基-酰胺基-或-芳基-烷基-酰胺基-。
这里使用的术语“芳基烷基磺酰基”指芳基烷基结合至磺酰基，例如，-烷基-芳基-磺酰基-或-芳基-烷基-磺酰基-。
这里使用的术语“芳基羧基”指芳基结合至羧基，例如，-芳基-COOH或盐如-芳基-COONa。
这里使用的术语“芳基羧基酰胺基”指芳基羧基结合至酰胺基，例如，-酰胺基-芳基-COOH或盐如-酰胺基-芳基-COONa。
这里使用的术语“芳氧基”指芳基结合至氧原子。
这里使用的术语“芳氧基羰基”指芳氧基结合至羰基，例如，-C(O)-O-芳基-或-O-芳基-C(O)-。
这里使用的术语“芳基磺酰基”指芳基结合至磺酰基，例如，-S(O)2-芳基-。
这里使用的术语“芳基磺酰基酰胺基”指芳基磺酰基结合至酰胺基，例如，-酰胺基-S(O)2-芳基-。
这里使用的术语“羰基”指基团-C(O)-。
这里使用的术语“含羰基地基团”指包含基团-C(O)-的任何基团。示例性的含羰基基团包括醛、烷酰基、芳基羰基、酰胺基、酮、羧基、环烷基羰基以及杂环基羰基。
这里使用的术语“羧基”指基团-COOH。术语“羧基”还包括盐如-COONa等。
这里使用的术语“羧基烷氧基”指烷氧基结合至羧基，例如，-O-烷基-COOH或盐如-O-烷基-COONa等。
这里使用的术语“羧基烷基”指羧基结合至烷基，例如，-烷基-COOH或盐如-烷基-COONa等。“羧基烷基”能够任选地包含链烯基或炔基。
这里使用的术语“羧基烷基羰基”指羧基烷基结合至羰基，例如，-C(O)-烷基-COOH或盐如-C(O)-烷基-COONa等。
这里使用的术语“羧基烷基环烷基”指羧基烷基结合至环烷基，例如，-环烷基-烷基-COOH或盐如-环烷基-烷基-COONa等。
这里使用的术语“羧基酰胺基”指酰胺基结合至羧基，例如，-酰胺基-COOH或盐如-酰胺基-COONa等。
这里使用的术语“羧基氨基”指氨基结合至羧基，例如，-氨基-COOH或盐如-氨基-COONa等。
这里使用的术语“羧基氨基羰基”指羧基氨基结合至羰基，例如，-C(O)-氨基-COOH或盐如-C(O)-氨基-COONa等。
这里使用的术语“羧基羰基”指羧基结合至羰基，例如，-C(O)-COOH或盐如-C(O)-COONa等。
这里使用的术语“羧基环烷氧基”指环烷氧基结合至羧基，例如，-O-环烷基-COOH或盐如-C(O)-环烷基-COONa等。
这里使用的术语“羧基环烷基”指环烷基结合至羧基，例如，-环烷基-COOH或盐如-环烷基-COONa等。
这里使用的术语“羧基环烷基烷基”指羧基环烷基结合至烷基，例如，-烷基-环烷基-COOH或盐如-烷基-环烷基-COONa等。
这里使用的术语“羧硫基烷氧基”指硫代烷氧基结合至羧基，例如，-S-烷基-COOH或盐如-S-烷基-COONa等。
这里使用的术语“氰基”指基团-CN。
这里使用的术语“环烷氧基”指环烷基结合至氧，例如，-O-环烷基-。
这里使用的术语“环烷基”指单价的饱和的或不饱和的环状的、二环的，或桥连的二环的3-12个碳原子烃基，通过去除单个原子衍生自环烷烃，例如，环己烷、环己烯、环戊烷以及环戊烯。环烷基可被烷基、烷硫基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳基羰基、芳硫基、羧基、羧基烷基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、杂环基羰基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基以及硫代基团取代。环烷基能够通过任何其取代基键连母体分子基团。环烷基能够稠合至其他的环烷基、芳基，或杂环基。
这里使用的术语“环烷基烷基”指环烷基结合至烷基，例如，-烷基-环烷基-.
术语“酯”指具有结构-C(O)O-、-C(O)O-R20-、-R21C(O)O-R20-，或-R21C(O)O-的基团，其中，O不结合至氢，并且R20和R21能够独立地为烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、酯、醚、杂环基、酮和硫代基团。R21能够为氢，但是R20不能为氢。酯可为环状的，例如碳原子和R20，氧原子和R21，或R20和R21可结合形成3-至12-员环。示例性的酯包括烷氧基烷酰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基等。酯还包括羧酸酸酐以及酰卤。
术语“醚”指具有结构-R22O-R23-的基团，其中，R22和R23能够独立地为烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基，或杂环基。醚能够通过R22或R23结合至母体分子基团。示例性的醚包括烷氧基烷基和烷氧基芳基基团。醚还包括多醚，例如，其中R22和R23中的一个或者二者为醚。
这里使用的术语“卤”或“卤素”指F、Cl、Br，或I。
这里使用的术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素原子取代的烷基。“卤代烷基”能够任选地包含链烯基或炔基。
这里使用的术语“杂芳基”指包含1、2，或3个杂原子如氮、氧以及硫的单-、二-，或多环-、芳香环体系。杂芳基能够被一或多个包括烷基、链烯基、炔基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基和硫代基团的取代基取代。杂芳基还能够稠合至非-芳香环。
这里使用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环”指包含1、2，或3个独立地选自氮、氧以及硫的杂原子的饱和的或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-员环。杂环能够为芳香(杂芳基)或非-芳香的。杂环能够被一个或者多个包括烷基、链烯基、炔基、醛、烷硫基、烷酰基、烷氧基、烷氧基羰基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳基羰基、芳硫基、羧基、氰基、环烷基、环烷基羰基、酯、醚、卤素、杂环基、杂环基羰基、羟基、酮、氧代、硝基、磺酸基、磺酰基以及硫代基团的取代基取代。
杂环还包括二环、三环，以及四环基团，其中任何一个上述杂环稠合至一个或两个独立地选自芳基、环烷基和杂环的环。示例性的杂环包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并_唑基、生物素基、肉啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噻唑基、呋喃基、高哌啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异_唑烷基、异_唑基、吗啉基、_二唑基、_唑烷基、_唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫吗啉基、噻喃基以及三唑基。
杂环还包括桥连的二环基团其中单环杂环基能够被亚烷基桥连，如
杂环还包括式 的化合物，其中，X*和Z*独立地选自-CH2-、-CH2NH-、-CH2O-、-NH-和-O-，条件是X*和Z*中至少一个不是-CH2-、并且Y*选自-C(O)-和-(C(R”)2)v-，其中，R”为氢或1～4个碳的烷基，并且v为1-3。这些杂环包括1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧杂环己基和1，3-苯并咪唑-2-酮。
这里使用的术语“杂环基烷基”指杂环基结合至烷基。“杂环基烷基”能够任选地包含链烯基或炔基。
这里使用的术语“杂环基烷基羰基”指杂环基烷基结合至羰基，例如，-C(O)-烷基-杂环基-或-烷基-杂环基-C(O)-。
这里使用的术语“杂环基烷基磺酰基”指杂环基烷基结合至磺酰基，例如，-SO2-烷基-杂环基-或-烷基-杂环基-SO2-。
这里使用的术语“杂环基酰胺基”指杂环基结合至酰胺基。
这里使用的术语“杂环基氨基”指杂环基结合至氨基。
这里使用的术语“杂环基羰基”指杂环基结合至羰基。
这里使用的术语“杂环基磺酰基”指杂环基结合至-SO2-。
这里使用的术语“杂环基磺酰基酰胺基”指杂环基磺酰基结合至酰胺基。
这里使用的术语“羟基”和“羟基”指基团-OH。
这里使用的术语“羟基烷酰基”指羟基结合至烷酰基，例如，-C(O)-烷基-OH。
这里使用的术语“羟基烷氧基”指羟基结合至烷氧基，例如，-O-烷基-OH。
这里使用的术语“羟基烷氧基烷基”指羟基烷氧基结合至烷基，例如，-烷基-O-烷基-OH。
这里使用的术语“羟基烷基”指羟基结合至烷基。
这里使用的术语“羟基烷基酰胺基”指羟基烷基结合至酰胺基，例如，-酰胺基-烷基-OH。
这里使用的术语“羟基酰胺基”指酰胺基结合至羟基。
这里使用的术语“羟基氨基”指氨基结合至羟基。
术语“酮”指具有结构-R24-C(O)-R25-的基团。酮能够通过R24或R25连接至另一个基团。R24或R25能够为烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基或芳基，或R24或R25能够结合一起形成3-至12-员环。示例性的酮包括烷酰基烷基、烷基烷酰基等。
这里使用的术语“硝基”指基团-NO2。
这里使用的术语“氧代”指氧原子以双键结合至另一个原子。例如，羰基为结合氧代基团的碳原子。
这里使用的术语“全氟烷基”指烷基其中所有的氢原子被氟原子替换。
这里使用的术语“苯基”指具有一个芳香环的单环碳环环体系。苯基能够还稠合至环己烷或环戊烷环。本发明的苯基能够被一个或多个包括烷基、链烯基、炔基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基以及硫代基团的取代基取代。
这里使用的术语“磺酰胺基”或“磺酰胺”指具有结构-(R27)-N-S(O)2-R28-或-R26(R27)-N-S(O)2-R28的基团，其中，R26、R27和R28能够为，例如，氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基以及杂环基。示例性的磺酰胺包括烷基磺酰胺(例如，其中，R28为烷基)、芳基磺酰胺(例如，其中，R28为芳基)、环烷基磺酰胺(例如，其中，R28为环烷基)、杂环基磺酰胺(例如，其中，R28为杂环基)等。
这里使用的术语“磺酸基”指基团-SO3H。磺酸基还包括盐如SO3Na等。
这里使用的术语“磺酰基”指具有结构R29SO2-的基团，其中，R29能够为烷基、链烯基、炔基、氨基、酰胺基、芳基、环烷基以及杂环基，例如，烷基磺酰基。
这里使用的术语“磺酰基烷基酰胺基”指烷基酰胺基结合至磺酰基，例如-酰胺基-烷基-SO2-。
这里使用的术语“磺酰基烷基磺酰基”指烷基磺酰基结合至磺酰基，例如，-SO2-烷基-SO2-。
这里使用的术语“硫代基团(thio group)”指具有结构R30S-的基团，其中，R30能够为氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基、氨基和酰胺基，例如，烷硫基、芳硫基、巯基等。“硫基”还指其中氧被硫替代的基团，例如，-N-C(S)-为硫代酰胺或氨基硫代羰基、烷基-S-为硫代烷氧基(与烷硫基同义)。
“烷基”、“链烯基”和“炔基”基团，一起称为“饱和的和不饱和的烃基，”，能够被至少一个选自醛、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基、硫代基团、O、S和N的基团取代或者中断。
这里使用的术语“可药用前药”表示本发明化合物的那些前药，在合理的医学判断范围之内，合适用于与人以及低级动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应，具有相称的合理的益处/风险比，并且对期望的用途有效，以及可能的情形下本发明的化合物的两性离子形式。
这里使用的术语“前药”，表示在体内快速转化为这里描述的通式表示的母体化合物的化合物，例如，在血液中通过水解。在T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the ACS Symposium Series，以及在Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中有这方面的讨论，这两篇文献这里引入作为参考。
当存在不对称或者立体中心的时候，本发明的化合物能够以立体异构体的形式存在。取决于在立体产生碳原子周围取代基的构形，这些化合物可用符号“R”或“S”指定。本发明包括这些化合物的各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映体和非对映体。在命名的时候，为了清楚起见，对映体或非对映体的混合物可指定为“(±)”，但是本领域的普通技术人员能够意识到结构可固有地表示手性中心。本发明化合物的单个立体异构体能够从商业可得的起始物质利用合成方法制备得到，所述的起始物质包含不对称或立体产生中心，或通过制备消旋混合物然后利用本领域普通技术人员公知的拆分方法。这些拆分方法例子包括(1)将对映体混合物结合到手性助剂上，利用重结晶或者层析的方法分离得到的非对映体混合物并且从助剂上释放光学纯的产物，(2)利用光学纯的拆分试剂成盐，或(3)在手性层析柱上直接分离光学对映体的混合物。
本发明的化合物中还存在几何异构体。本发明包括由在碳碳双键周围的取代基排列或在碳环周围的取代基排列产生的各种几何异构体及其混合物。在碳碳双键周围的取代基指定为“Z”或“E”构形，其中术语“Z”和“E”按照IUPAC的标准使用。在碳碳双键周围的取代基也能够称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键的同侧并且“反式”表示取代基在双键的对侧。取代基在碳环周围的排列指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示取代基在环平面的同侧并且术语“反式”表示取代基在环平面的对侧。其中包括取代基位于环平面的同侧以及对侧的化合物的混合物指定为“顺式/反式”。
本发明的一个实施方案提供了式I的化合物 以及其可药用盐以及前药，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及其他的含羰基基团，或者，R1、R2、R3、R4、R5和R6中的任何一个或者多个可独立地为氨基硫代羰基，条件是R1和R3中至少一个为定义如下的顺式-肉桂酰胺或反式-肉桂酰胺 “顺式-肉桂酰胺” “反式-肉桂酰胺”其中R8和R9各自独立地选自氢、醛、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基、硫代基团，以及其他的含羰基基团，其中R10和R11各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酰基、硫代基团，以及其他的含羰基基团、R10和R11可独立地为烷酰基，或者R10和R11与氮一起形成键连至少一个取代基的杂环基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及其他的含羰基基团，其中Ar选自芳基以及杂芳基，具有至少一个独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及其他的含羰基基团的取代基，其中R1和R2，以及R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环烷基或杂环基环，当R3为肉桂酰胺的时候；以及R2和R3、R3和R4，以及R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环当R1为肉桂酰胺的时候，条件是R6不为氢、未被取代的烷基、未被取代的饱和的环烷基、未被取代的羧基烷基，其中烷基键连母体化合物的NH基团；或未被取代的杂环基烷基，其中烷基键连母体化合物的NH基团。
在一种实施方案中，含羰基基团选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基。
在另一种实施方案中，硫代基团选自烷硫基、芳硫基以及巯基。
下述R6的替代性实施方案能够适用于这里公开的任何化合物，例如，式(I)和(III)的化合物。
在一种实施方案中，R6选自链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、含羰基-基团如键连-NH的羰基、羧基、氰基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、全氟烷基、取代的烷基、取代的羧基烷基、取代的环烷基、取代的杂环基烷基、磺酰基、磺酸基，以及硫代基团；在一种实施方案中，R6选自醛、烷酰基、链烯基、链烯氧基、烷氧基、炔基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基、羧基、氰基、酯、醚、杂环基、杂环基羰基、酮、硝基、全氟烷基、取代的烷基、取代的羧基烷基、取代的环烷基、取代的杂环基烷基、磺酰基和磺酸基。
在一种实施方案中，R6选自链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳基羰基、芳氧基、羧基、环烷基羰基、醚、酯、杂环基、杂环基羰基、酮、硝基、取代的烷基、取代的环烷基、磺酰基以及磺酸基。
在一种实施方案中，R6选自烷酰基、烷酰基烷基、氨基、酰胺基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、羧基环烷基烷基、环烷基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基和磺酰基。
在一种实施方案中，R6选自烷酰基、含羰基基团、酰胺基、芳基、杂环基、磺酰基、取代的烷基、取代的环烷基、取代的羧基烷基、取代的杂环基烷基(其中杂环基和/或烷基被取代的)，以及硫代基团。
在一种实施方案中，R6能够为取代的烷基，选自酰胺基烷基、氨基烷基、芳基烷基、羧基环烷基、羧基环烷基烷基和环烷基烷基。在另一种实施方案中，R6能够为酰胺基，选自氨基羰基、烷基酰胺基、芳基酰胺基和芳基烷基酰胺基。在另一个实施方案中，R6能够为含羰基基团，选自烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、杂环基羰基，以及杂环基烷基羰基。或者，R6能够为磺酰基，选自烷基磺酰基、氨基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂环基磺酰基、杂环基烷基磺酰基以及磺酰基烷基磺酰基。
在另一种实施方案中，R6为取代的烷基，取代基选自羧基环烷基、杂环基、芳基羰基、芳基羟基烷基和羧基。
在一种实施方案中，R6选自取代的或未被取代的烷酰基，如乙酰基；羧基烷基；羧基环烷基，如羧基环己基；羧基烷基环烷基，如羧基甲基或羧基乙基环戊基或环己基；羧基环烷基烷基，如羧基环己基烷基；杂环基，如四氢吡喃基、二氧代六氢-1λ6-噻喃基，吡啶以及未被取代的或N-或C-取代的哌嗪以及哌啶；杂环基羰基；杂环基烷基羰基；磺酰基，如芳基磺酰基、烷基磺酰基以及磺酰胺。
在一种实施方案中，R6为包括键连羰基的烷基的烷酰基，其中烷基未被取代或被至少一个选自烷硫基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳硫基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，以及硫代基团的基团取代。
在另一种实施方案中，R6为烷酰基，包括被至少一个选自烷氧基、烷基、氨基以及杂环基的基团取代的烷基。在另一种实施方案中，R6为烷酰基，被至少一个选自氨基和羟基的基团取代。
在一种实施方案中，R6为环烷基，被至少一个选自烷基、烷硫基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳硫基、羧基、羧基烷基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，以及硫代基团的基团取代。
在另一种实施方案中，R6为环烷基，被至少一个选自烷基、羧基和羧基烷基的基团取代。
在一种实施方案中，R6为杂环基，其未被取代或被至少一个选自烷基、烷硫基、烷酰基、链烯基、炔基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳基羰基、芳硫基、羧基、氰基、环烷基、环烷基羰基、酯、醚、卤素、杂环基、杂环基羰基、羟基、酮、硝基、氧代、磺酸基、磺酰基，以及硫代基团的基团取代。
在另一种实施方案中，R6为杂环基，被至少一个选自烷基、烷酰基、酰胺基、芳基羰基、氰基、环烷基、环烷基羰基、酯、杂环基羰基、磺酰基以及氧代的基团取代。在另一种实施方案中，R6为杂环基，被至少一个选自芳基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基和羟基基团取代的烷基取代。
在另一种实施方案中，R6为杂环基，被至少一个选自烷酰基和酯的基团取代，其中烷酰基和酯的羰基键连选自链烯氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基和羟基烷基的取代基。
在一种实施方案中，R6为键连羰基的非芳香杂环基。在一个实施方案中，羰基为-C(O)Rw基团。在一种实施方案中，Rw选自-NHR、-OR、烷基、-烷基-OR和烷基-OH，并且R选自烷基、CN和-C(O)NH2。在一种实施方案中，杂环基在环中包含氮。在另一种实施方案中，如上定义的-C(O)Rw或者键连杂环基的氮或键连杂环基环中与氮邻位的碳。示例性的非限制性的杂环基包括吡咯烷和哌啶。
在一种实施方案中，R6为非芳香杂环基羰基，即，-C(O)-杂环基。在一种实施方案中，羰基键连母体化合物的氮。在一种实施方案中，杂环基在环中包含氮。在另一种实施方案中，杂环基的氮键连羰基。
在一种实施方案中，R6选自被羧基取代的烷基环烷基，以及被羧基取代的环烷基。
在一种实施方案中，R6为被至少一个选自烷硫基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳硫基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，以及硫代基团的基团取代的烷基。
在另一种实施方案中，R6为烷基，被至少一个选自酰胺基、氨基、芳基、芳基羰基、羧基环烷基、环烷基以及杂环基的基团取代。在另一种实施方案中，R6为烷基，被至少一个选自烷基、烷酰基和烷氧基羰基基团取代的杂环基取代。在另一种实施方案中，R6为被羟基取代的芳基取代的烷基。
在一种实施方案中，R6为酰胺基，被至少一个选自氢、烷硫基、烷酰基、链烯基、烷氧基、烷基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳硫基、羧基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，以及硫代基团的基团取代。
在另一种实施方案中，R6为酰胺基，被至少一个选自烷基、烷酰基、芳基、芳基烷基、羧基烷基、环烷基、杂环基烷基和羟基烷基的基团取代的。在另一种实施方案中，R6为硫代酰胺基。在另一种实施方案中，R6为被烷氧基取代的烷酰基取代的酰胺基。
在一种实施方案中，R6选自烷酰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、芳基烷氧基羰基、芳氧基羰基、环烷基羰基、酯、杂环基羰基、杂环基烷基羰基、羟基烷基羰基，以及硫代羰基。
在另一种实施方案中，R6选自氨基烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、杂环基烷基羰基和羟基烷基羰基。
在一种实施方案中，R6为磺酰基，被至少一个选自烷基、氨基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基和磺酰基烷基的基团取代。
在一种实施方案中，R1～R5中任何一个选自-烷基，其可选自烷氧基烷基、芳基烷基、羧基烷基、羧基环烷基、羧基环烷基烷基、环烷基烷基、卤代烷基以及羟基烷基；-烷酰基，其可选自烷酰氧基、氨基烷酰基、芳基烷酰基以及羟基烷酰基；-链烯基，其可为羧基链烯基；-烷氧基，其可选自烷氧基烷氧基、酰胺基烷氧基、氨基烷氧基、羧基烷氧基、羧基环烷氧基以及羟基烷氧基；-醛，其可为醛腙；-酰胺基，其可选自烷基酰胺基、烷基磺酰基酰胺基、烷氧基羰基酰胺基、氨基羰基、芳基羧基酰胺基、芳基磺酰基酰胺基、羧基酰胺基、羧基氨基羰基以及杂环基酰胺基、杂环基磺酰基酰胺基、羟基酰胺基、磺酰基烷基酰胺基；-氨基，其可选自羧基氨基、杂环基氨基、羟基氨基；-含羰基基团，其可选自芳基烷氧基羰基、芳氧基羰基、链烯氧基羰基、烷氧基羰基、羧基羰基、羧基烷基羰基、杂环基羰基；-酯，其可选自烷酰氧基烷基；-全氟烷基，其可选自三氟甲基；-磺酰基，其可选自烷基磺酰基、氨基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂环基磺酰基、杂环基烷基磺酰基和磺酰基烷基磺酰基；以及-硫代基团，其可选自烷硫基、硫代酰胺基以及羧基硫代烷氧基。
在一种实施方案中，R1和R2选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及其他的含羰基基团。
在另一种实施方案中，R1和R2选自氢、烷基、卤素、卤代烷基以及硝基。
在一种实施方案中，R1和R2为卤代烷基，R3为“反式-肉桂酰胺”，R4和R5为氢，并且Ar为芳基环。
在一种实施方案中，R8和R9各自独立地选自氢、醛、烷酰基、烷基、烷硫基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳基羰基、芳硫基、羧基、环烷基、酯、醚、杂环基、杂环基羰基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，以及硫代基团，以及当R10和R11与N一起结合形成键连至少一个取代基的杂环基的时候，则R10和R11各自独立地选自氢、烷基、烷硫基、烷酰基、链烯基、炔基、酰胺基、烷氧基、芳基、芳硫基、芳基羰基、芳基烷基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、杂环基、杂环基羰基、酮、硝基以及磺酰基以及硫代基团。
在一种实施方案中，R10和R11各自独立地选自烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基、羧基烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基烷基、杂环基以及杂环基氨基。
在一种实施方案中，R10和R11与氮一起形成键连至少一个取代基的杂环基，所述的取代基独立地选自烷基、烷酰基、烷酰氧基、烷酰基氨基、烷酰氧基烷基、烷酰基氨基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基羰基、芳基烷氧基羰基、氨基烷基、氨基烷酰基、氨基羰基、芳基磺酰基氨基羰基、羧基、羧基烷基、羧基羰基、羧醛、羧酰胺基、羧酰胺基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基烷基氨基羰基、羟基、羟基烷酰基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基、杂环基磺酰基氨基羰基以及四唑基。
在另一种实施方案中，R10和R11与氮一起形成杂环基选自吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、四氢吡啶基，以及硫吗啉基。
本发明的另一个实施方案提供了式I的化合物 以及其可药用盐以及前药，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及其他的含羰基基团，条件是R1和R3中至少一个选自(A)式IV的取代基 其中D、B、Y和Z各自独立地选自-CR31＝、-CR32R33-、-C(O)-、-O-、-SO2-、-S-、-N＝和-NR34-；n为0～3的整数；以及R31、R32、R33和R34各自独立地选自氢、烷基、羧基、羟基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基和羧基烷基；以及(B)环丙基衍生物，选自定义如下的顺式-环丙烷羧酸、反式-环丙烷羧酸、顺式-环丙酰胺以及反式-环丙酰胺
“顺式-环丙烷羧酸”“反式-环丙烷羧酸” “顺式-环丙酰胺” “反式-环丙酰胺”其中R35和R36各自独立地选自氢、烷基、羧基、羟基烷基和羧基烷基，以及其中R37和R38各自独立地选自氢、烷基、羧基烷基、烷基氨基羰基烷基和二烷基氨基羰基烷基，以及其中R10和R11各自独立地选自氢、烷酰基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酰基、硫代基团，以及其他的含羰基基团，或者R10和R11与氮一起形成键连至少一个取代基的杂环基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及其他的含羰基基团，以及其中Ar选自具有至少一个取代基的芳基以及杂芳基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及其他的含羰基基团、其中R1和R2，和/或R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环烷基或杂环基环，当R3选自如上定义的式IV以及环丙基衍生物的取代基的时候；以及R2和R3，R3和R4，和/或R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环，当R1选自如上定义的式IV和环丙基衍生物的取代基的时候。
