专利名称：苯并咪唑酮衍生物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有药理活性的杂环化合物，其药物组合物及其作为治疗或预防由cGMP-PDE介导疾病的药物的用途。
此外，在日本专利公开平8(1996)-73439中公开了对加压素和/或催产素受体具有亲合性的某些类型的苯并咪唑酮化合物。
本发明另一方面提供了用于治疗和预防由cGMP-PDE(特别是PDE-V)介导的疾病的药物组合物，该组合物含有下式(I)所示的杂环化合物作为活性成分。
尤其是，本发明提供了式(Ia)化合物、其前药或其可药用盐 其中Xa是CH或氮原子；Ya是氧原子或硫原子；R1a是卤原子；氰基；硝基；氨基甲酰基；可以被杂环基取代的低级烷基氨基甲酰基；羧基；被保护羧基；低级烷基；卤代(低级)烷基；低级烷氧基；酰基；或低级烷磺酰基，R2a是低级烷基、环烷基或杂环基，其中低级烷基可以具有1-3个选自下列基团的取代基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基-取代的芳烷氧基、氨基、低级烷氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、羧基、低级烷磺酰基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基和氨磺酰基；和环烷基和杂环基可以具有1-3个选自下列基团的取代基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基-取代的芳烷氧基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、低级烷磺酰基、低级烷基、羟基(低级)烷基、被保护羟基(低级)烷基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基和氨磺酰基，R3a、R4a和R5a彼此相同或不同，是氢原子、卤原子、低级链烷酰基、羧基、被保护羧基、氨基甲酰基、硝基、氰基、任选地被羟基取代的低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧基-取代的芳烷基；或者R3a、R4a和R5a中的两个可以结合在一起形成低级亚烷基二氧基，m是1或2的整数，条件是当R3a是氢原子、R4a是低级烷氧基并且R5a是氢原子、卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、被保护羧基、羧基或硝基时，则(1)低级烷基R2a具有1-3个选自下列基团的取代基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基取代的芳烷氧基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、羧基、低级烷磺酰基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基和氨磺酰基，(2)环烷基R2a具有1-3个选自下列基团的取代基羟基、被保护羟基、酰基、低级烷氧基取代的芳烷氧基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、低级烷磺酰基、低级烷基、羟基(低级)烷基、被保护羟基(低级)烷基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基和氨磺酰基，(3)杂环基R2a选自可以由被保护羧基、酰基、低级烷磺酰基、氨基甲酰基或氨磺酰基取代的吡咯烷基、二噁烷基和哌啶基，(4)R1a是氨基甲酰基；可以被杂环基取代的低级烷基氨基甲酰基；羧基；被保护羧基；酰基或低级烷磺酰基；(5)Xa是氮原子；(6)m是整数2；或(7)Ya是硫原子。
本发明还提供了用于治疗或预防由cGMP-PDE介导的疾病的药物组合物，该组合物含有与可药用载体或稀释剂混合的式(I)化合物、其前药或其可药用盐 其中X是CH或氮原子；Y是氧原子或硫原子；R1是卤原子、氰基、硝基、氨基甲酰基、可以被杂环基取代的低级烷基氨基甲酰基、羧基、被保护羧基、低级烷基、卤代(低级)烷基、低级烷氧基、酰基或低级烷磺酰基，R2是低级烷基、环烷基或杂环基，其中低级烷基可以具有1-3个选自下列基团的取代基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基-取代的芳烷氧基、氨基、低级烷氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、羧基、低级烷磺酰基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基和氨磺酰基；和环烷基和杂环基可以具有1-3个选自下列基团的取代基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基-取代的芳烷氧基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、低级烷磺酰基、低级烷基、羟基(低级)烷基、被保护羟基(低级)烷基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基和氨磺酰基，R3、R4和R5彼此相同或不同，是氢原子，卤原子，低级链烷酰基，羧基，被保护羧基，氨基甲酰基，硝基，氰基，任选地被羟基取代的低级烷基，低级烷氧基或低级烷氧基-取代的芳烷基，或者R3、R4和R5中的两个可以结合在一起形成低级亚烷基二氧基，n是1或2的整数。
本发明还提供了用于制备化合物(I)的下式(II)中间体化合物或其盐。 其中X是CH或氮原子；Y是氧原子或硫原子；R1是卤原子；氰基；硝基；氨基甲酰基；可以被杂环基取代的低级烷基氨基甲酰基；羧基；被保护羧基；低级烷基；卤代(低级)烷基；低级烷氧基；酰基或低级烷磺酰基，和R2是低级烷基、环烷基或杂环基，其中低级烷基可以具有1-3个选自下列基团的取代基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基-取代的芳烷氧基、氨基、低级烷氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、羧基、低级烷磺酰基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基和氨磺酰基；和环烷基和杂环基可以具有1-3个选自下列基团的取代基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基-取代的芳烷氧基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、低级烷磺酰基、低级烷基、羟基(低级)烷基、被保护羟基(低级)烷基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基和氨磺酰基。
在本发明上面和后面的说明中，下面详细解释包括在本发明范围内的各种定义更好的实例和例证。
为此，需要注意的是由R1至R5、X和Y给出下列解释，并且R1a至R5a、Xa和Ya分别与R1至R5、X和Y的定义相同或者包括在其中。
除非另外指明，术语″低级″意指具有1-6个碳原子的基团。
优选的是，对于R1、R3、R4和R5来说，卤原子是氟、氯、溴和碘。
优选的是，对于R1、R2、R3、R4和R5来说，低级烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。
优选的是，对于R1来说，卤代(低级)烷基是被一个或多个卤原子取代的低级烷基，其中低级烷基和卤原子可以分别与上面列举的相同。优选的卤代(低级)烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、碘甲基、氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氯乙基、2，2，2-三氯乙基、溴乙基、碘乙基、氯丙基、溴丙基、氯丁基、溴丁基、氯戊基、溴戊基、氯己基和溴己基等。
