3-羟基丁醛衍生物的制备方法

专利名称：3-羟基丁醛衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及对作为药品等的中间体有用的3-羟基丁醛衍生物、特别是光 学活性的3-羟基丁醛衍生物的制备方法。
背景技术：
3-羟基丁醛衍生物、特别是光学活性(3i )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醛 是作为药品等的中间体有用的化合物。对于它们的制备方法，已知的有如下 的方法(1)在-s(TC条件下，把光学活性p/ )-曱基(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁酸酯用氢化二异丁基铝还原的方法(专利文献1);("在々8。C条件下，把光学活性(3i )-曱基(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁 酸酯用氢化二异丁基铝还原的方法(非专利文献1);(3) 在-4(TC至室温条件下，把光学活性(3/ )-甲基(叔丁基二曱基曱硅烷氧 基)丁酸酯用含有氢化二(2-曱氧乙氧基)铝钠和胺类的还原剂还原的方法(专 利文献2);(4) 在室温条件下，把光学活性(3i )-曱基(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁 酸酯用氢化二异丁基铝还原为醇衍生物后，在-78°C的条件下通过斯韦恩(Swern )氧化进行制备的方法(非专利文献2);(5) 用氧化铬把3-曱基(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁醇氧化来制备的方法 (非专利文献3)。上述方法(l)、 (2)是用还原剂把酯衍生物变换为醛衍生物，为了抑制目 标醛衍生物进一步还原为副产物醇衍生物，需要把温度严格控制在超低温 下。然而，在工业规模生产中，由于需要超低温装置之类特殊设备，因此， 这些方法很难说是通用的制备方法。另一方面，方法(3)由于改善了还原剂虽然可以在室温条件下实施，l，旦目 标醛衍生物进一步还原为醇衍生物的副反应较多，因此存在改善目标产物的品质的问题。还有，作为还原剂使用的氢化二(2-曱氧乙氧基)铝钠的价格贵，因此，从经济角度看，把本方法用在工业上生产光学活性(3W)-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醛时仍有需要改善之处。方法(4)是用还原反应变换为醇衍生物之后再用氧化反应来制备目标醛 衍生物的方法。因此，成为在上述(l)、 (2)、("中的问题的以醇书1"生物为氧 化反应的原料，虽然其含量容易控制，但氧化反应的条件需要-78。C这样的 超低温条件。进而，氧化剂使用的是价贵且是腐蚀性物质的草酰氯，在反应 中，副产生恶臭的二曱基硫醚，加上设备方面的问题，因此从安全和环境两 方面来说，4艮难是通用的方法。方法(5)使用了氧化铬为氧化剂，因此在工业规模生产中，就环境而言， 很难说是通用的制备方法。综上所述，目前的方法，或者需要超低温条件或在工业生产中存在问题， 或者在避免超低温条件时醇衍生物含量高而使目标物的品质下降等，因此还 没有确立起避免超低温条件的、适合于工业化且得到醇衍生物含量低的目标 物的制备方法。专利文献l:特开昭63-233989专利文献2:特开平2-290887非专利文献l:美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)， 1990， 112: 7079~7081 非专利文献2: Helvetica Chimica Acta, 1989， 72:165 171 非专利文献3: Helvetica Chimica Acta， 1981, 64:1467发明的内容 发明要解决的课题本发明提供了在制备对作为药品等的中间体有用的3-羟基丁醛衍生物、 特别是光学活性的3-羟基丁醛衍生物的方法中避免了超低温条件且醇衍生 物含量低的目标物的通用制备方法。解决问题的方法本发明人等对上述问题进行了深入探讨的结果发现在室温条件下用 硼氢化钠与氯化铝等进行还原反应，把3-羟基丁酸酯衍生物转换成醇衍生物 之后，在冰冷温度条件下，用例如4-羟基-2,2,6,6-四曱基哌啶-l-氧自由基(才 《v( oxyl))等硝酰化合物与次氯酸钠水溶液等共氧化剂进行氧化反应而导入目标醛衍生物，至此，完成了避免(例如-60。C以下的)超低温条件且得到醇衍生物含量低的目标物的光学活性3-羟基丁醛衍生物的制备方法。