本发明的另一实施方案提供了式I的化合物 以及其可药用盐以及前药，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及其他的含羰基基团、条件是R1或R3中至少一个选自 式VI其中R8和R9各自独立地选自氢、醛、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基、硫代基团，以及其他的含羰基基团，其中R10和R11各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酰基、硫代基团，以及其他的含羰基基团，R10和R11可独立地为烷酰基，或者R10和R11与氮一起形成键连至少一个取代基的杂环基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及其他的含羰基基团，其中Ar选自具有至少一个取代基的芳基以及杂芳基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及其他的含羰基基团，其中R1和R2，以及R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环烷基或杂环基环，当R3为式IV的取代基的时候；以及R2和R3、R3和R4，以及R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环当R1为式IV的取代基的时候。
本发明的另一个实施方案提供了式I的化合物 以及其可药用盐以及前药，其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及其他的含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，其中R6选自烷基、醛、烷酰基、链烯基、链烯氧基、烷氧基、炔基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基、羧基、氰基、酯、醚、杂环基、杂环基羰基、酮、硝基、全氟烷基、取代的烷基、取代的羧基烷基、取代的环烷基、取代的杂环基烷基、磺酰基和磺酸基，条件是R1和R3中至少一个选自式VII的肉桂酸 “顺式-肉桂酸”“反式-肉桂酸”其中R8和R9各自独立地选自氢、醛、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基、硫代基团，以及其他的含羰基基团选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基；其中R10和R11各自独立地选自氢、烷基、烷酰基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酰基、硫代基团，以及其他的含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，或者R10和R11与氮一起形成键连至少一个取代基的杂环基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及其他的含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，以及其中Ar选自具有至少一个取代基的芳基以及杂芳基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及其他的含羰基基团选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，其中R1和R2，以及R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环烷基、芳基或杂环基环，当R3选自式VII的取代基的时候；以及R2和R3、R3和R4，以及R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环烷基、芳基或杂环基环，当R1选自式VII的取代基的时候。
本发明的另一实施方案提供了式I的化合物 以及其可药用盐以及前药，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及其他的含羰基基团，
或者，R1、R2、R3、R4、R5，和R6中的任何一个或者多个可独立地为氨基硫代羰基，条件是R1和R3中至少一个为定义如下的顺式-肉桂酰胺或反式-肉桂酰胺 “顺式-肉桂酰胺” “反式-肉桂酰胺”或者，条件是R1和R3中至少一个选自如上定义的A，式IV的取代基，以及B，环丙基衍生物，选自顺式-环丙烷羧酸、反式-环丙烷羧酸、顺式-环丙酰胺以及反式-环丙酰胺，或者，条件是R1和R3中至少一个选自如上定义的式VI的取代基，或者，条件是R1和R3中至少一个选自如上定义的式VII的取代基，其中R8和R9各自独立地选自氢、醛、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、羟基、酮、硝基，以及其他的含羰基基团，其中R10和R11各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、杂环基、羟基、酮、硝基，以及其他的含羰基基团，R10和R11可独立地为烷酰基，或者R10和R11与氮一起形成键连至少一个取代基的杂环基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及其他的含羰基基团，以及其中Ar选自具有至少一个取代基的芳基以及杂芳基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及其他的含羰基基团，其中R1和R2，和/或R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环烷基或杂环基环，当R3选自肉桂酰胺，式IV的取代基以及如上定义的环丙基衍生物的时候；以及R2和R3、R3和R4，和/或R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环当R1选自如上定义的肉桂酰胺，式IV的取代基和环丙基衍生物的时候，或者，其中R1和R2，和/或R4和R5能够结合一起形成5-至7-员坏烷基或杂环基环，当R3选自如上定义的式VI的取代基的时候；以及R2和R3、R3和R4，和/或R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环，当R1选自如上定义的式VI的取代基的时候，或者，其中R1和R2，和/或R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环烷基或杂环基环，当R3选自如上定义的式VII的取代基的时候；以及R2和R3、R3和R4，和/或R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环当R1选自如上定义的式VII的取代基的时候；条件是(i)当R6为氢的时候，则R10或R11为环烷基；以及(ii)R6不为未被取代的烷基、未被取代的饱和的环烷基、未被取代的羧基烷基，或未被取代的杂环基烷基。
本发明的另一个实施方案提供了式I的化合物 以及其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，条件是R1和R3中至少一个为顺式-肉桂酰胺或反式-肉桂酰胺，选自肉桂酰胺，选自定义如下的顺式-肉桂酰胺或反式-肉桂酰胺
“顺式-肉桂酰胺” “反式-肉桂酰胺”或者，条件是R1和R3中至少一个选自如上定义的A，式IV的取代基和B，环丙基衍生物，选自顺式-环丙烷羧酸、反式-环丙烷羧酸、顺式-环丙酰胺以及反式-环丙酰胺，如上定义的式VI的取代基以及如上定义的式VII的取代基，其中R6选自烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，其中R8和R9各自独立地选自氢、醛、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，硫代基团选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，其中R10和R11各自独立地选自氢、烷基、烷酰基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酰基，硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，或者R10和R11与氮一起形成键连至少一个取代基的杂环基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，以及其中Ar选自具有至少一个取代基的芳基以及杂芳基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基。
本发明的另一个实施方案提供了式V的化合物 以及其可药用盐以及前药，其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，条件是R1和R3中至少一个选自肉桂酰胺，选自定义如下的顺式-肉桂酰胺以及反式-肉桂酰胺 “顺式-肉桂酰胺” “反式-肉桂酰胺”或者，条件是R1和R3中至少一个选自A，如上定义的式IV的取代基和B，环丙基衍生物，选自顺式-环丙烷羧酸、反式-环丙烷羧酸、顺式-环丙酰胺以及反式-环丙酰胺，如上定义的式VI的取代基以及如上定义的式VII的取代基，其中R8和R9各自独立地选自氢、醛、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基、硫代基团，以及其他的含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基；其中R10和R11各自独立地选自氢、烷基、烷酰基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酰基，硫代基团选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，或者R10和R11与氮一起形成键连至少一个取代基的杂环基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，以及其中Ar选自具有至少一个取代基的芳基以及杂芳基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，其中R1和R2，以及R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环烷基、芳基或杂环基环，当R3选自如上定义的肉桂酰胺，式IV的取代基、式VI的取代基、式VII的取代基以及环丙基衍生物的时候；以及R2和R3、R3和R4、以及R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环烷基、芳基或杂环基环，当R1选自如上定义的肉桂酰胺、式IV的取代基、式VI的取代基、式VII的取代基以及环丙基衍生物的时候。
本发明的另一个实施方案提供了式III的化合物 以及其可药用盐以及前药，其中R1、R2、R3、R4和R5，独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及其他的含羰基基团；其中R6选自链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、含羰基基团如键连-NH的羰基、羧基、氰基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、全氟烷基、取代的烷基、取代的羧基烷基、环烷基、杂环基烷基、磺酰基、磺酸基，以及硫代基团；条件是R1和R3中至少一个为定义如下的顺式-肉桂酰胺或反式-肉桂酰胺 “顺式-肉桂酰胺” “反式-肉桂酰胺”或者，条件是R1和R3中至少一个选自如上定义的A，式IV的取代基和B，环丙基衍生物，选自顺式-环丙烷羧酸、反式-环丙烷羧酸、顺式-环丙酰胺以及反式-环丙酰胺，或者，条件是R1和R3中至少一个选自如上定义的式VI的取代基，或者，条件是R1和R3中至少一个选自如上定义的式VII的取代基，其中R8和R9各自独立地选自氢、醛、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、羟基、酮、硝基，以及其他的含羰基基团，其中R10和R11各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、杂环基、羟基、酮、硝基，以及其他的含羰基基团，R10和R11可独立地为烷酰基，或者R10和R11与氮一起形成键连至少一个取代基的杂环基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及其他的含羰基基团，以及其中Ar选自具有至少一个取代基的芳基以及杂芳基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及其他的含羰基基团，以及其中R1和R2，和/或R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环烷基或杂环基环，当R3选自如上定义的肉桂酰胺、式IV的取代基和环丙基衍生物的时候；以及R2和R3、R3和R4，和/或R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环当R1选自如上定义的肉桂酰胺、式IV的取代基和环丙基衍生物的时候，或者，其中R1和R2，和/或R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环烷基或杂环基环，当R3选自如上定义的式VI的取代基的时候；以及R2和R3、R3和R4，和/或R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环当R1选自如上定义的式VI的取代基的时候，或者，其中R1和R2，和/或R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环烷基或杂环基环，当R3选自如上定义的式VII的取代基的时候；以及R2和R3、R3和R4，和/或R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环当R1选自如上定义的式VII的取代基的时候。
在一种实施方案中，R6选自烷酰基烷基、氨基、酰胺基、芳基、芳基烷基、含羰基基团、羧基环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、磺酰基。
化合物的制备本发明的化合物的制备能够通过下述流程以及反应进行例证。
在一种实施方案中，式II化合物的合成能够理解为将如下所示多种构成A-G拼凑在一起而实现 本领域的普通技术人员将意识到构成A-G可能够以任何顺序集合在一起。构成B能够为，例如，NH或O。构成F和G能够按照下述方法制备，例如，用含-NR10R11-的试剂活化保护的丙烯酸a以形成丙烯酰胺b，如流程1中所示。
流程1尽管流程1显示了反式形式的丙烯酰胺b，本领域的普通技术人员能够意识到顺式或反式能够以任何描述的流程进行制备。
构成E能够通过b的官能化的末端随后转化为肉桂酰胺c而进行制备。芳基能够被取代基R1、R2、R4、R5以及L2中的任何一种取代，在与b反应之前或之后。示例性的L1基团包括呋喃基、氢、三氟甲磺酸根以及卤素(例如，有机金属偶联反应)。示例性的L2基团包括羟基、磺酸基酯、卤素和芳基硫醚。
相反地，芳基(或者芳基二硫醚)能够用丙烯酸官能团化，如d中一样，并随后反应以形成肉桂酰胺e，如流程2中所示。
流程2本领域的普通技术人员将意识到构成F可与构成E同时形成，例如，通过缩合苯甲醛以及另一种含羰基分子(例如，羟醛或Knoevenagel型缩合)。
构成C和D，芳基或杂芳基硫醚，能够通过将芳基与硫醇或硫醇化物反应结合至芳基。示例性的芳基硫醚-形成反应记载在WO00/59880，第71-90页中，其公开这里以其整体引入作为参考。或者，芳基，如苯酚，能够与包含磺酸或磺酸酯的物质反应，以产生相应的芳基磺酸酯，如下面的流程3所示。
流程3L2能够为羟基，或能够与包含-SO3-L4单元的试剂反应的任何基团。示例性的包含-SO3-L4单元的试剂包括三氟甲烷磺酸。L3能够为肉桂酸或顺式或反式肉桂酰胺或转化为肉桂酸或肉桂酰胺的任何前体。
流程3中的磺酸酯g能够连接至芳基，通过与例如取代的或未被取代的芳硫基，或能够与g反应的任何其他的试剂进行反应。流程3举例说明磺酸酯g与3-氨基苯硫酚反应以产生3-氨基苯硫基单元h。
本领域的普通技术人员将意识到仲胺单元，构成A和B，即，R6-NH-，能够利用多种方式进行制备。在一种实施方案中，R6选自 其中Ra选自链烯基、炔基、芳基、氨基、羧基、氰基、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、取代的烷基、取代的环烷基，以及硫代基团；Rb选自烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、酰胺基、芳基、环烷基、羧基烷基、氰基、醚、卤素、杂环基以及羟基；Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基以及杂环基，或Rc和Rd，或Re和Rf可连接在一起形成3-至12-员环，其能够任选地包含一或多个选自N、O和S的原子并能够任选地被取代；Rg选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、羧基、环烷基、醚、杂环基、酮、以及其他的含羰基基团；以及Rh选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、酰胺基、羧基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基、硫代基团，以及其他的含羰基基团。
在另一种实施方案中，R6选自 其中Ra选自链烯基、炔基、芳基、氨基、羧基、氰基、醚、杂环基、酮、硝基、具有至少一个取代基的取代的烷基，所述的取代基选自烷硫基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、氨硫基羰基、芳基、芳硫基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，以及硫代基团，以及具有至少一个取代基的取代的环烷基，所述的取代基选自烷基、烷硫基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、氨硫基羰基、芳基、芳硫基、羧基、羧基烷基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，以及硫代基团；Rb选自烷基、烷酰基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、酰胺基、芳基、环烷基、羧基烷基、氰基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基和酮；Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自氢、烷酰基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、酰胺基、芳基、羧基、环烷基、酯、醚、酮、硝基和杂环基，或Rc和Rd，或Re和Rf可连接一起形成取代的或未被取代的3-至12-员环烷基环，或取代的或未被取代的包括一或多个选自N、O和S的原子的3-至12-员杂环基环，其中取代的环烷基或杂环基环包括至少一个取代基，所述的取代基选自烷基、烷硫基、烷酰基、链烯基、炔基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、氨硫基羰基、芳基、芳基羰基、芳硫基、羧基、氰基、环烷基、环烷基羰基、酯、醚、卤素、杂环基、杂环基羰基、羟基、酮、硝基、氧代、磺酸基、磺酰基，以及硫代基团；Rg选自氢、烷基、烷酰基、醛、链烯基、烷氧基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基羰基、羧基、环烷基、环烷基羰基、酯、醚、杂环基、杂环基羰基以及酮；以及Rh选自氢、烷基、烷硫基、链烯基、炔基、烷酰基、醛、烷氧基、芳基、芳基羰基、芳硫基、酰胺基、羧基、环烷基、环烷基羰基、酯、醚、卤素、杂环基、杂环基羰基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，以及硫代基团。
在一种实施方案中，能够利用下述方法连接R6通过将NH2-衍生物、h(利用，例如，流程3进行制备)与包含R6-试剂，或R6前体反应。例如，R6能够利用下述方法进行连接将h与包含R6-卤化物、羰基卤、氧代或酮、醛、磺酰基卤(例如包含R6-磺酰氯)、异氰酸酯、异硫氰酸酯、卤代甲酸酯(例如氯甲酸酯)、酯、羟基或醇、羧酸以及酸酐反应。
在一种实施方案中，衍生物h上的NH2基团能够利用保护基P保护以形成保护的胺NHP。然后NHP衍生物能够与含R6试剂或前体反应以形成NR6P衍生物，然后脱保护形成NHR6衍生物。
在一种实施方案中，h能够转化为能与含R6-的试剂反应的另一种起始物质。
在一种实施方案中，在形成二芳基硫醚之前，R6能够连接至构成B。例如，试剂g(利用，例如，流程3制备)能够与R6-N(H)-苯硫酚反应。嘧啶衍生物(式II的构成F)的合成显示在流程4中。L2如上描述。甲基酮i与碳酸二乙基酯在碱催化下的反应得到β-酮酯j。j与甲脒的缩合得到4-羟基嘧啶k，其可转化为4-氯嘧啶l。然后利用胺对l的氯的置换得到嘧啶m。
流程4制备4，6-二取代的嘧啶的另一种路线例举在流程5中。n用n-BuLi/ZnCl2的金属转移作用，然后利用4，6-二碘嘧啶的Pd-催化的交叉偶联得到碘代嘧啶o。o与选择的胺的反应得到嘧啶m。
流程5吡啶衍生物(式II的构成F)的合成能够利用如在流程6中所示的路线实现。适当取代的1-溴-4-氟苯p和4-吡啶硼酸的钯催化的交叉偶联得到吡啶q。氧化q得到氧化吡啶_r。利用芳基硫酚对r的氟置换得到二芳基硫醚。s利用POCl3处理得到2-氯吡啶t。最终地，t与选择的胺的反应得到2-氨基吡啶u。
流程6环丙基衍生物(式II的构成F)能够利用在流程7中所示的方法制备得到，其中L2如上描述。醛v利用乙酸酯等当物在碱性条件下处理得到酯w。w与三甲基锍碘化物在碱(例如，NaH)存在下进行处理，然后水解中间体酯(利用，例如，NaOH的醇溶液)，得到环丙烷酸x。x用胺处理得到环丙酰胺y。
流程7环丙基衍生物还能够利用卤代-或三氟磺酰基-取代的二芳基硫醚与适当取代的烯烃的钯介导的偶联反应制备得到。偶联能够利用，例如，四(三苯基膦)钯(0)，Pd2(dba)3等实现。环丙烷化(利用，例如，重氮基乙酸乙酯以及铑催化剂)然后得到二芳基硫醚环丙烷衍生物。取代的环丙烷与卤代的-或三氟磺酰基-取代的二芳基硫醚的直接偶联还提供二芳基硫醚环丙烷衍生物。
实施例18和194的衍生物在下表1中给出。
实施例18衍生物 实施例194衍生物表1其他的取代能够根据公开WO 00/39081、WO 00/59880、WO 02/02522和WO 02/02539的教导实现，其公开这里引入作为参考。
式IV基团的非限制性实例包括 其中R10和R11如上定义。
药物组合物本发明还提供了药物组合物，包括与一或多种可药用载体配制在一起本发明的化合物。药物组合物可专门地配制成适合局部给药。或者，药物组合物专门地配制成适合口服给药的固体或液体形式，适合肠胃外给药的注射剂、适于直肠给药，或适于阴道给药。药物组合物可包含活性成分的结晶以及无定型形式。
这里使用的术语“可药用载体”指与药用给药相容的任何以及所有的溶剂、分散介质、包衣材料、抗菌剂以及抗真菌剂、等张剂以及吸收延迟剂等。所述的介质以及试剂针对药用活性成分的使用是本领域中公知的。组合物还可包含其他的活性化合物以提供补充的、另外的或增加的治疗功能。药物组合物还可与给药说明一起包含在容器、包装，或分配器中。
本发明的药物组合物能够对人以及其他的动物经口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(利用粉末、软膏剂，或滴剂的形式)、口含，或以口腔或鼻腔喷雾的形式。组合物还可通过吸入的方式经肺给药。这里使用的术语“肠胃外给药”指给药方式，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、脑池内、皮下以及关节内注射以及输注。
适于肠胃外注射的药物组合物包括可药用水性或非水溶液、分散体、混悬剂或乳剂以及在使用之前用于重构成无菌可注射溶液或者分散体的无菌粉末。合适的水以及非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇以及聚乙二醇)，以及其合适的混合物，植物油(例如橄榄油)，以及可注射的有机酯如油酸乙酯。适当的流动性能够保持，例如，通过使用包衣物质如卵磷脂，在分散体的情形下保持需要的颗粒大小，以及使用表面活性剂。
这些组合物还可包含佐剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。还可包含taggants或本领域中公知的其他的防伪造剂。微生物作用的预防可可通过包含多种抗菌剂以及抗真菌剂得到保证，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇以及苯酚、山梨酸。需要的时候还可包括等张剂如糖以及氯化钠。可注射的药物形式的延长吸收可通过包含延迟吸收试剂而实现，如单硬脂酸铝以及明胶。
在一些情形下，为了延长药物的作用，需要延缓在皮下或肌肉内注射后的药物的吸收。这可利用具有弱水溶性的结晶或无定型物质的液体混悬剂实现。无定型物质可单独使用或必要的时候与稳定剂一起使用。药物的吸收速率起溶解速率，后者取决于晶体大小以及晶形。
或者，肠胃外给药的药物形式的延迟吸收能够通过将药物溶解或悬浮在油性溶媒中实现。
可注射的长效形式能够通过在生物降解的聚合物中形成药物的微囊化基质如聚乳酸-聚乙醇酸交酯进行制备。取决于药物-聚合物的比率以及使用的具体聚合物的性质，能够控制药物释放的速率。其他的生物可降解聚合物的实例包括聚合(原酸酯)以及聚(酸酐)。长效注射制剂还可通过在与身体组织相容的脂质体或微乳中包封药物而制备得到。
注射制剂能够进行灭菌，例如，通过滤过截留细菌的滤器，或将灭菌剂加入到无菌固体组合物中，在使用之前，可将其溶解或分散在无菌的水或其他的无菌可注射介质中。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂以及颗粒。所述的剂型包括在口腔环境中快速溶解或者崩解的形式。在所述的固体剂型中，活性化合物能够与至少一种惰性的可药用赋形剂或载体混合。合适的赋形剂包括，例如，(a)填充剂或增充剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸；(b)粘合剂如纤维素和纤维素衍生物(例如羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素以及羧基甲基纤维素)，藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及阿拉伯胶；(c)保湿剂(humectants)如甘油；(d)崩解剂如淀粉乙醇酸钠、交联羧甲纤维、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、一些硅酸盐以及碳酸钠；(e)溶液阻滞剂如石蜡；(f)吸收加速剂如季铵化合物；(g)润湿剂如鲸蜡基醇以及甘油单硬脂酸酯、去水山梨糖醇的脂肪酸酯、泊洛沙姆以及聚乙基二醇；(h)吸附剂如高岭土以及膨润土；(i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及(j)助流剂如滑石粉以及二氧化硅。其他的合适的赋形剂包括，例如，柠檬酸钠或磷酸氢钙。所述的剂型还可包含缓冲剂。
类似形式的固体或半-固体组合物还可用作软以及硬-填充的明胶胶囊中的填充剂，利用赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。
固体剂型，包括片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂以及颗粒剂中的那些，能够配制成带有包衣以及外壳如功能性的以及有美感的肠溶包衣以及制药领域中公知的其他的包衣。还可任选地包含遮光剂以及着色剂。还可为能够控制释放或缓释的形式。能够用于所述目的的包埋组合物的实例包括聚合的物质以及蜡类。
活性化合物还能够为微-包封的形式，如果合适，与一种或多种上述赋形剂一起。
液体剂型包括可药用乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂以及酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，如水或其他的溶剂、助溶剂以及乳化剂如环糊精、乙醇、异丙基醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽、花生、玉米、胚种、橄榄、蓖麻以及芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇以及去水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性成分以外，口服组合物还可包括佐剂如润湿剂、乳化剂以及助悬剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。对溶解或者崩解性口服或者口含形式而言，其他的成分包括食用香料。
混悬剂，除了活性化合物以外，可包含助悬剂如，例如，乙氧化的异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇以及去水山梨糖醇酯、纤维素或纤维素衍生物(例如微晶纤维素)、偏氢氧化铝(aluminium metahydroxide)、膨润土、琼脂以及黄芪胶，及其混合物。
直肠或阴道给药的组合物可栓剂，能够通过混合本发明的化合物以及合适的非刺激性的赋形剂或载体如可可油、聚乙二醇或栓剂用蜡而制备得到，所述的赋形剂或载体在室温下为固体但是在体温条件下为液体因此在直肠或者阴道腔中熔化并释放活性化合物。
本发明的化合物还能够以脂质体的形式给药。如本领域的普通技术人员所知，脂质体通常源自磷脂或其他的脂质物质。脂质体能够通过分散在水性环境中的脂质单层、双层，或其他的层状或多层体系而形成。能够使用任何无毒性的、药理可接受的以及可代谢的能够形成脂质体的脂质。除了本发明的化合物以外，脂质体形式的本发明的组合物能够包含稳定剂、防腐剂和赋形剂。示例性的脂质包括磷脂以及磷脂酰胆碱(卵磷脂)，包括天然的以及合成的。
形成脂质体的方法是本领域中公知的，参见，例如，Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York(1976)，p.33et seq.
