作为癌症治疗性化合物的咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和唑并[4,5-b]吡啶-2-酮化合物及...的制作方法

专利名称：：作为癌症治疗性化合物的咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和唑并[4,5-b]吡啶-2-酮化合物及...的制作方法
技术领域：
：概括而言，本发明涉及治疗增殖性病症、癌症等的治疗性化合物领域，更具体而言，涉及某些咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮化合物及其类似物，尤其是抑制RAF(如B-RAF)活性的化合物。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物，以及这类化合物和组合物的体外与体内抑制RAF(如BRAF)活性、抑制受体酪氨酸激酶(RTK)活性、抑制细胞增殖和治疗通过抑制RAF、RTK等而改善的疾病与病症、增殖性病症如癌症(例如结直肠癌、黑素瘤)等的用途。
背景技术：
：本文引用了一些专利和出版物，目的是为了更充分地描述和公开本发明及本发明所属领域的现状。这些参考文献各自整体引入本文作为参考，如同单独的参考文献各自被具体和分别地引入作为参考一样。在本说明书、包括随后的权利要求书全篇中，除非上下文另有要求，词语“包含”应被理解为隐含包括所述的整体或步骤或者整体或步骤的集合，但是不排除任意其它整体或步骤或者整体或步骤的集合。必须注意，正如说明书和所附的权利要求书中所使用的，措辞“该”和“一种”包括单数和复数指示物，上下文另有明确说明除外。因而例如，对“该药物载体”的称谓包括两种或多种这类载体的混合物，等等。范围在本文中经常被表示为“约”一个特定数值和/或至“约”另一特定数值。在表示这样一种范围时，另一实施方案包括一个特定数值和/或至另一特定数值。与之相似，在利用先行词“约”近似地表示数值时，应当理解为该特定数值构成另一实施方案。RAF、增殖性病症和癌症直接或间接控制细胞生长和分化的基因中的突变通常被认为是癌症的主要原因。恶性肿瘤通过一系列逐步的进行性变化发展而来，这些变化导致癌细胞的生长控制特性的丧失，即连续的不受控的增殖，还导致侵袭周围组织的能力和转移至不同器官部位的能力。严格受控的体外研究已经帮助限定了鉴别正常细胞与瘤细胞生长的因素，并且已经鉴定了控制细胞生长和分化的特异性蛋白质。RAF是rasGTP酶的关键的下游靶点，介导由raf-MEK-ERK组成的MAP激酶级联的活化。被活化的ERK是这样一种激酶它随后靶向于一些负责介导(除其它外)该途径的生长、存活和转录功能的蛋白质。它们包括转录因子ELK1、C-JUN、Ets家族(包括Ets1、2和7)和FOS家族。ras-raf-MEK-ERK信号转导途径响应于很多细胞刺激物而活化，所述细胞刺激物包括生长因子如EGF、PDGF、KGF等。因为该途径是生长因子作用的主要靶点，所以已经发现raf-MEK-ERK的活性在很多因子依赖性肿瘤中上调。在全部肿瘤中约有20％经历了某一种ras蛋白的活化突变，这一观察结果表明该途径在肿瘤发生中有更为广泛的重要性。越来越多的证据表明，在人类肿瘤中也发生了该途径的其它组分的活化突变。对RAF来说就是如此。RAF癌基因家族包括三种高度保守的基因，称为A-RAF、B-RAF和C-RAF(也称为Raf-1)。RAF基因编码蛋白激酶，该蛋白激酶被认为在调节细胞增殖的信号转导过程中起重要的调节作用。RAF基因编码高度保守的丝氨酸-苏氨酸-特异性蛋白激酶，它们在与Ras小型鸟嘌呤-核苷酸结合蛋白直接结合后被募集到质膜，这是RAF活化中的最初事件。RAF蛋白是信号转导途径的一部分，该途径被认为包括受体酪氨酸激酶、p21Ras、RAF蛋白激酶、Mek1(ERK激活物或MAPKK)激酶和ERK(MAPK)激酶，它们最终使若干细胞底物、包括转录因子磷酸化。通过这种途径进行的信号转导能够在不同细胞背景中介导分化、增殖或致癌性转化。因而，RAF激酶被认为在正常细胞信号转导途径中起着基础性的作用，使得大量生长因子与它们的净效应(即细胞增殖)偶联。由于RAF蛋白是ras蛋白功能的直接的下游效应子，所以针对RAF激酶的疗法被认为可用于治疗ras-依赖性的肿瘤。RAF激酶受到差异性的调节和表达。C-RAF被最充分地鉴别，其在已经检查过的所有器官和所有细胞系中都表达。A-RAF和B-RAF似乎也是无所不在的，但最多是在泌尿生殖组织和脑组织中分别进行高表达。由于B-RAF在神经组织中高表达，因此一度曾经认为其仅限于这些组织，但是后来发现其表达是更为广泛的。尽管所有RAF蛋白都能与活化的Ras结合，但是B-raf最强烈地被致癌性Ras激活，并且可能是转化细胞中致癌性Ras的主要靶点。最近的证据表明，B-RAF的突变性活化见于一些不同的肿瘤，包括65％以上的恶性黑素瘤、10％以上的结直肠癌(Davies，H.，等人，2002，Nature，第417卷，第949-954页；Raiagopalan，H.等人，2002，Nature，第418卷，第934页)、卵巢癌(Singer，G.，等人，2003，J.Natl.CancerInst.，第95卷，第484-486页)和乳头状甲状腺癌(Brose，M.，等人，2002，CancerRes.，第62卷，第6997-7000页；Cohen，Y.，等人，2003，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，第44卷，第2876-2878页)。已经在不同的肿瘤中鉴定了多种不同的B-RAF突变，最常见的是在所谓的激酶结构域活化袢中的V600E突变(Davies，H.，等人，2002，Nature，第417卷，第949-954页)。其它所发现与人类癌症有关的B-RAF突变可能不是必然直接激活B-RAF，但是的确上调ras-raf-MEK-ERK途径的活性，其机理尚未充分了解，但可能牵涉与其它RAF同工型如A-RAF的通讯(Wan，P.，等人，2004，Cell，第116卷，第855-867页)。在这类情况下，RAF活性的抑制仍然是癌症治疗中的有益目标。除了B-RAF与某些癌症之间的联系以外，尚有大量证据表明更加广泛的抑制RAF活性可能作为抗肿瘤疗法是有益的。在B-RAF水平上阻断该途径将有效抵抗由致瘤的ras突变所导致的该途径的上调，并且在经由该途径响应生长因子作用的肿瘤中也是有效的。果蝇(Drosophila)和线虫(C.elegans)中的遗传证据表明，RAF同系物对于分化的ras依赖性作用是必需的(Dickson，B.，等人，1993，Nature，第360卷，第600-603页)。向NIH3T3细胞引入组成型活化的MEK能够产生转化作用，而显性阴性的MEK蛋白表达能够抑制ras转化细胞系的肿瘤发生(Mansour，S.J.，等人，1994，Science，第265卷，第966-970页；Cowely，S.，等人，1994，Cell，第77卷，第841-852页)。还发现显性阴性的raf蛋白的表达抑制ras依赖性的信号转导，如同使用反义寡核苷酸构建体抑制raf表达那样(Koch，W.，等人，1991，Nature，第349卷，第426-428页；Bruder，T.T.，等人，1992，GenesandDevelopment，第6卷，第545-556页)。这种证据及其它证据提示，抑制RAF(例如B-RAF)活性将有益于治疗癌症，抑制RAF(如B-RAF)活性可能特别有益于含有组成型活化的B-raf突变的那些癌症。raf-MEK-ERK途径在很多受体和刺激物的下游发挥功能，表明在细胞功能的调节中具有广泛作用。出于这种原因，RAF抑制剂可应用于与经由该途径上调的信号转导有关的其它疾病状况。raf-MEK-ERK途径还是非转化细胞对生长因子作用的正常响应的重要组分。因此，RAF抑制剂可用于其中存在不适宜的或过度的正常组织增殖的疾病中。这些疾病包括但不限于肾小球性肾炎和银屑病。以RAF作为一部分的细胞信号转导途径也参与特征为T-细胞增殖(T-细胞活化和生长)的炎性病症，例如组织移植物排斥、内毒素性休克和肾小球性肾炎。RAF(如B-RAF)已经显示是过度增殖病症例如癌症中的有效治疗靶点。RAF(如B-RAF)的活化形式能够转化哺乳动物细胞，使它们呈现出癌细胞的特征，并且这些细胞的生长变得依赖于突变型RAF(如B-RAF)蛋白。在表达RAF(如B-RAF)突变形式的人类癌细胞系中抑制RAF(如B-RAF)活性阻滞了它们的生长，并最终诱导其死亡。血管生成慢性增殖疾病经常伴有明显的血管生成，所述血管生成促进和/或维持炎性和/或增殖性状态，或者它们通过血管的侵袭性增殖引起组织破坏(Folkman，1997，EXS，第79卷，第1-81页；Folkman，1995，NatureMedicine，第1卷，第27-31页；Folkman和Shing，1992，J.Biol.Chem.，第267卷，第10931页)。血管生成通常用于描述新的或替代性的血管的形成，或者新生血管形成。这是一种必要的和正常的生理过程，通过其在胚胎中建立脉管系统。在大多数正常的成年组织中，除了排卵、月经和伤口愈合的部位外，通常不发生血管生成。然而，很多疾病的特征在于持续和失控的血管生成。例如，在关节炎中，新的毛细血管侵袭关节并破坏软骨(Colville-Nash和Scott，1992，Ann.Rhum.Dis.，第51卷，第919页)。在糖尿病(以及很多不同的眼科疾病)中，新的血管侵袭黄斑或视网膜或者其它眼部结构，并且可以导致失明(Brooks等人，1994，Cell，第79卷，第1157页)。已经将动脉粥样硬化的过程与血管生成相联系(Kahlon等人，1992，Can.J.Cardiol.，第8卷，第60页)。已经发现肿瘤生长和转移是血管生成-依赖性的(Folkman，1992，CancerBiol.，第3卷，第65页；Denekamp，1993，Br.J.Rad.，第66卷，第181页；Fidler和Ellis，1994，Cell，第79卷，第185页)。对重要疾病中牵涉血管生成的认识已经伴随着鉴定和开发血管生成抑制剂的研究而发展。这些抑制剂通常按照对血管生成级联中的不同靶点的响应进行分类，例如内皮细胞通过血管生成信号的活化；降解酶类的合成和释放；内皮细胞迁移；内皮细胞的增殖；和毛细血管的形成。因此，血管生成在多个阶段发生，并且已经努力去发现和开发阻断这些不同阶段的血管生成的化合物。有些出版物教导了通过不同机理发挥作用的血管生成抑制剂在以下疾病中是有益的，例如癌症和转移(O’Reilly等人，1994，Cell，第79卷，第315页；Ingber等人，1990，Nature，第348卷，第555页)、眼病(Friedlander等人，1995，Science，第270卷，第1500页)、关节炎(Peacock等人，1992，J.Exp.Med.，第175卷，第1135页；Peacock等人，1995，Cell.Immun.，第160卷，第178页)和血管瘤(Taraboletti等人，1995，J.Natl.CancerInst.，第87卷，第293页)。RTK受体酪氨酸激酶(RTK)在生物化学信号跨越细胞质膜的传递中是重要的。这些跨膜分子特征性地包括通过质膜中的区段与胞内酪氨酸激酶结构域连接的胞外配体结合结构域。配体与受体的结合导致刺激与受体有关的酪氨酸激酶活性，引起受体和其它胞内蛋白质的酪氨酸残基的磷酸化，导致多种细胞响应。迄今为止，已经鉴定了至少十九种通过氨基酸序列同源性定义的不同的RTK亚家族。FGFR信号转导性多肽的成纤维细胞生长因子(FGF)家族调节不同的生理功能集合，包括有丝分裂、创伤愈合、细胞分化与血管生成以及发育。正常的和恶性的细胞生长及增殖都受到这些细胞外信号转导分子局部浓度变化的影响，所述分子充当自分泌和旁分泌因子。自分泌FGF信号转导在类固醇激素-依赖的癌症进展中和对于非激素依赖状态特别重要(Powers等人，2000，Endocr.Relat.Cancer，第7卷，第165-197页)。FGF和它们的受体在若干组织和细胞系中表达水平增加，过度表达被认为促进了恶性表型。此外，一些癌基因是编码生长因子受体的基因的同源基因，在人胰腺癌中存在FGF-依赖性信号转导异常活化的可能性(Ozawa等人，2001，Teratog.Carcinog.Mutagen.，第21卷，第27-44页)。两种原型成员是酸性成纤维细胞生长因子(aFGF或FGF1)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF2)，迄今，已经鉴定了至少二十种不同的FGF家族成员。