即，本发明涉及一种3-羟基丁醛衍生物的制备方法，该方法在制备用通式(l)[化学式6](式中，R'为氬或轻基的保护基)表示的3-羟基丁酪衍生物时，是用还原剂把 以通式(2)[化学式7](式中，W与上述相同，R"为取代或未取代的碳原子数1至20的烷基、取代 或未取代的碳原子数7至20的芳烷基或取代或未取代的碳原子数6至20的 芳基)表示的3-羟基丁酸酯衍生物还原，得到了以通式(3) [化学式8]丄a (3)(式中的R'与上述相同)表示的3-羟基丁醇衍生物之后，用通式(4) [化学式9]O(式中的W表示氢、取代或未取代的碳原子数1至20的烷基、取代或未取代 的碳原子数7至20的芳烷基、取代或未取代的碳原子数6至20的芳基、羟 基、取代或未取代的碳原子数1至10的烷氧基、取代或未取代的碳原子数1 至10的酰基或取代或未取代的氨基)表示的硝酰化合物与共氧化剂一起把得 到的3-羟基丁醇衍生物氧化。
发明的效果按照本发明，可以提供一种避免了超低温条件的通用的制备方法、且可 以制备高品质(醇衍生物含量低)的3-羟基丁醛衍生物。
具体实施方式
下面进一步对本发明加以说明。本发明中，制备的3-羟基丁醛衍生物是以通式(l)表示的化合物。 [化学式10]在所述式(l)中，R'为氢或羟基的保护基。这里，对于所述的羟基的保 护基尽管并没有特别的限制，但具体列举的有，曱硅烷基类保护基、醚类保 护基、缩醛类保护基或酯类保护基。所谓曱硅烷基类保护基是指可形成以保护羟基为目的的曱硅烷氧键的 基团，列举的有三曱基曱硅烷基、三乙基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基、 叔丁基二苯基曱硅烷基等。所谓醚类保护基是指可形成以保护羟基为目的的醚键的基团，列举的有 曱基、乙基、叔丁基、辛基、烯丙基、苄基、对曱氧曱基、芴基、三苯曱基、二苯曱基等。所谓缩醛类保护基是表示可形成以保护鞋基为目的的缩醛键的基团，列 举的有，例如，曱氧乙基、乙氧乙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基等。还有，所谓酯类保护基是表示可形成以保护羟基为目的的酯键的基团， 列举有乙酰基、丙酰基、异丙酰基、三曱基乙酰基、苯曱酰基、三氟乙酰基、 三氯乙酰基等。其中，作为RW尤选的是氢、曱硅烷基类保护基、缩酪类保护基、酯类 保护基，更优选的是曱硅烷基类保护基、缩醛类保护基、酯类保护基。在曱 硅烷基类保护基中，进一步优选的是叔丁基二曱基曱硅烷基，缩醛类保护基 中进一步优选的是四氢吡喃基，酯类保护基中进一步优选的是三曱基乙酰 基。特别是，优选曱硅烷基类保护基，其中的叔丁基二曱基曱硅烷基为特别 优选。
其次，作为本发明的起始原料使用的3-羟基丁酸酯衍生物是以通式(2)<formula>formula see original document page 9</formula>[化学式11]
表示的化合物，所述式(2)中的Ri是与前面所述的相同。
R"表示取代或未取代的碳原子数1至20的烷基、取代或未取代的碳原 子数7至20的芳烷基或取代或未取代的碳原子数6至20的芳基。所述烷基、 芳烷基和芳基可以是没有取代基的，也可以是有取代基的。所述取代基可以 列举的是，氨基、羟基、苯基、芳基、烷酰基(7A力乂 4乂H;alkanoy1))、 链烯基、炔基、烷氧基、硝基、卣原子等。
对于取代或未取代的碳原子数1至20的烷基，并没有特别的限制，可 以是，例如，曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基等直链烷基，或者还可 以是异丙基、异丁基、叔丁基、新戊基、叔戊基等支化烷基。对于取代或未 取代的碳原子数7至20的芳烷基，列举的有，例如，节基、对甲氧千基、 苯乙基、萘曱基等。对于取代或未取代的碳原子数6至20的芳基列举有， 例如，苯基、萘基等。
其中，作为RN尤选的是取代或未取代的碳原子数1至20的烷基，以曱 基或乙基为更优选，曱基为特别优选。
下面对于以通式(3) [化学式12]<formula>formula see original document page 9</formula>
表示的3-羟基丁醇衍生物的制备方法，即还原反应进行说明。还有，所 述式(3)中的W的说明或具体例、优选例是与前面所述相同。
对于本发明的还原反应中使用的还原剂，并没有特别的限制，只要是可 以把3-羟基丁酸酯衍生物还原为3-羟基丁醇衍生物即可，例如，在美国化学 会志(J.Am.Chem.Soc.)， 1990, 112:7079-7081中所述的物质，具体列举有 碱金属、氢化铝化合物、硼氢化物、硅氢化物等。
对碱金属没有特别的限制，列举有锂、钠、钾等。