本发明的化合物可以衍生自无机酸或有机酸的可药用盐形式使用。“可药用盐”指满足如下标准的盐在合理的医学判断范围之内，合适用于与人以及低级动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应，具有相称的合理的益处/风险比。可药用盐是本领域普通技术人员公知的。例如，S.M.Berge，等在J Pharm Sci，1977，661-19中描述的可药用盐。盐可在本发明的化合物的最终的分离以及纯化阶段原位制备或单独地通过将游离的碱与合适的酸进行反应。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸基、硫酸氢盐、丁酸盐、camphorate、樟脑磺酸基、digluconate、甘油基磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸基(isethionate)、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸基、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、pectinate、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐，硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、p-甲苯磺酸盐以及和十一烷酸盐。此外，含氮的碱性基团能够用试剂季铵化，所述的试剂如低级烷基卤如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物以及碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基以及十八烷基氯化物、溴化物以及碘化物；或芳基烷基卤化物。如苄基以及苯乙基溴以及其他。由此得到水-或油-可溶或-可分散的产物。
可用来形成可药用酸加成盐的酸的实例包括无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸以及磷酸以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸以及柠檬酸。
本发明包括所有的盐以及所述盐的所有晶体形式。碱加成盐能够在本发明化合物的最终的分离以及纯化过程中原位制备，通过将含羧酸的基团与合适的碱如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐，或碳酸氢盐或与氨水或有机伯、仲或叔胺混合。可药用碱加成盐包括基于碱金属或碱土金属的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁以及铝盐，以及无毒的季铵盐以及胺阳离子包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙基胺和乙基胺。可用于形成碱加成盐的其他的代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
药物组合物还可经鼻内、局部或通过吸入给药。用于局部、肺以及鼻腔给药本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、凝胶、乳膏剂以及吸入剂。活性化合物在无菌或非-无菌条件下与可药用载体以及任何的防腐剂、缓冲液，或需要的时候抛射剂进行混合。眼科制剂、眼睛软膏、散剂以及溶液也包含在本发明的范围之内。
治疗方法本发明的一个实施方案提供了一种治疗罹患选自炎性疾病，如急性和慢性炎性疾病以及自体免疫性疾病的疾病的患者的方法。
在一种实施方案中，所述的方法包括对需要的患者给药包括中至少一个这里描述的化合物的药物组合物。在一种实施方案中，药物组合物能够包含任何一种这里描述的化合物作为唯一的活性化合物或与另外一种化合物、组合物或生物物质联用。
在一种实施方案中，本发明提供了一种治疗或预防其中抑制炎症或的抑制免疫应答是需要的疾病的方法。在另一种实施方案中，所述的方法包括包括对所述的患者给药药物组合物抑制免疫应答。
本发明的另一个实施方案提供了一种治疗至少部分由LFA-1介导的疾病的方法，包括给药包括这里描述的任何化合物的药物组合物。在一种实施方案中，这里使用的“至少部分由LFA-1介导的疾病”指源自部分或完全由LFA-1结合导致的疾病。
本发明的另一个实施方案提供了一种治疗响应于LFA-1抑制剂的疾病的方法，包括给药包括这里描述的任何化合物的药物组合物。
在一种实施方案中，这里使用的“患者(subject)”是哺乳动物，如人。在一种实施方案中，怀疑患者具有炎性或自体免疫疾病，例如，显示至少一种与炎性或自体免疫疾病有关的症状。在另一种实施方案中，所述的患者易患炎性或自体免疫疾病，例如，遗传上具有患所述疾病倾向的患者。
术语“治疗”、“治疗方法”以及起类似的词语指治疗学上的治疗以及防范性/预防性的措施二者。需要所述治疗的那些可以包括已经具有特定医学上疾病的个体以及处于患所述疾病风险的那些(即，可能最终会患上所述的疾病的那些)。治疗方法导致症状的预防或者改善或者期望的生物学结果并可利用改善的临床症状、疾病的延迟发作、淋巴细胞和/或抗体的水平下降/升高等等进行评价。
术语“免疫疾病”指其中免疫应答异常的障碍或者病症。异常应答可能是由于免疫细胞如，例如，T或B细胞的异常增殖、成熟、残存、分化或功能导致的。
能够用本发明的方法治疗示例性的适应症包括，但不限于缺血-再灌注损伤，如肺再灌注损伤；中风；哮喘；心肌梗塞；牛皮癣，如慢性斑块状银屑病、脓疱性银屑病、滴状牛皮癣，以及红皮性牛皮癣；动脉粥样硬化；特应性皮炎；肝炎；成人呼吸窘迫综合征；慢性溃疡；肺纤维化；移植物抗宿主疾病；慢性阻塞性肺疾病；Sj_gren氏综合征；多发性硬化；自体免疫甲状腺炎；肾小球肾炎；全身性红斑狼疮；糖尿病；原发性胆汁性肝硬变；自体免疫uveoretinitis；硬皮病；关节炎，如牛皮癣关节炎以及Lyme关节炎；爆发性肝炎；炎性肝损伤；甲状腺疾病如Graves氏疾病；移植排斥(小岛、肝脏、肾、心脏等)；炎性肺部损伤；辐射肺炎；炎性肠疾病如Crohn氏疾病以及溃疡性结肠炎；炎性肾小球损伤；辐射-诱导的肠炎；外周动脉阻塞；移植物排斥；以及癌症。
在一种实施方案中，本发明提供了一种治疗任何下述适应症的方法。
在一种实施方案中，本发明提供了一种治疗牛皮癣的方法。牛皮癣能够表现为下述四种形式之一慢性斑块状牛皮癣、脓疱性牛皮癣、滴状牛皮癣、红皮性牛皮癣。例如，LFA-1拮抗作用能够得到临床上利用单克隆抗体Efalizumab(RaptivaTM)治疗中度至重度慢性斑块状银屑病的支持(Lebwohl等，N Engl J Med，349(21)2004-2013，2003。类似地，小分子LFA-1拮抗剂可有效治疗牛皮癣以及其他的炎性以及自体免疫性疾病(Liu，G.，Expert Opinion，111383，2001)。
LFA-1拮抗作用在治疗关节炎中的作用能够利用下述方法得到证实根据Kakimoto等，Cell Immunol 142326-337，1992所述方法的鼠科胶原-诱导的关节炎模型；根据Knoerzer等，Toxicol Pathol 2513-19，1997所述方法的大鼠胶原-诱导的关节炎模型；根据Halloran等，Arthritis Rheum 39810-819，1996所述方法的大鼠佐剂关节炎模型；根据Schimmer等，JImmunol，1601466-1477，1998所述方法的大鼠链状球菌细胞壁-诱导的关节炎模型；以及根据Oppenheimer-Marks等，J Clin Invest 1011261-1272，1998所述方法的SCID-小鼠人风湿性关节炎模型。
LFA-1拮抗作用在治疗爆发性肝炎中的作用能够在ConA-诱导的急性肝损伤鼠科模型(G.Matsumoto等，J Immunol 169(12)7087-7096，2002)得到证实。
LFA-1拮抗作用在治疗炎性肝损伤中的作用能够利用根据Tanaka等，JImmunol 1515088-5095，1993所述的方法鼠科肝损伤模型得到证实。
LFA-1拮抗作用在治疗Sj_gren氏综合征中的作用能够通过Mikulowska-Mennis等，Am J Pathol 159(2)671-681，2001的研究得到证实。淋巴细胞迁移到发炎的泪腺通过下述途径介导血管细胞粘附分子-1/α(4)β(1)整联蛋白、外围节点地址素(peripheral node addressin)/l-选择蛋白以及淋巴细胞功能-相关抗原-1粘附途径。
LFA-1拮抗作用在治疗自体免疫甲状腺疾病如Graves氏疾病中的能够通过Arao等，J Clin Endocrinol Metab，85(1)382-389，2000的研究得到证实。
LFA-1拮抗作用在治疗多发性硬化中的作用能够通过证实利用抗LFA-1的抗体抑制实验性自体免疫脑脊髓炎的多种动物模型得到证实(E.J.Gordon等，J Neuroimmunol 62(2)153-160，1995)。Piccio等还证实T淋巴细胞对发炎的脑微静脉的体内牢固吸引是LFA-1依赖性的(L.Piccio等，JImmunol，168(4)1940-1949，2002)。
LFA-1拮抗作用在治疗自体免疫糖尿病中的作用能够利用Fabien等，Diabetes 45(9)1181-1186，1996所述方法的得到证实。LFA-1拮抗作用在治疗自体免疫糖尿病中的作用能够利用根据Hasagawa等，Int Immunol 6831-838，1994所述方法的NOD小鼠模型，以及根据Herrold等，Cell Immunol157489-500，1994所述方法的鼠科链脲霉素-诱导的糖尿病模型得到证实。此外，数项研究已经证实利用LFA-1拮抗剂治疗对移植的小岛存活率提高的作用(M.Nishihara等，Transplant Proc 27(1)372，1995；还参见L.Buhler等，Transplant Proc 26(3)1360-1361，1994。
LFA-1拮抗作用在治疗Lyme关节炎中的作用能够利用Gross等，Science 281703-706，1998所述的方法得到证实。
LFA-1拮抗作用在治疗哮喘中的作用能够利用根据Wegner等，Science247456-459，1990所述方法的鼠科过敏性哮喘模型，或在根据Bloemen等，Am J Respir Crit Care Med 153521-529，1996所述的方法鼠科非-过敏性哮喘模型中得到证实。
LFA-1拮抗作用在治疗炎性肺部损伤中的作用能够利用下述方法得到证实根据Wegner等，Lung 170267-279，1992所述方法的鼠科氧-诱导的肺部损伤模型；根据Mulligan等，J Immunol 1541350-1363，1995所述方法的鼠科免疫复合物-诱导的肺部损伤模型；以及根据Nagase，等，Am JRespir Crit Care Med 154504-510，1996所述方法的鼠科酸-诱导的肺部损伤模型。
LFA-1拮抗作用在治疗辐射肺炎中的作用能够利用根据Hallahan等，Proc Natl Acad Sci USA，946432-6437，1997所述方法的鼠科肺辐射模型得到证实。
LFA-1拮抗作用在治疗炎性肠疾病中的作用能够利用根据Bennet等，JPharmacol Exp Ther，280988-1000，1997所述方法的兔化学-诱导的大肠炎模型得到证实。
LFA-1拮抗作用在治疗炎性肾小球损伤中的作用能够根据Kawasaki，等，J Immunol，1501074-1083，1993所述方法的大鼠肾脏毒性血清肾炎模型得到证实。
LFA-1拮抗作用在治疗辐射-诱导的肠炎中的作用能够利用根据Panes等，Gastroenterology 1081761-1769，1995所述方法的大鼠腹部辐射模型得到证实。
LFA-1拮抗作用在治疗再灌注损伤中的作用能够利用根据Tamiya等，Immunopharmacology 29(1)53-63，1995所述方法的分离的大鼠心脏，或根据Hartman等，Cardiovasc Res 30(1)47-54，1995的麻醉狗模型得到证实。
LFA-1拮抗作用在治疗肺再灌注损伤中的作用能够利用根据DeMeester等，Transplantation 62(10)1477-1485，1996所述方法的大鼠肺部同种异体移植再灌注损伤模型，以及根据Horgan等，Am J Physiol 261(5)H1578-H1584，1991所述方法的兔肺水肿模型得到证实。
LFA-1拮抗作用在治疗中风中的作用能够利用下述方法得到证实根据Bowes等，Exp Neurol 119(2)215-219，1993所述方法的兔脑栓塞中风模型；根据Chopp等，中风25(4)869-875，1994所述方法的大鼠大脑中动脉缺血-再灌注模型；以及根据Clark等，Neurosurg 75(4)623-627，1991所述方法的兔可逆的脊髓缺血模型。
LFA-1拮抗作用在治疗外周动脉阻塞中的作用能够利用根据Gute等，Mol Cell Biochem 179169-187，1998所述方法的大鼠骨骼肌缺血/再灌注模型得到证实。
LFA-1拮抗作用在治疗移植物排斥中的作用能够利用下述方法证实根据Isobe等，Science 2551125-1127，1992所述的方法的鼠科心脏同种异体移植物模型；根据Talento等，Transplantation 55418-422，1993所述方法的鼠科甲状腺肾脏荚膜模型；根据Cosimi等，J Immunol 1444604-4612，1990所述方法的短尾猴肾脏同种异体移植模型；根据Nakao等，Muscle Nerve，1893-102，1995所述方法的大鼠神经同种异体移植模型；根据Gorczynski等，J Immunol 1522011-2019，1994所述方法的鼠科皮肤同种异体移植模型；根据He等，Opthalmo1.Vis Sci 353218-3225，1994所述的方法的鼠科角膜同种异体移植模型；以及根据Zeng等，Transplantation 58681-689，1994所述的方法的异种胰腺小岛细胞移植模型。
LFA-1拮抗作用在治疗移植物抗宿主疾病(GVHD)中的作用能够利用根据Haming等，Transplantation 52842-845，1991所述的方法的鼠科致命GVHD模型得到证实。
LFA-1拮抗作用在治疗癌症中的作用能够利用根据Aoudjit等，JImmunol 1612333-2338，1998所述的方法的人淋巴瘤转移模型(小鼠)得到证实。
LFA-1拮抗作用在治疗特应性皮炎中的作用能够通过M.Murayama等，Arch Dermatol Res 289(2)98-103，1997，以及S.Kondo等，Br JDermatol 131(3)354-9，1994的报道得到支持。
LFA-1拮抗作用在治疗自体免疫uveoretinitis中的作用能够通过E.Uchio等，Invest Ophthalmol Vis Sci 35(5)2626-2631，1994以及H.Xu等，J Immunol 172(5)3215-3224，2004的报道得到支持。
LFA-1拮抗作用在治疗移植排斥中的作用能够通过E.K.Nakakura等，Transplantation 62(5)547-52，1996，以及R.L.Dedrick等，Transpl Immunol9(2-4)181-186，2002的报道得到支持。
给药剂量本发明的药物组合物中活性成分的确切剂量水平可改变以得到针对特定的患者、组合物以及给药方式有效地实现期望地治疗应答的一定量的活性化合物。术语“治疗有效剂量”以及“治疗有销量”指化合物的用量能够预防或改善患者中症状或期望的生物学结果，例如，改善临床症状、延迟疾病的发作、降低/升高淋巴细胞和/或抗体的水平等。有效量能够利用这里描述的方法确定。选择的剂量水平将取决于具体的化合物的活性、给药途径、治疗疾病的严重程度，以及病症以及治疗患者以前的医疗史。但是，本领域的普通技术人员通常以低于实现期望的治疗效果需要的水平开始化合物的剂量并且逐渐增加剂量直至获得期望的效果。在一种实施方案中，从测定获得的数据能够用来确定用于人的剂量范围。
通常的剂量水平约0.1μg/kg～约50mg/kg，如水平约5～约20mg的活性化合物每公斤体重每天，能够经局部、口服或静脉内对哺乳动物患者给药。其他的剂量水平范围约1μg/kg～约20mg/kg，约1μg/kg～约10mg/kg，约1μg/kg～约1mg/kg，10μg/kg～1mg/kg，10μg/kg～100μg/kg，100μg～1mg/kg，以及约500μg/kg～约5mg/kg每天。需要的时候，有效的日剂量可分成多剂量用于给药，例如，每天2～4个分开的剂量。在一种实施方案中，药物组合物能够每天给药一次。
下述测定可用来测试本发明的化合物。除非另有说明，用于下述实施例中的试剂都是商业提供的并且可购自Sigma-Aldrich Company，Inc.(Milwaukee，WI，USA)或Alfa Aesar(Ward Hill，MA，USA)。
测定ICAM-1/LFA-1生物化学相互作用测定生物化学测定可用来测定化合物阻滞整联蛋白LFA-1及其粘附伴侣ICAM-1之间的相互作用的活性。自其他来源的其他的功能性类似的试剂以及成分可用来代替这里描述的那些试剂。
100微升(100μL)的非-封闭性抗-LFA-1抗体(指定为TS2/4.1.1(ATCC))以5μg/mL浓度在50mM NaHCO3/Na2CO3(pH 9.6)板包被缓冲液中用来在4℃包被Porvair black 96-孔微量滴定板的孔过夜。然后将孔用洗涤缓冲液(Dulbecco’s磷酸盐缓冲液(D-PBS)，不带Ca++或Mg++，0.05％TweenTM20)洗涤三次并加入200μL的Superblock_(Pierce Biotechnology，Rockford，IL)进行封闭并进一步在室温孵育1小时。然后将孔用洗涤缓冲液洗涤三次。然后将重组的LFA-1(100μL的1.0μg/mL，Lupher等，J Immunol 1671431-1439，2001)的D-PBS溶液加入到各孔中。在室温继续孵育1小时，之后将孔用洗涤缓冲液洗涤三次。配制为ICAM-1/LFA-1拮抗剂的化合物的连续稀释液，从在二甲基亚砜(DMSO)中的10mM储备溶液配制得到，在D-PBS，2mM MgCl2，1％Superblock_，0.05％TweenTM20中稀释，并将50μL的各稀释液一式两份加入孔中。将50微升(50μL)的6.0μg/mL生物素化的重组ICAM-1/Ig(R & D Systems，Minneapolis，MN)加入到孔中并将板在室温孵育2小时。然后将孔用洗涤缓冲液洗涤三次并将100μL的以1∶1,500的比例稀释在Delfia测定缓冲液(Wallac Oy)中的铕-标记的链亲和素(WallacOy)加入到各孔中。在室温孵育1小时。将孔用洗涤缓冲液洗涤八次并向各孔中加入100μL的增强溶液(Wallac Oy，cat.No.1244-105)。在不断的混合下孵育5分钟。利用Victor 1420 Multilabel Counter(Wallac Oy)进行时间-分辨荧光测量。各个候选化合物的百分抑制利用等式(1)进行计算 其中“背景”指没有用抗-LFA-1抗体包被的孔。
本发明的化合物在上述测定中显示了抑制活性。在一种实施方案中，通过测定在ICAM-1/LFA-1相互作用被抑制50％的化合物浓度(IC50)显示抑制活性。在一些实施方案中，本发明的化合物的IC50小于或等于约1.0μM，如IC50小于或等于约0.1μM，或IC50小于或等于约0.01μM，或小于或等于约0.001μM。
细胞粘附测定本发明化合物的生物学相关活性可利用基于细胞的粘附测定以及混合淋巴细胞反应测定证实。
测量基于细胞的粘附测定中的抑制活性的时候，将96-孔微量滴定板用50μL的重组ICAM-1/Ig(R & D Systems，Inc.，Minneapolis，MN)以5.0μg/mL的浓度在50mM碳酸盐/碳酸氢盐缓冲液，pH 9.6中在4℃包被过夜。或者，96-孔微量滴定板能够用ICAM-2/Ig(R & D Systems，Inc.，Minneapolis，MN)或ICAM-3/Ig(R & D Systems，Inc.，Minneapolis，MN)包被以测定本发明的化合物对其他已知的LFA-1配体的功效。然后将孔用200μL每孔的D-PBS洗涤两次并通过加入100μL的1％牛血清白蛋白的D-PBS溶液进行封闭。在室温孵育1小时之后，将孔用包含50％热-灭活的胎牛血清的RPMI-1640培养基(粘附培养基)洗涤一次。
为了测定细胞粘附被抑制50％的化合物的浓度(IC50)，化合物首先在DMSO中进行连续稀释以得到一系列的化合物浓度。以大于最终需要的化合物浓度的1.5-倍的浓度，然后将各稀释的DMSO储备液加入到～0.8mL的粘附培养基中。在ICAM-1/Ig-包被的板中的DMSO最终浓度不超过0.1％。向微量滴定板的每孔中加入200微升(200μL)在粘附培养基中稀释的的化合物至重复孔(N＝3，对每一个化合物浓度)中。在细胞粘附测定中，不使用与微量滴定板外边相邻的孔，但是仍然填充0.3mL的粘附培养基。然后将板在37℃在包含5％CO2的湿度气氛中放置。
配制JY-8细胞(表达IL-8受体的LFA-1+人EBV-转化的B细胞系；Sadhu等，J Immunol 1605622-5628，1998)的悬浮液，在粘附培养基中包含0.75×106细胞/mL以及90ng/mL的趋化因子IL-8(Peprotech，No.200-08M)。然后将100微升(100μL)的细胞混悬液体加入到微量滴定板的各孔中，每孔包含200μL化合物在粘附培养基中的溶液。将微量滴定板在包含5％CO2的湿度培养箱中在37℃培养30分钟。然后通过加入50μL的14％戊二醛/D-PBS将反应中止，将板用密封带(PerkinElmer，Inc.，No.1450-461)覆盖，并在室温下再培养90分钟。
从微量滴定板去除非-贴壁细胞，轻轻地倒出孔中的内容物，并将孔用dH2O轻轻地洗涤。通过加入50μL/孔的0.5％结晶紫溶液对贴壁细胞染色。5分钟之后，将板浸没在dH2O中洗涤以去除过量的结晶紫溶液。然后向各孔中加入70μL的dH2O以及200μL的95％EtOH以从细胞提取结晶紫。15-60分钟后在570nm在ELISA板读取器中测定吸收度。候选化合物的百分抑制利用上述等式(1)计算。
在该测定中，本发明的所有化合物显示出IC50不大于10μM。
T细胞增殖测定混合的淋巴细胞反应(MLR)可用来测定小分子LFA-1拮抗剂对T细胞增殖以及活化的作用。单-向MLRs能够提供如下的测量源自一种个体的T淋巴细胞对另一个单体的细胞上存在的异型抗原的促有丝分裂的应答，条件是它们在组织相容性位点上错配。这种增殖性应答能够通过T细胞受体以及数种存在于T淋巴细胞上的共刺激受体的结合而启动。LFA-1是共刺激受体之一。(参见M.C.Wacholtz等，J Exp Med 170(2)431-448，1989；还参见G.A.Van Seventer等，J Immunol 144(12)4579-4586，1990)。LFA-1配体ICAM-1能够为静息T细胞的T细胞受体-介导的激活提供共刺激信号。(Blockade of LFA-1 by antibodies to CD11a blocks T Cell activation andProliferation in a MLR.K.Inaba等，J Exp Med 1；165(5)1403-17，1987；G.A.Van Seventer等，J Immunol 149(12)3872-80，1992)。LFA-1配体ICAM-1对静息人CD4+T细胞的T细胞受体/CD3-介导的激活的共刺激能够涉及延长的肌醇磷脂水解以及持续增加的细胞内Ca2+水平。
MLRs的实验涉及已经被充分地建立。(参见，例如，Current Protocols inImmunology，Ed.John E.Colligan等，John Wiley & Sons，1999)。从源自两个不同的捐献人的～60mL的血液分离人外周血液单核细胞，利用肝素作为抗凝剂(20U/mL，终浓度)。将血液用包含25mM Hepes(pH 7.4)，2mM L-谷氨酸，2g/L碳酸氢钠，10U/mL青霉素G以及10μg/mL链霉素的RPMI-1640稀释三倍。在50mL聚丙烯离心管中，将约25mL的稀释血液等分层铺在12.5mL的Histopaque_-1077(Sigma Corp.，No.1077)上并将管在室温以514xg在不制动的条件下离心30分钟。离心后，将包含外周血液单核细胞的浅黄色外层转移到新的50mL管中并利用RPM-1640稀释约5倍并轻轻倒置混合。然后将管在910xg在室温离心10分钟。吸出上清液并将细胞再悬浮在MLR培养基(RPMI-1640，包含50％胎牛血清(HyClone)，25mM Hepes(pH 7.4)，2mM L-谷氨酸，2g/L碳酸氢钠，10U/mL青霉素G以及10μg/mL链霉素)中并调节最终浓度至2×106细胞/mL。
为了进行单向增殖应答，利用从137Cs源(Mark I Irradiator，Shepard andAssociates)释放的约1500拉德辐照从一个血液捐献者(称为“捐献者”)得到的细胞。在MLR过程中保持被辐照的细胞存活但是并不响应于异型抗原而增殖。从另一个血液捐献者(称为“响应者”)得到的未-被辐照的细胞与源自捐献者的被辐照的细胞以1∶1(50μL∶50μL)加入到96-孔圆底微量滴定板中。在阳性对照的情形下，各孔还包含100μL的单独的LFA-1抑制剂或MLR培养基。用来表示自体抗原应答的阴性对照，50μL被辐照的响应者细胞以及50μL未-被辐照的响应者细胞也存在于各MLR板中。
LFA-1抑制剂，例如，抗-CD11a抗体或小-分子拮抗剂，在MLR培养基中配制成两倍的最终需要浓度。测定的小分子拮抗剂的最终浓度范围为10～0.002μM。抗-CD11a单克隆抗体通常以2,000～16ng/mL的浓度范围测定。6个重复孔用来测试LFA-1抑制剂每一个浓度。与微量滴定板外边相邻的孔不用于MLR，但是仍然填充200μL的MLR培养基。然后将测定板在37℃在5％CO2气氛中培养。
对于测试的每一种抑制剂，准备三块相同的MLR板。在第3天以及第5天将从2块板得到的上清液富集并且然后开始MLR用于细胞因子分析。在第3天或者第5天，将从6个重复孔中的每一个富集的上清液合并并在-70℃在96-深孔聚丙烯板中储存，覆盖硅橡胶垫圈。为了评价第3块MLR板上的T细胞增殖，在第4天，向MLR微量滴定板的每孔中，加入1μCi的3H-胸苷(New England Nuclear，No.NET-027)在20μL的MLR培养基中的溶液。24小时之后，将从各孔的得到的细胞富集到玻璃纤维滤板(PerkinElmer Unifilter-96 GF/C板，No.6005147)上，利用Packard FilterMateHarvester(Packard Instrument Co.)。在闪烁体计数器(PackardTopCount-NXTTM)中测定3H-胸苷掺入，以每分钟计数(cpm)表示。
对每一个抑制剂浓度以及阳性对照(异源MLR)以及阴性对照(自体MLR)，测定6个重复孔的平均cpm。从自体MLRs得到的平均cpm指定为背景计数，并且从阳性对照以及LFA-1抑制剂样品得到的平均cpm减去。将百分增殖相对于不存在抑制剂的条件下即异源MLR存在下得到的平均cpm进行标准化，利用等式(2)计算 在一种实施方案中，通过测定细胞增殖被抑制80％(EC80)的化合物浓度显示化合物的效力。在一种实施方案中，其中将化合物进行T细胞增殖测定的时候，化合物显示的EC80小于或等于约3.0μM，如EC80小于或等于约0.3μM或EC80小于或等于约0.03μM。
还对富集的MLR上清液进行测量细胞因子，例如，IL-2、IFN-γ和TNF-α，在第3天(IL-2)以及第5天(IFN-α和TNF-α)。利用ELISA试剂盒(Biosource International)测定细胞因子的浓度，基于利用在MLR培养基中稀释的纯化的细胞因子标准得到的标准曲线。建立细胞因子产生的背景水平作为自体的MLR的平均细胞因子浓度。在不存在抑制剂的异源的MLR的平均细胞因子浓度用来作为阳性对照。相对于阳性对照，存在于抑制剂处理的MLRs中的细胞因子水平表示最大应答的百分比，并且利用等式(3)计算
实施例13-呋喃-2-基-1-吗啉-4-基-丙烯酮将呋喃基丙烯酸(25g，181mmol)加入到200mL的二氯甲烷中，并将反应冷却至0℃。然后用15分钟加入亚硫酰氯(19.8mL，272mmol)。将溶液温热至室温过夜，并且反应第二天从浑浊变至澄清。在另一个烧瓶中，加入150mL的二氯甲烷和吗啉(47.5mL，545mmol)，并将烧瓶冷却至0℃。然后通过滴液漏斗将包含呋喃的溶液滴加至包含吗啉的冷却溶液中。加入完毕后，将反应温热至室温，并搅拌1.5小时。然后将反应用1N HCl萃取两次，用盐水洗涤两次，并在硫酸钠上干燥。然后将有机层利用炭脱色，并浓缩至干。得到浅黄色固体(87％，32.5g，156mmol)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.60-3.78(m，8H)，6.48(q，J＝2Hz，1H)，6.58(d，J＝3Hz，1H)，6.78(d，J＝16 Hz，1H)，7.45-7.53(m，2H)；MS(ESI(+))m/z 208.1(M+H+)。
实施例23-(4-羟基-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烯酮配制3-呋喃-2-基-1-吗啉-4-基-丙烯酮(32g，106mmol)在80mL的二氯乙烷中的溶液并放置在Parr搅拌反应器中。将反应器冷却至-78℃并加入1，1，1，4，4，4-六氟-2-丁炔(50g，219mmol)气体。用2小时温热至室温然后将反应在115℃加热23小时。HPLC分析显示起始物质消失。然后将二氯乙烷浓缩，并溶解在180mL的二氯乙烷中。将三氟化硼乙醚合物(29.65mL，234mmol)加入到反应中，并回流3小时。将粗制物浓缩，并经柱层析纯化，利用2∶3乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(47％，27g，73mmol)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.δ0-3.78(m，8H)，6.47(d，J＝15Hz，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.73-7.84(m，1H)。
实施例3三氟甲烷磺酸4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯基酯将3-(4-羟基-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烯酮(8.8g，23.8mmol)溶解在100mL的二氯甲烷中，并加入6mL的吡啶。将反应冷却至0℃并缓慢地加入三氟乙酸酐。温热至室温后，将反应用冷的1N HCl洗涤两次，用冷的饱和的碳酸氢钠溶液洗涤两次，并且然后用硫酸钠干燥、过滤并浓缩(80％，9.2g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.57-3.78(m，8H)，6.66(d，J＝15Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.85-7.93(m，1H)。
实施例43-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮将3-氨基苯硫酚(2.75mL，25.7mmol)溶解在86mL的四氢呋喃(THF)中，并在-17℃放置。加入叔丁醇锂(2.0g，25.7mmol)，并将反应温热至室温然后再放回至0℃。在-个分开的圆底烧瓶中，将三氟甲烷磺酸4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯基酯溶解在53mL的THF中，并放置在-78℃。然后在-78℃，将去质子的3-氨基-苯硫酚通过导管加入到包含三氟甲烷磺酸4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯基酯的圆底烧瓶中。在-78℃反应1小时后，起始物质消耗完毕。将反应浓缩，并经柱层析纯化，利用2％甲醇/98％二氯甲烷(DCM)洗脱(61％，5.21g)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.57-3.75(m，8H)，5.45(s，2H)，6.70-6.74(m，3H)，7.18(t，J＝8Hz，1H)，7.23(d，J＝15Hz，1H)，7.36(d，J＝9Hz，1H)，7.65-7.75(m，1H)，8.05(d，J＝9Hz，1H)；MS(ESI(+))m/z 477.3(M+H+)。
实施例53-[4-(3-甲基氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮将实施例4的产物、3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(25mg，0.052mmol)，溶解在240μL的二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入碘甲烷(10.61μL，0.26mmol)以及碳酸钾(14mg，0.10mmol)。反应在室温进行非常缓慢3天约有50％转化。40％被单甲基化并且10％被二甲基化。将粗制反应用DMF稀释，并经制备性HPLC纯化得到纯净的单-甲基化的产物。MS(ESI(+))m/z 491.1(M+H+)。
实施例6
顺式4-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-环己烷羧酸将实施例4的产物、3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(1.5g，3.15mmol)，溶解在27mL的二氯乙烷中，并加入1.1mL的乙酸。4-氧代环己烷羧酸乙基酯(1.6mL，9.45mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.67g，12.6mmol)，并将反应搅拌过夜。HPLC分析显示出现3∶7比例的两个产物峰。将反应产物用碳酸氢钠萃取两次，并用盐水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，并浓缩得到黄色的油状物。将油状物溶解在DMSO中，并利用制备性HPLC分离两种异构体。每一种异构体然后通过加入2N LiOH至碱性在2∶1 THF/H2O中水解。然后将单一的溶液浓缩，并溶解在水中。然后加入1N HCL直到pH到达约4并且产生产物的沉淀。然后过滤产物并用水洗涤数次。通过解析与LFA-1的X-射线晶体结构，对于环己烷环而言，异构的产物确定为顺式以及反式。顺式化合物在HPLC上洗脱稍晚并且为主要产物。
顺式1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.56-2.07(m，8H)，2.59(m，1H)，3.45(m，1H)，3.52-3.78(m，8H)，6.57(d，J＝16Hz，1H)，6.63-6.86(m，2H)，7.17-7.27(m，2H)，7.41(d，J＝9Hz，1H)，7.80-7.89(m，1H)；MS(ESI(+))m/z603.5(M+H+)。