优选的是，对于R1、R3、R4和R5来说，低级烷氧基是具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
优选的是，对于R1来说，酰基是低级链烷酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基和新戊酰基)、芳酰基(例如，苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯甲酰基和萘甲酰基)、杂环羰基(例如，烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和呋喃甲酰基)等。
优选的是，对于R3、R4和R5来说，低级链烷酰基与对包括在R1酰基中的低级链烷酰基举例说明的那些相同。
优选的是，对于R1来说，低级烷磺酰基是具有1-6个碳原子的直链或支链烷磺酰基如甲磺酰基(甲磺酰基)、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基、2-甲基丙烷磺酰基等。
优选的是，对于R1、R3、R4和R5来说，被保护羧基是由常规保护基保护的羧基。被保护羧基的实例包括低级烷氧羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基和异丙氧羰基)、芳(低级)烷氧羰基(例如，苄氧羰基、三苯甲氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、苯乙氧羰基、二(甲氧基苯基)甲氧羰基、3，4二甲氧基苄氧羰基和benzhydryloxycarbonyl)等。
对于R1来说，低级烷基氨基甲酰基的低级烷基部分与如上说明的低级烷基相同，所述低级烷基部份可以被如下所述的杂环基取代。低级烷基氨基甲酰基的实例是甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基和丙基氨基甲酰基等。被杂环基取代的低级烷基氨基甲酰基的实例是呋喃甲基氨基甲酰基、噻吩甲基氨基甲酰基、吡啶基甲基氨基甲酰基和吡咯基甲基氨基甲酰基等。
优选的是，对于R2来说，环烷基是具有3-8个碳原子的环状饱和烃基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
优选的是，对于R2来说，杂环基是含有一个或多个选自氮、硫和氧原子的饱和或不饱和单环或稠环，例如含1-4个氮原子的饱和或不饱和3-7元杂单环基如氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基或2H-1，2，3-三唑基]或四唑基[例如，1H-四唑基或2H-四唑基]等；含1-2个氧原子的饱和或不饱和3-7元杂单环基例如吡喃基、呋喃基、二噁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或四氢二噁烷基；含1-2个硫原子的饱和或不饱和3-7元杂单环基例如噻吩基或噻喃基等；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和或不饱和3-7元杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基或噁二唑基[例如，1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基或1，2，5-噁二唑基]等；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和或不饱和3-7元杂单环基，例如噻唑基、异噻唑基或噻二唑基[例如，1，2，4-噻二唑基、1，3，4噻二唑基或1，2，5-噻二唑基]等；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和或不饱和3-7元杂单环基，例如吗啉代或吗啉基；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和或不饱和3-7元杂单环基，例如噻唑烷基、硫代吗啉代或硫代吗啉基；含1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基或吲哚基等；含1-2个氧原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并呋喃基等；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基或吩噁嗪基等；含1-2个硫原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并[b]噻吩基等；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并噻唑基、苯并异噻唑基或吩噻嗪基等。
优选的是，对于R3、R4和R5来说，芳烷基是被一个或多个芳基取代的低级烷基。芳烷基的实例包括苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、二苯甲基、三苯甲基、萘基甲基、甲苯基甲基、二甲苯基甲基和三甲苯基甲基等。
此外，对于R2来说在低级烷基、环烷基和杂环基上的每一取代基和对于R2、R3和R4来说在芳烷基上的每一取代基的优选实例如下所述。
酰氧基的实例是低级链烷酰氧基(例如，甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰基)、芳酰氧基(例如，苯甲酰氧基、甲苯甲酰氧基和萘甲酰氧基)和杂环羰基氧基(例如，烟酰氧基、异烟酰氧基和糠酰氧基)等。
酰氧基(低级)烷基的实例是低级链烷酰氧基(低级)烷基(例如，甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基和丁酰氧基甲基)、芳酰氧基(低级)烷基(例如，苯甲酰氧基甲基、甲苯甲酰氧基甲基和萘甲酰氧基甲基)和杂环羰基氧基(低级)烷基(例如，烟酰氧基甲基、异烟酰氧基甲基和糠酰氧基甲基)等。
酰基与在酰氧基、酰氨基和酰氧基(低级)烷基中的酰基与上述对R1酰基的说明相同。
酰氨基的实例是低级链烷酰氨基(例如，甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基)、芳酰氨基(例如，苯甲酰氨基、甲苯甲酰氨基和萘甲酰氨基)、杂环羰基氨基(例如，烟酰氨基、异烟酰氨基和糠酰氨基)等。
被保护羟基和被保护羟基(低级)烷基中的合适保护基可以包括酰基、具有一个或多个合适取代基(例如，苄基、4-甲氧基苄基、三苯甲基等)的一(或二或三)苯基(低级)烷基、三取代的甲硅烷基[例如，三(低级)烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)等]和四氢吡喃基等。
被保护羧基与对R1被保护羧基的说明相同。
低级烷氧羰基氨基是甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、异丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、异丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、戊氧羰基氨基和己氧羰基氨基等。
低级烷磺酰基和在低级烷磺酰氨基中的低级烷磺酰基部分与对R1低级烷磺酰基的说明相同。低级烷磺酰氨基的实例是甲磺酰氨基、乙磺酰氨基和丙磺酰氨基。
低级烷基脲基是甲基脲基、乙基脲基、丙基脲基、异丙基脲基、丁基脲基、异丁基脲基、叔丁基脲基、戊基脲基和己基脲基等。
低级烷基和羟基(低级)烷基、酰氧基(低级)烷基、被保护羟基(低级)烷基、低级烷基脲基、低级烷基氨基、低级烷基氨基甲酰基中的低级烷基部分与对R1至R5低级烷基的说明相同。羟基(低级)烷基的实例是羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和羟基丁基。被保护羟基(低级)烷基的实例是乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、苄氧基甲基、苄氧基乙基、4-甲氧基苄氧基甲基、4-甲氧基苄氧基乙基、三苯甲氧基甲基、三苯甲氧基乙基、三甲基甲硅烷氧基甲基、三甲基甲硅烷氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基、四氢吡喃氧甲基和四氢吡喃氧基乙基。低级烷基脲基的实例是甲基脲基、乙基脲基、丙基脲基和丁基脲基。低级烷氨基的实例是一-或二-低级烷氨基如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、丁氨基。低级烷基氨基甲酰基的实例是甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基和丁基氨基甲酰基。