对于氬化铝化合物没有特别的限制，可列举的有，例如，取代或未取代
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的氢化铝、取代或未取代的氢化碱金属铝等。
对于取代或未取代的氢化铝，列举的有氢化铝、 一取代或二取代氢化铝。 作为此时的取代基，并没有特别的限制，列举有，碳原子数1至4的烷基、
苯基、芳基、烷酰基(7VL力乂 4凡(alkanoyl))、链烯基、炔基、羟基、烷 氧基、硝基、氨基、卣原子等。对于所述烷基并没有特别的限制，例如，即 可以是曱基、乙基、正丙基等直链烷基，或者也可以是异丙基、异丁基、叔 丁基等支化烷基。
对于取代或未取代的氢化碱金属铝，列举的有，氢化碱金属铝、 一取代 或二取代氬化碱金属铝。对于所述的碱金属并没有特别的限制，列举有锂、 钠、钾等。作为此时的取代基是与上述氩化铝的取代基同样的。
对于硼氢化物，没有特别的限制，可以举出，例如，取代或未取代的硼 氢化物、取代或未取代的金属硼氢化物等。
作为取代或未取代的硼氢化物，列举的是氢化硼、 一取代或二取代氢化 硼。作为此时的取代基并没有特别的限制，列举的有，碳原子数1至20的 烷基、苯基、芳基、烷酰基(7VI^力乂 4/"(alkanoy1))、链烯基、炔基、羟 基、烷氧基、硝基。氨基、囟原子等。对于所述烷基并没有特别的限制，例 如，即可以是曱基、乙基、正丙基等直链烷基，或者也可以是异丙基、异丁 基、叔丁基等支化烷基。
作为取代或未取代的金属硼氢化物，列举的是，除硼氢化碱金属、硼氢 化碱土金属、硼氢化锌之外，还有它们的一取代、二取代或三取代的金属硼 氬化物。对于所述的碱金属，没有特别的限制，列举有锂、钠、钾等。对于 所述碱土金属，没有特别的限制，列举有铍、镁、钙等。作为此时的取代基， 可以举出的是与所述硼氢化物的取代基同样的取代基。
对于硅氢化物，没有特别的限制，例如，取代或未取代的氢化硅。
作为取代或未取代的氢化硅，列举的是，氢化硅、 一取代、二取代或三 取代氢化硅、作为此时的取代基，并没有特别的限制，可列举的是与上述氢 化铝的取代基同样的取代基。
其中，本发明优选的还原剂是氢化铝化合物或硼氢化物。
具体说，作为氢化铝化合物，更优选的是二异丁基氢化铝、氢化锂铝、 曱氧乙氧基氢化铝钠，而以二异丁基氢化铝为特别优选。
作为硼氢化物，以氢化硼、硼氢化钠、硼氢化锂为更优选，硼氢化钠为 特别优选。特别优选的是硼氬化物。还原剂的用量，以氢化物当量计，相对于3-羟基丁酸酯衍生物，只要是在2.0摩尔当量以上，就没有特别的限制，不过以2 20倍摩尔当量为优选， 2~10倍摩尔当量为更优选，从不产生过量的氢的安全观点考虑，以2~5倍 摩尔当量为特别优选。应促进剂，只要是能促进还原反应的即可，没有特别的限制，例如，醇、卣 化硼、金属卣化物或金属硫酸化物等。对于所述的醇，没有特别的限制，可以举出，例如，取代或未取代的醇。 具体地，可列举的有，曱醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇、叔 丁醇等。在有取代基的场合，作为取代基，可列举的有，氨基、羟基、苯基、 芳基、烷酰基(7A力乂 4 A(alkanoyl))、链烯基、炔基、烷氧基、硝基、 卣原子等。对于上述卣化硼和金属卣化物中的卣原子，并没有特别的限制，可列举 的有，例如，氟、氯、溴、碘等。对于上述金属卣化物和金属硫酸化物中的金属，并没有特别的限制，例 如，除了锂、钠、钾等碱金属、铍、镁、钙等碱土金属之外，列举的有，铁、 铜、铝、锌、钴等。其中，优选的是取代或未取代的碳原子数1 4的烷醇或金属卣化物。所 述碳原子数1 4的烷醇以曱醇、乙醇为更优选，金属囟化物以石咸金属卣化物 或铝的卣化物为更优选，特别以氯化锂或氯化铝为特别优选。对于反应促进剂的用量，只要是能促进还原反应的量，就没有特别的限 制，例如，作为反应促进剂的当量，相对于以上述式(2)所表示的3-羟基丁酸 酯衍生物为0.001~10倍摩尔，以0.01~5倍摩尔为优选，0.1 3倍摩尔为进一 步优选。对于还原反应的溶剂，没有特别的限制，列举的有，水、有^/L溶剂或它 们的混合体系。作为有机溶剂，可列举的是，醇类、醚类、腈类、烃类、酯 类等溶剂。作为所述醇类溶剂，并没有特别的限制，列举的有，例如曱醇、乙醇、 正丙醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇等，以曱醇或乙醇为优选。还有， 在使用醇类溶剂的场合，其本身也可以作为反应促进剂使用。