反式1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(m，2H)，1.56(m，2H)，2.15(m，4H)，2.35(m，1H)，3.25(m，1H)，3.57-3.78(m，8H)，6.57(d，J＝15Hz，1H)，6.80-6.99(m，2H)，7.24-7.32(m，2H)，7.41(d，J＝9Hz，1H)，7.80-7.89(m，1H)；MS(ESI(+))m/z 603.5(M+H+)。
实施例7反式4-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-环己烷羧酸将实施例6的步骤用来制备反式异构体，将其在HPLC上洗脱，为次要的产物。
反式1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(m，2H)，1.56(m，2H)，2.15(m，4H)，2.35(m，1H)，3.25(m，1H)，3.57-3.78(m，8H)，6.57(d，J＝15Hz，1H)，6.80-6.99(m，2H)，7.24-7.32(m，2H)，7.41(d，J＝9Hz，1H)，7.80-7.89(m，1H)；MS(ESI(+))m/z 603.5(M+H+)。
实施例83-[4-(3-环丁基氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮将实施例4的产物、3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(25mg，0.052mmol)，溶解在450μL的二氯乙烷中，并加入19μL的乙酸。加入环丁酮(11.6μL，0.16mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(44mg，0.208mmol)，并将反应搅拌过夜。将粗制的反应混合物用DMSO稀释，并经制备性HPLC纯化为三氟乙酰胺盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.65-1.85(m，4H)，2.26-2.35(m，2H)，3.53-3.71(m，8H)，3.82(m，1H)，6.59-6.65(m，2H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.68(m，1H)，8.03(d，J＝8Hz，1H)；MS(ESI(+))m/z531.3(M+H+)。
实施例9(2-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-环戊基)-乙酸按照实施例6的步骤，利用(2-氧代-环戊基)-乙酸乙基酯作为起始的酮。MS(ESI(+))m/z 603.4(M+H+)。
实施例103-[4-(3-二(2-亚甲基-环丙烷羧酸)氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照实施例6的步骤，利用2-甲酰基-环丙烷羧酸乙基酯作为起始的醛。反应进行得到完全二取代的产物。两个环丙基环周围的立体化学主要为反式。化合物为环丙基环周围的异构体的混合物。MS(ESI(+))m/z 673.5(M+H+)。
实施例113-(4-{3-[(3，5-二甲基-异_唑-4-基甲基)-氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照实施例8的步骤，利用(3，5-二甲基-异_唑-4-基)-乙醛作为起始的醛。MS(ESI(+))m/z 586.4(M+H+)。
实施例123-[4-(3-苄基氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照实施例8的步骤，利用苯甲醛作为起始的醛。MS(ESI(+))m/z567.4(M+H+)。
实施例13顺式3-{4-[3-(4-甲基-环己基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮实施例14反式3-{4-[3-(4-甲基-环己基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照实施例8的步骤，利用4-甲基环己酮作为起始的酮。顺式以及反式产物都在该反应中形成。二者利用制备性HPLC分离并且确认。基于保留时间以及产物的分布归属各异构体的确定。
顺式(ESI(+))m/z 573.3(M+H+)，反式(ESI(+))m/z 573.5(M+H+)。
实施例151-吗啉-4-基-3-{4-[3-(四氢-噻喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照实施例8的步骤，利用四氢-4H-噻喃-4-酮作为起始的酮。MS(ESI(+))m/z 577.4(M+H+)。
实施例163-{4-[3-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照实施例8的步骤，利用1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻喃-4-酮作为起始的酮。该酮按照Rule等J Org Chem.1995，601665中的描述制备。MS(ESI(+))m/z 609.3(M+H+)。
实施例171-吗啉-4-基-3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照实施例8的步骤，利用四氢-4H-吡喃-4-酮作为起始的酮。MS(ESI(+))m/z 561.3(M+H+)。
实施例183-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照实施例2的步骤，按照利用甲烷磺酸代替三氟化硼乙醚合物。得到的产物进行实施例3和4的步骤得到3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮。然后进行实施例8的步骤，利用1-甲基-4-哌啶酮作为起始的酮。MS(ESI(+))m/z 574.3(M+H+)。
实施例193-{4-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照实施例8的步骤，利用1-乙基-4-哌啶酮作为起始的酮。MS(ESI(+))m/z 588.2(M+H+)。
实施例201-吗啉-4-基-3-{4-[3-(1-丙基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照实施例8的步骤，利用1-丙基-4-哌啶酮作为起始的酮。MS(ESI(+))m/z 602.6(M+H+)。
实施例213-{4-[3-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照实施例8的步骤，利用1-异丙基-4-哌啶酮作为起始的酮。MS(ESI(+))m/z 602.6(M+H+)。
实施例223-{4-[3-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照实施例8的步骤，利用托品酮作为起始的酮。得到两种非对映体。主要的异构体纯净并且经过确认(submitted)而次要的异构体不纯并且不能确认。主要以及次要异构体的立体化学在此时是不知道的。MS(ESI(+))m/z600.5(M+H+)。
实施例233-{4-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照实施例8的步骤，利用1-乙酰基-4-哌啶酮作为起始的酮。MS(ESI(+))m/z 602.4(M+H+)。
实施例244-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸乙基酯按照实施例8的步骤，利用N-乙氧基羰基-4-哌啶酮作为起始的酮。MS(ESI(+))m/z 632.4(M+H+)。
实施例251-吗啉-4-基-3-{4-[3-(哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照实施例8的步骤，利用N-BOC-4-哌啶酮作为起始的酮。将中间体Boc保护的哌啶通过加入到1mL的三氟乙酸(TFA)(无溶剂)中进行脱保护。HPLC分析显示定量转化为产物。将粗制的反应浓缩，并溶解在DMSO中以利用制备性HPLC纯化。MS(ESI(+))m/z 560.5(M+H+)。
实施例264-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸酰胺按照实施例8的步骤，利用4-氧代-哌啶-1-羧酸酰胺作为起始的酮。MS(ESI(+))m/z 603.6(M+H+)。
实施例271-吗啉-4-基-3-{4-[3-(哌啶-3-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照实施例8的步骤，利用N-BOC-3-哌啶酮作为起始的酮。中间体Boc保护的哌啶利用1mL的TFA(无溶剂)处理进行脱保护。HPLC分析显示定量转化为产物。将粗制的反应浓缩，并溶解在DMSO中以利用制备性HPLC纯化。得到的产物为消旋混合物。MS(ESI(+))m/z 560.7(M+H+)。
实施例283-{4-[3-(1-乙基-哌啶-3-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照实施例8的步骤，利用N-乙基-3-哌啶酮作为起始的酮。得到的产物为消旋混合物。MS(ESI(+))m/z 588.5(M+H+)。
实施例293-{4-[3-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照实施例8的步骤，利用1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-酮作为起始的酮。得到的产物为消旋混合物。MS(ESI(+))m/z 586.6(M+H+)。
实施例303-{4-[3-(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照实施例8的步骤，利用1-苄基-吡咯烷-3-酮作为起始的酮。MS(ESI(+))m/z 636.7(M+H+)。
实施例313-{4-[3-(1-异丁基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照实施例8的步骤，利用1-异丁基-4-哌啶酮作为起始的酮。MS(ESI(+))m/z 616.5(M+H+)。
实施例321-吗啉-4-基-3-{4-[3-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照实施例8的步骤，利用1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-酮作为起始的酮。MS(ESI(+))m/z 630.5(M+H+)。
实施例33乙烷磺酸{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺将实施例4的产物，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(20mg，0.42mmol)，溶解在180μL DCM中，并加入8μL的吡啶。将反应冷却至0℃，然后加入乙烷磺酰氯(4.2μL，0.44mmol)。将反应在0℃搅拌0.5小时然后在室温再搅拌0.5小时。将粗制反应用DMSO稀释，并经制备性HPLC纯化。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.38(t，J＝7Hz，3H)，3.15(q，J＝7Hz，2H)，3.55-3.76(m，8H)，6.57(d，J＝15Hz，1H)，6.65(m，1H)，7.15-7.26(m，2H)，7.26-7.47(m，3H)，7.84(m，1H)；MS(ESI(+))m/z 569.3(M+H+)。
实施例342，2，2-三氟乙烷磺酸{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺将实施例4的产物，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(20mg，0.42mmol)，溶解在180μL DCM中，并加入8μL的吡啶。将反应冷却至0℃然后加入三氟乙烷磺酰氯(4.2μL，0.44mmol)。将反应在0℃搅拌0.5小时然后在室温再搅拌0.5小时。将粗制反应用DMSO稀释，并经制备性HPLC纯化。
1H NMR((CD3)2CO，300MHz)δ3.54-3.76(m，8H)，4.39(q，J＝10Hz，2H)，7.13(d，J＝16Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.42-7.54(m，4H)，7.79-7.94(m，2H)，9.51(s，1H)；MS(ESI(+))m/z 623.3(M+H+)。
实施例35N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-甲烷磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用甲烷磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 555.1(M+H+)。
实施例36丙烷-1-磺酸{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺进行用于实施例33的步骤，利用丙烷磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 583.3(M+H+)。
实施例37丁烷-1-磺酸{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺进行用于实施例33的步骤，利用丁烷磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 597.5(M+H+)。
实施例38N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-C-吡啶-4-基-甲烷磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用4-吡啶基甲基磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 632.2(M+H+)。
实施例39N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-C-吡啶-2-基-甲烷磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用2-吡啶基甲基磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 632.3(M+H+)。
实施例40N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-C-吡啶-3-基-甲烷磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用3-吡啶基甲基磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 632.3(M+H+)。
实施例41N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用苯磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 617.2(M+H+)。
实施例422-氟-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用2-氟苯磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 635.2(M+H+)。
实施例433-氟-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用3-氟苯磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 635.2(M+H+)。
实施例44
4-氟-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用4-氟苯磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 635.3(M+H+)。
实施例454-甲基-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用4-甲基苯磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 631.3(M+H+)。
实施例463-甲基-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用3-甲基苯磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 631.3(M+H+)。
实施例472-氯-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用2-氯苯磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 651.0(M+H+)实施例483-氯-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用3-氯苯磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 651.0(M+H+)。
实施例494-氯-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用4-氯苯磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 651.0(M+H+)。
实施例504-甲氧基-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用4-甲氧基苯磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 647.3(M+H+)。
实施例51N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-2-硝基-苯磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用2-硝基苯磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 662.1(M+H+)。
实施例52N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-3-硝基-苯磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用3-硝基苯磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 662.1(M+H+)。
实施例53N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-4-硝基-苯磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用4-硝基苯磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 662.1(M+H+)。
实施例543-甲氧基-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用3-甲氧基苯磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 647.3(M+H+)。
实施例55N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-C-苯基-甲烷磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用苄基磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 631.2(M+H+)。
实施例565-甲基-异_唑-3-磺酸{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺进行用于实施例33的步骤，利用5-甲基-异_唑-3-磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 622.2(M+H+)。
实施例57噻吩-2-磺酸{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺进行用于实施例33的步骤，利用噻吩-2-磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 622.9(M+H+)。
实施例58噻吩-3-磺酸{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺进行用于实施例33的步骤，利用噻吩-3-磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 623.1(M+H+)。
实施例59C-甲烷磺酰基-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-甲烷磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用甲基磺甲烷磺酰氯(methylsulfo-methanesulfonyl)作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 633.0(M+H+)。
实施例602，6-二氯-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺进行用于实施例33的步骤，利用2，6-二氯苯磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 684.9(M+H+)。
实施例61氨基磺酸{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺进行用于实施例33的步骤，利用氨基磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 556.1(M+H+)。
实施例62二甲基氨基磺酸{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺进行用于实施例33的步骤，利用二甲基氨基磺酰氯作为起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 584.1(M+H+)。
实施例631-异丙基-3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲将实施例4的产物，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(25mg，0.052mmol)，溶解在225μL THF中，并加入异氰酸异丙基酯(7.67μL，0.078mmol)和三乙基胺(9.3μL，0.068mmol)。搅拌过夜后HPLC分析显示定量形成产物。将粗制反应用DMSO稀释，并经制备性HPLC纯化。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.08(d，J＝7Hz，6H)，3.54-3.78(m，9H)，6.07(d，J＝8Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.19(d，J＝16Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.35(t，J＝8Hz，1H)，7.42(d，8Hz，1H)，7.63-7.71(m，2H)，8.01(d，J＝8Hz，1H)，8.53(s，1H)；MS(ESI(+))m/z 562.3(M+H+)。
实施例641-甲基-3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲将实施例4的产物，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(25mg，0.052mmol)，溶解在225μL THF中，并加入异氰酸甲基酯(5.93μL，0.104mmol)。搅拌o/n之后HPLC分析显示定量形成产物。将粗制反应用DMSO稀释，并经制备性HPLC纯化。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.62(d，J＝5Hz，3H)，3.53-3.70(m，8H)，6.09(d，J＝5Hz，1H)，7.07(d，J＝7Hz，1H)，7.20(d，J＝15Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.35(t，J＝8Hz，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.63-7.71(m，2H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，8.75(s，1H)；MS(ESI(+))m/z 534.1(M+H+)。
实施例651-乙基-3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲按照用于实施例63的步骤，利用异氰酸乙基酯作为起始的异氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 548.3(M+H+)。
实施例661-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-3-丙基-脲按照用于实施例63的步骤，利用异氰酸丙基酯作为起始的异氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 562.5(M+H+)。
实施例671-丁基-3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲按照用于实施例64的步骤，利用异氰酸丁基酯作为起始的异氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 576.5(M+H+)。
实施例681-环戊基-3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲按照用于实施例64的步骤，利用异氰酸环戊基酯作为起始的异氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 588.4(M+H+)。
实施例691-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-3-苯基-脲按照用于实施例64的步骤，利用异氰酸苯基酯作为起始的异氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 596.2(M+H+)。
实施例701-苄基-3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲按照用于实施例64的步骤，利用异氰酸苄基酯作为起始的异氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 610.5(M+H+)。
实施例711-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-3-(2-噻吩-2-基-乙基)-脲按照用于实施例64的步骤，利用2-(2-异氰酰基(isocyanato)-乙基)-噻吩作为起始的异氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 630.4(M+H+)。
实施例72(3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲基)-乙酸按照用于实施例64的步骤，利用异氰酰基乙酸乙基酯作为起始的异氰酸酯。然后通过加入2N LiOH直至碱性将纯化的产物在2∶1 THF/H2O中水解。然后将粗制物浓缩，并在DMSO中稀释用于制备性HPLC纯化。MS(ESI(+))m/z 578.3(M+H+)。
实施例733-(3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲基)-丙酸按照用于实施例64的步骤，利用3-异氰酰基丙酸作为起始的异氰酸酯。然后通过加入2N LiOH直至碱性将纯化的产物在2∶1 THF/H2O中水解。然后将粗制物浓缩，并在DMSO中稀释用于制备性HPLC纯化。MS(ESI(+))m/z 592.3(M+H+)。
实施例744-(3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲基)-丁酸按照用于实施例64的步骤，利用4-异氰酰基丁酸作为起始的异氰酸酯。然后通过加入2N LiOH直至碱性将纯化的产物在2∶1 THF/H2O中水解。然后将粗制物浓缩，并在DMSO中稀释用于制备性HPLC纯化。MS(ESI(+))m/z 606.3(M+H+)。
实施例75吗啉-4-羧酸{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺将实施例4的产物、3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(25mg，0.052mmol)，溶解在400μL二氯甲烷中，并加入4-吗啉基羰基氯(9.12μL，0.078mmol)。将反应在室温搅拌过周末得到60％转化。然后将粗制物在DMSO中稀释，并经制备性HPLC纯化。
1H NMR((CD3)2CO，300MHz)δ3.57-3.79(m，16H)，7.08-7.20(m，2H)，7.31-7.43(m，3H)，7.65-7.91(m，5H)，8.05-8.18(s，1H)；MS(ESI(+))m/z590.7(M+H+)。
实施例761-(2-羟基-乙基)-3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲按照用于实施例64的步骤，利用2-甲基-丙烯酸2-异氰酰基-乙基酯作为起始的异氰酸酯。然后通过加入2N LiOH直至碱性将纯化的产物在2∶1THF/H2O中水解。然后将粗制物浓缩，并在DMSO中稀释用于制备性HPLC纯化。MS(ESI(+))m/z 564.2(M+H+)。
实施例771-甲基-3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-硫脲将实施例4的产物，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(25mg，0.052mmol)，溶解在250μL THF中，并加入异硫氰酸甲基酯(22.8μl，0.312mmol)。搅拌o/n之后，HPLC分析显示定量形成产物。将粗制反应用稀释DMSO并经制备性HPLC纯化。MS(ESI(+))m/z 550.2(M+H+)。
实施例781-乙基-3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-硫脲按照用于实施例77的步骤，利用异硫氰酸乙基酯作为起始的异硫氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 564.2(M+H+)。
实施例791-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-3-丙基-硫脲按照用于实施例77的步骤，利用异硫氰酸丙基酯作为起始的异硫氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 577.7(M+H+)。
实施例801-丁基-3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-硫脲按照用于实施例77的步骤，利用异硫氰酸丁基酯作为起始的异硫氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 592.2(M+H+)。
实施例811-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-3-苯基-硫脲按照用于实施例77的步骤，利用异硫氰酸苯基酯作为起始的异硫氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 612.3(M+H+)。
实施例821-苄基-3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-硫脲按照用于实施例77的步骤，利用异硫氰酸苄基酯作为起始的异硫氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 626.3(M+H+)。
实施例831-(2-甲氧基-乙基)-3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-硫脲按照用于实施例77的步骤，利用异硫氰酸甲氧基乙基酯作为起始的异硫氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 593.5(M+H+)。
实施例843-(3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-硫脲基)-丙酸甲基酯按照用于实施例77的步骤，利用3-异硫氰酰(isothiocyanato)丙酸甲基酯作为起始的异硫氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 622.1(M+H+)。
实施例85{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-氨基甲酸甲基酯将实施例4的产物、3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(20mg，0.042mmol)，溶解在200μL二氯甲烷中，然后加入吡啶(17μL，0.21mmol)和氯甲酸甲基酯(3.6μL，0.046mmol)。在室温搅拌1小时后HPLC分析显示定量形成产物。粗制的反应在DMSO中稀释，并经制备性HPLC纯化。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.53-3.72(m，11H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.22(d，J＝16Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.44(t，J＝8Hz，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.64-7.73(m，2H)，8.04(d，J＝8Hz，1H)，9.87(s.1H)；MS(ESI(+))m/z 535.3(M+H+)。