细胞对FGF的响应通过四种类型的高亲和性跨膜酪氨酸-激酶成纤维细胞生长因子受体传递，其编号为1至4(FGFR-1至FGFR-4)。一旦配体结合，受体就二聚化并使特异性的胞质酪氨酸残基发生自磷酸化或转磷酸作用，以传递细胞内信号，并最终到达核转录因子的效应子。FGFR-1途径的中断应当影响肿瘤细胞增殖，因为这种激酶除了增殖的内皮细胞以外还在很多肿瘤类型中被活化。在与肿瘤有关的脉管系统中FGFR-1的过表达和活化已经提示了这些分子在肿瘤血管生成中的作用。FGFR-2对酸性和/或碱性成纤维细胞生长因子以及角化细胞生长因子配体具有高亲和性。FGFR-2还在成骨细胞生长和分化期间传送FGF的有效的成骨效应。FGFR-2中引起复杂的功能改变的突变被证明诱导颅缝的异常骨化(颅缝早闭)，这意味着FGFR信号转导在膜内骨生成中起主要作用。例如，在以过早的颅缝骨化为特征的阿佩尔(AP)综合征中，大多数情况都与FGFR-2中引起功能获得性的点突变有关(Lemonnier等人，2001，J.BoneMiner.Res.，第16卷，第832-845页)。人骨骼发育中的若干严重异常，包括阿佩尔、克鲁宗、Jackson-Weiss、Beare-Stevensoncutisgyrata和斐弗综合征在内，都与FGFR-2发生突变有关。大多数(如果不是全部的话)斐弗综合征(PS)也是由FGFR-2基因的新生突变所导致(Meyers等人，1996，Am.J.Hum.Genet.，第58卷，第491-498页；Plomp等人，1998，Am.J.Med.Genet.，第75卷，245-251)，最近发现，FGFR-2中的突变打破了控制配体特异性的基本规则之一。也就是说，成纤维细胞生长因子受体的两种突变体剪接形式FGFR2c和FGFR2b已经获得了与非典型的FGF配体结合和被其活化的能力。这种配体特异性的丧失引起异常的信号转导，提示这些疾病综合征的严重表型源自FGFR-2的异位配体依赖性活化(Yu等人，2000，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，第97卷，第14536-14541页)。FGFR-3受体酪氨酸激酶的活化突变(例如染色体易位或点突变)产生失控的、组成型活化的FGFR-3受体，它们在多发性骨髓瘤和膀胱癌与宫颈癌中有牵连(Powers，C.J.，等人，2000，Endocr.Rel.Cancer，第7卷，第165页)。因此，FGFR-3抑制将用于治疗多发性骨髓瘤、膀胱癌与宫颈癌。VEGFR血管内皮生长因子(VEGF)是一种多肽，在体外是促内皮细胞有丝分裂的，在体内刺激血管生成的响应。也已经将VEGF与不适当的血管生成相联系(Pinedo，H.M.，等人，2000，TheOncologist，第5卷(90001)，第1-2页)。VEGFR是蛋白酪氨酸激酶(PTK)。PTK催化参与调节细胞生长和分化的蛋白质中特异性酪氨酰残基的磷酸化(Wilks，A.F.，1990，ProgressinGrowthFactorResearch，第2卷，第97-111页；Courtneidge，S.A.，1993，Dev.Supp.l，第57-64页；Cooper，J.A.，1994，Semin.CellBiol.，第5(6)卷，第377-387页；Paulson，R.F.，1995，Semin.Immunol.，第7(4)卷，第267-277页；Chan，A.C.，1996，Curr.Opin.Immunol.，第8(3)卷，第394-401页)。已经鉴定了VEGF的三种PTK受体VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)。这些受体参与血管生成，并参与信号转导(Mustonen，T.，等人，1995，J.CellBiol.，第129卷，第895-898页)。特别感兴趣的是VEGFR-2，它是一种跨膜受体PTK，主要在内皮细胞中表达。VEGFR-2被VEGF所活化是启动肿瘤血管生成的信号转导途径中的关键步骤。VEGF表达对于肿瘤细胞可以是组成型的，也可以响应于某些刺激而上调。其中一种这类刺激是低氧，其中VEGF的表达在肿瘤和相关宿主组织中均被上调。VEGF配体通过与胞外VEGF结合位点结合而活化VEGFR-2。这引起VEGFR的受体二聚化和VEGFR-2细胞内激酶结构域的酪氨酸残基的自磷酸化。该激酶结构域负责从ATP转移磷酸至酪氨酸残基，从而为VEGFR-2下游的信号转导蛋白提供了结合位点，最终导致血管生成启动(McMahon，G.，2000，TheOncologist，第5卷(90001)，第3-10页)。抑制VEGFR-2的激酶结构域结合位点将阻断酪氨酸残基的磷酸化，并造成血管生成的启动中断。TIE促血管生成素1(Ang1)是内皮特异性受体酪氨酸激酶TIE-2的配体，它是一种新的血管生成因子(Davis等人，1996，Cell，第87卷，第1161-1169页；Partanen等人，1992，Mol.CellBiol.，第12卷，第1698-1707页；美国专利5,521,073；5,879,672；5,877,020；和6,030,831)。首字母缩略语TIE代表“含有Ig和EGF同源结构域的酪氨酸激酶”。TIE用于鉴定一类受体酪氨酸激酶，它们仅仅在血管内皮细胞和早期造血细胞中表达。通常，TIE受体激酶的特征为存在EGF样结构域和免疫球蛋白(IG)样结构域，它包括细胞外折叠单位，其通过链内二硫键稳定(Partanen等人，1999，Curr.TopicsMicrobiol.Immunol.，第237卷，第159-172页)。与在血管发育早期阶段期间发挥功能的VEGF不同，Ang1及其受体TIE-2在血管发育的晚期阶段、即血管重塑(重塑表示血管内腔的形成)和成熟期间发挥功能(Yancopoulos等人，1998，Cell，第93卷，第661-664页；Peters，K.G.，1998，Circ.Res.，第83(3)卷，第342-343页；Suri等人，1996，Cell，第87卷，第1171-1180页)。所以，预期TIE-2的抑制将破坏由血管生成引发的新脉管系统的重塑和成熟，从而中断血管生成过程。Eph受体酪氨酸激酶(RTK)最大的亚家族是Eph家族，其和它们的配体(肝配蛋白)在生理性和病理性血管过程中起重要作用。Eph(受体)和肝配蛋白(配体)均分为两组，A和B亚族(Eph命名委员会，1997)。肝配蛋白配体与Eph受体的结合依赖于细胞-细胞的相互作用。肝配蛋白与Eph的相互作用最近已经被显示通过双向信号转导发挥功能。肝配蛋白与Eph受体结合引发Eph受体的胞质结构域中特异性酪氨酸残基的磷酸化。响应于Eph受体的结合，肝配蛋白配体也发生酪氨酸磷酸化，即所谓的“反向”信号转导(Holland，S.J.，等人，1996，Nature，第383卷，第722-725页；Bruckner等人，1997，Science，第275卷，第1640-1643页)。EphRTK和它们的肝配蛋白配体在胚胎血管发育中起重要作用。特异性Eph受体和配体(包括肝配蛋白-B2)的破坏导致有缺陷的血管重塑、组织和发展，从而导致胚胎死亡(Wang，H.U.，等人，1998，Cell，第93卷，第741-753页；Adams，R.H.，等人，1999，GenesDev，第13卷，第295-306页；Gale和Yancopoulos，1999，GenesDev，第13卷，第1055-1066页；Helbling，P.M.，等人，2000，Development，第127卷，第269-278页)。Eph/肝配蛋白系统的协调表达决定了胚胎血管结构的表型肝配蛋白-B2存在于动脉内皮细胞(EC)上，而EphB4存在于静脉EC上(Gale和Yancopoulos，1999，GenesDev，第13卷，第1055-1066页；Shin，D.，等人，2001，DevBiol，第230卷，第139-150页)。最近，特异性的Eph和肝配蛋白已经在肿瘤生长和血管生成中有牵连。Eph和肝配蛋白已被发现在很多人类肿瘤中过表达。具体而言，已经在如下疾病中确定了EphB2的作用小细胞肺癌(Tang，X.X.，等人，1999，ClinCancerRes，第5卷，第455-460页)、人神经母细胞瘤(Tang，X.X.，等人，1999，ClinCancerRes，第5卷，第1491-1496页)和结直肠癌(Liu，W.，等人，2004，Brit.J.Canc.，第90卷，第1620-1626页)，并且已经发现Eph和肝配蛋白、包括EphB2的较高表达水平与多种侵袭性和转移性肿瘤相关联(Nakamoto，M.和Bergemann，A.D.，2002，Microsc.ResTech，第59卷，第58-67页)。所以，预期EphB2的抑制将破坏血管生成，特别是在某些存在过表达的肿瘤中如此。发明人已经发现了例如抑制RAF(如B-RAF)活性和/或可用于治疗例如增殖性病症、癌症等的化合物。公认需要更多和更好的对增殖性病症(例如癌症)的治疗，它们给予例如一种或多种下述益处(a)活性提高；(b)功效改善；(c)特异性增加；(d)降低毒性(例如细胞毒性)；(e)补充其它治疗(例如化疗剂)的活性；(f)降低所不期望的副作用的强度；(g)所不期望的副作用更少；(h)给药方法(例如途径、时间、顺应性)更简单；(i)所需剂量减少；(j)所需给药频率降低；(k)合成、纯化、处理、贮存等的容易性增加；(l)合成、纯化、处理、贮存等的成本降低。因此，本发明的一个目的是提供给予一种或多种上述益处的活性化合物。发明概述本发明的一个方面涉及活性化合物，具体而言，涉及如本文所述的某些咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮化合物及其类似物。本发明的另一方面涉及组合物(例如药物组合物)，其包含如本文所述的活性化合物和可药用的载体或稀释剂。本发明的另一方面涉及体外或体内抑制细胞中RAF(如B-RAF)活性的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所述的活性化合物接触。本发明的另一方面涉及体外或体内抑制细胞中受体酪氨酸激酶(RTK)活性、例如FGFR、Tie、VEGFR和/或Eph活性、例如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、Tie2、VEGFR-2和/或EphB2活性的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所述的活性化合物接触。本发明的另一方面涉及体外或体内调节(例如抑制)细胞增殖(例如细胞的增殖)、抑制细胞周期进程、促进细胞凋亡的方法或其一种或多种的组合的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所述的活性化合物接触。本发明的另一方面涉及治疗方法，该方法包括对需要该治疗的个体施用治疗有效量的如本文所述的活性化合物，优选以药物组合物的形式施用。本发明的另一方面涉及如本文所述的活性化合物，其用于通过疗法来治疗人或动物体。本发明的另一方面涉及如本文所述的活性化合物在制备用于治疗的药物中的用途。在一项实施方案中，所述治疗是治疗以RAF(如B-RAF)的上调和/或活化为特征的和/或通过抑制RAF(如B-RAF)而改善的疾病或病症(例如癌症)。在一项实施方案中，所述治疗是治疗以受体酪氨酸激酶(RTK)的上调和/或活化为特征的和/或通过抑制受体酪氨酸激酶(RTK)而改善的疾病或病症(例如癌症)。RTK的实例包括FGFR、Tie、VEGFR和/或Eph，例如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、Tie2、VEGFR-2和/或EphB2。在一项实施方案中，所述治疗是治疗以不适当的、过度的和/或不希望的血管生成为特征的疾病或病症。在一项实施方案中，所述治疗是治疗增殖性病症，例如癌症。本发明的另一方面涉及药盒，其包含(a)如本文所述的活性化合物，优选以药物组合物的形式和在适宜的容器中和/或带有适宜的包装被提供；和(b)使用说明，例如关于如何施用活性化合物的书面说明。本发明的另一方面涉及可通过如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方法在内的方法得到的化合物。本发明的另一方面涉及通过如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方法在内的方法得到的化合物。