作为所述醚类溶剂，没有特别的限制，列举的有，例如，二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1，2-二曱氧基乙烷、二乙二醇二甲 醚等，以1,2-二曱氧基乙烷或二乙二醇二曱醚为优选。作为所述腈类溶剂没有特别限制，列举的是乙腈、丙腈等，以乙腈为优选。对于所述烃类有机溶剂没有特别的限制，列举的有，例如，曱苯、苯、 二曱苯、己烷、环己烷、庚烷等，从经济观点考虑，以曱苯为优选。对于所述酯类溶剂没有特别的限制，列举的有，例如，乙酸曱酯、乙酸 乙酯、乙酸丙酯、丙酸曱酯、丙酸乙酯等，以乙酸乙酯为优选。上述有机溶剂可以使用一种或者也可以2种以上混合使用。其中，以醇 类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂与醚类溶剂的混合溶剂或者醚类溶剂与烃类溶 剂的混合溶剂为优选，以醚类溶剂或者醚类溶剂与烃类溶剂的混合溶剂为更 优选。在使用醚类溶剂与烃类溶剂的混合溶剂的场合，从反应时间和溶剂费用 的观点考虑，以1,2-二曱氧基乙烷与曱苯或者二乙二醇二曱醚与曱苯的混合 溶剂为特别优选。对于所述醚类溶剂与曱苯的混合比例，并没有特别的限制，以醚类溶剂 与曱苯的重量比为1 : 0~0 : 1为优选，1 : 0 1 : 1为更优选，1 : 0 4 : 1为特别优选。对于基质的加入浓度，并没有特别的限制，通常是在3-羟基丁酸酯衍生 物浓度变成0.5~70重量％的范围进行，在1 70重量％为优选，在5 60重量 %为更优选，在10-60重量％为特别优选。浓度过稀的场合，其容积效率变 差而没有效率。对于加料的方法，并没有特别的限制，上述式(2)表示的3-羟基丁酸酯衍 生物、还原剂、溶剂的添加次序也没有特别的限制。即使在使用了反应促进 剂的场合，对其加料的次序也没有特别的限制。通常采用的方法是，在把用 上述式(2)表示的化合物加入到溶剂中之后，加入还原剂和加入根据需要的反 应促进剂。对于反应的温度并没有特别的限制，通常反应是在100。C以下进行的， 以在80°C以下进行为优选，在60。C以下进行为更优选，在40°C以下进行为
进一步优选，在30。C以下进行为特别优选。作为温度的下限，只要是在不妨 碍反应进行的温度下进行即可，通常是在0。C以上来进行，以在5。C以上进 行为优选。通常，在2(TC左右可以^艮合适地进行。所生成的3-羟基丁醇衍生物可以以反应液原样直接提供下一步工序使 用，也可以用通常的分离方法，例如抽提、水洗、浓缩、蒸馏或柱层析等或 它们的组合来分离、精制。例如，把含有3-羟基丁醇衍生物的反应完结之后的液体，可以直接提供 给下一步工序使用，也可以经过精制后再供给到下一步工序中使用。在精制 的场合，例如，用酸性水溶液洗净有机层，接着再用i威性溶液洗净之后，可 以用蒸馏来得到该化合物，但是，并不仅限于这些方法。用上述方法得到的3-羟基丁醇衍生物，可以通过把其羟基氧化而转变为 所期望的3-羟基丁酪衍生物(l)。下面对用上述式(l)表示的3-羟基丁醛衍生 物的制备方法，即氧化反应进行说明。氧化反应中使用的硝酰化合物是以通式(4)表示的 [化学式13]在所述式(4)中，R 表示氢、取代或未取代的碳原子数1至20的烷基、 取代或未取代的碳原子数7至20的芳烷基、取代或未取代的碳原子数6至 20的芳基、羟基、取代或未取代的碳原子数1至10的烷氧基、取代或未取 代的碳原子数1至10的酰基或取代或未取代的氨基。这些基团可以没有取 代基或者有取代基。作为取代基，列举的有，氨基、羟基、苯基、芳基、烷 酰基(7 A力乂 ^f7Kalkanoy1))、链烯基、炔基、烷氧基、硝基、由原子等。对于取代或未取代的碳原子数1至20的烷基，并没有特别的限制，可 以是，例如，曱基、乙基、正丙基等直链烷基，或者也可以是，异丙基、异 丁基、叔丁基、新戊基、叔戊基等支化烷基。对于取代或未取代的碳原子数7至20的芳烷基，列举的有，例如，苄 基、对曱氧苄基、苯乙基、萘曱基等。对于取代或未取代的碳原子数6至20N6
的芳基列举有，例如，苯基、萘基等。作为取代或未取代的碳原子数1至10的烷氧基，可以是，例如，曱氧 基、乙氧基、正丙氧基等直链烷氧基，也可以是异丙氧基、异丁氧基、叔丁 氧基、新戊氧基、叔戊氧基等支化烷氧基。作为取代或未取代的碳原子数1至10的酰基，可以是，例如，曱酰 基、乙酰基、正丙酰基等直链酰基，或者也可以是三曱基乙酰基等支化 酰基。其中，作为R3，以氢、羟基、碳原子数1至10的烷氧基或碳原子数1 至10的酰基为优选，以氢或羟基为更优选，以轻基为特别优选。对于硝酰化合物的用量，并没有特别的限制，作为硝酰化合物的当量， 相对于反应中所使用的3-羟基丁醇衍生物为0.0001-5倍摩尔，以0.001 1 倍摩尔为优选，0.005 0.5倍摩尔为更优选，通常在0.01~0.1倍摩尔下可以 4艮合适地实施。