实施例86{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-氨基甲酸乙基酯将实施例4的产物、3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(20mg，0.042mmol)，溶解在200μL二氯甲烷中，然后加入吡啶(17μL，0.21mmol)和氯甲酸乙基酯(8.1μL，0.084mmol)。在室温搅拌1小时后HPLC分析显示定量形成产物。粗制的反应在DMSO中稀释，并经制备性HPLC纯化。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.23(t，J＝7Hz，3H)，3.53-3.70(m，8H)，4.12(q，J＝7Hz，2H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝16Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.41(t，J＝8Hz，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.63-7.72(m，2H)，8.03(d，J＝8Hz，1H)，9.83(s.1H)；MS(ESI(+))m/z 549.3(M+H+)。
实施例87{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-氨基甲酸丙基酯按照用于实施例86的步骤，利用氯甲酸丙基酯作为起始的氯甲酸酯。MS(ESI(+))m/z 563.2(M+H+)。
实施例88{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-氨基甲酸丁基酯按照用于实施例86的步骤，利用氯甲酸丁基酯作为起始的氯甲酸酯。MS(ESI(+))m/z 577.3(M+H+)。
实施例89{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-氨基甲酸异丙基酯按照用于实施例86的步骤，利用氯甲酸异丙基酯作为起始的氯甲酸酯。MS(ESI(+))m/z 563.2(M+H+)。
实施例90{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-氨基甲酸苯基酯按照用于实施例86的步骤，利用氯甲酸苯基酯作为起始的氯甲酸酯。MS(ESI(+))m/z 597.3(M+H+)。
实施例91{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-氨基甲酸苄基酯按照用于实施例86的步骤，利用氯甲酸苄基酯作为起始的氯甲酸酯。MS(ESI(+))m/z 611.3(M+H+)。
实施例92顺式4-({3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-甲基)-环己烷羧酸将实施例51的产物，N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-2-硝基-苯磺酰胺(101mg，0.15mmol)、三苯基膦(101mg，0.39mmol)和顺式-4-羟基甲基-环己烷羧酸甲基酯(97mg，0.56mmol)溶解在1.5mL THF中。然后加入偶氮二羧酸二异丙基酯(DIAD)(60μL，0.31mmol)，并将反应在室温搅拌3天。将粗制的反应混合物浓缩，然后溶解在乙酸乙酯中。将乙酸乙酯用盐水洗涤一次，并将有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。将反应经快速层析纯化，利用1∶1～1∶3己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(57mg，47％)。
然后脱去nosyl基团通过将前述步骤的产物(57mg，0.07mmol)溶解在3mL的DMF中，并加入碳酸钾(104mg，0.75mmol)、苯硫醚(22μL，0.21mmol)。在室温处理30分钟之后定量地形成产物。将粗制的产物溶解在乙酸乙酯中，然后用盐水萃取。然后将有机层用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。然后将粗制的产物经快速层析纯化，利用1∶1～1∶2己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱(38mg，86％)。
然后甲基酯的脱保护按照下述方法进行将产物(38mg，0.060)溶解在6mL的1∶1 THF∶甲醇中，并加入3mL的2N LiOH。30分钟之后，将酯水解，并将粗制的产物蒸发至干。将粗制物溶解在乙酸乙酯中，并用盐水洗涤一次，然后用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。将浓缩的粗制物溶解在DMSO中，并经制备性HPLC纯化得到纯净的产物(27mg，72％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.22(m，2H)，1.43-1.68(m，5H)，1.91(m，2H)，2.91(m，1H)，2.78(s，2H)，3.53-3.72(m，8H)，6.65-6.77(m，3H)，7.17-7.28(m，2H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.99-8.11(m，2H)；MS(ESI(+))m/z 617.5(M+H+)。
实施例93反式4-({3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-甲基)-环己烷羧酸将实施例51的产物，N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-2-硝基-苯磺酰胺(99mg，0.15mmol)、三苯基膦(104mg，0.40mmol)和反式-4-羟基甲基-环己烷羧酸甲基酯(106mg，0.62mmol)溶解在1.5mL THF中。然后加入DIAD(60μL，0.31mmol)，并将反应在室温搅拌3天。将粗制的反应混合物浓缩，并且然后溶解在乙酸乙酯中。将乙酸乙酯用盐水洗涤一次，并将有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。将反应经过快速层析纯化，利用1∶1～1∶3己烷∶乙酸乙酯梯度冼脱(82mg，67％)。
然后按照下述方法脱去nosyl基团通过将前述步骤的产物(82mg，0.10mmol)溶解在3mL的DMF中，并加入碳酸钾(110mg，0.80mmol)，苯硫醚(31μL，0.3mmol)。在室温反应30分钟之后，定量地形成产物。将粗制物溶解在乙酸乙酯中，然后用盐水洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，过滤、并浓缩。然后将粗制物经过快速层析纯化，利用1∶1～1∶2己烷∶乙酸乙酯的梯度冼脱(55mg，87％)。
然后脱去甲基酯通过将产物(55mg，0.087)溶解在6mL的1∶1THF∶甲醇中，并加入3mL的2N LiOH。30分钟之后，将酯水解并将粗制物蒸发至干。将粗制物溶解在乙酸乙酯中，并用盐水洗涤一次，然后用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗制物溶解在DMSO中，并经制备性HPLC纯化得到纯净地产物(50mg，93％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.98(m，2H)，1.20-1.38(m，2H)，1.47(br，1H)，1.88(m，4H)，2.14(m，1H)，2.85(t，J＝6Hz，2H)，3.53-3.72(m，8H)，6.01(t，J＝5Hz，1H)，6.63-6.71(m，3H)，7.15-7.23(m，2H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.68(m，1H)，8.03(d，J＝8Hz，1H)，12.00(s，1H)；MS(ESI(+))m/z617.4(M+H+)。
实施例94顺式3-({3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-甲基)-环己烷羧酸按照用于实施例93的步骤，利用顺式3-羟基甲基-环己烷羧酸甲基酯作为起始的醇。MS(ESI(+))m/z 617.4(M+H+)。
实施例95N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-异烟酰胺将异烟酸(7.63mg，0.062mmol)和二异丙基乙基胺(36μL，0.21)溶解在500μL的DMF中。然后加入HATU(25.7mg，0.067mmol)，并将反应在室温搅拌数分钟。然后加入实施例4的产物，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(25mg，0.052mmol)，并将反应搅拌过夜。HPLC分析显示起始物质定量转化为产物。将粗制物在DMSO中稀释，并经制备性HPLC纯化。
1H NMR((CD3)2CO，300MHz)δ3.55-3.77(m，8H)，7.15(d，J＝16Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.54(t，J＝8Hz，1H)，7.78-8.02(m，5H)，8.08(s，1H)，8.83(d，J＝6Hz，2H)；MS(ESI(+))m/z 582.3(M+H+)。
实施例96N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-2-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺将(1H-四唑-5-基)-乙酸(7.94mg，0.062mmol)和二异丙基乙基胺(36μL，0.21)溶解在500μL的DMF中。然后加入HATU(25.7mg，0.067mmol)，并将反应在室温搅拌数分钟。然后加入实施例4的产物，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(25mg，0.052mmol)，并将反应搅拌过夜。HPLC分析显示起始物质定量转化为产物。将粗制物在DMSO中稀释，并经制备性HPLC纯化。
1H NMR((CD3)2CO，300MHz)δ3.59-3.76(m，8H)，4.24(s，2H)，7.14(d，J＝16Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝8Hz，1H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.78-7.94(m，3H)，9.95(s，1H)；MS(ESI(+))m/z587.4(M+H+)。
实施例972-甲氧基-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-乙酰胺按照用于实施例95的步骤，利用甲氧基-乙酸作为起始的羧酸。MS(ESI(+))m/z 549.0(M+H+)。
实施例98吡啶-2-羧酸{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺按照用于实施例95的步骤，利用吡啶-2-羧酸作为起始的羧酸。MS(ESI(+))m/z 582.5(M+H+)。
实施例99吡啶-3-羧酸{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺按照用于实施例95的步骤，利用吡啶-3-羧酸作为起始的羧酸。MS(ESI(+))m/z 582.4(M+H+)。
实施例1002-二甲基氨基-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-乙酰胺按照用于实施例95的步骤，利用二甲基氨基-乙酸作为起始的羧酸。MS(ESI(+))m/z 562.4(M+H+)。
实施例101异_唑-5-羧酸{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺按照用于实施例95的步骤，利用异_唑-5-羧酸作为起始的羧酸。MS(ESI(+))m/z 572.5(M+H+)。
实施例102N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-2-吡啶-2-基-乙酰胺按照用于实施例95的步骤，利用2-吡啶基乙酸作为起始的羧酸。MS(ESI(+))m/z 596.3(M+H+)。
实施例103N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-2-吡啶-3-基-乙酰胺按照用于实施例95的步骤，利用3-吡啶基乙酸作为起始的羧酸。MS(ESI(+))m/z 596.4(M+H+)。
实施例104N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-2-吡啶-3-基-乙酰胺按照用于实施例95的步骤，利用4-吡啶基乙酸作为起始的羧酸。MS(ESI(+))m/z 596.5(M+H+)。
实施例105N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-乙酰胺将实施例4的产物，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(25mg，0.052mmol)，溶解在400μL的二氯甲烷中，并加入乙酸酐(7.37μL，0.078mmol)。在室温搅拌过夜之后，HPLC分析显示起始物质定量转化为产物。将粗制物在DMSO中稀释，并经制备性HPLC纯化。MS(ESI(+))m/z 518.7(M+H+)。
实施例106N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-2-哌嗪-1-基-乙酰胺按照用于实施例95的步骤，利用4-羧基甲基-哌嗪-1-羧酸9H-芴-9-基甲基酯作为起始的羧酸。然后用2mL的2∶8哌啶∶DMF脱保护FMOC保护的哌嗪产物。在室温搅拌1小时之后将反应浓缩，并在DMSO中稀释用于制备性HPLC纯化。MS(ESI(+))m/z 603.4(M+H+)。
实施例107N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-2-哌嗪-1-基-乙酰胺按照用于实施例95的步骤，利用哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁基酯作为起始的羧酸。然后用2mL的100％TFA脱保护BOC保护的哌啶产物。在室温搅拌1小时之后，将反应浓缩，并在DMSO中稀释用于制备性HPLC纯化。MS(ESI(+))m/z 588.6(M+H+)。
实施例108乙烷磺酸{2-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺类似于用于得到实施例41的产物的步骤用来得到该化合物。MS(ESI(+))m/z 569.2(M+H+)。利用类似于用于得到实施例4的产物的步骤制备得到起始苯胺化合物，除了利用2-氨基苯硫酚作为起始的物质。
实施例1094-{2-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-环己烷羧酸类似于用于得到实施例6的产物的步骤用来得到该化合物。MS(ESI(+))m/z 603.5(M+H+)。利用类似于用于得到实施例4的产物的步骤制备得到起始苯胺化合物，除了利用2-氨基苯硫酚作为起始的物质。
实施例110N-{2-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-C-苯基-甲烷磺酰胺类似于用于得到实施例41的产物的步骤用来得到该化合物。MS(ESI(+))m/z 631.4(M+H+)。利用类似于用于得到实施例4的产物的步骤制备得到起始苯胺化合物，除了利用2-氨基苯硫酚作为起始的物质。
实施例111N-{2-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺类似于用于得到实施例41的产物的步骤用来得到该化合物。MS(ESI(+))m/z 617.2(M+H+)。利用类似于用于得到实施例4的产物的步骤制备得到起始苯胺化合物，除了利用2-氨基苯硫酚作为起始的物质。
实施例1123-{2，3-二氯-4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮类似于用于得到实施例6的产物的步骤从相应的二氯苯胺用来得到该化合物。MS(ESI(+))m/z 492.9(M+H+)。
实施例113顺式1-(3-{4-[3-(4-羧基-环己基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基)-哌啶-3-羧酸类似于用于得到实施例4的产物的步骤用来得到3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酸乙基酯，起始酯。将起始酯(1.28g，2.84mmol)溶解在25.5mL的THF和4.50mL的甲醇中。加入2N的氢氧化锂溶液(5.88mL，11.8mmol)，并将溶液搅拌1小时。用24mL的1N HCl中和之后，加入100mL的乙酸乙酯(EtOAc)，并分层。将有机层用饱和的NaCl溶液洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的固体用Et2O/石油醚研磨，然后过滤收集得到灰白色的固体(73％，878mg)。
将3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酸(96.6mg，0.24mmol)加入到闪烁管中。将1-羟基苯并三唑(45.4mg，0.30mmol)的4.74mL的DMF/二氯甲烷溶液加入管中。加入乙基nipecotate(46.1μL，0.30mmol)和Et3N(82.7μL，0.63mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(56.8mg，0.31mmol)。将反应混合物搅拌3天，然后倾入到100mL的1N HCl中，并用100mL的乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用50mL的饱和的碳酸氢钠溶液，50mL 1N HCl，50mL的饱和的碳酸氢钠溶液以及50mL的饱和的NaCl溶液洗涤。将萃取液在Na2SO4上干燥、过滤并真空浓缩得到泡沫。经柱层析纯化，利用3.5％甲醇/96.5％二氯甲烷得到白色的泡沫(93％，121mg)。
将1-{3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酰基}-哌啶-3-羧酸乙基酯(110mg，0.20mmol)溶解在8.0mL的3％乙酸(AcOH)/二氯甲烷中。加入4-氧代环己烷羧酸乙基酯(95.4μL，0.60mmol)，并将反应混合物搅拌数分钟。一次性地加入三乙酰氧基硼氢化钠(212mg，1.0mmol)。搅拌过夜之后，将反应混合物用100mL的乙酸乙酯稀释，并用饱和的NH4Cl溶液洗涤。将有机萃取物在Na2SO4上干燥、过滤并真空浓缩得到油状物。经柱层析纯化，利用30％～60％乙酸乙酯/己烷洗脱得到两种产物顺式异构体(51％，72.4mg)，反式异构体(29％，44.4mg)。
将顺式1-(3-{4-[3-(4-乙氧基羰基-环己基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基)-哌啶-3-羧酸乙基酯(72.4mg，0.10mmol)溶解在1.42mL的15％甲醇/THF中。加入2N NaOH溶液(200μL，0.40mmol)，并将反应溶液快速搅拌过夜。加入400μL的1N NaOH中止反应并搅拌过夜。然后将溶液在氮气流中蒸发，并将得到的残留物再溶解在乙酸乙酯中。用水洗涤之后，将有机萃取物在Na2SO4上干燥、过滤并真空浓缩。将得到的固体用己烷/醚研磨得到标题化合物，为白色的固体(97％，62.5mg)。MS(ESI(+))m/z644.9(M+H+)。
实施例114顺式4-(3-{4-[3-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-氧代-丙烯基]-2，3-双-三氟甲基-苯硫基}-苯基氨基)-环己烷羧酸类似于实施例113的步骤用来得到该化合物，其中，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酸与1，2，3，6-四氢吡啶缩合。MS(ESI(+))m/z598.9(M+H+)。
实施例115顺式4-(3-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基甲酰基)-乙烯基]-2，3-双-三氟甲基-苯硫基}-苯基氨基)-环己烷羧酸类似于实施例113的步骤用来得到该化合物，其中，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酸与1-氨基-4-甲基-哌嗪缩合。MS(ESI(+))m/z 631.1(M+H+)。
实施例116顺式4-[3-(4-{2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-乙烯基}-2，3-双-三氟甲基-苯硫基)-苯基氨基]-环己烷羧酸类似于实施例113的步骤用来得到该化合物，其中，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酸与1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮缩合。MS(ESI(+))m/z 658.2(M+H+)。
实施例117顺式4-[3-(4-{3-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-2，3-双-三氟甲基-苯硫基)-苯基氨基]-环己烷羧酸类似于实施例113的步骤用来得到该化合物，其中，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酸与1-(2-乙氧基乙基)哌嗪缩合。MS(ESI(+))m/z 674.3(M+H+)。
实施例118反式4-[3-(4-{3-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-2，3-双-三氟甲基-苯硫基)-苯基氨基]-环己烷羧酸类似于实施例113的步骤用来得到该化合物，其中，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酸与1-(2-乙氧基乙基)哌嗪缩合，并且其中，得到的反式异构体，反式-4-[3-(4-{3-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-2，3-双-三氟甲基-苯硫基)-苯基氨基]-环己烷羧酸乙基酯用LiOH水解。MS(ESI(+))m/z 674.3(M+H+)。
实施例119顺式4-[3-(4-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-2，3-双-三氟甲基-苯硫基)-苯基氨基]-环己烷羧酸类似于实施例113的步骤用来得到该化合物，其中，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酸与1-(2-羟基乙基)哌嗪缩合。MS(ESI(+))m/z 646.4(M+H+)。
实施例120反式4-[3-(4-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-2，3-双-三氟甲基-苯硫基)-苯基氨基]-环己烷羧酸类似于实施例113的步骤用来得到该化合物，其中，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酸与1-(2-羟基乙基)哌嗪缩合并且其中，得到的反式异构体，反式-4-[3-(4-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-2，3-双-三氟甲基-苯硫基)-苯基氨基]-环己烷羧酸乙基酯用LiOH水解。MS(ESI(+))m/z 645.8(M+H+)。
实施例1211-(3-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基)-哌啶-4-羧酸乙基酯类似于用于得到实施例113的产物的步骤用来得到3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酸，起始酸。将起始酸(1.2g，2.7mmol)以及乙基isonipacotate(1.3g，8.1mmol)溶解在DMF中，并冷却至0℃。加入二异丙基乙基胺(2.4mL，13.5mmol)，并将溶液搅拌5分钟。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’，-四甲基尿_六氟磷酸盐(HATU)(1.4g，3.8mmol)，并将反应混合物温热至室温。将反应混合物用700mL的乙酸乙酯稀释，并且然后用75mL的10％HCl溶液洗涤，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤两次，并用饱和的NaCl溶液洗涤四次。将萃取液在Mg2SO4上干燥，过滤并真空浓缩得到粘性的油状物。经柱层析纯化，利用1.5％乙醇/98.5％乙酸乙酯得到浅黄色固体(85％，1.43g)。
将1-{3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酰基}-哌啶-4-羧酸乙基酯(60mg，0.11mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(25mg，0.22mmol)和AcOH(33μL，0.55mmol)在室温溶解在1mL的ClCH2CH2Cl中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(69mg，0.33mmol)，并逐渐地形成溶液。搅拌过夜之后，用数滴TFA中止200μL等分并经柱层析纯化得到6.3mg的标题化合物。MS(ESI(+))m/z 644.1(M+H+)。
实施例1221-(3-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基)-哌啶-4-羧酸类似于用于得到实施例121的产物的步骤用来得到1-(3-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基)-哌啶-4-羧酸乙基酯，起始酯。向起始酯的乙醇溶液中加入8当量的2N LiOH。在室温搅拌1小时之后，再加入4当量的2N LiOH，并将反应混合物再搅拌2小时。经柱层析纯化得到褐色固体的产物。MS(ESI(+))m/z 615.9(M+H+)。
实施例1231-(3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基)-哌啶-4-羧酸类似于用于得到实施例121的产物的步骤用来得到1-(3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基)-哌啶-4-羧酸乙基酯。该酯根据实施例122的步骤水解以得到标题化合物。MS(ESI(+))m/z603.0(M+H+)。
实施例1241-(3-{4-[3-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基)-哌啶-4-羧酸类似于用于得到实施例121的产物的步骤用来得到1-(3-{4-[3-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基)-哌啶-4-羧酸乙基酯。该酯根据实施例122的步骤水解以得到标题化合物。MS(ESI(+))m/z 651.0(M+H+)。
实施例125[4-(3-{4-[3-(3-甲基-脲基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基氨基)-苯基]-乙酸类似于用于得到实施例113的产物的步骤用来得到3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酸，起始酸。将起始酸(194mg，0.44mmol)和二异丙基乙基胺(391μL，2.2mmol)在室温溶解在二氯甲烷中。用24小时分部分加入异氰酸甲基酯(75μL，1.3mmol)。然后将反应混合物浓缩，并再溶解在乙酸乙酯中。将混合物用10％HCl溶液洗涤两次，用水洗涤一次，并用饱和的NaCl溶液洗涤一次。将有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩得到棕色的固体(99％，221mg)。
将3-{4-[3-(甲基-脲基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酸(50mg，0.11mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’，-四甲基脲_六氟磷酸盐(53mg，0.14mmol)，以及二异丙基乙基胺(77μL，0.44mmol)在室温溶解在DMF中。立即加入4-氨基-苯基乙酸乙基酯(29mg，0.16mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。然后加入甲醇(500μL)，然后加入2N LiOH(350μL)。一旦用HPLC分析水解完全，将反应混合物经柱层析纯化得到褐色固体的标题化合物(33％，21mg)。MS(ESI(+))m/z 598.1(M+H+)。
实施例126N-(3-羟基-丙基)-3-{4-[3-(3-甲基-脲基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰胺类似于用于得到实施例125的产物的步骤用来得到3-{4-[3-(甲基-脲基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酸，起始酸。将起始酸(41mg，0.088mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’，-四甲基脲_六氟磷酸盐(44mg，0.11mmol)以及二异丙基乙基胺(92μL，0.53mmol)溶解在DMF中。加入3-羟基丙基胺(20mg，0.26mmol)，并搅拌反应直至HPLC分析表明完全形成产物。将反应混合物经柱层析纯化得到褐色固体的标题化合物(50％，23mg)。MS(ESI(+))m/z 522.1(M+H+)。
实施例127N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-{4-[3-(3-甲基-脲基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰胺类似于用于得到实施例126的产物的步骤用来得到该化合物，其中，2-羟基-1，1-二甲基-乙基胺用来作为起始的胺。MS(ESI(+))m/z 536.1(M+H+)。
实施例128噻吩-2-磺酸[3-(4-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-2，3-双-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-酰胺类似于用于得到实施例57的产物的步骤用来得到噻吩-2-磺酸(3-{4-(3-乙氧基羰基-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基}-苯基])-酰胺。类似于实施例113的步骤利用2N LiOH用来以水解乙基酯得到噻吩-2-磺酸(3-{4-(3-羧基-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基}-苯基])-酰胺。类似于实施例126的步骤用来将酸偶联至1-(2-羟基乙基)哌嗪以得到标题化合物。MS(ESI(+))m/z665.9(M+H+)。
实施例129反式4-(3-{4-[2-(4-羧基甲基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-2，3-双-三氟甲基-苯硫基}-苯基氨基)-环己烷羧酸类似于用于得到实施例113的产物的步骤用来得到反式3-{4-[3-(4-乙氧基羰基-环己基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酸。类似于实施例125的步骤用来将酸偶联至4-氨基-苯基乙酸乙基酯得到酰胺，并水解得到的酰胺的酯官能团以得到标题化合物。MS(ESI(+))m/z 667.2(M+H+)。
实施例1301-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮类似于用于得到实施例121的产物的步骤用来得到标题化合物，其中，利用1-(2-羟基乙基)哌嗪作为起始的物质得到3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-2-(羟基-乙基)-哌嗪-1-基-丙烯酮。然后将胺与四氢-4H-吡喃-4-酮类似于实施例113的步骤缩合得到标题化合物。MS(ESI(+))m/z 604.6(M+H+)。
实施例1311-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[3-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮类似于用于得到实施例130的产物的步骤用来得到该化合物，其中，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-2-(羟基-乙基)-哌嗪-1-基-丙烯酮与1-异丙基-4-哌啶酮缩合。MS(ESI(+))m/z 644.8(M+H+)。
实施例132(4-{3-[4-(3-苯磺酰基氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酰基氨基}-苯基)-乙酸类似于用于得到实施例41的产物的步骤用来得到3-[4-(3-苯磺酰基氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酸乙基酯。类似于实施例113的步骤利用2N LiOH用来水解乙基酯得到3-[4-(3-苯磺酰基氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酸。类似于实施例125的步骤用来将酸偶联至4-氨基-苯基乙酸乙基酯得到酰胺，并水解得到的酰胺的酯官能团以得到标题化合物。MS(ESI(+))m/z 681.1(M+H+)实施例1333-{4-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮类似于用于得到实施例130的产物的步骤用来得到该化合物，其中，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-2-(羟基-乙基)-哌嗪-1-基-丙烯酮与1-乙基-4-哌啶酮缩合。MS(ESI(+))m/z 631.6(M+H+)。