本发明的另一方面涉及如本文所述的新中间体，它们适合用在如本文所述的合成方法中。本发明的另一方面涉及如本文所述的这类新中间体在如本文所述的合成方法中的用途。正如本领域技术人员应当理解的一样，本发明一个方面的特征和优选实施方案也将涉及本发明的其它方面。发明详述本发明的一个方面涉及可被描述为“咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮化合物及其类似物”的化合物，以及它们令人惊奇的和意外的RAF(如B-RAF)抑制性质、抗增殖性质和抗癌性质。化合物本发明的一个方面涉及选自下式化合物的化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药其中J独立地是-O-或-NRN1-；RN1如果存在的话，则独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基，脂肪族C2-5链烯基，脂肪族C2-5炔基，饱和C3-6环烷基，C3-6环烯基；C6碳芳基；C5-6杂芳基；C5-6杂环基；并且独立地是未取代或取代的；RN2独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基，脂肪族C2-5链烯基，脂肪族C2-5炔基，饱和C3-6环烷基，C3-6环烯基；C6碳芳基；C5-6杂芳基；C5-6杂环基；并且独立地是未取代或取代的；Y独立地是-CH＝或-N＝；Q独立地是-(CH2)j-M-(CH2)k-，其中j独立地是0、1或2；k独立地是0、1或2；j+k是0、1或2；M独立地是-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH2-；RP1、RP2和RP4各自独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基；脂肪族C2-5链烯基；脂肪族C2-5炔基；饱和C3-6环烷基；C3-6环烯基；脂肪族饱和C1-5卤代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-C(＝O)NR3R4，其中R3和R4各自独立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；-NR5R6，其中R5和R6各自独立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；-NR7C(＝O)R8，其中R7是-H或C1-3烷基；R8是C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；-CN；其中C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基和C1-7烷基各自独立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；RP5独立地是-H或选自下述的基团脂肪族饱和C1-5烷基；脂肪族C2-5链烯基；脂肪族C2-5炔基；饱和C3-6环烷基；C3-6环烯基；脂肪族饱和C1-5卤代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)吗啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基；-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基；-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；-CN；其中C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基和C1-7烷基各自独立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP5一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；L独立地是由2、3或4个连接部分的链所构成的连接基团；其中各连接部分独立地是-CH2-、-NRN-、-C(＝X)-或-S(＝O)2-；恰好一个连接部分是-NRN-，或者恰好两个连接部分是-NRN-；恰好一个连接部分是-C(＝X)-，且没有连接部分是-S(＝O)2-；或者恰好一个连接部分是-S(＝O)2-，且没有连接部分是-C(＝X)-；没有两个相邻的连接部分是-NRN-；X独立地是＝O或＝S；RN各自独立地是-H、饱和的脂肪族C1-3烷基或脂肪族C2-3链烯基；A独立地是C6-14碳芳基，C5-14杂芳基，C3-12碳环基，C3-12杂环基；并且独立地是未取代或取代的。由于基团-Q-和A-L-的相对位置，所述化合物可以方便地描述为“间位”化合物。为了比较，参见例如在2006年4月27日公开的WO2006/043090A1。基团Y基团Y独立地是-CH＝或-N＝。在一项实施方案中，Y独立地是-CH＝。在一项实施方案中，Y独立地是-N＝。基团J基团J独立地是-O-或-NRN1-。在一项实施方案中，J独立地是-O-。在一项实施方案中，J独立地是-NRN1-。二环芳基-酮基团在一项实施方案中，二环芳基-酮基团选自例如例如在一项实施方案中，二环芳基-酮基团选自例如例如在一项实施方案中，二环芳基-酮基团是(“1-(任选地被取代的)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基”基团)在一项实施方案中，二环芳基-酮基团是“2-氧代-2，3-二氢-噁唑并[4，5-b]吡啶-7-基”基团例如，基团RN1基团RN1如果存在的话，则独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基；(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu)脂肪族C2-5链烯基；(例如-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2)脂肪族C2-5炔基；(例如-C≡CH、-CH2-C≡CH)饱和C3-6环烷基；(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)C3-6环烯基；(例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基)C6碳芳基；(例如苯基)C5-6杂芳基；(例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑)C5-6杂环基；(例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基)并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，RN1如果存在的话，则独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基；(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu)脂肪族C2-5链烯基；(例如-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2)并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，RN1如果存在的话，则独立地是-H或脂肪族饱和C1-3烷基。在一项实施方案中，RN1如果存在的话，则独立地是-H或-Me。在一项实施方案中，RN1如果存在的话，则独立地是-Me。在一项实施方案中，RN1如果存在的话，则独立地是-H。基团RN1上的取代基基团RN1如果存在的话，则独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，RN1如果存在的话，则独立地是未取代的。在一项实施方案中，RN1如果存在的话，则独立地是取代的。在一项实施方案中，RN1如果存在的话，则独立地是未取代的或者被一个或多个(例如1、2或3个)取代基取代。在一项实施方案中，RN1上的取代基如果存在的话，则选自下文标题“基团A上的取代基”中所述的取代基。在一项实施方案中，所述取代基选自(3)酰胺基或硫代酰胺基；(4)酰基；(8)羟基；(9)醚基；(14)氨基；(18)磺酰基；(22)C5-20芳基；(23)C3-20杂环基；如下文标题“基团A上的取代基”中所述。例如，在一项实施方案中，取代基选自(3)-(C＝O)NH2、-(C＝O)NMe2、-(C＝O)NEt2、-(C＝O)N(iPr)2、-(C＝O)N(CH2CH2OH)2；-(C＝O)-吗啉代、-(C＝O)NHPh、-(C＝O)NHCH2Ph；(4)-C(＝O)H、-(C＝O)Me、-(C＝O)Et、-(C＝O)(tBu)、-(C＝O)-cHex、-(C＝O)Ph；-(C＝O)CH2Ph；(8)-OH；(9)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph；-OCF3、-OCH2CF3；-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt；-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2N(iPr)2；-OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I；(14)-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(CH2CH2OH)2；-NHPh、-NHCH2Ph；哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代；(18)-SO2Me、-SO2CF3、-SO2Et、-SO2Ph、-SO2PhMe、-SO2CH2Ph；(22)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH2、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I；吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基；呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基；(23)吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁烷基。在一项实施方案中，取代基独立地(任选地另外)选自下文标题“基团A上的取代基”中所定义的那些。在一项实施方案中，取代基独立地(任选地另外)选自标题“一些优选的实施方案”中所举例的那些取代基。RN1基团的其它实例包括-(CH2)n-R，其中n独立地是1、2或3，且R独立地是-H或RN1上的取代基，如下文所述。被(14)氨基取代的RN1基团(此处RN1是-(CH2)n-，n独立地是1、2或3)的其它实例包括如下基团(其中R例如独立地是-H或C1-3烷基)被(23)C3-20杂环基取代的RN1基团(此处RN1是-(CH2)n-，n独立地是1、2或3)的其它实例包括如下基团被(9)醚基取代的RN1基团(此处RN1是-(CH2)n-，n独立地是1、2或3)的其它实例包括如下基团(其中m独立地是0、1、2或3)基团RN2基团RN2独立地如RN1所定义。例如在一项实施方案中，RN2独立地是-H或脂肪族饱和C1-3烷基。在一项实施方案中，RN2独立地是-H或-Me。在一项实施方案中，RN2独立地是-Me。在一项实施方案中，RN2独立地是-H，例如在如下结构中基团Q基团Q独立地是-(CH2)j-M-(CH2)k-，其中j独立地是0、1或2；k独立地是0、1或2；j+k是0、1或2；且M独立地是-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH2-。在一项实施方案中，M独立地是-O-、-S-、-NH-或-NMe-。在一项实施方案中，M独立地是-O-或-S-。在一项实施方案中，M独立地是-O-。在一项实施方案中，M独立地是-S-。在一项实施方案中，j独立地是0或1。