氧化反应通常可以在碱性条件、中性条件或酸性条件的任何一种条件下 实施，特别是以在碱性条件或中性条件下为优选，在碱性条件下进行为最优 选。具体地说，以在pH7.0以上进行为优选。不过，在含水溶剂体系之外来 实施氧化反应的场合，就不受此限制。在调整pH的场合，列举有，例如，使用酸性化合物的方法、使用 碱性化合物的方法或添加无机盐的方法等，不过，并不仅限于这些方法。本发明的氧化反应中，与上述硝酰化合物一起，还使用了共氧化剂。 作为氧化反应中使用的共氧化剂，只要是可以氧化硝酰化合物的物质即 可，并没有特别的限制，列举的有，例如，次卣酸盐、亚卣酸盐、iV-卣 代琥珀酰亚胺、取代或未取代的过苯曱酸、有机高碘化物以及含它们的 溶液等。还有，作为共氧化剂，只要是能起到把硝酰化合物氧化的作用的即可， 本发明除了使用上述共氧化剂之外，本发明的方法中还包括了通过电极氧化 的方法。对于次卣酸盐、亚卣酸盐或7V-卣代琥珀酰亚胺中的卣素，并没有特别的 限制，列举的有，例如，氟、氯、溴、碘等，以氯或溴为优选，氯为更优选。对于次面酸盐、亚卣酸盐的对离子，并没有特别的限制，列举有，例如， 碱金属、碱土金属等。 作为所述盐的石成金属，列举的有，例如，锂、钠、钾等，以钠为优选。 作为所述盐的碱土金属，列举的有，例如，铍、镁、钙等，以钙为优选。 作为取代或未取代的过苯曱酸，列举的有，例如，过苯甲酸、 一取代或 二取代的过苯曱酸。作为取代基，并没有特别的限制，列举的是，碳原子数1至4的烷基、苯基、芳基、烷酰基(7A力乂 4 A(alkanoyl))、链晞基、炔基、羟基、烷 氧基、硝基、氨基、卤原子等。对于所述烷基，没有特别的限制，可以是，例如，曱基、乙基、正丙基 等直链烷基，或者也可以是异丙基、异丁基、叔丁基等支化烷基。作为有机高碘化物，列举的是，碘氧基苯、二乙酸亚碘酰苯酯、碘酰苯、 Dess-Martin i式齐寸(DMP: Dess-Martin Periodinane)等，以Dess-Martin "i式齐寸为 优选。其中，从经济观点考虑，以用次卣酸盐、亚卣酸盐作为共氧化剂为更优 选，特别优选的是用次卣酸盐。作为次卣酸盐，特别优选的是次氯酸钠、次氯酸4丐。对于上述共氧化剂没有特别的限制，可以单独或合并使用，或者也可以 使用其溶液。作为所述溶液的溶剂，只要是溶解所述共氧化剂的物质即可，没有特别 的限制，可以是水或有机溶剂或它们的混合溶剂。作为有机溶剂，列举的是，烃类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂， 可以使用一种或者也可以2种以上混合使用。其中，从经济观点考虑，以水或烃类溶剂为特别优选，作为烃类有机溶 剂，以曱笨为特别优选。共氧化剂的用量是，相对于所使用的3-羟基丁醇衍生物，只要是在当量 以上，则没有特别的限制， 一般是相对于反应中使用的3-羟基丁醇衍生物， 作为共氧化剂的当量为1~5倍摩尔，以1 3倍摩尔为优选，以1 2倍摩尔为 更优选，以1 1.5倍摩尔为特别优选。对于氧化反应中使用的溶剂，并没有特别的限制，列举的有，例如，水、 有机溶剂或它们的混合体系。作为有机溶剂，列举的有醚类、腈类、烃类、 酯类等溶剂。还有，本反应中，以使用溶剂为优选，但不使用溶剂来进行无 溶剂反应，也无妨碍。
作为所述醚类溶剂，没有特别的限制，列举有，例如，二乙基醚、二异 丙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二曱氧基乙烷、二乙二醇二曱醚 等，以四氢呋喃为优选。所迷腈类溶剂，没有特别的限制，列举的有，例如，乙腈、丙腈等，以 乙腈为优选。作为所述烃类有机溶剂，没有特别的限制，可列举的有，例如，曱苯、 苯、二曱苯、己烷、环己烷、庚烷等，从经济观点考虑，以曱苯为优选。所述酯类溶剂没有特别的限制，列举的有，例如，乙酸曱酯、乙酸乙酯、 乙酸丙酯、丙酸曱酯、丙酸乙酯等，以乙酸乙酯为优选。上述有机溶剂可以使用一种或者也可以2种以上混合使用。其中，从经 济观点考虑，以曱苯或水为优选，以曱苯与水的混合体系为更优选。对于曱苯与水的混合比例，没有特别的限制，以重量比计，优选曱苯 水=1 : 0~1 : 50,以1 : 0~1 : IO为更优选，1 : 0~1 : 5为特别优选。对于基质的加入浓度，并没有特别的限制，通常是在3-羟基丁醇衍生物 浓度变成0.5~50重量°/。的范围进行，在1~40重量％为优选，在5 30重量％ 为更优选，在5~15重量％为特别优选。浓度过稀的场合，其容积效率变差 而没有效率。