低级烷基是被一个或多个具有如上所述酰基部分的被保护羟基取代的。
低级亚烷基二氧基是亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、亚丙基二氧基和亚异丙基二氧基等。
芳烷氧基是苄氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、苯基丁氧基、苯基戊氧基、苯基己氧基、二苯甲氧基、三苯甲氧基、萘甲氧基、甲苯甲氧基等。
在低级-烷氧基-取代的芳烷氧基中的低级烷氧基与对R1、R3、R4和R5低级烷氧基的说明相同。低级-烷氧基-取代的芳烷氧基的实例包括3，4-二甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苯基乙氧基、3，4-二甲氧基苯基丙氧基、3，4-二甲氧基苯基丁氧基、3，4-二甲氧基苯基戊氧基、3，4-二甲氧基苯基己氧基、4，4’-二甲氧基二苯甲氧基和4，4’，4″-三甲氧基三苯甲氧基等。
在R3、R4和R5中的低级-烷氧基-取代的芳烷基中的低级烷氧基与对R1、R3至R5低级烷氧基的说明相同。低级-烷氧基-取代的芳烷基的实例包括3，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苯乙基、3，4二甲氧基苯基丙基、3，4-二甲氧基苯基丁基、3，4-二甲氧基苯基戊基、3，4-二甲氧基苯基己基、4，4’-二甲氧基二苯甲基和4，4’，4″-三甲氧基三苯甲基等。
此外，对于R3至R5来说，由两个毗邻的烷氧基形成的低级亚烷基二氧基是亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、亚丙基二氧基和亚异丙基二氧基等。
当R2的低级烷基、环烷基或杂环基被两个或三个取代基取代时，那些取代基可以彼此相同或不同。
再者，在R2的低级-烷氧基-取代的芳烷氧基或R3至R5的低级-烷氧基-取代的芳烷基中，芳烷氧基或芳烷基可以被两个彼此相同或不同的低级烷氧基取代。
值得注意的是，对于X来说，CH的氢原子还可以被取代基R1置换形成CR1。
可药用盐可以是例如与碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)、铵、有机碱(例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺或二苄基乙二胺)、有机酸(例如乙酸、苯甲酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、葡糖酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸)、无机酸(例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸或磷酸)或氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸或谷氨酸)等形成的盐。
式(I)和(Ia)化合物、其前药及其可药用盐可以含有一个或多个不对称中心，因此可以以对映体或非对映异构体的形式存在。
式(I)和(Ia)化合物、其前药及其可药用盐还可以以互变异构形式存在，并且本发明既包括互变异构体的混合物，也包括分离的单个互变异构体。
还值得注意的是，式(I)和(Ia)化合物、其前药及其可药用盐的异构化或重排可以通过光、酸、或碱等的作用发生，并且由所述异构化或重排产生的化合物也包括在本发明范围内。
式(I)和(Ia)化合物、其前药及其可药用盐可以是溶剂化物的形式，该溶剂化物包括在本发明范围内。该溶剂化物优选包括水合物和乙醇盐。
本发明还包括适用于生物研究的式(I)和(Ia)化合物、其前药及其可药用盐的放射标记的衍生物。
本发明化合物优选的具体实施方案以式(Ia)、其前药或其可药用盐表示，其中Xa是氮原子，并且R1a-R5a、Ya和m与上面的定义相同。
本发明化合物另一优选的具体实施方案以式(Ia)、其前药或其可药用盐表示，其中R1a是氰基；硝基；氨基甲酰基；可以被杂环基取代的低级烷基氨基甲酰基；羧基；低级烷氧羰基；低级烷基；卤代(低级)烷基；低级链烷酰基；芳酰基或低级烷磺酰基，R2a是具有1-3个选自下列基团的取代基的环烷基羟基、酰氧基、酰基、低级-烷氧基-取代的芳烷氧基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、低级烷氧羰基、低级烷磺酰基、低级烷基、羟基(低级)烷基、酰氧基(低级)烷基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基和氨磺酰基；并且Xa、Ya、R3a、R4a、R5a和m如上所定义。
本发明化合物另一优选的具体实施方案以式(Ia)、其前药或其可药用盐表示，其中R1a是氰基；硝基；氨基甲酰基；可以被杂环基取代的低级烷基氨基甲酰基；羧基；低级烷氧羰基；低级烷基；卤代(低级)烷基；低级链烷酰基；芳酰基或低级烷磺酰基，R2a是具有1-3个选自下列基团的取代基的环己基羟基、低级链烷酰氧基、酰基、低级-烷氧基取代的芳烷氧基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、低级烷氧羰基、低级烷磺酰基、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级链烷酰氧基(低级)烷基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基和氨磺酰基；并且Xa、Ya、R3a、R4a、R5a和m如上所定义。
本发明化合物另一优选的具体实施方案以式(Ia)、其前药或其可药用盐表示，其中R1a是氰基，R2a是具有羟基或低级链烷酰氧基的环己基，R3a是氢原子，R4a是卤原子，R5a是低级烷氧基，Xa、Ya和m如上所定义。
本发明化合物另一优选的具体实施方案以式(Ia)、其前药或其可药用盐表示，其中Xa是CH；Ya是氧原子或硫原子；R1a是氰基；硝基；氨基甲酰基；可以被杂环基取代的低级烷基氨基甲酰基；羧基；被保护羧基；低级烷基；卤代(低级)烷基；酰基或低级烷磺酰基，R2a是低级烷基、环烷基或杂环基，这些基团分别具有1-3个选自下列基团的取代基羟基，被保护羟基，酰基，低级-烷氧基-取代的芳烷氧基，氨基，酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、羧基、低级烷磺酰基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基和氨磺酰基；R3a、R4a和R5a彼此相同或不同，是氢原子，卤原子，低级链烷酰基，羧基，被保护羧基，氨基甲酰基，硝基，氰基，任选地被羟基取代的低级烷基，低级烷氧基或低级烷氧基-取代的芳烷基，或者R3a、R4a和R5a中的两个可以结合在一起形成低级亚烷基二氧基，m是整数1。
本发明化合物最优选的具体实施方案是1-(3-氯-4-甲氧基苄基)-6-氰基-3-(反-4-羟基环己基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，1-(3-溴-4-甲氧基苄基)-6-氰基-3-(反-4-羟基环己基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和1-(3-氯-4-甲氧基苄基)-6-氰基-3-(顺-4-羟基环己基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。
按照本发明，上述化合物(I)、其前药或其可药用盐用作药物组分或通常掺有可药用载体或稀释剂的药物。