在一项实施方案中，j独立地是0。在一项实施方案中，k独立地是0或1。在一项实施方案中，k独立地是0。在一项实施方案中，j+k独立地是0、1或2。在一项实施方案中，j+k独立地是0或1。在一项实施方案中，j+k独立地是0。在一项实施方案中，j+k独立地是1。在一项实施方案中，j+k独立地是2。在一项实施方案中，j是0且k是0。在一项实施方案中，Q独立地是-O-。在一项实施方案中，Q独立地是-S-。基团RP1、RP2和RP4RP1、RP2和RP4各自独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基；(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu)脂肪族C2-5链烯基；(例如-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2)脂肪族C2-5炔基；(例如-C≡CH、-CH2-C≡CH)饱和C3-6环烷基；(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)C3-6环烯基；(例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基)脂肪族饱和C1-5卤代烷基；(例如-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3)-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；(例如-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt)-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；(例如-OH、-OMe、-OEt；-SH、-SMe、SEt)-C(＝O)NR3R4，其中R3和R4各自独立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；(例如-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)吗啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基)-NR5R6，其中R5和R6各自独立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；(例如-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基)-NR7C(＝O)R8，其中R7是-H或C1-3烷基；R8是C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；(例如-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et)-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；(例如-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-S(＝O)Et、-S(＝O)2Et)-F、-Cl、-Br或-I；-CN；其中C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基和C1-7烷基各自独立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-。在一项实施方案中，RP1、RP2和RP4各自独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基；(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu)脂肪族C2-5链烯基；(例如-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2)脂肪族C2-5炔基；(例如-C≡CH、-CH2-C≡CH)饱和C3-6环烷基；(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)C3-6环烯基；(例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基)脂肪族饱和C1-5卤代烷基；(例如-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3)-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；(例如-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt)-OR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；(例如-OH、-OMe、-OEt)-SR2，其中R2是C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；(例如-SMe、-SEt)-C(＝O)NR3R4，其中R3和R4各自独立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；(例如-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)吗啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基)-NR5R6，其中R5和R6各自独立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；(例如-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基)-NR7C(＝O)R8，其中R7是-H或C1-3烷基；R8是C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；(例如-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et)-F、-Cl、-Br或-I；-CN；其中C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基和C1-7烷基各自独立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-。在一项实施方案中，RP1、RP2和RP4各自独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基；(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu)脂肪族C2-5链烯基；(例如-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2)脂肪族C2-5炔基；(例如-C≡CH、-CH2-C≡CH)饱和C3-6环烷基；(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)C3-6环烯基；(例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基)脂肪族饱和C1-5卤代烷基；(例如-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3)-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；(例如-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt)-OR2，其中R2是H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；(例如-OH、-OMe、-OEt)-C(＝O)NR3R4，其中R3和R4各自独立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；(例如-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)吗啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基)-NR5R6，其中R5和R6各自独立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；(例如-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基)-NR7C(＝O)R8，其中R7是-H或C1-3烷基；R8是C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；(例如-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et)-F、-Cl、-Br或-I；-CN；其中C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基和C1-7烷基各自独立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-。RP1、RP2和RP4上的任选取代基的实例包括上文标题“基团RN1上的取代基”中和/或下文标题“基团A上的取代基”中所述的那些。当RP1和RP2一起是-CH＝CH-CH＝CH-时，则它们与所连接的原子一起形成与中心亚苯基环稠合的苯环；它们一起形成萘基。因而，在一项实施方案中，所述化合物选自下式的化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药例如，在一项实施方案中，RP1和RP2一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP5和RP4各自独立地如本文所定义。在一项实施方案中，RP1和RP2一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP5和RP4各自独立地是-H。在一项实施方案中，排除RP1和RP2一起是-CH＝CH-CH＝CH-的备选方案。基团RP5在一项实施方案中，RP5独立地是-H或者选自如下的基团RP5独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基；脂肪族C2-5链烯基；脂肪族C2-5炔基；饱和C3-6环烷基；C3-6环烯基；脂肪族饱和C1-5卤代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)吗啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基；-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基；-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；-CN；其中C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基和C1-7烷基各自独立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP5一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-。