对于加料的方法，并没有特别的限制，列举的有，例如，(l)在有溶剂或 无溶剂的情况下，在3-羟基丁醇衍生物中加入硝酰化合物、共氧化剂之后， 调整pH的方法；(2)在有溶剂或无溶剂的情况下，在3-羟基丁醇衍生物中加 入硝酰化合物之后，调整pH、再加入共氧化剂的方法；(3)在有溶剂或无溶 剂的情况下，调整3-羟基丁醇衍生物的pH、然后加入硝酰化合物、共氧化 剂的方法；(4)上述(1) (3)的方法中不实施调整pH的方法，但通常以 用方法(l)来实施为合适。对于反应时的温度并没有特别的限制，通常反应是在100°C以下进行的， 以在80。C以下进行为优选，在60。C以下进行为更优选，在40。C以下进行为 进一步优选，在30。C以下进行为特别优选。作为温度的下限，例如-20。C以 上来进行，以在-10。C以上进行为优选，在-5。C以上为更优选。通常，在 冰冷条件下可以很合适地进行。所生成的3-羟基丁醛衍生物可以以反应液原样根据需要直接提供到下 一步工序使用，也可以用通常的分离方法，例如抽提、水洗、浓缩、蒸馏或
柱层析等或它们的组合来进行分离、精制。例如，在有溶剂下，或无溶剂下的硝酰化合物存在下，以3-羟基丁醇衍 生物作为通过碱和次氯酸钠水溶液进行的氧化反应的基质的场合，含有3-羟基丁醛衍生物的反应完结之后的液体，可以直接提供给下一步工序使用， 也可以经过精制后再提供给下一步工序使用。在精制的场合，例如在把水层 废弃之后，用水洗有机层，然后通过蒸馏就可以得到此化合物，不过，并不 仅限于这些方法。用上述方法，可以在-10。C以上的温度条件下，合适地制备3-羟基丁醛衍生物。进而，用本发明得到的3-羟基丁醛衍生物的品质非常高。特别是，过去 要用超低温条件来抑制生成物中的3-羟基丁醇衍生物的含量，而用本发明则 不必要超低温条件就可以抑制了 。用本发明的制备方法所得到的最终生成物 中的3-羟基丁醇衍生物的含量为10%以下，特别是在5%以下。如上所述，按照本发明由于不需要超低温条件从而可以使用通用的制备 方法且制备出高品质(低醇衍生物含量)的3-羟基丁醛衍生物。还有，本发明的制备方法对于3-羟基丁醛衍生物即使是光学活性体的场 合也是适用的。在此情况下，作为起始的原料，只要使用相应的光学活性3-羟基丁酸酯衍生物即可。这里，所谓的光学活性体，可以是R体、S体中的 任一种，也可以是任一过量存在的混合物。进而，由上述方法得到的3-羟基丁醛衍生物可以转换为以通式(5) [化学式14]表示的作为药物等的中间体有用的3-羟基-1 -丁烯基曱硅烷基醚衍生物。 在上述式(5)中，W表示曱硅烷基类保护基团。所谓曱硅烷基类保护基 团是指可以形成以保护羟基为目的的曱硅烷氧键的基团，列举的是三曱基甲 硅烷基、三乙基曱硅烷基、叔丁基二曱基甲硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基等。其中作为R4的曱硅烷基类保护基团优选的是三曱基曱硅烷基、叔丁基 二曱基曱硅烷基，特别优选的是三曱基曱硅烷基。
对于转换成3-羟基-l-丁烯基曱硅烷基醚衍生物的方法，没有特别的限制，列举的是，与曱硅烷基化试剂进行反应，例如，用特开昭63-233989中 所记载的胺类与卣代曱硅烷作用的方法。实施例以下揭示的实施例更详细说明了本发明，不过，本发明并不仅限于这些实施例。这里，反应生成物中的(3i )-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁醇的定量是采用 气相色谱(柱OV-17 5% Chromosorb WAW DMCS 80/100目 (ID 3mmx2m;夕-工/L廿4工7只抹式会社制)、柱温100°C、 25分钟、升温速 度10。C/分钟、最终温度300。C、 5分钟、载气氮气，以(3i )-叔丁基二甲基 硅烷氧丁醇的保留时间约17分钟那样来调节流速，检出器FID)。(实施例1)把75.0g的(3R)-甲基(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁酸酯与21.8g的 1,2-二曱氧基乙烷混合，加入9.8g硼氢化钠，在内温保持在40。C以下的情况 下，加入17.2g氯化铝，搅拌40小时。向反应液中加入149.0g曱苯后，冷 却到15 。C以下。把保持在15 。C以下的反应完了的反应液加入到214.0g的10 重量％盐酸水溶液中。在废弃水层之后，用200.0g水洗净有机层，得到了 243.9g的(3W)-叔丁基二甲基曱硅烷氧基丁醇的甲苯溶液(纯组分63.7g、还原 反应收率98%)。把18.6g上述(3i0-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁醇的甲苯溶液(纯组分 5.0g)与O.lg的4-羟基-2，2,6，6-四甲基哌啶-l-氧自由基(才杵少/M;oxy1))、 21.9g次氯酸钠水溶液(有效氯浓度10重量％)混合、水冷。