本发明药物组合物优选的具体实施方案含有式(I)化合物、其前药或其可药用盐作为与可药用载体或稀释剂混合的活性成分，其中X是氮原子并且R1-R5、Y和n如上所定义。
本发明药物组合物另一优选的具体实施方案含有式(I)化合物、其前药或其可药用盐作为与可药用载体或稀释剂混合的活性成分，其中R2是可以具有1-3个选自下列基团的取代基的环烷基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基-取代的芳烷氧基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、低级烷磺酰基、低级烷基、羟基(低级)烷基、被保护羟基(低级)烷基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基和氨磺酰基，并且X、Y、R1、R3、R4、R5和n如上所定义。
化合物(Ia)的前药意指化合物(Ia)的化学修饰性衍生物，其本身不具有药理学活性，但是可以在人体或动物体内催化或非催化分解或代谢形成其药理活性形式。化合物(Ia)前药的实例是易于水解的化合物(Ia)的酯。
按照本发明，可以通过下列方法制备化合物(I)或其盐。方法1 在上式中，R1，R2，R3，R4，R5，X，Y和n如上所定义，并且Z1是卤原子。
某些原料是新的，并且可以按照下列方法制备。方法A 在上式中，R1，R2，X和Y如上所定义，并且Z是卤原子或羟基。
下面详细解释本发明原料化合物和最终化合物(I)和(Ia)的制备方法。方法1化合物(I)或其盐可以通过化合物(II)或其盐与化合物(III)反应制备。
该反应适于在无机碱或有机碱存在下进行。
优选的无机碱包括碱金属[例如钠或钾]、碱金属氢氧化物[例如氢氧化钠或氢氧化钾]、碱金属碳酸氢盐[例如碳酸氢钠或碳酸氢钾]、碱金属碳酸盐[例如碳酸钠]、碱土金属碳酸盐[例如碳酸钙]和碱金属氢化物[例如氢化钠或氢化钾]等。
优选的有机碱包括三(低级)烷基胺[例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺]、烷基锂[例如甲基锂或丁基锂]、二异丙基氨基锂和六甲基二硅氮烷基锂(lithium hexamethyldisilazido)等。
该反应通常在常规溶剂如四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、N，N二甲基甲酰胺或任何其他对反应没有不利影响的有机溶剂或其混合物中进行。
如果化合物(I)含有可以转化为另一个分别属于R1和/或R2基团的R1和/或R2基团，则所述化合物(I)可以任选地通过常规方法转化为另一个化合物(I)。
例如含有被保护羧基的化合物(I)可以使用碱金属氢氧化物[例如氢氧化钠或氢氧化钾]水解，得到含有羧基的化合物(I)。再者，含有氨基的化合物(I)可以与金属异氰酸盐(例如异氰酸钾)反应，得到含有脲基的化合物(I)。
具体地说，可以按照实施例或与其类似的方法进行该转化。
按照常规方法，通过用合适的碱或酸分别处理化合物(I)和(Ia)及其前药，可以制备化合物(I)和(Ia)及其前药的可药用盐。方法A化合物(II)或其盐可以通过下述方法制备1)用化合物(V)将化合物(IV)或其盐氨化，得到化合物(VI)或其盐，2)将化合物(VI)或其盐的硝基还原，得到化合物(VII)或其盐，以及之后3)使用制备或与其类似方法中所述的偶合剂使化合物(VII)或其盐的两个氨基分子内环化。方法A-1)化合物(IV)或其盐可以用化合物(V)氨化，得到化合物(VI)或其盐。氨化的条件可以根据化合物(IV)或其盐的Z基团而变化。当Z是卤原子如氟或氯时，化合物(IV)或其盐与胺化合物(V)可以在温和加热条件下进行氨化，而无需任何化合物(IV)或其盐的Z基团特定活化作用。当基团Z是羟基时，对于Z来说，需要通过与SOCl2或甲磺酰氯反应使羟基活化。然后，活化的化合物(IV)或其盐可以在室温或冷却条件下用胺化合物(V)氨化。该反应通常在常规溶剂如四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺或任何其他不会对反应产生不利影响的合适的有机溶剂或其混合物中进行。方法A-2)化合物(VI)或其盐可以按照本领域公知的方法如催化还原法进行还原。还原以常规方式进行，包括化学还原和催化还原。
适用于化学还原的还原剂是金属(例如锡、锌或铁)或金属化合物(例如氯化铬或乙酸铬)与有机或无机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸或氢溴酸)的混合物。
适用于催化还原的催化剂是常规催化剂，例如铂催化剂(例如铂板、海绵铂、铂黑、胶态铂、氧化铂或铂丝)、钯催化剂(例如海绵钯、钯黑、氧化钯、披钯碳、胶态钯、披硫酸钡钯或披碳酸钡钯)、镍催化剂(例如还原镍、氧化镍或阮内镍)、钴催化剂(例如还原钴或阮内钴)、铁催化剂(例如还原铁或阮内铁)、铜催化剂(例如还原铜、阮内铜或乌尔曼铜)等。该反应通常在不会对反应产生不利影响的常规溶剂中进行，例如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或其混合物。此外，如果用于化学还原反应中的上述酸是液体的，其还可以用作溶剂。
该反应通常在冷却至温热条件下进行，因为还原反应的温度不是关键的。
如果化合物(VI)或其盐含有可以转化成分别属于R1和/或R2的另一个基团的R1和/或R2基团，则所述化合物(VI)或其盐可以任选地通过常规方法转化为另一个化合物(VI)或其盐。例如可以用酰氯[如乙酰氯]将含有羟基的化合物(VI)或其盐酰化，得到含有乙酰氧基的化合物(VI)或其盐。再者，含有氨基的化合物(VI)或其盐可以与二碳酸二叔丁酯反应，得到含有叔丁氧羰基的化合物(VI)或其盐。方法A-3)可以用偶合剂如1，1’-羰基二咪唑、三光气或1，1’-硫代羰基二咪唑使化合物(VII)或其盐分子内环化，该反应通常在常规溶剂如四氢呋喃，二噁烷，甲苯，二氯甲烷，氯仿，N，N-二甲基甲酰胺或任何其他对反应不会产生不利影响的有机溶剂或其混合物中进行。该反应通常在冷却至加热条件下进行，因为反应温度不是关键的。
化合物(I)、包括化合物(Ia)和其可药用盐具有cGMP-PDE(特别是PDE-V)抑制活性，已知这种抑制活性与平滑肌的松弛活性、支气管扩张药活性、血管舒张活性、阴茎海绵体的松弛活性、平滑肌细胞增殖抑制活性和变应性抑制活性等有关。
因此，化合物(I)、包括化合物(Ia)和其可药用盐适用于治疗或预防各种疾病如心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、肾小球疾病(例如糖尿病性肾小球硬化症)、肾小管-肠疾病(例如由免疫抑制剂或环孢菌素等引起的肾病)、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管开放减少疾病(例如经皮腔内冠状动脉成形术后)、外周血管疾病、中风、慢性可逆性阻塞性肺病(例如支气管炎或哮喘(慢性哮喘、变应性哮喘))、变应性鼻炎、荨麻疹、青光眼、以肠道能动性障碍为特征的疾病(例如肠易激综合征)、勃起障碍(例如器官性勃起障碍或精神性勃起障碍)、女性性机能障碍、阳萎或糖尿病并发症(例如糖尿病性坏疽、糖尿病性关节病、糖尿病性肾小球硬化症、糖尿病性皮肤病、糖尿病性神经病、糖尿病性白内障或糖尿病性视网膜病)。
特别是，化合物(I)和(Ia)及其可药用盐还适用于治疗和/或预防排尿障碍、失禁或尿贮积障碍(如因神经退化疾患引起的疾病、炎症、损伤、肿瘤、糖尿病、脑血管意外、外科手术、前列腺肥大、尿道松弛闭锁不全、排尿困难)。
值得注意的是在治疗勃起障碍或阳萎中还使得性功能得以改善。
与现有技术已知的具有cGMP-PDE抑制活性的邻氨基苯甲酸衍生物相比，本发明的化合物(I)和(Ia)及其盐具有许多优点，例如活性更强、更适宜的半衰期和副作用减少等。