在一项实施方案中，RP5独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基；(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu)脂肪族C2-5链烯基；(例如-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2)脂肪族C2-5炔基；(例如-C≡CH、-CH2-C≡CH)饱和C3-6环烷基；(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)C3-6环烯基；(例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基)脂肪族饱和C1-5卤代烷基；(例如-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3)-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；(例如-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt)-OR2，其中R2是H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；(例如-OH、-OMe、-OEt)-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)吗啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基；-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基；-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et；-F、-Cl、-Br或-I；-CN；其中C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基和C1-7烷基各自独立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-。RP5上的任选取代基的实例包括上文标题“基团RN1上的取代基”中和/或下文标题“基团A上的取代基”中所述的那些。当RP1和RP5一起是-CH＝CH-CH＝CH-时，则它们与所连接的原子一起形成与中心亚苯基环稠合的苯环；它们一起形成萘基。因而，在一项实施方案中，所述化合物选自下式的化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药例如，在一项实施方案中，RP1和RP5一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP2和RP4各自独立地如本文所定义。在一项实施方案中，RP1和RP5一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP2和RP4各自独立地是-H。在一项实施方案中，排除RP1和RP5一起是-CH＝CH-CH＝CH-的备选方案。基团RP1、RP2、RP5和RP4在一项实施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地是-H或者选自如下的基团-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；-C≡CH、-CH2-C≡CH；环丙基、环丁基；环丙烯基、环丁烯基；-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3；-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-S(＝O)Et、-S(＝O)2Et；-F、-Cl、-Br或-I；-CN；和-SR2，其中R2是脂肪族饱和C1-3烷基。在一项实施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地是-H或者选自如下的基团-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；-C三CH、-CH2-C三CH；环丙基、环丁基；环丙烯基、环丁烯基；-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN。在一项实施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-3烷基，脂肪族C2-3链烯基，脂肪族饱和C1-5卤代烷基，-S(＝O)R9和-S(＝O)2R9，其中R9是脂肪族饱和C1-3烷基；-F、-Cl；和-SR2，其中R2是脂肪族饱和C1-3烷基。在一项实施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-3烷基，脂肪族C2-3链烯基，脂肪族饱和C1-5卤代烷基；和-F、-Cl。在一项实施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地是-H或者选自如下的基团-Me、-Et、-nPr、-iPr；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；-CF3；-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me；-F、-Cl；和-SMe、-SEt。在一项实施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地是-H或者选自如下的基团-Me、-Et、-nPr、-iPr；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；-CF3；和-F、-Cl。在一项实施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地是-H、-Me、-CF3、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-F、-Cl或-SMe。在一项实施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地是-H、-Me、-CF3、-F或-Cl。在一项实施方案中，RP1和RP2各自独立地如上文所定义，且RP5和RP4各自独立地是-H。在一项实施方案中，RP1和RP2各自独立地如上文所定义但不是-H，且RP5和RP4各自独立地是-H。在一项实施方案中，RP1和RP5各自独立地如上文所定义，且RP2和RP4各自独立地是-H。在一项实施方案中，RP1和RP5各自独立地如上文所定义但不是-H，且RP2和RP4各自独立地是-H。在一项实施方案中，RP2和RP5各自独立地如上文所定义，且RP1和RP4各自独立地是-H。在一项实施方案中，RP2和RP5各自独立地如上文所定义但不是-H，且RP1和RP4各自独立地是-H。在一项实施方案中，恰好RP1、RP2、RP5和RP4中的三个独立地如上文所定义但不是-H，且剩余的那个独立地是-H。在一项实施方案中，恰好RP1、RP2、RP5和RP4中的一个独立地如上文所定义但不是-H，且剩余的基团各自独立地是-H。在一项实施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地是-H。在一项实施方案中，RP1和RP2一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP5和RP4各自独立地如本文所定义。在一项实施方案中，RP1和RP2一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP5和RP4各自独立地是-H。在一项实施方案中，RP1和RP5一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP2和RP4各自独立地如本文所定义。在一项实施方案中，RP1和RP5一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP2和RP4各自独立地是-H。右侧基序在一项实施方案中，右侧基序是例如，在一项实施方案中，右侧基序是例如，在一项实施方案中，右侧基序是例如，例如，例如，在一项实施方案中，右侧基序是例如，连接基团L连接基团L独立地是由2、3或4个连接部分的链所构成的连接基团；其中各连接部分独立地是-CH2-、-NRN-、-C(＝X)-或-S(＝O)2-；恰好一个连接部分是-NRN-，或者恰好两个连接部分是-NRN-；恰好一个连接部分是-C(＝X)-，且没有连接部分是-S(＝O)2-；或者恰好一个连接部分是-S(＝O)2-，且没有连接部分是-C(＝X)-；没有两个相邻的连接部分是-NRN-。在一项实施方案中，L独立地是由2、3或4个连接部分的链所构成的连接基团；其中各连接部分独立地是-CH2-、-NRN-或-C(＝X)-；恰好一个连接部分是-NRN-，或者恰好两个连接部分是-NRN-；恰好一个连接部分是-C(＝X)-；没有两个相邻的连接部分是-NRN-；或者由2、3或4个连接部分的链所构成的连接基团；其中各连接部分独立地是-CH2-、-NRN-或-S(＝O)2-；恰好一个连接部分是-NRN-，或者恰好两个连接部分是-NRN-；恰好一个连接部分是-S(＝O)2-；没有两个相邻的连接部分是-NRN-。连接基团L酰胺、脲等在一项实施方案中，L独立地是由2、3或4个连接部分的链所构成的连接基团；其中各连接部分独立地是-CH2-、-NRN-或-C(＝X)-；恰好一个连接部分是-NRN-，或者恰好两个连接部分是-NRN-；恰好一个连接部分是-C(＝X)-；没有两个相邻的连接部分是-NRN-。措辞“没有两个相邻的连接部分是-NRN-”意味着排除例如-NRN-NRN-C(＝X)-的可能性。在一项实施方案中，恰好一个连接部分是-NRN-。在一项实施方案中，恰好两个连接部分是-NRN-。在一项实施方案中，没有连接部分是-CH2-。在一项实施方案中，恰好一个连接部分是-CH2-。在一项实施方案中，恰好两个连接部分是-CH2-。在一项实施方案中，连接基团L包括基团-NRN-C(＝X)-或-C(＝X)-NRN-(例如在-NRN-C(＝X)-、-NRN-C(＝X)-NRN-、-NRN-CH2-C(＝X)-NRN-等中)。在一项实施方案中，连接基团L包括基团-NRN-C(＝X)-NRN-(例如在-NRN-C(＝X)-NRN-、-NRN-C(＝X)-NRN-CH2-等中)。在一项实施方案中，连接基团L由2或3个连接部分的链构成。在一项实施方案中，连接基团L由3或4个连接部分的链构成。在一项实施方案中，连接基团L由2个连接部分的链构成。在一项实施方案中，连接基团L由3个连接部分的链构成。在一项实施方案中，连接基团L由4个连接部分的链构成。在一项实施方案中，基团A-L-独立地选自A-NRN-C(＝X)-NRN-(“脲/硫脲”)A-CH2-NRN-C(＝X)-NRN-A-NRN-C(＝X)-NRN-CH2-。在一项实施方案中，基团A-L-独立地选自A-NRN-C(＝X)-(“正向的酰胺/硫代酰胺”)A-CH2-NRN-C(＝X)-A-NRN-C(＝X)-CH2-A-CH2-NRN-C(＝X)-CH2-A-CH2-CH2-NRN-C(＝X)-A-NRN-C(＝X)-CH2-CH2-A-NRN-C(＝X)-CH2-NRN-(“正向的酰胺/硫代酰胺的胺”)A-NRN-CH2-NRN-C(＝X)-A-C(＝X)-NRN-(“反向的酰胺/硫代酰胺”)A-CH2-C(＝X)-NRN-A-C(＝X)-NRN-CH2-A-CH2-C(＝X)-NRN-CH2-A-CH2-CH2-C(＝X)-NRN-A-C(＝X)-NRN-CH2-CH2-A-NRN-CH2-C(＝X)-NRN-(“反向的酰胺/硫代酰胺的胺”)A-C(＝X)-NRN-CH2-NRN-。在一项实施方案中，基团A-L-独立地选自A-C(＝X)-CH2-NRN-A-C(＝X)-CH2-NRN-CH2-A-C(＝X)-CH2-CH2-NRN-A-CH2-C(＝X)-CH2-NRN-A-NRN-CH2-C(＝X)-A-NRN-CH2-C(＝X)-CH2-A-NRN-CH2-CH2-C(＝X)-A-CH2-NRN-CH2-C(＝X)-。在一项实施方案中，基团A-L-独立地选自A-NRN-C(＝X)-NRN-A-CH2-NRN-C(＝X)-NRN-A-NRN-C(＝X)-A-C(＝X)-NRN-A-NRN-CH2-C(＝X)-NRN-A-CH2-NRN-C(＝X)-。在一项实施方案中，基团A-L-独立地选自A-NRN-C(＝X)-NRN-(“脲/硫脲”)A-CH2-NRN-C(＝X)-NRN-A-NRN-C(＝X)-NRN-CH2-。在一项实施方案中，基团A-L-独立地是A-NRN-C(＝X)-NRN-。在一项实施方案中，基团A-L-独立地选自以下基团A-NRN-C(＝X)-A-C(＝X)-NRN-。