然后，加入0,2g 碳酸氢钠后，搅拌l小时，废弃水层，用22g水把有机层洗净，得到了 17.6g 的(3A)-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醛的曱笨溶液(纯组分4.4g、氧化反应收 率88%)。在上述反应生成物中，含有(3A)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁醇 0.9mol%。(实施例2)把100.0g的(3R)-曱基(叔丁基二曱基曱硅氧基)丁酸酯与57.0g二乙
二醇二曱醚和197.0g曱苯混合，加入12.9g硼氬化钠。在保持内温40。C以下 时，加入46.2g氯化铝，搅拌72小时，把反应液冷却到15 °C以下。把保持 在15。C以下的反应完了的反应液加入到234.0g的5重量％盐酸水溶液中。 在废弃水层之后，用106.0g稀氢氧化钠水溶液洗净有机层，得到了 321.0g 的(3i )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醇的曱苯溶液(纯组分86.3g、还原反应收 率100%)。(实施例3)把5.0g的(3R)-曱基(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁酸酯与7.8g四氢呋 喃混合，加入1.2g硼氢化钠。接着，加入1.4g氯化锂、2.8g曱醇，在50。C 下搅拌7小时。反应液的分析结果表明，得到了 0.9g的(3R)-叔丁基二曱基 曱硅烷氧基丁醇(还原反应收率20%)。(实施例4)在74.2g的(3i )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醇的曱苯溶液(纯组分20.0g) 中加入0.5g的4-羟基-2，2，6,6-四曱基哌啶-l-氧自由基和2.1g碳酸氢钠，冰冷。 在变成10。C以下后加入21.9g的次氯酸钠水溶液(有效氯浓度10重量％)，搅 拌30分钟，废弃水层后，用80.0g水把有机层洗净废弃水层，得到了 17.3g 的(37 )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醛的曱苯溶液(纯组分16.1g、收率81 %)。 在上述反应生成物中，含有(37 )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醇0.3mol%。(实施例5)在5.2g (3i )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醇(纯组分5.0g)中加入0.08g的 4-羟基-2，2，6,6-四曱基哌啶-l-氧自由基并水冷。加入28.3g的次氯酸钙水溶液 (有效氯浓度63重量％)之后，搅拌41小时，过滤，滤渣用曱苯洗净，得到 了 58.4g的(3i )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醛的曱苯溶液(纯组分3.4g、收率 70%)。在上述反应生成物中，含有(3i )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醇 1.6mol%。(实施例6)向46.4g的(3i )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醛的曱苯溶液(纯组分16.7g)
中加入20.9g三乙胺和16.2g三曱基氯硅烷，在回流条件下搅拌20小时。在反应液冷却到室温之后，过滤，滤渣用曱苯洗净。接着，用简单的蒸馏进行精制之后，经过用5。/。酸性食盐水(pH 2)洗净、再经5%食盐水洗净，得到 16.8g的(3i )-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁-l-烯基三曱基甲硅烷基醚(纯组分 16.5g、收率72.7%)。(比较例1)在氮气氛下，向2.5mL的2.3M的氢化二(2-曱氧乙氧基)铝钠的曱苯溶液 中，慢慢加入0.96mL的二正丙胺，搅拌1.5小时，调制还原剂。在溶解了 0.95g的(3R)-曱基(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)丁酸酯的2.0mL的曱苯的 溶液中，于室温下把所调制的还原剂慢慢滴入。使反应进行约3小时之后， 分析反应液的结果表明，(3W)-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醛曱苯溶液的收率 为80.9%，其中含有(3W)-叔丁基二曱基曱硅烷氧基丁醇6.7mo10/0。