实施例1343-{2，3-二氯-4-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮类似于用于得到实施例19的产物的步骤从相应的二氯苯胺用来得到该化合物。MS(ESI(+))m/z 520.0(M+H+)。
实施例1353-{2，3-二氯-4-[3-(1-丙基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮从相应的二氯苯胺，类似于用于得到实施例20的产物的步骤用来得到该化合物。MS(ESI(+))m/z 534.3(M+H+)。
实施例1363-{2，3-二氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮从相应的二氯苯胺，类似于用于得到实施例18的产物的步骤用来得到该化合物。MS(ESI(+))m/z 506.3(M+H+)。
实施例1371-(3-{4-[3-(苯基磺酰基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基)-哌啶-4-羧酸乙基酯类似于用于得到实施例121的产物的步骤用来得到1-{3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酰基}-哌啶-4-羧酸乙基酯。使用类似于用于得到实施例41的产物的步骤以得到标题化合物。
实施例1381-{3-[4-(3-氨基苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酰基酰胺基}-[2.2.2]-二环辛烷基-4-羧酸甲基酯类似于用于得到实施例113的产物的步骤用来得到3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酸。利用类似于实施例121的步骤，将酸与4-氨基-[2.2.2]-二环辛烷基-1-羧酸甲基酯缩合以得到标题化合物。MS(ESI(+))m/z 573.2(M+H+)。
实施例1391-(3-{4-[3-(苯基磺酰基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基酰胺基)-[2.2.2]-二环辛烷基-4-羧酸类似于用于得到实施例138的产物的步骤用来得到1-{3-[4-(3-氨基苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酰基酰胺基}-[2.2.2]-二环辛烷基-4-羧酸甲基酯。将胺用苯基磺酰氯酰基化，利用类似于实施例41的步骤得到1-(3-{4-[3-(苯基磺酰基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基酰胺基)-[2.2.2]-二环辛烷基-4-羧酸甲基酯。利用类似于实施例113的步骤进行酯水解以得到标题化合物。MS(ESI(+))m/z 699.1(M+H+)。
实施例1401-(3-{4-[3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基酰胺基)-[2.2.2]-二环辛烷基-4-羧酸类似于用于得到实施例138的产物的步骤用来得到1-{3-[4-(3-氨基苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酰基酰胺基}-[2.2.2]-二环辛烷基-4-羧酸甲基酯。类似于实施例113的步骤使用LiOH用来将胺偶联至1-甲基-4-哌啶酮并水解甲基酯以得到标题化合物。MS(ESI(+))m/z 656.2(M+H+)。
实施例1411-(3-{4-[3-(1-吗啉-4-基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基酰胺基)-[2.2.2]-二环辛烷基-4-羧酸类似于用于得到实施例138的产物的步骤用来得到1-{3-[4-(3-氨基苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酰基酰胺基}-[2.2.2]-二环辛烷基-4-羧酸甲基酯。类似于实施例113的步骤用来将胺偶联至四氢-4H-吡喃-4-酮并使用LiOH水解甲基酯以得到标题化合物。MS(ESI(+))m/z 643.2(M+H+)。
实施例1421-(3-{4-[3-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基酰胺基)-[2.2.2]-二环辛烷基-4-羧酸类似于用于得到实施例138的产物的步骤用来得到1-{3-[4-(3-氨基苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-丙烯酰基酰胺基}-[2.2.2]-二环辛烷基-4-羧酸甲基酯。类似于实施例113的步骤用来将胺偶联至1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-酮并使用LiOH水解甲基酯以得到标题化合物。MS(ESI(+))m/z691.6(M+H+)。
实施例1433-[4-(2-羟基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮将三氟甲烷磺酸4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯基酯(0.96g，1.9mmol，实施例3)用甲苯共蒸发两次，并且然后溶解在5mL的丙酮中。在真空加热干燥碳酸钾(0.37g，2.7mmol)，并且然后加入到2-羟基苯硫酚的丙酮溶液(0.35g，2.8mmol的5mL丙酮溶液)中。向该混合物中加入三氟甲磺酸酯溶液，然后加热回流过夜。将反应浓缩，然后在乙酸乙酯和1N氢氯酸水溶液之间分配。将有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将残留物利用柱层析纯化，利用1∶3-3∶1乙酸乙酯/己烷冼脱(18％，161mg)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.55-3.71(m，8H)，6.53(d，J＝15.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.02(td，J＝7.8，1.2Hz)，7.11(dd，J＝1.3，8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(ddd，J＝1.8，7.5，8.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.8，7.5Hz，1H)，7.83(dq，J＝14.3，4.2Hz，1H)；MS(ESI(+))m/z 478.0(M+H+)。
实施例1443-[4-(3-羟基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例143的步骤，利用3-羟基苯硫酚作为起始的苯硫酚。MS(ESI(+))m/z 478.0(M+H+)。
实施例1451-吗啉-4-基-3-{4-[2-(四氢-噻喃-4-氧基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮将3-[4-(2-羟基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(30mg，0.063mmol，实施例143)、四氢-噻喃-4-醇(30mg，0.25mmol)和三苯基膦(68mg，0.26mmol)溶解在THF(1mL)中。加入偶氮二羧酸二异丙基酯(0.050mL，0.25mmol)，并将溶液搅动过夜。将反应蒸发至干，并经制备性HPLC纯化得到产物(24％，8.8mg)。
1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ1.54(m，2H)，1.85(m，2H)，2.29-2.47(m，4H)，3.55-3.68(m，8H)，4.52(m，1H)，7.05(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14(d，J＝15Hz，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47(td，J＝7.8，1.8Hz)，7.61(dd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.66(dq，J＝15.3，4.1Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(ESI(+))m/z 578.3(M+H+)。
实施例1461-吗啉-4-基-3-{4-[3-(四氢-噻喃-4-氧基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于实施例145的步骤，利用实施例144作为起始的苯酚。MS(ESI(+))m/z 578.4(M+H+)。
实施例1471-吗啉-4-基-3-{4-[2-(吡啶-2-基甲氧基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于实施例145的步骤，利用吡啶-2-基-甲醇作为起始的醇。MS(ESI(+))m/z 569.0(M+H+)实施例1481-吗啉-4-基-3-{4-[2-(吡啶-3-基甲氧基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于实施例145的步骤，利用吡啶-3-基-甲醇作为起始的醇。MS(ESI(+))m/z 569.0(M+H+)。
实施例149
1-吗啉-4-基-3-{4-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于实施例145的步骤，利用吡啶-4-基-甲醇作为起始的醇。MS(ESI(+))m/z 569.1(M+H+)。
实施例1501-吗啉-4-基-3-{4-[2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于实施例145的步骤，利用2-吡啶-2-基-乙醇作为起始的醇。MS(ESI(+))m/z 583.1(M+H+)。
实施例1513-[4-(2-苄氧基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例145的步骤，利用苄基醇作为起始的醇。MS(ESI(+))m/z 568.1(M+H+)。
实施例1523-[4-(2-环己氧基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例145的步骤，利用环己醇作为起始的醇。MS(ESI(+))m/z 560.2(M+H+)。
实施例1533-[4-(3-环己氧基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例145的步骤，利用环己醇作为起始的醇以及3-[4-(3-羟基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(实施例144)作为起始的苯酚。MS(ESI(+))m/z 560.3(M+H+)。
实施例1543-{4-[2-(反式-4-甲基-环己氧基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例145的步骤，利用顺式-4-甲基环己醇作为起始的醇。MS(ESI(+))m/z 574.2(M+H+)。
实施例1553-{4-[3-(反式-4-甲基-环己氧基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例145的步骤，利用顺式-4-甲基环己醇作为起始的醇和3-[4-(3-羟基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(实施例144)作为起始的苯酚。MS(ESI(+))m/z 574.3(M+H+)。
实施例1563-{4-[2-(顺式-4-甲基-环己氧基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例145的步骤，利用反式-4-甲基环己醇作为起始的醇。MS(ESI(+))m/z 574.3(M+H+)。
实施例1573-{4-[3-(顺式-4-甲基-环己氧基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例145的步骤，利用反式-4-甲基环己醇作为起始的醇和3-[4-(3-羟基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(实施例144)作为起始的苯酚。MS(ESI(+))m/z 574.4(M+H+)。
实施例1581-吗啉-4-基-3-{4-[2-(四氢-吡喃-4-氧基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于实施例145的步骤，利用四氢-吡喃-4-醇作为起始的醇。MS(ESI(+))m/z 562.2(M+H+)。
实施例1591-吗啉-4-基-3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-氧基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于实施例145的步骤，利用四氢-吡喃-4-醇作为起始的醇和3-[4-(3-羟基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-I-吗啉-4-基-丙烯酮(实施例144)作为起始的苯酚。MS(ESI(+))m/z 562.3(M+H+)。
实施例1601-吗啉-4-基-3-{4-[2-(噻吩-2-基甲氧基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮将树脂结合的三苯基膦(164mg，1.1mmol/g，0.18mmol)用二氯甲烷溶胀，然后用二氯甲烷洗涤三次。干燥后，将珠在二氯甲烷(4mL)中溶胀。加入3-[4-(2-羟基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(19mg，0.040mmol，实施例143)，并将混合物振荡5分钟。加入噻吩-2-基-甲醇(0.020mL，0.21mmol)，并将混合物振荡5分钟。加入偶氮二羧酸二异丙基酯(0.033mL，0.17mmol)，并将混合物振荡1小时。过滤出树脂并用二氯甲烷洗涤。合并有机层并浓缩至干。经制备性HPLC纯化得到产物(24％，5.5mg)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.51-3.69(m，8H)，5.23(s，2H)，6.88-7.17(m，5H)，7.31(dd，J＝0.9，8.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝1.3，5.1Hz，1H)，7.41-7.56(m，1H)，7.57(dd，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.65(dq，J＝15.3，4.1Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)；MS(ESI(+))m/z 574.2(M+H+)。
实施例1611-吗啉-4-基-3-{4-[2-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于实施例160的步骤，利用2-噻吩-3-基-乙醇作为起始的醇。MS(ESI(+))m/z 588.2(M+H+)。
实施例1623-[4-(3-苄氧基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例160的步骤，利用苄基醇作为起始的醇和3-[4-(3-羟基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(实施例144)作为起始的苯酚。MS(ESI(+))m/z 568.1(M+H+)。
实施例1633-{4-[3-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮将3-[4-(3-羟基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(43mg，0.090mmol，实施例144)溶解在乙醇(1.25mL)中。向该溶液中加入乙醇钠的乙醇溶液(0.084mL，21％，0.23mmol)。在室温搅拌30分钟后，加入4-氯甲基-1H-咪唑盐酸盐(24mg，0.16mmol)，并将反应搅拌30分钟。HPLC分析显示＞75％转化。加入三氟乙酸(0.035mL)，并将反应蒸发至干。经过制备性HPLC纯化得到产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.35-3.74(m，8H)，5.19(s，2H)，7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，7.14-7.22(m，3H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.67(dq，J＝15.0，4.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，9.09(s，1H)；MS(ESI(+))m/z 558.0(M+H+)。
实施例1643-{4-[2-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例163的步骤，利用3-[4-(2-羟基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(实施例143)作为起始的苯酚。MS(ESI(+))m/z558.4(M+H+)。
实施例165反式-4-{2-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯氧基}-环己烷羧酸将羟基-苯硫基-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(51mg，0.11mmol，实施例143)、顺式-4-羟基-环己烷羧酸甲基酯(68mg，0.43mmol)、三苯基膦(117mg，0.45mmol)溶解在THF(1.25mL)中。加入偶氮二羧酸二异丙基酯(0.084mL，0.43mmol)，并将溶液在密封管中在80℃搅拌过夜。将反应蒸发至干，并经制备性HPLC纯化得到醚。将该物质(48mg，0.078mmol)溶解在THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中。加入LiOH(1.5mL，2N)，并将反应搅拌3小时。将反应蒸发至干，然后在乙酸乙酯和1N氢氯酸之间分配。将有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。将残留物经制备性HPLC纯化得到产物(36％，24mg)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.00(m，2H)，1.41(m，2H)，1.72(m，4H)，2.03(m，1H)，3.50-3.70(m，8H)，4.30(m，1H)，7.02(t，J＝7.7Hz，1H)，7.15(d，J＝15.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45(td，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝1.7，8.0Hz，1H)，7.66(dq，J＝15.1，4.4Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)。
实施例166顺式-4-{2-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯氧基甲基}-环己烷羧酸按照用于实施例165的步骤，利用反式-4-羟基甲基-环己烷羧酸甲基酯作为起始的醇。MS(ESI(+))m/z 618.2(M+H+)。
实施例167反式-4-{2-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯氧基甲基}-环己烷羧酸按照用于实施例165的步骤，利用反式-4-羟基甲基-环己烷羧酸甲基酯作为起始的醇。MS(ESI(+))m/z 618.4(M+H+)。
实施例168顺式-4-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯氧基甲基}-环己烷羧酸按照用于实施例165的步骤，利用顺式-4-羟基甲基-环己烷羧酸甲基酯作为起始的醇。MS(ESI(+))m/z 618.3(M+H+)。
实施例169反式-4-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯氧基甲基}-环己烷羧酸按照用于实施例165的步骤，利用反式-4-羟基甲基-环己烷羧酸甲基酯作为起始的醇和羟基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(实施例144)作为起始的苯酚。MS(ESI(+))m/z 561.3(M+H+)。
实施例1701-吗啉-4-基-3-{4-[2-(哌啶-4-氧基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮将3-[4-(2-羟基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(30mg，0.063mmol，实施例143)，4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(52mg，0.26mmol)、三苯基膦(68mg，0.26mmol)溶解在THF(1mL)中。加入二异丙基偶氮二羧酸酯(0.050mL，0.25mmol)，并将溶液振荡过夜。将反应蒸发至干。并经制备性HPLC纯化得到醚。将该物质溶解在二氯甲烷(1mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，并将反应搅拌1小时。将反应蒸发至干，并将残留物经过制备性HPLC纯化得到产物(35％，14.9mg)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.58(m，2H)，1.89(m，2H)，3.01(m，4H)，3.35-3.80(m，8H)，4.67(m，1H)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H)，7.16(d，J＝15.1Hz，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.4，7.6Hz，1H)，7.67(dq，J＝15.1，4.1Hz，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，8.41(br s，1H)；MS(ESI(+))m/z 561.3(M+H+)。
实施例1711-吗啉-4-基-3-{4-[3-(哌啶-4-氧基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于实施例170的步骤，利用3-[4-(3-羟基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮(实施例144)作为起始的苯酚。MS(ESI(+))m/z561.3(M+H+)。
实施例1724-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸乙基酯将实施例4的产物进行在实施例8中描述的步骤，利用N-(叔丁氧基羰基)-哌嗪作为起始的物质，然后按照在实施例191中描述的步骤进行水解。将粗制的产物溶解在DCM中，用过量的二异丙基乙基胺和氯甲酸乙基酯处理，经HPLC纯化得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 614(M+H+)。
实施例1733-(4-{3-[1-(2，2-二甲基-丙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例172的步骤，利用2，2-二甲基丙酰氯作为起始的酰氯。MS(ESI(+))m/z 626(M+H+)。
实施例1743-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例172的步骤，利用甲氧基乙酰氯作为起始的酰氯。MS(ESI(+))m/z 614(M+H+)。
实施例1753-甲基-1-(4-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-基)-丁烷-1-酮按照用于实施例172的步骤，利用3-甲基-丁酰氯作为起始的酰氯。MS(ESI(+))m/z 627(M+H+)。
实施例1763-[4-(3-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基]-哌啶-4-基氨基}-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例172的步骤，利用(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰氯作为起始的酰氯。MS(ESI(+))m/z 658(M+H+)。
实施例1773-{4-[3-(1-异丁酰基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例172的步骤，利用异丁酰氯作为起始的酰氯。MS(ESI(+))m/z 612(M+H+)。
实施例1784-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸异丙基酯按照用于实施例172的步骤，利用氯甲酸异丙基酯作为起始的酰氯。MS(ESI(+))m/z 628(M+H+)。
实施例1793-(4-{3-[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例172的步骤，利用二甲基氨基-乙酰氯作为起始的酰氯。MS(ESI(+))m/z 627(M+H+)。
实施例1804-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸2-甲氧基-乙基酯按照用于实施例172的步骤，利用氯甲酸甲氧基乙基酯作为起始的酰氯。MS(ESI(+))m/z 644(M+H+)。
实施例1813-{4-[3-(1-环丙基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例172的步骤，利用(1-乙氧基-环丙氧基)-三甲基甲硅烷作为烷基化试剂。MS(ESI(+))m/z 582(M+H+)。
实施例1823-(4-{3-[1-(3-甲氧基-丙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例172的步骤，利用3-甲氧基-丙酰氯作为起始的酰氯。MS(ESI(+))m/z 628(M+H+)。
实施例1834-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸烯丙基酯按照用于实施例172的步骤，利用2-丙烯基氯甲酸酯作为起始的酰氯。MS(ESI(+))m/z 626(M+H+)。
实施例1842-甲基-4-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯按照用于实施例8的步骤，利用2-甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁基酯作为起始的酮。MS(ESI(+))m/z 656(M+H+)。
实施例1851-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮将3-吗啉-4-基-1-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮在KOH(3eq.)的甲醇溶液中水解24小时，并且浓缩。将得到的酸以及二异丙基乙基胺溶解在DMF中。加入HATU，并在室温搅拌数分钟后，加入1-甲基-哌嗪。将反应搅拌过夜得到期望的产物。MS(ESI(+))m/z556(M+H+)。
实施例1861-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于实施例185的步骤，利用4-(2-羟基乙基)-哌啶作为起始的胺。MS(ESI(+))m/z 585(M+H+)。
实施例1873-(4-{3-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例172的步骤，利用2-溴-乙醇作为烷基化试剂。MS(ESI(+))m/z 586(M+H+)。
实施例1883-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例172的步骤，利用1-氯-2-甲氧基-乙烷作为烷基化试剂。MS(ESI(+))m/z 600(M+H+)。
实施例1893-(4-{3-[1-(1-甲基氨基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例172的步骤，利用1-甲基氨基-环丙烷-1-羰基氯作为酰氯。MS(ESI(+))m/z 639(M+H+)。
实施例1904-(3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯按照用于实施例185的步骤，1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪作为起始的胺。MS(ESI(+))m/z 642(M+H+)。
实施例1911-哌嗪-1-基-3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮将实施例190用TFA的DCM溶液水解1小时。MS(ESI(+))m/z 542(M+H+)。
实施例1922-甲基氨基-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-乙酰胺将实施例4的产物溶解在DCM中，并且然后用过量的二异丙基乙基胺和溴乙酰氯处理。该反应的产物进一步用甲基胺处理得到期望的产物。MS(ESI(+))m/z 530(M+H+)。
实施例1933-甲基氨基-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-丙酰胺按照用于实施例192的步骤，利用3-溴丙酰氯和甲基胺作为起始物质。MS(ESI(+))m/z 544(M+H+)。
实施例1943-{4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮利用实施例4的步骤，利用2-氨基苯硫酚以及实施例8，利用N-甲基哌啶作为起始的物质。MS(ESI(+))m/z 556(M+H+)。
实施例195(4-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-基)-乙酸按照用于实施例172的步骤，利用氯-乙酸作为酰氯。MS(ESI(+))m/z600(M+H+)。
实施例1963-(4-{3-[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例179的步骤，利用4-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯作为起始的胺。MS(ESI(+))m/z 641(M+H+)。
实施例1973-{4-[3-(2-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮将实施例184的产物进行在实施例191中描述的步骤。MS(ESI(+))m/z556(M+H+)。
实施例1982-环丙基氨基-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-乙酰胺将实施例4的产物溶解在DCM中，并用过量的二异丙基乙基胺和溴乙酰氯处理。该反应的产物进一步用环丙基胺处理得到期望的产物。MS(ESI(+))m/z 574(M+H+)。
实施例1993-环丙基氨基-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-丙酰胺将实施例4的产物溶解在DCM中，并用过量的二异丙基乙基胺和3-溴丙酰氯处理。该反应的产物进一步用环丙基胺处理得到期望的产物。MS(ESI(+))m/z 588(M+H+)。
实施例2001-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮实施例233的产物进行在实施例219中描述的步骤，利用4-哌啶-4-基-吗啉代替硫吗啉得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 644(M+H+)。
实施例201[1-(3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯实施例233的产物进行在实施例219中描述的步骤，利用哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯代替硫吗啉得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 674(M+H+)。
实施例2021-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮实施例233的产物进行在实施例219中描述的步骤，利用二甲基-哌啶-4-基-胺代替硫吗啉得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 602(M+H+)。
实施例2031-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮实施例233的产物进行在实施例219中描述的步骤，利用1-哌嗪-1-基-乙酮代替硫吗啉得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 602(M+H+)。
实施例2041-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮实施例201的产物进行在实施例217中描述的步骤得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 574(M+H+)。