在一项实施方案中，基团A-L-独立地是A-C(＝X)-NRN-。在一项实施方案中，X是＝O(“脲”，“酰胺”等)。在一项实施方案中，X是＝S(“硫脲”，“硫代酰胺“等)。在一项实施方案中，基团A-L-独立地是A-NRN-C(＝O)-NRN-。在一项实施方案中，基团A-L-独立地是A-NH-C(＝O)-NH-。在一项实施方案中，基团A-L-独立地是A-C(＝O)-NRN-。在一项实施方案中，基团A-L-独立地是A-C(＝O)-NH-。在一项实施方案中，基团A-L-独立地是A-NRN-C(＝O)-。在一项实施方案中，基团A-L-独立地是A-NH-C(＝O)-。连接基团L磺酰胺等在一项实施方案中，L独立地是由2、3或4个连接部分的链所构成的连接基团；其中各连接部分独立地是-CH2-、-NRN-或-S(＝O)2-；恰好一个连接部分是-NRN-，或者恰好两个连接部分是-NRN-；恰好一个连接部分是-S(＝O)2-；没有两个相邻的连接部分是-NRN-。措辞“没有两个相邻的连接部分是-NRN-”意味着排除例如-NRN-NRN-S(＝O)2-的可能性。在一项实施方案中，恰好一个连接部分是-NRN-。在一项实施方案中，恰好两个连接部分是-NRN-。在一项实施方案中，没有连接部分是-CH2-。在一项实施方案中，恰好一个连接部分是-CH2-。在一项实施方案中，恰好两个连接部分是-CH2-。在一项实施方案中，连接基团L包括基团-NRN-S(＝O)2-或-S(＝O)2-NRN-(例如在-NRN-S(＝O)2-、-NRN-S(＝O)2-NRN-、-NRN-CH2-S(＝O)2-NRN-等中)。在一项实施方案中，连接基团L包括基团-NRN-S(＝O)2-NRN-(例如在-NRN-S(＝O)2-NRN-、-NRN-S(＝O)2-NRN-CH2-等中)。在一项实施方案中，连接基团L由2或3个连接部分的链构成。在一项实施方案中，连接基团L由3或4个连接部分的链构成。在一项实施方案中，连接基团L由2个连接部分的链构成。在一项实施方案中，连接基团L由3个连接部分的链构成。在一项实施方案中，连接基团L由4个连接部分的链构成。在一项实施方案中，基团A-L-独立地选自A-NRN-S(＝O)2-NRN-(“硫酰胺”)A-NRN-S(＝O)2-NRN-CH2-A-CH2-NRN-S(＝O)2-NRN-。在一项实施方案中，基团A-L-独立地选自A-NRN-S(＝O)2-(“正向的磺酰胺”)A-NRN-S(＝O)2-CH2-A-CH2-NRN-S(＝O)2-A-CH2-NRN-S(＝O)2-CH2-A-CH2-CH2-NRN-S(＝O)2-A-NRN-S(＝O)2-CH2-CH2-A-NRN-S(＝O)2-CH2-NRN-(“正向的磺酰胺的胺”)A-NRN-CH2-NRN-S(＝O)2-A-S(＝O)2-NRN-(“反向的磺酰胺”)A-S(＝O)2-NRN-CH2-A-CH2-S(＝O)2-NRN-A-CH2-S(＝O)2-NRN-CH2-A-CH2-CH2-S(＝O)2-NRN-A-S(＝O)2-NRN-CH2-CH2-A-S(＝O)2-NRN-CH2-NRN-(“反向磺酰胺的胺”)A-NRN-CH2-S(＝O)2-NRN-。在一项实施方案中，基团A-L-独立地选自A-NRN-S(＝O)2-NRN-A-NRN-S(＝O)2-A-S(＝O)2-NRN-A-CH2-NRN-S(＝O)2-NRN-A-CH2-NRN-S(＝O)2-。在一项实施方案中，基团A-L-独立地选自以下基团A-NRN-S(＝O)2-A-S(＝O)2-NRN-。在一项实施方案中，基团A-L-独立地是A-S(＝O)2-NRN-。在一项实施方案中，基团A-L-独立地是A-S(＝O)2-NH-。基团RN基团RN各自独立地是-H、饱和C1-3烷基或C2-3链烯基。在一项实施方案中，基团RN各自独立地是-H或饱和C1-3烷基。在一项实施方案中，基团RN各自独立地是-H或-Me。在一项实施方案中，基团RN各自独立地是-H。例如在一项实施方案中，基团A-L-独立地是A-NH-C(＝X)-NH-。在一项实施方案中，基团A-L-独立地是A-NH-C(＝O)-NH-。一些优选的化合物种类脲类一类特别优选的化合物具有下列基序一类特别优选的化合物具有下列基序例如，一类特别优选的化合物具有下列基序例如，例如，一类特别优选的化合物具有下列基序例如，一类特别优选的化合物具有下列基序例如，一类特别优选的化合物具有下列基序例如，例如，例如，一类特别优选的化合物具有下列基序例如，一些优选的化合物种类酰胺类一类特别优选的化合物具有下列基序一类特别优选的化合物具有下列基序一类特别优选的化合物具有下列基序例如，例如，一类特别优选的化合物具有下列基序例如，一类特别优选的化合物具有下列基序例如，一类特别优选的化合物具有下列基序例如，例如，例如，一类特别优选的化合物具有下列基序例如，一些优选的化合物种类反向的酰胺类一类特别优选的化合物具有下列基序一类特别优选的化合物具有下列基序一类特别优选的化合物具有下列基序例如，例如，一类特别优选的化合物具有下列基序例如，一类特别优选的化合物具有下列基序例如，一类特别优选的化合物具有下列基序例如，例如，例如，一类特别优选的化合物具有下列基序例如，一些优选的化合物种类磺酰胺类在一项实施方案中，如上文标题“一些优选的化合物种类脲类”中的所示结构中的-NH-C(＝O)-NH-基团被-S(＝O)2NH-所代替，例如例如，基团A基团A独立地是　　C6-14碳芳基，C5-14杂芳基，C3-12碳环基，C3-12杂环基；并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是C6-14碳芳基或C5-14杂芳基，并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是C6-12碳芳基或C5-12杂芳基，并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是C6-10碳芳基或C5-10杂芳基，并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是单环或二环(例如“5-6”稠环、“6-6”稠环)的C6-10碳芳基或者单环或二环的C5-10杂芳基(例如具有1、2、3、4或5个芳环杂原子，所述环杂原子例如选自氮和氧)，并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是单环C6碳芳基或单环C5-6杂芳基(例如具有1、2或3个芳环杂原子，所述环杂原子例如选自氮和氧)，并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地衍生自苯(即苯基)、萘(即萘基)、芴、吡咯、吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、咪唑、吡唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、四唑、苯并呋喃、苯并二氢吡喃、吲哚、异吲哚、2，3-二氢-1H-吲哚、苯并咪唑、1，3-二氢苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻喃、苯并噻唑、苯并噻二唑、喹啉、异喹啉、吡啶并吡啶、喹喔啉、1，2，3，4-四氢喹喔啉、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、苯并二氮杂、咔唑、吖啶；并且独立地是未取代或取代的(包括例如1，3-二氢苯并咪唑-2-酮；1，3-二氢-吲哚-2-酮等)。上下文中所用的措辞“衍生自”涉及具有与母体化合物相同的环原子、相同的取向/构型的基团，因此包括羰基-取代的和其它基团取代的衍生物。例如，1-甲基-1H-吡咯基衍生自“吡咯”。在最简单的情况下，措辞“独立地衍生自......”可以用“独立地是通过从......的环原子上除去氢原子而得到的一价单配位基部分”代替。在一项实施方案中，A独立地衍生自苯、萘、吡咯、吡啶、呋喃、噻吩、苯并噻吩、噁唑、异噁唑、噻二唑、苯并噻二唑、噁二唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、四唑、喹啉、异喹啉；并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、苯并噻二唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、喹啉基、异喹啉基；并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基；并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基；并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是苯基、萘基、吡唑基和吡啶基；并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是苯基，并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是吡唑基，并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是吡啶基，并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是萘基，并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是C3-12碳环基(例如饱和C3-12环烷基、C3-12环烯基)或者C3-12杂环基，并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是C5-10碳环基(例如饱和C3-10环烷基、C3-10环烯基)或者C5-10杂环基，并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是单环或二环C3-12碳环基(例如饱和C3-12环烷基、C3-12环烯基)或者单环或二环C3-12杂环基，并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是C5-8碳环基(例如饱和C5-8环烷基、C5-8环烯基)或者C5-8杂环基，并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是单环C5-8碳环基(例如饱和C5-8环烷基、C5-8环烯基)或者单环C5-8杂环基(例如具有1、2或3个杂原子，所述环杂原子例如选自氮和氧)，并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地衍生自环戊烷、环己烷、四氢呋喃、四氢吡喃、二噁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪；并且独立地是未取代或取代的(包括例如哌啶酮、二甲基四氢吡喃等)。在一项实施方案中，A独立地是环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基；并且独立地是未取代或取代的(包括例如哌啶酮基、二甲基四氢吡喃基等)。在一项实施方案中，A独立地选自在标题“一些优选的实施方案”中所举例的那些(核心基团)，并且独立地是未取代或取代的，例如被一个或多个独立地选自标题“一些优选的实施方案”中所举例的那些取代基所取代。基团A上的取代基基团A独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是未取代的。在一项实施方案中，A独立地是取代的。在一项实施方案中，A独立地是未取代的或者被一个或多个(例如1至5个；1至4个；1至3个；1或2个；2至5个；2至4个；2或3个；1个；2个；3个；4个；5个)取代基所取代。在一项实施方案中，所述取代基独立地选自如下基团(1)羧酸基；(2)酯基；(3)酰胺基或硫代酰胺基；(4)酰基；(5)卤代基；(6)氰基；(7)硝基；(8)羟基；(9)醚基；(10)巯基；(11)硫醚基；(12)酰氧基；(13)氨基甲酸酯基；(14)氨基；(15)酰基氨基或硫代酰基氨基；(16)氨基酰基氨基或氨基硫代酰基氨基；(17)磺酰基氨基(sulfonamino)；(18)磺酰基；(19)磺酸酯基；(20)氨磺酰基(sulfonamido)；(21)C5-20芳基-C1-7烷基；(22)C5-20芳基；(23)C3-20杂环基；(24)C1-7烷基；(25)氧代基；(26)亚氨基；(27)肟基；(28)磷酸酯基。