权利要求
1. 一种3-羟基丁醛衍生物的制备方法，该方法是制备以通式(l)[化学式1]<formula>formula see original document page 2</formula> (1)(式中，Ri表示氢或羟基的保护基团)表示的3-羟基丁醛衍生物的方法，其中， 使用还原剂把通式(2) [化学式2〗<formula>formula see original document page 2</formula> (2)(式中，R1与上述相同，R"为取代或未取代的碳原子数1至20的烷基、取代 或未取代的碳原子数7至20的芳烷基或取代或未取代的碳原子数6至20的 芳基)表示的3-羟基丁酸酯衍生物还原，得到以通式(3) [化学式3]<formula>formula see original document page 2</formula>(式中的R'与上述相同)表示的3-羟基丁醇衍生物之后，把所得到的3-羟基丁 醇衍生物用通式(4) [化学式4] R3(式中的R 表示氢、取代或未取代的碳原子数1至20的烷基、取代或未取代 的碳原子数7至20的芳烷基、取代或未取代的碳原子数6至20的芳基、羟 基、取代或未取代的碳原子数1至10的烷氧基、取代或未取代的碳原子数1 至10的酰基或取代或未取代的氨基)表示的硝酰化合物与共氧化剂一起进行 氧化。
2.权利要求1所述的制备方法，其中，在反应促进剂共存下进行还原。
3. 权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述还原剂为氢化铝化合物或硼氢化物。
4. 权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，所述还原剂是硼氢 化物。
5. 权利要求2至4中任一项所述的制备方法，其中，所述反应促进剂是 取代或未取代的碳原子数1至4的烷基醇或金属卣化物。
6. 权利要求5所述的制备方法，其中，所述反应促进剂是甲醇或乙醇。
7. 权利要求项5中所述的制备方法，其中，所述反应促进剂是碱金属卣 化物或卣化铝。
8. 权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其中，以上述通式(4)表示 的硝酰化合物的R 为氩、羟基、取代或未取代的碳原子数1至10的烷氧基 或取代或未取代的碳原子数1至10的酰基。
9. 权利要求8所述的制备方法，其中，所述R 为氢或羟基。
10. 权利要求1至9中任一项所述的制备方法，其中，在中性或碱性条 件下实施上述通式(3)表示的3-羟基丁醇衍生物的氧化反应。
11. 权利要求1至10中任一项所述的制备方法，其中，所述共氧化剂是 可以氧化上述通式(4)表示的硝酰化合物的化合物或含该化合物的溶液。
12. 权利要求1至11中任一项所述的制备方法，其中，所述共氧化剂是 次卣酸盐或亚卣酸盐。
13. 权利要求1至12中任一项所述的制备方法，其中，所述共氧化剂是 次卣酸盐。
14. 权利要求1至13中任一项所述的制备方法，其中，所述R'是曱硅 烷基类保护基团。
15. 权利要求1至14中任一项所述的制备方法，其中，用上述通式(l) 表示的3-羟基丁醛衍生物是光学活性体。
16. 权利要求1至15中任一项所述的制备方法，其中，整个工序，是在 -10 °C以上的反应温度下进行反应的。
17. —种通式(5)[化学式5] <formula>formula see original document page 3</formula> (式中，^表示曱硅烷基类保护基)表示的3-羟基-l-丁烯基曱硅烷基醚衍生物 的制备方法，该方法包括，使通过权利要求1至16中任一项所述的制备方 法得到的3-羟基丁醛衍生物与曱硅烷基化剂反应。
全文摘要
本发明涉及对作为药品等的中间体有用的3-羟基丁醛衍生物、特别是光学活性的3-羟基丁醛衍生物的制备方法。本发明方法的特征在于，把3-羟基丁酸酯衍生物用还原反应转化为醇衍生物，接着通过使用硝酰化合物和共氧化剂进行氧化反应而导出目标醛衍生物。按照本发明可以通过不需要超低温条件下进行反应的简便方法来制备高质量(醇衍生物含量低)的3-羟基丁醛衍生物。
文档编号C07F7/18GK101146813SQ200680009588
公开日2008年3月19日 申请日期2006年3月20日 优先权日2005年3月23日
发明者松本慎吾, 泉田将司 申请人:株式会社钟化