实施例2052-({3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-甲基)-环丙烷羧酸实施例4的产物进行实施例17的步骤，利用2-甲酰基-环丙烷羧酸乙基酯代替四氢-吡喃-4-酮以制备2-({3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-甲基)-环丙烷羧酸乙基酯。MS(ESI(+))m/z603(M+H+)。该产物进行在实施例233中描述的步骤得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 575(M+H+)。
实施例2062-氧代-咪唑烷-1-羧酸{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺实施例4的产物进行在实施例218中描述的步骤，利用2-氧代-咪唑烷-1-羰基氯代替甲氧基乙酰氯得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 589(M+H+)。
实施例207
1-吗啉-4-基-3-(4-{3-[1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-丙烯酮将实施例281的产物溶解在乙腈中，并加入过量的乙基胺。然后加入四氢-吡喃-4-羧酸(1.2eq.)和HATU(1.2eq.)，并且10分钟之后将反应混合物浓缩。将粗制的产物利用乙酸乙酯从水中萃取并浓缩，然后利用制备性HPLC纯化得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 672(M+H+)。
实施例2083-(4-{3-[1-(4-羟基-环己烷羰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例207的步骤，利用4-羟基-环己烷羧酸代替四氢-吡喃-4-羧酸。MS(ESI(+))m/z 686(M+H+)。
实施例2091-(4-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羰基)-咪唑烷-2-酮实施例281的产物进行在实施例207中描述的步骤得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 672(M+H+)。
实施例2101-吗啉-4-基-3-(4-{3-[1-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-丙烯酮按照用于实施例207的步骤，利用四氢-呋喃-2-羧酸代替4-羟基-环己烷羧酸得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 658(M+H+)。
实施例2113-(4-{3-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烯酮实施例281的产物进行在实施例206中描述的步骤，利用吗啉-4-羰基氯代替2-氧代-咪唑烷-1-羰基氯得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 673(M+H+)。
实施例2121-吗啉-4-基-3-(4-{3-[1-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-丙烯酮实施例281的产物进行在实施例206中描述的步骤，利用吡咯烷-1-羰基氯代替2-氧代-咪唑烷-1-羰基氯得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 657(M+H+)。
实施例2134-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸二甲基酰胺实施例281的产物进行在实施例206中描述的步骤，利用二甲基氨基-1-羰基氯代替2-氧代-咪唑烷-1-羰基氯得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 631(M+H+)。
实施例2143-{4-[3-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮实施例281的产物进行在实施例206中描述的步骤，利用甲基磺酰氯代替2-氧代-咪唑烷-1-羰基氯得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 638(M+H+)。
实施例2154-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯将实施例4的产物溶解在二氯乙烷中，向其中加入乙酸以及4_分子筛。将反应加热至70℃，然后加入4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。数小时后，将反应冷却至室温，并加入过量的三乙酰氧基硼氢化钠。粗制的产物经快速层析纯化得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 660(M+H+)。
实施例216
4-{3-[4-(2-羧基-乙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯将实施例215的产物溶解在1∶1四氢呋喃/甲醇溶液中。向该溶液中，加入三当量的氢氧化钾水溶液，并将反应混合物加热至90℃。16小时后，将反应浓缩，并用乙酸水溶液研磨得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 591(M+H+)。
实施例2173-{4-[3-(哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酸将实施例216的产物溶解在二氯甲烷中，向其中加入摩尔过量的三氟乙酸。1小时后将反应浓缩得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 491(M+H+)。
实施例2183-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-丙烯酸将实施例217的产物溶解在1∶1的四氢呋喃和水溶液中。向该溶液中加入过量的碳酸钾水溶液，然后加入1当量的甲氧基-乙酰氯。0.5小时后，将反应浓缩，用乙酸乙酯从水中萃取并浓缩得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 563(M+H+)。
实施例2193-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-硫吗啉-4-基-丙烯酮将实施例218的产物溶解在乙腈中，并加入过量的乙基胺。然后加入硫吗啉(1.2eq.)和HATU(1.2eq.)，10分钟之后将反应混合物浓缩。将产物从水中用乙酸乙酯萃取并浓缩。然后将粗制的产物利用制备性HPLC纯化得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 648(M+H+)。
实施例2203-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙烯酮按照用于实施例219的步骤，利用1-吡啶-2-基-哌嗪代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 708(M+H+)。
实施例2213-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲氧基-乙基)-丙烯酰胺按照用于实施例219的步骤，利用2-甲氧基-乙基胺代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 620(M+H+)。
实施例222N-乙基-3-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲氧基-乙基)-丙烯酰胺按照用于实施例219的步骤，利用2-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 648(M+H+)。
实施例2231-(4-乙烷磺酰基-哌嗪-1-基)-3-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-丙烯酮按照用于实施例219的步骤，利用1-乙烷磺酰基-哌嗪代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 723(M+H+)。
实施例2241-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-丙烯酮按照用于实施例215的步骤，利用1，2，3，6-四氢-吡啶代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 628(M+H+)。
实施例2251-(4-羟基-哌啶-1-基)-3-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-丙烯酮按照用于实施例219的步骤，利用哌啶-4-醇代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 646(M+H+)。
实施例2264-[3-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌嗪-1-甲醛按照用于实施例219的步骤，利用哌嗪-1-甲醛代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 659(M+H+)。
实施例2273-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-丙烯酰胺按照用于实施例219的步骤，利用2-甲基-2H-吡唑-3-基胺代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 642(M+H+)。
实施例2283-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-N-(2-氧代-哌啶-3-基)-丙烯酰胺按照用于实施例219的步骤，利用3-氨基-哌啶-2-酮代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 659(M+H+)。
实施例2293-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-(2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基)-丙烯酮按照用于实施例219的步骤，利用3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 709(M+H+)。
实施例230{1-[3-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸乙基酯按照用于实施例219的步骤，利用哌啶-4-基-乙酸乙基酯代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 716(M+H+)。
实施例231{1-[3-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸将实施例230溶解在四氢呋喃以及数滴甲醇中，向其中加入过量的氢氧化锂水溶液。2小时之后，将反应浓缩，并用乙酸水溶液研磨得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 688(M+H+)。
实施例2322-{1-[3-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺按照用于实施例219的步骤，利用二甲基-胺代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 715(M+H+)。
实施例2333-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酸按照用于实施例216的步骤，利用实施例17代替实施例215。MS(ESI(+))m/z 492(M+H+)。
实施例2343 1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于实施例219的步骤，利用1-吡啶-2-基-哌嗪代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 637(M+H+)。
实施例2351-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于实施例219的步骤，利用1，2，3，6-四氢-吡啶代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 557(M+H+)。
实施例2361-(4-乙烷磺酰基-哌嗪-1-基)-3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于实施例219的步骤，利用1-乙烷磺酰基-哌嗪代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 652(M+H+)。
实施例2371-(4-羟基-哌啶-1-基)-3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于实施例219的步骤，利用哌啶-4-醇代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 575(M+H+)。
实施例2381-(2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基)-3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于实施例219的步骤，利用3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 638(M+H+)。
实施例239[1-(3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基)-哌啶-4-基]-乙酸乙基酯按照用于实施例219的步骤，利用哌啶-4-基-乙酸乙基酯代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 645(M+H+)。
实施例240[1-(3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基)-哌啶-4-基]-乙酸按照用于实施例231的步骤，利用实施例242代替实施例230得到产物。MS(ESI(+))m/z 617(M+H+)。
实施例241
N，N-二甲基-2-[1-(3-{4-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺按照用于实施例219的步骤，利用实施例240的产物以及用二甲基-胺代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 644(M+H+)。
实施例2424-({3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯按照用于实施例17的步骤，利用4-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯代替四氢-吡喃-4-酮。粗制的产物经快速层析纯化。MS(ESI(+))m/z 674(M+H+)。
实施例2433-(4-{3-[(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烯酮将实施例242的产物溶解在二氯甲烷中，向其中加入摩尔过量的三氟乙酸。1小时之后，将反应浓缩得到仲胺产物。然后按照用于实施例220的步骤，用乙酰氯代替甲氧基-乙酰氯。MS(ESI(+))m/z 616(M+H+)。
实施例2443-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯按照用于实施例17的步骤，利用3-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯代替四氢-吡喃-4-酮。粗制的产物经快速层析纯化。MS(ESI(+))m/z 646(M+H+)实施例2451-吗啉-4-基-3-{4-[3-(吡咯烷-3-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于实施例217的步骤，用实施例244代替实施例218。MS(ESI(+))m/z 546(M+H+)。
实施例246
3-{4-[3-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例22的步骤，用实施例245代替实施例217并用乙酰氯代替甲氧基-乙酰氯。MS(ESI(+))m/z 588(M+H+)。
实施例2471-甲基-1H-咪唑-2-羧酸{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺按照用于实施例219的步骤，利用1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 585(M+H+)。
实施例2481-甲基-1H-吡唑-3-羧酸{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺按照用于实施例219的步骤，利用1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 585(M+H+)。
实施例2491，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺按照用于实施例219的步骤，利用1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 599(M+H+)。
实施例250嘧啶-5-羧酸{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺按照用于实施例219的步骤，利用嘧啶-5-羧酸代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 583(M+H+)。
实施例251吡嗪-2-羧酸{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺按照用于实施例219的步骤，利用吡嗪-2-羧酸代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 583(M+H+)。
实施例2521，1-二甲基-3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲将实施例4的产物溶解在最少量的乙腈中，向其中加入过量的三乙基胺以及催化量的二甲基-吡啶-4-基-胺(DMAP)。将反应加热至140℃，在该时间点加入大量过量的二甲基氨基甲酰氯。10分钟之后将反应冷却并浓缩。将产物从水中用乙酸乙酯萃取并浓缩。将粗制的产物经制备性HPLC纯化得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 548(M+H+)。
实施例2533-(4-{3-[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-丙烯酸将施例217的产物溶解在二氯甲烷中，并加入过量的二异丙基乙基胺(DIEA)，然后加入基氨基-乙酰氯。10分钟之后，将反应混合物用水洗涤，并将有机层浓缩。MS(ESI(+))m/z 576(M+H+)。
实施例2543-(4-{3-[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-哌啶-1-基-丙烯酮将实施例253的产物进行用于实施例219的步骤，利用哌啶代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 643(M+H+)。
实施例2553-{4-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酸按照用于实施例218的步骤，利用乙酰氯代替甲氧基乙酰氯，并将实施例217作为起始的物质。MS(ESI(+))m/z 533(M+H+)。
实施例2561-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-{4-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于实施例219的步骤，利用1-哌嗪-1-基-乙酮代替硫吗啉。MS(ESI(+))m/z 643(M+H+)。
实施例2571-甲基-4-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-4-腈2，3-双-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲氧基-乙基)-丙烯酰胺按照用于实施例263的步骤，利用1-甲基-哌啶-4-酮代替四氢-吡喃-4-酮。MS(ESI(+))m/z 599(M+H+)。
实施例2581-甲基-4-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-4-羧酸酰胺按照用于实施例264的步骤，利用实施例261的产物得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 617(M+H+)。
实施例259(3-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲基)-乙酸乙基酯将实施例4的产物与异氰酰基-乙酸乙基酯在乙腈溶剂中反应得到粗制的产物，将其经HPLC纯化。MS ESI(+)m/z 606(M+H+)。
实施例260四氢-吡喃-4-羧酸{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺将实施例4的产物与碳酸钾以及四氢-吡喃-4-羰基氯(从四氢-吡喃-4-羧酸和亚硫酰氯在四氢呋喃制备得到)反应得到粗制的产物，用甲醇研磨纯化得到最终的产物。MS ESI(+)m/z 589(M+H+)。
实施例2613-(4-{3-[2-(3-氟-苯基)-2-氧代-乙基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烯酮将实施例4的产物与2-溴-1-(3-氟-苯基)-乙酮在二_烷溶剂中在108℃反应3小时得到产物，经过快速层析纯化得到最终的产物。MS ESI(+)m/z613(M+H+)。
实施例2623-(4-{3-[2-(3-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烯酮将实施例261的产物与NaBH4在THF中反应得到最终的产物，将其经HPLC纯化。MS ESI(+)m/z 615(M+H+)。
实施例2634-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-四氢-吡喃-4-腈将实施例4的产物与四氢-吡喃-4-酮以及氰化钾在乙酸中在室温反应1小时得到最终的产物，在甲醇中研磨纯化。MS ESI(+)m/z 586(M+H+)。
实施例2644-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-四氢-吡喃-4-羧酸酰胺将实施例263的产物与浓硫酸在室温反应24小时，然后利用氢氧化铵中和，并利用甲醇研磨纯化得到最终的产物。MS ESI(+)m/z 604(M+H+)。
实施例2652，3-二羟基-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-丙酰胺将2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-羧酰氯从2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-羧酸钾盐以及草酰氯(2M的二氯甲烷溶液)制备得到，然后与实施例4的产物利用碳酸钾反应。随后与三氟乙酸在室温反应、经HPLC纯化之后得到最终的产物。MS ESI(+)m/z 565(M+H+)。
实施例2663-羟基-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-丙酰胺3-羟基-丙酰氯从3-羟基-丙酸利用草酰氯(2M的二氯甲烷溶液)制备得到，并与实施例4的产物利用碳酸钾反应、经HPLC纯化之后得到最终的产物。MS ESI(+)m/z 549(M+H+)。
实施例2673-(4-{3-[1-(2，3-二羟基-丙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例172的步骤，利用2，2-二甲基-[1，3]二氧环戊烷-4-羧酸钾盐得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 648(M+H+)。
实施例268N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-1-氧基-异烟酰胺将实施例95的产物与m-氯过苯甲酸在二_烷中，在室温反应24小时、经HPLC纯化之后得到最终的产物。MS ESI(+)m/z 598(M+H+)。
实施例2693-(4-{3-[1-(3-羟基-丙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例172的步骤，利用3-羟基-丙酰氯作为酰氯(从3-羟基丙酸以及草酰氯制备得到)得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 632(M+H+)。
实施例2703-(4-{3-[1-(2-羟基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-双-三氟甲基-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烯酮按照用于实施例172的步骤，利用羟基乙酰氟作为酰氯(从羟基乙酸以及草酰氯制备得到)得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 618(M+H+)。
实施例271(4-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-基)-乙酸异丙基酯按照用于实施例172的步骤，利用溴-乙酸异丙基酯得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 660(M+H+)。
实施例272(4-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-基)-乙酸叔丁基酯按照用于实施例172的步骤，利用溴-乙酸叔丁基酯得到最终的产物。MS(ESI(+))m/z 674(M+H+)。
实施例2736-{3-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-1H-嘧啶-2，4-二酮将实施例4的产物用6-氯尿嘧啶处理并加热5分钟得到粗制的产物，进行HPLC纯化得到最终的产物。MS ESI(+)m/z 587(M+H+)。
实施例274N-{2-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺将在实施例194中制备的中间体3-[4-(2-氨基-苯硫基)-2，3-双-三氟甲基-苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮，进行在实施例193中描述的步骤，利用哌啶代替甲基胺经HPLC纯化后得到最终的产物MS ESI(+)m/z 602(M+H+)。
实施例275(2-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-环丙基)-吗啉-4-基-甲酮将实施例18的产物用三甲基锍碘化物的DMSO溶液在NaH存在下处理。将粗制的产物进行HPLC纯化得到最终的产物。
实施例276(2-{4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-环丙基)-吗啉-4-基-甲酮将实施例194的产物用三甲基锍碘化物的DMSO溶液在NaH存在下处理。将粗制的产物进行HPLC纯化得到最终的产物。
实施例277(1-甲基-哌啶-4-基)-{3-[4-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-胺按照用于实施例278的步骤，利用3-氨基-苯硫酚代替2-氨基-苯硫酚得到最终的产物。
实施例278(1-甲基-哌啶-4-基)-{2-[4-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-胺A.[2-(4-碘-2，3-双-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺按照实施例3、4和18的步骤，利用4-碘-2，3-双-三氟甲基-苯酚(根据在Zhu等，Organic Letters 23345-3348(2000)中描述的步骤制备)代替实施例2的产物，得到最终的产物。
B.{2-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺将实施例278A的产物用4-吡啶硼酸(1eq.)在DMF中在催化量的Pd(0)存在下处理。将反应混合物回流过夜得到粗制的产物，将其经过快速层析纯化。然后将产物用MCPBA在二氯甲烷中处理，然后用POCl3处理经过快速层析纯化得到最终的产物。
C.(1-甲基-哌啶-4-基)-{2-[4-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-胺将实施例278B的产物在DMF中在碱如氢氧化钠以及吗啉存在的条件下，经HPLC纯化之后得到最终的产物。
实施例279(1-甲基-哌啶-4-基)-{3-[4-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-胺按照用于实施例280的步骤，利用[3-(4-碘-2，3-双-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺代替[2-(4-碘-2，3-双-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺得到最终的产物。
实施例280(1-甲基-哌啶-4-基)-{2-[4-(6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-胺A.{2-[4-(6-碘-嘧啶-4-基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺将实施例278A的产物的THF溶液依次用丁基锂、氯化锌、三苯基膦以及催化量的钯催化剂处理，然后加入4，6-二碘-嘧啶。将反应混合物回流过夜得到粗制的产物，经过快速层析纯化得到最终的产物。
B.(1-甲基-哌啶-4-基)-{2-[4-(6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-2，3-双-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-胺将实施例280A的产物进行在实施例278C中的步骤、HPLC纯化之后得到最终的产物。
实施例2811-吗啉-4-基-3-{4-[3-(哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-双-三氟甲基-苯基}-丙烯酮将实施例215的产物进行在实施例217中描述的步骤、HPLC纯化之后得到最终的产物。MS ESI(+)m/z 560(M+H+)。
在各实施例中得到的化合物的结构显示如下。
实施例1实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8 实施例9
实施例10 实施例11 实施例12 实施例13 实施例14 实施例15 实施例16 实施例17
实施例18 实施例19 实施例20 实施例21 实施例22 实施例23 实施例24 实施例25 实施例26 实施例27
实施例28 实施例29 实施例30 实施例31 实施例32 实施例33 实施例34 实施例35
实施例36 实施例37 实施例38 实施例39 实施例40 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 实施例45
实施例46实施例47 实施例48实施例49 实施例50实施例51 实施例52实施例53 实施例54实施例55
实施例56实施例57 实施例58实施例59 实施例60实施例61 实施例62实施例63 实施例64实施例65
实施例66 实施例67 实施例68 实施例69 实施例70 实施例71 实施例72 实施例73 实施例74 实施例75 实施例76 实施例77
实施例78 实施例79 实施例80 实施例81 实施例82 实施例83 实施例84 实施例85 实施例86 实施例87
实施例88 实施例89 实施例90 实施例91 实施例92 实施例93 实施例94 实施例95 实施例96 实施例97
实施例98 实施例99 实施例100实施例101 实施例102实施例103 实施例104实施例105 实施例106实施例107
实施例108 实施例109 实施例110 实施例111 实施例112 实施例113 实施例114 实施例115 实施例116
实施例117 实施例118 实施例119 实施例120 实施例121 实施例122
实施例123实施例124 实施例125实施例126 实施例127实施例128 实施例129 实施例130 实施例131
实施例132 实施例133 实施例134实施例135 实施例136 实施例137
实施例138实施例139 实施例140实施例141 实施例142 实施例143实施例144
实施例145 实施例146 实施例147 实施例148 实施例149 实施例150 实施例151 实施例152
实施例153 实施例154 实施例155 实施例156 实施例157 实施例158 实施例159 实施例160 实施例161 实施例162
实施例163 实施例164 实施例165 实施例166 实施例167 实施例168 实施例169
实施例170 实施例171 实施例172 实施例173 实施例174 实施例175 实施例176 实施例177 实施例178 实施例179 实施例180 实施例181
实施例182 实施例183 实施例184 实施例185 实施例186 实施例187 实施例188 实施例189 实施例190 实施例191
实施例192 实施例193 实施例194 实施例195 实施例196 实施例197 实施例198 实施例199 实施例200 实施例201
实施例202 实施例203 实施例204 实施例205 实施例206 实施例207 实施例208 实施例209 实施例210 实施例211
实施例212实施例213 实施例214实施例215 实施例216实施例217 实施例218实施例219 实施例220