为了说明本发明的有用性，在下面给出了化合物(I)的活性。[I]试验化合物表1中列出了在各实施例中得到的试验化合物。[II]试验方法cGMP-磷酸二酯酶(PDE)分析按照修饰的Thompson等的方法(参见“环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)”，Methods of Enzymatic analysis，Vol 4，p 127-234，1984)，将人血小板cGMP-PDE与人血小板中的其他同工酶分离。按照下列方法测量PDE-V的特异抑制活性。在酶抑制分析中，将试验化合物溶解在DMSO中，然后用分析缓冲液(50mM Tris-HCl，0.077mg/ml二硫苏糖醇和10mg/ml蛇毒，1mM EGTA，pH8.0)稀释，终浓度为10-10-10-6M。该分析在0.1μM底物([3H]-cGMP)浓度、于30℃条件下，使用酶稀释液进行10分钟的分析，结果是10-20％底物水解。每一分析从加入底物开始，以加入阴离子交换树脂(Dowex1-X8，250mg/mg)结束，然后离心10分钟(3000rpm，4℃)。通过液体闪烁计数法测定上清液的放射性(3H-GMP)。
抗人血小板PDE-V酶促抑制试验的结果示于表1中。
表1
如上面表1所示，本发明的化合物(I)对cGMP-PDE具有优异的抑制活性。
化合物(Ia)、其前药及其盐可以单独给药，并且化合物(Ia)和(I)、其前药及其盐可以以在可药用载体或稀释剂混合物中的组合物形式给药。
本发明的活性成分可以以药物制剂的形式使用，例如固体、半固体或液体形式，其中含有化合物(Ia)或(I)、其前药或其可药用盐作为活性成分，该活性成分与适于外部、肠内、静脉内、肌内、非肠道或粘膜内施用的有机或无机载体或稀释剂混合。活性成分可以是复合的，例如与常规的无毒、可药用载体混合，所述载体用于软膏、乳剂、硬膏剂、片剂、小丸、胶囊、栓剂、溶液(例如盐水)、乳剂、悬浮液(例如橄榄油)、气溶胶、丸剂、粉剂、糖浆、注射液、锭剂、泥敷剂、芳香水剂、洗剂、口腔含片、舌下片、滴鼻剂和任何其他适用的形式。
可以使用的载体是水、蜡、葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、石蜡、胶态二氧化硅、土豆淀粉、尿素和其他适用于制备固体、半固体或液体的载体，此外还可以使用添加剂、稳定剂、增稠剂和着色剂以及香料。在药物组合物中包括有效量的活性化合物，以对所治疗的疾病的病程或病状产生所需的作用。
活性成分可以制成例如口服制剂、注射制剂、外用制剂、吸入制剂、粘膜用制剂(口腔粘膜、阴茎筋膜、阴茎尿道筋膜(faciesurethralis penis)等)。
可以用本发明治疗的哺乳动物包括家畜如母牛、马等，驯养动物如狗、猫、鼠等和人，优选人。
尽管化合物(I)或(Ia)、其盐或其可药用盐的治疗有效量可以依据每一接受治疗个体患者的年龄和状况而变化，但是在系统给药时，通常使用约为0.01-1000mg、优选0.1-500mg、更优选0.5-100mg活性成分的日剂量治疗疾病，并且通常以约0.2-0.5mg、1mg、5mg、10mg、50mg、100mg、250mg和500mg的平均单次剂量给药。对人慢性给药日剂量是约0.3mg/人至1,000mg/人。
在上文中引用的患者、患者应用和公开文献结合在本文中作为参考。
除去结晶后蒸发残余物。残余物经硅胶柱色谱纯化，用氯仿和甲醇(9∶1)的混合物洗脱。所得固体用乙醚研制，得到N-(3，4-二羟基-1-环己基)氨基甲酸(1α，3α，4α)-苄基酯(565mg)，为固体。NMR(DMSO-d6，δ)1.24-1.69(6H，m)，3.23-3.46(2H，m)，3.63(1H，m)，4.20(1H，d，J＝2Hz)，4.50(1H，d，J＝5Hz)，4.99(2H，s)，7.17(1H，d，J＝7H)，7.26-7.42(5H，m).制备35在室温和氢气氛(3atm)下，将N-(3，4-二羟基-1-环己基)氨基甲酸(1β，3α，4α)-苄基酯(173mg)和10％披钯活性炭(34mg)在乙醇(6mL)中的混合物搅拌1小时。滤出催化剂，真空蒸发滤液。残余物从乙醇-乙醚中重结晶，得到(1β，3α，4α)-1-氨基-3，4-环己二醇(73mg)，为固体。NMR(CDCl3，δ)1.06-1.44(2H，m)，1.65-1.66(2H，m)，1.84(1H，m)，2.04(1H，m)，3.07(1H，m)，3.58(1H，m)，3.96(1H，m).制备36按照与制备23类似的方法，得到(1α，3α，4α)-1-氨基-3，4-环己二醇。NMR(CDCl3，δ)1.42-1.78(7H，m)，1.91(1H，m)，2.88(1H，m)，3.68(1H，m)，3.75(1H，m).制备37将3-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5g)、四氢呋喃(25mL)和硼氢化钠(1.98g)的混合物在45℃加热。在45-55℃，用15分钟，向该混合物中滴加甲醇(6.36mL)，然后回流3.5小时。冷却至0℃后，在同样的温度向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液。在室温搅拌该混合物1小时，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并真空蒸发。残余的固体用二异丙基醚研制，得到3-氰基-4-甲氧基苄醇(3.75g)，为淡棕色固体。mp.75-76℃NMR(DMSO-d6，δ)3.90(3H，s)，4.45(2H，d，J＝5.5Hz)，5.28(1H，t，J＝5.5Hz)，7.21(1H，d，J＝9.5Hz)，7.60(1H，d，J＝9.5Hz)，7.62(1H，s).制备38在冰水冷却下，向3-氰基-4-甲氧基苄醇(500mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三溴化磷(0.146mL)。在0℃搅拌该混合物3小时，并在氯仿和水之间分配。分离的有机层依次用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并真空蒸发。残余的固体用二异丙基醚研制，得到3-氰基-4-甲氧基苄基溴，为米色固体(456.3mg)。mp.127-128℃NMR(DMSO-d6，δ)3.93(3H，s)，4.71(2H，s)，7.26(1H，d，J＝8.5Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.84(1H，d，J＝2.5Hz).制备39按照与制备38类似的方法，得到下列(1)-(3)所述的化合物。(1)3-溴-4-甲氧基苄基溴NMR(CDCl3，δ)3.90(3H，s)，4.44(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，dd，J＝4，8Hz)，7.59(1H，d，J＝4Hz).(2)3-氟-4-甲氧基苄基溴NMR(CDCl3，δ)3.89(3H，s)，4.45(2H，s)，6.91(1H，t，J＝8Hz)，7.07-7.15(2H，m).(3)4-甲基-3-甲氧基苄基溴NMR(CDCl3，δ)2.20(3H，s)，3.83(3H，s)，4.49(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8Hz)，7.18(2H，m).制备40将6-羟基-5-硝基烟酰胺(343g)、磷酰氯(40ml)和五氯化磷(1287g)的混合物在130℃加热3.5小时。冷却至室温后，真空浓缩该混合物。残余物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用硫酸镁干燥并蒸发，得到6-氯-5-硝基烟腈(374g)，为油状。NMR(DMSO-d6，δ)9.22(1H，d，J＝2.0Hz)，9.25(1H，d，J＝2.0Hz).制备41向4-甲氧基-3-硝基甲苯(5.02g)和N-溴琥珀酰亚胺(5.51g)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入2，2’-偶氮二(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)(463mg)。将该混合物加热回流8小时。该溶液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。残余物用正己烷-乙酸乙酯(20∶1)研制，得到4-甲氧基-3-硝基苄基溴，为淡黄色粉末(5.78g)。