此外，在一项实施方案中，两个相邻的取代基(如果存在的话)可以一起形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-。在一项实施方案中，所述取代基独立地选自如下基团(1)-C(＝O)OH；(2)-C(＝O)OR1，其中R1独立地如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；(3)-C(＝O)NR2R3或-C(＝S)NR2R3，其中R2和R3各自独立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；(4)-C(＝O)R4，其中R4独立地是-H，或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；(5)-F、-Cl、-Br、-I；(6)-CN；(7)-NO2；(8)-OH；(9)-OR5，其中R5独立地如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；(10)-SH；(11)-SR6，其中R6独立地如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；(12)-OC(＝O)R7，其中R7独立地如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；(13)-OC(＝O)NR8R9，其中R8和R9各自独立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；(14)-NR10R11，其中R10和R11各自独立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；(15)-NR12C(＝O)R13或-NR12C(＝S)R13，其中R12独立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；且R13独立地是-H，或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；(16)-NR14C(＝O)NR15R16或-NR14C(＝S)NR15R16，其中R14独立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；R15和R16各自独立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；或者R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；(17)-NR17SO2R18，其中R17独立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；R18独立地是-H，或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；(18)-SO2R19，其中R19独立地如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；(19)-OSO2R20，其中R20独立地如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；(20)-SO2NR21R22，其中R21和R22各自独立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；或者R21和R22与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；(21)C5-20芳基-C1-7烷基，例如其中C5-20芳基如(22)中定义；是未取代或取代的，例如被一个或多个如(1)至(28)中定义的基团取代；(22)C5-20芳基，包括C6-20碳芳基和C5-20杂芳基；是未取代或取代的，例如被一个或多个如(1)至(28)中定义的基团取代；(23)C3-20杂环基；是未取代或取代的，例如被一个或多个如(1)至(28)中定义的基团取代；(24)C1-7烷基，包括饱和C1-7烷基；不饱和C1-7烷基，例如C2-7链烯基和C2-7炔基；环状C1-7烷基，例如C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-7环炔基；脂肪族(直链或支链)C1-7烷基；未取代的C1-7烷基；取代的C1-7烷基，例如被一个或多个如(1)至(23)和(25)至(28)中定义的基团取代，例如卤代-C1-7烷基；例如氨基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-氨基，w是1、2、3或4)；例如羧基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-COOH，w是1、2、3或4)；例如酰基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-C(＝O)R4，w是1、2、3或4)；例如羟基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-OH，w是1、2、3或4)；例如C1-7烷氧基-C1-7烷基(例如-(CH2)w-O-C1-7烷基，w是1、2、3或4)；(25)＝O；(26)＝NR23，其中R23独立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义；(27)＝NOH；(28)-P(＝O)(OR24)2和-OP(＝O)(OR24)2，其中R24各自独立地是-H；或者如(21)、(22)、(23)或(24)中定义。此外，在一项实施方案中，两个相邻的取代基(如果存在的话)可以一起形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-。在一项实施方案中，所述取代基独立地选自如下基团(1)-C(＝O)OH；(2)-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt、-C(＝O)O(iPr)、-C(＝O)O(tBu)；-C(＝O)O(cPr)；-C(＝O)OCH2CH2OH、-C(＝O)OCH2CH2OMe、-C(＝O)OCH2CH2OEt；-C(＝O)OPh、-C(＝O)OCH2Ph；(3)-(C＝O)NH2、-(C＝O)NMe2、-(C＝O)NEt2、-(C＝O)N(iPr)2、-(C＝O)N(CH2CH2OH)2；-(C＝O)-吗啉代、-(C＝O)NHPh、-(C＝O)NHCH2Ph；(4)-C(＝O)H、-(C＝O)Me、-(C＝O)Et、-(C＝O)(tBu)、-(C＝O)-cHex、-(C＝O)Ph；-(C＝O)CH2Ph；(5)-F、-Cl、-Br、-I；(6)-CN；(7)-NO2；(8)-OH；(9)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph；-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CF2H；-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt；-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2N(iPr)2；-OCH2CH2-吗啉代、-OCH2CH2-哌嗪子基、-OCH2CH2-吡咯烷子基；-OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I；(10)-SH；(11)-SMe、-SEt、-SPh、-SCH2Ph；(12)-OC(＝O)Me、-OC(＝O)Et、-OC(＝O)(iPr)、-OC(＝O)(tBu)；-OC(＝O)(cPr)；-OC(＝O)CH2CH2OH、-OC(＝O)CH2CH2OMe、-OC(＝O)CH2CH2OEt；-OC(＝O)Ph、-OC(＝O)CH2Ph；(13)-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHMe、-OC(＝O)NMe2、-OC(＝O)NHEt、-OC(＝O)NEt2、-OC(＝O)NHPh、-OC(＝O)NCH2Ph；(14)-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(CH2CH2OH)2；-NHPh、-NHCH2Ph；哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代；(15)-NH(C＝O)Me、-NH(C＝O)Et、-NH(C＝O)nPr、-NH(C＝O)Ph、-NHC(＝O)CH2Ph；-NMe(C＝O)Me、-NMe(C＝O)Et、-NMe(C＝O)Ph、-NMeC(＝O)CH2Ph；(16)-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NHMe、-NH(C＝O)NHEt、-NH(C＝O)NPh、-NH(C＝O)NHCH2Ph；-NH(C＝S)NH2、-NH(C＝S)NHMe、-NH(C＝S)NHEt、-NH(C＝S)NPh、-NH(C＝S)NHCH2Ph；(17)-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2Ph、-NHSO2PhMe、-NHSO2CH2Ph；-NMeSO2Me、-NMeSO2Et、-NMeSO2Ph、-NMeSO2PhMe、-NMeSO2CH2Ph；(18)-SO2Me、-SO2CF3、-SO2Et、-SO2Ph、-SO2PhMe、-SO2CH2Ph；(19)-OSO2Me、-OSO2CF3、-OSO2Et、-OSO2Ph、-OSO2PhMe、-OSO2CH2Ph；(20)-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHEt、-SO2NMe2、-SO2NEt2、-SO2-吗啉代、-SO2NHPh、-SO2NHCH2Ph；(21)-CH2Ph、-CH2Ph-Me、-CH2Ph-OH、-CH2Ph-F、-CH2Ph-Cl；(22)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH2、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I；吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基；呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基；(23)吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁烷基；(24)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe、-iPe、ter-Pe、neo-Pe；-cPr、-cHex；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3；-CH2OH、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2NH2、-CH2NMe2；-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NMe2；-CH2CH2-吗啉代、-CH2CH2-哌嗪子基、-CH2CH2-吡咯烷子基；(25)＝O；(26)＝NH、＝NMe；＝NEt；(27)＝NOH；(28)-OP(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)2、-OP(＝O)(OMe)2、-P(＝O)(OMe)2。此外，在一项实施方案中，两个相邻的取代基(如果存在的话)可以一起形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-。