实施例221 实施例222 实施例223 实施例224 实施例225 实施例226 实施例227 实施例228 实施例229
实施例230 实施例231 实施例232 实施例233 实施例234 实施例235 实施例236 实施例237
实施例238实施例239 实施例240实施例241 实施例242 实施例243实施例244 实施例245实施例246
实施例247 实施例248 实施例249 实施例250 实施例251 实施例252 实施例253 实施例254 实施例255 实施例256
实施例257实施例258 实施例259实施例260 实施例261实施例262 实施例263实施例264 实施例265实施例265
实施例267 实施例268 实施例269 实施例270 实施例271 实施例272 实施例273 实施例274 实施例275 实施例276
实施例277实施例278 实施例279实施例280 实施例281在考虑了这里公开的本发明的说明书以及实施以后，本发明的其他的实施方案对本领域的普通技术人员而言是明显的。本发明的说明书以及实施例只应被认为是示例性的，其真正的范围以及实质由下述权利要求限定。
权利要求
1.式I的化合物 以及其可药用盐以及前药，其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，其中R6选自醛、烷酰基、链烯基、链烯氧基、烷氧基、炔基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基、羧基、氰基、酯、醚、杂环基、杂环基羰基、酮、硝基、全氟烷基、取代的烷基、取代的羧基烷基、取代的环烷基、取代的杂环基烷基、磺酰基以及磺酸基，条件是R1和R3中至少一个选自A.肉桂酰胺，选自定义如下的顺式-肉桂酰胺以及反式-肉桂酰胺 “顺式-肉桂酰胺”“反式-肉桂酰胺”其中R8和R9各自独立地选自氢、醛、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基、硫代基团，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基；B.式IV的取代基 其中D、B、Y和Z各自独立地选自-CR31＝、-CR32R33-、-C(O)-、-O-、-SO2-、-S-、-N＝和-NR34-；n为0～3的整数；R31、R32、R33和R34各自独立地选自氢、烷基、羧基、羟基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基和羧基烷基；以及C.环丙基衍生物，选自定义如下的顺式-环丙烷羧酸、反式-环丙烷羧酸、顺式-环丙酰胺以及反式-环丙酰胺 “顺式-环丙烷羧酸” “反式-环丙烷羧酸” “顺式-环丙酰胺”“反式-环丙酰胺”其中R35、R36、R37和R38各自独立地选自氢、烷基、羧基、羧基烷基、羟基烷基、羧基烷基、单烷基氨基羰基烷基和二烷基氨基羰基烷基；D.式VI的取代基 其中R8和R9如上定义；以及E.式VII的肉桂酸 “顺式-肉桂酸”“反式-肉桂酸”其中R8和R9如上定义；其中R10和R11各自独立地选自氢、烷基、烷酰基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酰基、硫代基团，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，或者R10和R11与氮一起形成键连至少一个取代基的杂环基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，以及其中Ar选自具有至少一个取代基的芳基以及杂芳基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，和含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，其中当R3选自如上定义的肉桂酰胺、式IV的取代基、式VI的取代基、式VII的取代基和环丙基衍生物的时候，R1和R2，以及R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环烷基、芳基或杂环基环；以及当R1选自如上定义的肉桂酰胺、式IV的取代基、式VI的取代基、式VII的取代基和环丙基衍生物的时候，R2和R3、R3和R4，以及R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环烷基、芳基或杂环基环，条件是R6不为未被取代的烷基、未被取代的饱和的环烷基、未被取代的羧基烷基，其中烷基键连母体化合物的NH基团；或未被取代的杂环基烷基，其中烷基键连母体化合物的NH基团。
2.式I的化合物 以及其可药用盐以及前药，其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，其中R6选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基、条件是R1和R3中至少一个选自A.肉桂酰胺，选自定义如下的顺式-肉桂酰胺以及反式-肉桂酰胺 “顺式-肉桂酰胺”“反式-肉桂酰胺”其中R8和R9各自独立地选自氢、醛、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基和含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基；B.式IV的取代基 其中D、B、Y和Z各自独立地选自-CR31＝、-CR32R33-、-C(O)-、-O-、-SO2-、-S-、-N＝和-NR34-；n为0～3的整数；以及R31、R32、R33和R34各自独立地选自氢、烷基、羧基、羟基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基和羧基烷基；C.环丙基衍生物，选自定义如下的顺式-环丙烷羧酸、反式-环丙烷羧酸、顺式-环丙酰胺以及反式-环丙酰胺 “顺式-环丙烷羧酸”“反式-环丙烷羧酸” “顺式-环丙酰胺” “反式-环丙酰胺”其中R35、R36、R37和R38各自独立地选自氢、烷基、羧基、羧基烷基、羟基烷基、羧基烷基、单烷基氨基羰基烷基以及二烷基氨基羰基烷基；D.式VI的取代基 其中R8和R9如上定义；以及E.式VII的肉桂酸 “顺式-肉桂酸”“反式-肉桂酸”其中R8和R9如上定义；其中R10和R11各自独立地选自氢、烷酰基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、杂环基、羟基、酮、硝基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，或者R10和R11与氮一起形成键连至少一个取代基的杂环基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，以及其中Ar选自具有至少一个取代基的芳基以及杂芳基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，以及其中当R3选自如上定义的肉桂酰胺、式IV的取代基、式VI的取代基、式VII的取代基以及环丙基衍生物的时候，R1和R2，以及R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环烷基、芳基或杂环基环；以及当R1选自如上定义的肉桂酰胺、式IV的取代基、式VI的取代基、式VII的取代基以及环丙基衍生物的时候，R2和R3、R3和R4，以及R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环烷基、芳基或杂环基环；条件是(i)当R6为氢的时候，则R10或R11为环烷基；以及(ii)不为未被取代的烷基、未被取代的饱和的环烷基、未被取代的羧基烷基，其中烷基键连母体化合物的NH基团，或未被取代的杂环基烷基，其中烷基键连母体化合物的NH基团。
3.权利要求1或2的化合物，其中R6选自 其中Ra选自链烯基、炔基、芳基、氨基、羧基、氰基、醚、杂环基、酮、硝基，取代的烷基，被至少一个选自烷硫基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳硫基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，以及硫代基团的取代基取代，以及取代的环烷基，被至少一个选自烷基、烷硫基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳硫基、羧基、羧基烷基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，以及硫代基团的取代基取代；Rb选自烷基、烷酰基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、酰胺基、芳基、环烷基、羧基烷基、氰基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基和酮；Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自氢、烷酰基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、酰胺基、芳基、羧基、环烷基、酯、醚、酮、硝基和杂环基，或Rc和Rd，或Re和Rf可结合一起形成取代的或未被取代的3-至12-员环烷基环，或取代的或未被取代的3-至12-员杂环基环，其包括一或多个选自N、O和S的原子，其中取代的环烷基或杂环基环包括至少一个选自烷基、烷硫基、烷酰基、链烯基、炔基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳基羰基、芳硫基、羧基、氰基、环烷基、环烷基羰基、酯、醚、卤素、杂环基、杂环基羰基、羟基、酮、硝基、氧代、磺酸基、磺酰基，以及硫代基团的取代基；Rg选自氢、烷基、烷酰基、醛、链烯基、烷氧基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基羰基、羧基、环烷基、环烷基羰基、酯、醚、杂环基、杂环基羰基和酮；以及Rh选自氢、烷基、烷硫基、链烯基、炔基、烷酰基、醛、烷氧基、芳基、芳基羰基、芳硫基、酰胺基、羧基、环烷基、环烷基羰基、酯、醚、卤素、杂环基、杂环基羰基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，以及硫代基团。
4.式III的化合物 以及其可药用盐以及前药，其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基；其中R6选自链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基，含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基；羧基、氰基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、全氟烷基、取代的烷基、羧基烷基、取代的环烷基、杂环基烷基、磺酰基、磺酸基，以及硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基；条件是R1和R3中至少一个选自A.肉桂酰胺，选自定义如下的顺式-肉桂酰胺以及反式-肉桂酰胺 “顺式-肉桂酰胺” “反式-肉桂酰胺”其中R8和R9各自独立地选自氢、醛、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基，和含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基；B.式IV的取代基 其中D、B、Y和Z各自独立地选自-CR31＝、-CR32R33-、-C(O)-、-O-、-SO2-、-S-、-N＝和-NR34-；n为0～3的整数；以及R31、R32、R33和R34各自独立地选自氢、烷基、羧基、羟基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基和羧基烷基；C.环丙基衍生物，选自定义如下的顺式-环丙烷羧酸、反式-环丙烷羧酸、顺式-环丙酰胺以及反式-环丙酰胺 “顺式-环丙烷羧酸” “反式-环丙烷羧酸” “顺式-环丙酰胺”“反式-环丙酰胺”其中R35和R36各自独立地选自氢、烷基、羧基、羟基烷基和羧基烷基，以及其中R37和R38各自独立地选自氢、烷基、羧基烷基、单烷基氨基羰基烷基，和二烷基氨基羰基烷基；D.式VI的取代基 其中R8和R9如上定义；以及E.式VII的肉桂酸 “顺式-肉桂酸” “反式-肉桂酸”其中R8和R9如上定义；其中R10和R11各自独立地选自氢、烷酰基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基芳基、芳基烷基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、杂环基、羟基、酮、硝基，和含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，或者R10和R11与氮一起形成键连至少一个取代基的杂环基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，以及其中Ar选自具有至少一个取代基的芳基以及杂芳基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，以及其中当R3选自如上定义的肉桂酰胺、式IV的取代基、式VI的取代基、式VII的取代基以及环丙基衍生物的时候，R1和R2，以及R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环烷基、芳基或杂环基环；以及当R1选自如上定义的肉桂酰胺、式IV的取代基、式VI的取代基、式VII的取代基和环丙基衍生物的时候，R2和R3、R3和R4，以及R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环烷基、芳基或杂环基环，条件是当R6为被取代的环烷基的时候，该取代基不为羧基。
5.根据权利要求1～4中任一项的化合物，其中R6选自烷硫基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳硫基、芳基羰基、芳氧基、羧基、环烷基羰基、醚、酯、杂环基、杂环基羰基、酮、硝基、全氟烷基、取代的烷基、取代的羧基烷基、取代的环烷基、取代的杂环基烷基、磺酰基、磺酸基，以及硫代基团。
6.根据权利要求1～4中任一项的化合物，其中R6选自烷酰基、烷酰基烷基、氨基、酰胺基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、羧基环烷基烷基、环烷基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基和磺酰基。
7.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R6为包括键连至羰基的烷基的烷酰基，其中烷基未被取代或被至少一个选自烷硫基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳硫基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，以及硫代基团的基团取代。
8.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R6为烷酰基，包括被至少一个选自烷氧基、烷基、氨基以及杂环基的基团取代的烷基。
9.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R6为烷酰基，被至少一个选自氨基和羟基的基团取代。
10.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R6为被至少一个选自烷基、烷硫基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳硫基、羧基、羧基烷基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，以及硫代基团的基团取代的环烷基。
11.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R6为被至少一个选自烷基、羧基和羧基烷基的基团取代的环烷基。
12.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R6为杂环基，其未被取代或被至少一个选自烷基、烷硫基、烷酰基、链烯基、炔基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳基羰基、芳硫基、羧基、氰基、环烷基、环烷基羰基、酯、醚、卤素、杂环基、杂环基羰基、羟基、酮、硝基、氧代、磺酸基、磺酰基，以及硫代基团的基团取代。
13.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R6为杂环基，被至少一个选自烷基、烷酰基、酰胺、芳基羰基、氰基、环烷基、环烷基羰基、酯、杂环基羰基、磺酰基以及氧代的基团取代。
14.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R6为被烷基取代的杂环基，所述的烷基被至少一个选自芳基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基以及羟基的基团取代。
15.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R6为被至少一个选自烷酰基和酯的基团取代的杂环基，其中烷酰基和酯的羰基键连选自链烯氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基以及羟基烷基的取代基。
16.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R6为被至少一个选自烷硫基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳硫基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，以及硫代基团的基团取代的烷基。
17.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R6为被至少一个选自酰胺基、氨基、芳基、芳基羰基、羧基环烷基、环烷基以及杂环基的基团取代的烷基。
18.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R6为被杂环基取代的烷基，所述的杂环基被至少一个选自烷基、烷酰基和烷氧基羰基的基团取代。
19.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R6为被芳基取代的烷基，所述的芳基被羟基取代。
20.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R6为被至少一个选自氢、烷硫基、烷酰基、链烯基、烷氧基、烷基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳硫基、羧基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，以及硫代基团的基团取代的酰胺基。
21.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R6为被至少一个选自烷基、烷酰基、芳基、芳基烷基、羧基烷基、环烷基、杂环基烷基以及羟基烷基的基团取代的酰胺基。
22.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R6为硫代酰胺基。
23.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R6为被烷酰基取代的酰胺基，所述的烷酰基被烷氧基取代。
24.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R6选自烷酰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、芳基烷氧基羰基、芳氧基羰基、环烷基羰基、酯、杂环基羰基、杂环基烷基羰基、羟基烷基羰基，以及硫代羰基。
25.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R6为被至少一个选自烷基、氨基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基和磺酰基烷基的基团取代的磺酰基。
26.式V的化合物 以及其可药用盐以及前药，其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基、条件是R1和R3中至少一个选自A.肉桂酰胺，选自定义如下的顺式-肉桂酰胺以及反式-肉桂酰胺 “顺式-肉桂酰胺”“反式-肉桂酰胺”其中R8和R9各自独立地选自氢、醛、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基、硫代基团，和含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基；B.式IV的取代基 其中D、B、Y和Z各自独立地选自-CR31＝、-CR32R33-、-C(O)-、-O-、-SO2-、-S-、-N＝和-NR34-；n为0～3的整数；以及R31、R32、R33和R34各自独立地选自氢、烷基、羧基、羟基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基和羧基烷基；C.环丙基衍生物，选自定义如下的顺式-环丙烷羧酸、反式-环丙烷羧酸、顺式-环丙酰胺以及反式-环丙酰胺 “顺式-环丙烷羧酸” “反式-环丙烷羧酸” “顺式-环丙酰胺” “反式-环丙酰胺”其中R35和R36各自独立地选自氢、烷基、羧基、羟基烷基和羧基烷基，以及其中R37和R38各自独立地选自氢、烷基、羧基烷基、单烷基氨基羰基烷基，和二烷基氨基羰基烷基；D.式VI的取代基 其中R8和R9如上定义；以及E.式VII的肉桂酸 “顺式-肉桂酸” “反式-肉桂酸”其中R8和R9如上定义；其中R10和R11各自独立地选自氢、烷基、烷酰基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酰基，硫代基团选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，或者R10和R11与氮一起形成键连至少一个取代基的杂环基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，以及其中Ar选自具有至少一个取代基的芳基以及杂芳基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，其中当R3选自如上定义的肉桂酰胺、式IV的取代基、式VI的取代基、式VII的取代基以及环丙基衍生物的时候，R1和R2，以及R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环烷基、芳基或杂环基环；以及当R1选自如上定义的肉桂酰胺、式IV的取代基、式VI的取代基、式VII的取代基和环丙基衍生物的时候，R2和R3、R3和R4，以及R4和R5能够结合一起形成5-至7-员环烷基、芳基或杂环基环。
27.式I的化合物 以及其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，条件是R1和R3中至少一个为顺式-肉桂酰胺或反式-肉桂酰胺，选自A.肉桂酰胺，选自定义如下的顺式-肉桂酰胺以及反式-肉桂酰胺 “顺式-肉桂酰胺” “反式-肉桂酰胺”其中R6选自烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，其中R8和R9各自独立地选自氢、醛、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，硫代基团选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基；B.式IV的取代基 其中D、B、Y和Z各自独立地选自-CR31＝、-CR32R33-、-C(O)-、-O-、-SO2-、-S-、-N＝和-NR34-；n为0～3的整数；以及R31、R32、R33和R34各自独立地选自氢、烷基、羧基、羟基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基和羧基烷基；C.环丙基衍生物，选自定义如下的顺式-环丙烷羧酸、反式-环丙烷羧酸、顺式-环丙酰胺以及反式-环丙酰胺 “顺式-环丙烷羧酸” “反式-环丙烷羧酸” “顺式-环丙酰胺” “反式-环丙酰胺”其中R35、R36、R37和R38各自独立地选自氢、烷基、羧基、羧基烷基、羟基烷基、羧基烷基、单烷基氨基羰基烷基和二烷基氨基羰基烷基；D.式VI的取代基 其中R8和R9如上定义；以及E.式VII的肉桂酸 “顺式-肉桂酸” “反式-肉桂酸”其中R8和R9如上定义；其中R10和R11各自独立地选自氢、烷基、烷酰基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、杂环基、羟基、酮、硝基、磺酰基，硫代基团选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，或者R10和R11与氮一起形成键连至少一个取代基的杂环基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基，以及其中Ar选自具有至少一个取代基的芳基以及杂芳基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、链烯基、链烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、醚、酯、卤素、杂环基、羟基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基团，选自烷硫基、芳硫基，以及巯基，以及含羰基基团，选自芳基羰基、环烷基羰基以及杂环基羰基。
28.式I的化合物 以及其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、烷基、氨基、卤代烷基和卤素，其中R6选自酰胺基、酯、杂环基、磺酰基、磺酸基、取代的烷基、取代的环烷基；和含羰基基团，选自氨基烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、杂环基烷基羰基以及羟基烷基羰基，条件是R1或R3中至少一个为顺式-肉桂酰胺或反式-肉桂酰胺，选自A.肉桂酰胺，选自如下定义的顺式-肉桂酰胺或反式-肉桂酰胺 “顺式-肉桂酰胺”“反式-肉桂酰胺”其中R8和R9各自为氢；B.式IV的取代基 其中D、B、Y和Z各自独立地选自-CH＝和-N＝，以及n为1；C.环丙基衍生物，选自定义如下的顺式-环丙烷羧酸、反式-环丙烷羧酸、顺式-环丙酰胺以及反式-环丙酰胺 “顺式-环丙烷羧酸” “反式-环丙烷羧酸” “顺式-环丙酰胺” “反式-环丙酰胺”其中R35、R36、R37和R38各自为氢；以及D.式VII的肉桂酸 “顺式-肉桂酸” “反式-肉桂酸”其中R8和R9如上定义；其中R10和R11各自独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、酯、醚和杂环基，或者R10和R11与氮一起形成键连至少一个取代基的杂环基，所述的取代基独立地选自氢、烷基、醛、烷酰基、酰胺基、氨基、羧基、醚、酯、杂环基、羟基、酮和磺酰基，以及其中Ar为苯基，条件是R6不为未被取代的羧基烷基，其中烷基键连母体化合物的NH基团；或未被取代的杂环基烷基，其中烷基键连母体化合物的NH基团。
29.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1和R2为卤代烷基、R3为“反式-肉桂酰胺”，R4和R5为氢、并且Ar为芳基环。
30.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3为“顺式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺”并且R1不是“顺式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺”。
31.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3为式IV的取代基并且R1不是式IV的取代基。
32.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3为环丙基衍生物以及R1不是环丙基衍生物。
33.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3为式VI的取代基并且R1不是式VI的取代基。
34.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3为式VII的取代基并且R1不是式VII的取代基。
35.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1和R2选自氢、烷基、卤素、卤代烷基以及硝基。
36.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R8和R9各自独立地选自氢、醛、烷酰基、烷基、烷硫基、链烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳基羰基、芳硫基、羧基、环烷基、酯、醚、杂环基、杂环基羰基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，以及硫代基团，以及当R10和R11不与N一起结合形成键连至少一个取代基的杂环基的时候，则R10和R11各自独立地选自氢、烷基、烷硫基、烷酰基、链烯基、炔基、酰胺基、烷氧基、芳基、芳硫基、芳基羰基、芳基烷基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、杂环基、杂环基羰基、酮、硝基和磺酰基以及硫代基团。
37.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R10和R11各自独立地选自烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基、羧基烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基烷基、杂环基以及杂环基氨基。
38.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R10和R11与氮一起形成键连至少一个取代基的杂环基，所述的取代基独立地选自烷基、烷酰基、烷酰氧基、烷酰基氨基、烷酰氧基烷基、烷酰基氨基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基羰基、芳基烷氧基羰基、氨基烷基、氨基烷酰基、氨基羰基、芳基磺酰基氨基羰基、羧基、羧基烷基、羧基羰基、羧醛、羧酰胺基、羧酰胺基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基烷基氨基羰基、羟基、羟基烷酰基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基、杂环基磺酰基氨基羰基以及四唑基。
39.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R10和R11与氮一起形成选自吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、四氢吡啶基以及硫吗啉基的杂环基。
40.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中该化合物显示小于或等于约1.0μM的IC50，如用ICAM-1/LFA-1生物化学相互作用试验测定。
41.根据权利要求0的化合物，其中该化合物显示小于或等于约0.1μM的IC50，如用ICAM-1/LFA-1生物化学相互作用试验测定。
42.根据权利要求的化合物0，其中该化合物显示小于或等于约0.01μM的IC50，如用ICAM-1/LFA-1生物化学相互作用试验测定。
43.根据权利要求的化合物0，其中该化合物显示小于或等于约0.001μM的IC50，如用ICAM-1/LFA-1生物化学相互作用试验测定。
44.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中该化合物显示小于或等于约3.0μM的EC80，如用T细胞增殖试验测定。
45.根据权利要求44的化合物，其中该化合物显示小于或等于约0.3μM的EC80，如用T细胞增殖试验测定。
46.根据权利要求45的化合物，其中该化合物显示小于或等于约0.03μM的EC80，如用T细胞增殖试验测定。
47.药物组合物，包括根据前述权利要求中任一项的化合物。
48.权利要求47的药物组合物，还包括可药用载体。
49.一种治疗炎性疾病的方法，包括对患者给药包括权利要求1～46中任一项的化合物的药物组合物。
50.一种治疗免疫疾病的方法，包括对患者给药包括权利要求1～46中任一项的化合物的药物组合物。
51.一种抑制炎症的方法，包括对患者给药包括权利要求1～46中任一项的化合物的药物组合物。
52.一种抑制免疫应答的方法，包括对患者给药包括权利要求1～46中任一项的化合物的药物组合物。
53.一种治疗与ICAM-1和LFA-1之间的相互作用有关的疾病的方法，包括对患者给药包括权利要求1～46中任一项的化合物的药物组合物。
54.权利要求53的方法，其中该化合物结合至LFA-1的相互作用结构域。
55.一种治疗至少部分由LFA-1介导的疾病方法，包括对患者给药包括权利要求1～46中任一项的化合物的药物组合物。
56.一种治疗响应于LFA-1的抑制剂的疾病的方法，包括对患者给药包括权利要求1～46中任一项的化合物的药物组合物。
57.一种治疗牛皮癣的方法，包括对患者给药包括权利要求1～46中任一项的化合物的药物组合物。
58.权利要求57的方法，其中牛皮癣为慢性斑块状牛皮癣。
59.权利要求57的方法，其中牛皮癣为脓疱性牛皮癣。
60.权利要求57的方法，其中牛皮癣为滴状牛皮癣。
61.权利要求57的方法，其中牛皮癣为红皮性牛皮癣。
全文摘要
本发明部分地涉及式I和III的化合物以及其可药用盐以及前药。这些化合物能够用于治疗疾病如炎性和免疫疾病。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物，以及抑制对象中炎症或抑制免疫反应的方法。
文档编号C07D451/02GK1976911SQ200580021671
公开日2007年6月6日 申请日期2005年4月28日 优先权日2004年4月28日
发明者多诺万·钦, 托马斯·杜兰德-雷维尔, 弗朗辛·S·法罗兹, 克里·W·福勒, 凯文·古凯恩, 艾瑞娜·雅各布森, 拉梅什·凯撒, 拉塞尔·C·彼得, 丹尼尔·斯科特, 格雷戈里·C·索厄尔, 尤金·索尔塞特, 爱德华·因希昂林 申请人:伊科斯公司, 比奥根艾迪克Ma公司