NMR(CDCl3，δ)3.98(3H，s)，4.47(2H，s)，7.07(1H，d，J＝8Hz)，7.58(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.90(1H，d，J＝2Hz).制备42在室温，向4-羟基苯甲醛(100g)在氯仿(1L)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(120g)，并在50℃搅拌该混合物18小时。蒸发溶剂后，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发。粗结晶用二异丙基醚洗涤，并从乙酸乙酯和正己烷的混合物中重结晶，得到3-氯-4-羟基苯甲醛(85.8g)，为无色结晶。NMR(CDCl3，δ)6.16(1H，br)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.74(1H，d，J＝8Hz)，7.89(1H，s)，9.83(1H，s).制备43在冰冷下，向3-氯-4-羟基苯甲醛(153g)在二甲基甲酰胺(500ml)中的溶液中加入碳酸钾(203g)，然后加入碘甲烷(91.3ml)。在室温搅拌2小时后，该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。油状残余物用正己烷研制，得到3-氯-4-甲氧基苯甲醛(156g)，为白色粉末。NMR(CDCl3，δ)4.00(3H，s)，7.05(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.92(1H，d，J＝2Hz)，9.86(s，1H).制备44在冰冷却下，向3-氯-4-甲氧基苯甲醛(156g)在乙醇(750ml)和四氢呋喃(500ml)混合物中的溶液中加入硼氢化钠(25g)。在室温搅拌2小时后，该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水、1N-盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到3-氯-4-甲氧基苄醇(164g)，为黄色油。NMR(CDCl3，δ)1.70(1H，t，J＝7Hz)，3.90(3H，s)，4.60(2H，d，J＝7Hz)，6.90(1H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，dd，J＝4Hz，8Hz)，7.39(1H，d，J＝4Hz).制备45在冰冷却下，向3-氯-4-甲氧基苄醇(164g)在二氯甲烷(800ml)中的溶液中加入三溴化磷(45.1ml)，并在室温搅拌该混合物1小时，然后向该混合物中加入水。分离的有机层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发。油状残余物用正己烷研制，得到3-氯-4-甲氧基苄基溴(200g)，为白色粉末。NMR(CDCl3，δ)3.92(3H，s)，4.45(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，7.27(1H，d，J＝8Hz)，7.43(1H，s).制备46在0℃，向6-羟基烟酸(15g)和浓硫酸(45ml)的混合物中滴加发烟硝酸(10.4ml)。将反应混合物缓缓加热至45℃，并在此温度保持3小时。将该混合物倒入冰水中，吸滤收集所得沉淀，用水洗涤，空气干燥，得到6-羟基-5-硝基烟酸(8.63g)，为淡黄色固体。mp.277-278℃NMR(DMSO-d6，δ)8.37(1H，d，J＝2.5Hz)，8.65(1H，d，J＝2.5Hz).MS m/z183(M+-1).制备47在氮气氛下，将6-羟基-5-硝基烟酸(7.58g)与亚硫酰氯(48.1ml)混合，并使该混合物回流2小时、冷却至室温后，真空浓缩反应混合物。将残余物溶解在二氯甲烷(10ml)中，并在0℃和搅拌下将该溶液滴加至氢氧化铵(28％水溶液)(20ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中。吸滤收集沉淀，用水洗涤，得到6-羟基-5-硝基烟酰胺(4.97g)，为黄色固体。mp.280-281℃NMR(DMSO-d6，δ)6.98(1H，br)，7.67(1H，br)，8.51(1H，d，J＝2.5Hz)，8.58(1H，d，J＝2.5Hz).MS m/z182(M+-1).制备48在0℃，向6-氯-5-硝基烟腈(3.5g)在N，N二甲基甲酰胺(35ml)中的溶液中加入反-4-氨基环己醇(4.39g)。在室温和氮气氛下搅拌该混合物45分钟，并用乙酸乙酯稀释。所得有机溶液用水(3次)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余的固体用乙醚洗涤，得到6-(反-4-羟基环己基氨基)-5-硝基烟腈(3.38g)，为黄色固体。mp.157-158℃NMR(DMSO-d6，δ)1.20-1.35(2H，m)，1.45-1.61(2H，m)，1.80-1.95(4H，m)，3.39-3.50(1H，m)，4.08-4.23(1H，m)，4.63(1H，d，J＝4.0Hz)，8.47(1H，d，J＝8.0Hz)，8.83(1H，d，J＝2.0Hz)，8.88(1H，d，J＝2.0Hz).MS m/z261(M+-1).制备49将6-(反-4-羟基环己基氨基)-5-硝基烟腈(3.35g)溶解在甲醇(17ml)和1，4-二噁烷(17ml)的混合物中，并在氮气氛下，向该溶液中加入10％披钯碳(383mg)。在室温和氢气氛(3atm)下振摇该混合物3小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，真空浓缩滤液，得到5-氨基-6-(反-4-羟基环己基氨基)烟腈(3.15g)，为棕色非晶形物质。NMR(DMSO-d6，δ)1.16-1.34(4H，m)，1.77-1.98(4H，m)，3.36-3.49(1H，m)，3.78-3.92(1H，m)，4.57(1H，d，J＝4.5Hz)，5.20(2H，s)，6.22(1H，d，J＝7.0Hz)，6.77(1H，d，J＝2.0Hz)，7.78(1H，d，J＝2.0Hz).MS m/z231(M+-1)
在0℃，将氢化钠(60％矿物油分散液，3.58g)分批加入6-氰基-3-(反-4-羟基环己基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(21g)在N，N-二甲基甲酰胺(210ml)中的溶液中，并在室温搅拌该混合物1小时。在室温加入3-氯-4-甲氧基苄基溴(20.1g)后，反应混合物在同样的温度搅拌3小时，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用乙酸乙酯萃取(两次)。合并的有机层用水(两次)和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残余物经硅胶柱色谱纯化，用5％甲醇的氯仿溶液洗脱，并从乙醇中结晶。将该粗制结晶悬浮在水(400ml)中，并在65℃搅拌14小时，得到1-(3-氯-4-甲氧基苄基)-6-氰基-3-(反-4-羟基环己基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(19.9g)，为无色固体。NMR(DMSO-d6，δ)1.25-1.40(2H，m)，1.68-1.77(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.26-2.44(2H，m)，3.42-3.55(1H，m)，3.82(3H，s)，4.22-4.35(1H，m)，4.68(1H，d，J＝5.5Hz)，4.98(2H，s)，7.12(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.52(1H，d，J＝2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz)，8.48(1H，d，J＝2.0Hz).
权利要求
1.式(Ia)化合物、其前药或其可药用盐 其中Xa是CH或氮原子；Ya是氧原子或硫原子；R1a是卤原子；氰基；硝基；氨基甲酰基；可以被杂环基取代的低级烷基氨基甲酰基；羧基；被保护羧基；低级烷基；卤代(低级)烷基；低级烷氧基；酰基；或低级烷磺酰基，R2a是低级烷基、环烷基或杂环基，其中低级烷基可以具有1-3个选自下列基团的取代基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基-取代的芳烷氧基、氨基、低级烷氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、羧基、低级烷磺酰基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基和氨磺酰基；和环烷基和杂环基可以具有1-3个选自下列基团的取代基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基-取代的芳烷氧基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、低级烷磺酰基、低级烷基、羟基(低级)烷基、被保护羟基(低级)烷基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基和氨磺酰基，R3a、R4a和R5a彼此相同或不同，是氢原子、卤原子、低级链烷酰基、羧基、被保护羧基、氨基甲酰基、硝基、氰基、任选地被羟基取代的低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧基-取代的芳烷基；或者R3a、R4a和R5a中的两个可以结合在一起形成低级亚烷基二氧基，m是1或2的整数，条件是当R3a是氢原子、R4a是低级烷氧基并且R5a是氢原子、卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、被保护羧基、羧基或硝基时，则(1)低级烷基R2a具有1-3个选自下列基团的取代基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基取代的芳烷氧基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、羧基、低级烷磺酰基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基和氨磺酰基，(2)环烷基R2a具有1-3个选自下列基团的取代基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基取代的芳烷氧基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、低级烷磺酰基、低级烷基、羟基(低级)烷基、被保护羟基(低级)烷基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基和氨磺酰基，(3)杂环基R2a选自可以由被保护羧基、酰基、低级烷磺酰基、氨基甲酰基或氨磺酰基取代的吡咯烷基、二噁烷基和哌啶基，(4)R1a是氨基甲酰基；可以被杂环基取代的低级烷基氨基甲酰基；羧基；被保护羧基；酰基或低级烷磺酰基；(5)Xa是氮原子；(6)m是整数2；或(7)Ya是硫原子。
2.权利要求1的化合物、其前药或其可药用盐，其中Xa是氮原子。
3.式(Ia)化合物、其前药或其可药用盐 其中Xa是CH；Ya是氧原子或硫原子；R1a是氰基；硝基；氨基甲酰基；可以被杂环基取代的低级烷基氨基甲酰基；羧基；被保护羧基；低级烷基；卤代(低级)烷基；酰基或低级烷磺酰基，R2a是低级烷基、环烷基或杂环基，这些基团分别具有1-3个选自下列基团的取代基羟基，被保护羟基，酰基，低级-烷氧基-取代的芳烷氧基，氨基，酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、羧基、低级烷磺酰基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基和氨磺酰基；R3a、R4a和R5a彼此相同或不同，是氢原子，卤原子，低级链烷酰基，羧基，被保护羧基，氨基甲酰基，硝基，氰基，任选地被羟基取代的低级烷基，低级烷氧基或低级烷氧基-取代的芳烷基，或者R3a、R4a和R5a中的两个可以结合在一起形成低级亚烷基二氧基，m是整数1。
4.权利要求1或2的化合物、其前药或其可药用盐，其中R1a是氰基；硝基；氨基甲酰基；可以被杂环基取代的低级烷基氨基甲酰基；羧基；低级烷氧羰基；低级烷基；卤代(低级)烷基；低级链烷酰基；芳酰基或低级烷磺酰基，R2a是具有1-3个选自下列基团的取代基的环烷基羟基、酰氧基、酰基、低级-烷氧基-取代的芳烷氧基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、低级烷氧羰基、低级烷磺酰基、低级烷基、羟基(低级)烷基、酰氧基(低级)烷基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基和氨磺酰基。
5.权利要求4的化合物、其前药或其可药用盐，其中R2a是具有1-3个选自下列一组基团的取代基的环己基羟基、低级链烷酰氧基、酰基、低级烷氧基-取代的芳烷氧基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、低级烷氧羰基、低级烷磺酰基、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级链烷酰氧基(低级)烷基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基和氨磺酰基。
6.权利要求5的化合物、其前药或其可药用盐，其中R1a是氰基，R2a是具有羟基或低级链烷酰氧基的环己基，R3a是氢原子，R4a是卤原子，R5a是低级烷氧基。
7.权利要求6的化合物，选自下列一组1-(3-氯-4-甲氧基苄基)-6-氰基-3-(反-4-羟基环己基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，1-(3-溴-4-甲氧基苄基)-6-氰基-3-(反-4-羟基环己基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和1-(3-氯-4-甲氧基苄基)-6-氰基-3-(顺-4-羟基环己基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。
8.式(Ia)化合物、其前药或其可药用盐的制备方法 其中Xa是CH或氮原子；Ya是氧原子或硫原子；R1a是卤原子；氰基；硝基；氨基甲酰基；可以被杂环基取代的低级烷基氨基甲酰基；羧基；被保护羧基；低级烷基；卤代(低级)烷基；低级烷氧基；酰基；或低级烷磺酰基，R2a是低级烷基、环烷基或杂环基，其中低级烷基可以具有1-3个选自下列基团的取代基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基-取代的芳烷氧基、氨基、低级烷氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、羧基、低级烷磺酰基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基和氨磺酰基；和环烷基和杂环基可以具有1-3个选自下列基团的取代基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基-取代的芳烷氧基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、低级烷磺酰基、低级烷基、羟基(低级)烷基、被保护羟基(低级)烷基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基和氨磺酰基，R3a、R4a和R5a彼此相同或不同，是氢原子、卤原子、低级链烷酰基、羧基、被保护羧基、氨基甲酰基、硝基、氰基、任选地被羟基取代的低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧基-取代的芳烷基；或者R3a、R4a和R5a中的两个可以结合在一起形成低级亚烷基二氧基，m是1或2的整数，条件是当R3a是氢原子、R4a是低级烷氧基并且R5a是氢原子、卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、被保护羧基、羧基或硝基时，则(1)低级烷基R2a具有1-3个选自下列基团的取代基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基取代的芳烷氧基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、羧基、低级烷磺酰基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基和氨磺酰基，(2)环烷基R2a具有1-3个选自下列基团的取代基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基取代的芳烷氧基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、低级烷磺酰基、低级烷基、羟基(低级)烷基、被保护羟基(低级)烷基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基和氨磺酰基，(3)杂环基R2a选自可以由被保护羧基、酰基、低级烷磺酰基、氨基甲酰基或氨磺酰基取代的吡咯烷基、二噁烷基和哌啶基，(4)R1a是氨基甲酰基；可以被杂环基取代的低级烷基氨基甲酰基；羧基；被保护羧基；酰基或低级烷磺酰基；(5)Xa是氮原子；(6)m是整数2；或(7)Ya是硫原子，该方法包括在碱存在下，将式(IIa)化合物或其盐与式(IIIa)化合物反应 其中R1a、R2a、Xa和Ya如上所定义， 其中R3a、R4a、R5a和m如上所定义，并且Z1是卤原子。
9.式(II)化合物或其盐 其中X是CH或氮原子；Y是氧原子或硫原子；R1是卤原子；氰基；硝基；氨基甲酰基；可以被杂环基取代的低级烷基氨基甲酰基；羧基；被保护羧基；低级烷基；卤代(低级)烷基；低级烷氧基；酰基；或低级烷磺酰基，并且R2a是低级烷基、环烷基或杂环基，其中低级烷基可以具有1-3个选自下列基团的取代基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基-取代的芳烷氧基、氨基、低级烷氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、羧基、低级烷磺酰基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基和氨磺酰基；和环烷基和杂环基可以具有1-3个选自下列基团的取代基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基-取代的芳烷氧基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、低级烷磺酰基、低级烷基、羟基(低级)烷基、被保护羟基(低级)烷基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基和氨磺酰基。
10.权利要求9的化合物，其中X是氮原子；Y是氧原子或硫原子；R1是氰基，并且R2是可以具有1-3个选自下列一组基团的取代基的环烷基羟基、被保护羟基、酰基、低级烷氧基-取代的芳烷氧基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、低级烷磺酰基、低级烷基、羟基(低级)烷基、被保护羟基(低级)烷基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基和氨磺酰基。
11.式(II)化合物或其盐的制备方法 其中R1、R2、X和Y如权利要求9中所定义，该方法包括式(VII)化合物或其盐分子内环化 其中R1，R2和X如权利要求9中所定义。
12.治疗或预防cGMP-PDE介导疾病的药物组合物，该组合物含有与可药用载体或稀释剂混合的式(I)化合物、其前药或其可药用盐作为活性成分 其中X是CH或氮原子；Y是氧原子或硫原子；R1是卤原子；氰基；硝基；氨基甲酰基；可以被杂环基取代的低级烷基氨基甲酰基；羧基；被保护羧基；低级烷基；卤代(低级)烷基；低级烷氧基；酰基；或低级烷磺酰基，R2是低级烷基、环烷基或杂环基，其中低级烷基可以具有1-3个选自下列基团的取代基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基-取代的芳烷氧基、氨基、低级烷氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、羧基、低级烷磺酰基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基和氨磺酰基；和环烷基和杂环基可以具有1-3个选自下列基团的取代基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基-取代的芳烷氧基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、低级烷磺酰基、低级烷基、羟基(低级)烷基、被保护羟基(低级)烷基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基和氨磺酰基，R3、R4和R5彼此相同或不同，是氢原子、卤原子、低级链烷酰基、羧基、被保护羧基、氨基甲酰基、硝基、氰基、任选地被羟基取代的低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧基-取代的芳烷基；或者R3、R4和R5中的两个可以结合在一起形成低级亚烷基二氧基，n是1或2的整数。
13.权利要求12的药物组合物，其中式(I)中的X是氮原子。
14.权利要求12或13的药物组合物，其中式(I)中的R2是可以具有1-3个选自下列基团的取代基的环烷基羟基、被保护羟基、酰基、低级-烷氧基-取代的芳烷氧基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷磺酰氨基、脲基、低级烷基脲基、氨磺酰基氨基、被保护羧基、低级烷磺酰基、低级烷基、羟基(低级)烷基、被保护羟基(低级)烷基、低级亚烷基二氧基、氨基甲酰基和氨磺酰基。
15.权利要求12的药物组合物，其中由cGMP-PDE介导的疾病是心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、肾小球疾病、肾小管-肠疾病、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管开放减少疾病、外周血管疾病、中风、支气管炎、哮喘、变应性鼻炎、荨麻疹、青光眼、以肠道能动性障碍为特征的疾病、勃起障碍、女性性机能障碍、阳萎、糖尿病并发症、排尿障碍或失禁和尿贮积障碍。
16.权利要求12、13或14的药物组合物，其中由cGMP-PDE介导的疾病是勃起障碍和阳萎。
17.式(I)化合物在制备治疗或预防cGMP-PDE介导疾病的药物中的应用。
18.治疗和/或预防下述疾病的方法，包括施用权利要求12的药物组合物心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、肾小球疾病、肾小管-肠疾病、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管开放减少疾病、外周血管疾病、中风、支气管炎、哮喘、变应性鼻炎、荨麻疹、青光眼、以肠道能动性障碍为特征的疾病、勃起障碍、女性性机能障碍、阳萎、糖尿病并发症、排尿障碍或失禁和尿贮积障碍。
全文摘要
适于用作cGMP－PDE抑制剂的式(Ia)化合物,其中X
文档编号C07D235/28GK1374952SQ00813171
公开日2002年10月16日 申请日期2000年7月12日 优先权日1999年7月21日
发明者泽田弘造, 井上隆幸, 泽田由纪, 水谷刚 申请人:藤泽药品工业株式会社