在一项实施方案中，所述取代基独立地选自上文(3)、(5)、(6)、(8)、(9)、(14)、(15)、(18)、(20)、(21)、(22)、(23)、(24)和(25)中定义的那些。此外，在一项实施方案中，两个相邻的取代基(如果存在的话)可以一起形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-。在一项实施方案中，所述取代基独立地选自-G1和-G2，并且此外，两个相邻取代基(如果存在)可以一起形成-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-，其中-G1各自独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-RZ、-CF3、-OH、-ORZ-SRZ-OCF3、-OCF2CF2H、-SCF3、-SCF2CF2H、-NH2、-NHRZ-NRZ2吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-甲基-哌嗪子基、吗啉代或硫代吗啉代；其中各个RZ饱和脂肪族C1-6烷基或饱和C3-6环烷基；并且-G2各自独立的是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基或-CH2-苯基；其中各个苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基和咪唑基任选地被一个或多个基团-G1所取代。在一项实施方案中，所述取代基独立地选自以下基团-F、-Cl、-Br、-I；-OH；-OMe、-OEt、-OCF3；-NH2、-NHMe、-NHEt、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代；-Me、-Et、-CF3。此外，在一项实施方案中，两个相邻的取代基(如果存在的话)可以一起形成-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-。在一项实施方案中，取代基独立地选自上文标题“基团RN1上的取代基”中定义的那些。在一项实施方案中，取代基独立地选自标题“一些优选的实施方案”中所举例的那些取代基。在一项实施方案中，A是任选地被取代的苯基，并且苯基上的取代基独立地选自(2)-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt、-C(＝O)O(iPr)、-C(＝O)O(tBu)；-C(＝O)O(cPr)；-C(＝O)OCH2CH2OH、-C(＝O)OCH2CH2OMe、-C(＝O)OCH2CH2OEt；-C(＝O)OCH2Ph；(3)-(C＝O)NH2、-(C＝O)NMe2、-(C＝O)NEt2、-(C＝O)N(iPr)2、-(C＝O)N(CH2CH2OH)2；-(C＝O)-吗啉代、-(C＝O)NHPh、-(C＝O)NHCH2Ph；(5)-F、-Cl、-Br、-I；(6)-CN；(8)-OH；(9)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph；-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CF2H；-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt；-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2N(iPr)2；-OCH2CH2-吗啉代、-OCH2CH2-哌嗪子基、-OCH2CH2-吡咯烷子基；-OPh-Me、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I；(11)-SMe、-SEt、-SPh、-SCH2Ph；(13)-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHMe、-OC(＝O)NMe2、-OC(＝O)NHEt、-OC(＝O)NEt2、-OC(＝O)NHPh、-OC(＝O)NCH2Ph；(14)-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(CH2CH2OH)2；-NHPh、-NHCH2Ph；哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代；(15)-NH(C＝O)Me、-NH(C＝O)Et、-NH(C＝O)nPr、-NH(C＝O)Ph、-NHC(＝O)CH2Ph；-NMe(C＝O)Me、-NMe(C＝O)Et、-NMe(C＝O)Ph、-NMeC(＝O)CH2Ph；(17)-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2Ph、-NHSO2PhMe、-NHSO2CH2Ph；(18)-SO2Me、-SO2CF3、-SO2Et、-SO2Ph、-SO2PhMe、-SO2CH2Ph；(20)-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHEt、-SO2NMe2、-SO2NEt2、-SO2-吗啉代、-SO2NHPh、-SO2NHCH2Ph；(21)-CH2Ph、-CH2Ph-Me、-CH2Ph-OH、-CH2Ph-F、-CH2Ph-Cl；(22)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH2、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I；吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基；呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基；(23)吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁烷基；(24)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe、-iPe、ter-Pe、neo-Pe；-cPr、-cHex；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3；-CH2OH、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2NH2、-CH2NMe2；-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NMe2；-CH2CH2-吗啉代、-CH2CH2-哌嗪子基、-CH2CH2-吡咯烷子基。此外，在一项实施方案中，两个相邻的取代基(如果存在的话)可以一起形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-。在一项实施方案中，A是任选地被取代的苯基，并且苯基上的取代基独立地选自(5)-F、-Cl、-Br、-I；(8)-OH；(9)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph；-OCF3、-OCH2CF3；-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt；-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2，(14)-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(CH2CH2OH)2；-NHPh、-NHCH2Ph；哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代；(22)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OMe、-Ph-F、-Ph-Cl；吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基；呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基；(23)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂革基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁烷基；(24)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe；-cPr、-cHex；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3；-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2NH2、-CH2NMe2；-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NMe2。此外，在一项实施方案中，两个相邻的取代基(如果存在的话)可以一起形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-。在一项实施方案中，A是任选地被取代的吡唑基，其具有下式结构其中RA4是H；RA3独立地选自(5)-F、-Cl、-Br、-I；(22)-Ph；(24)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe；-cPr、-cHex；-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3；RA1独立地选自(22)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH2、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I；吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基；呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基；(23)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂革基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁烷基；(24)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe；-cPr、-cHex；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3；-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2NH2、-CH2NMe2；-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NMe2。一些优选的化合物种类(A)一类特别优选的化合物是选自下式的化合物，及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药，其中RN1独立地如本文所定义；RN2独立地如本文所定义；RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地如本文所定义；A独立地如本文所定义。(B)一类特别优选的化合物是选自下式的化合物，及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药，其中RN1独立地如本文所定义；RN2独立地如本文所定义；RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地如本文所定义；A独立地如本文所定义。(C)一类特别优选的化合物是选自下式的化合物，及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药，其中RN1独立地如本文所定义；RN2独立地如本文所定义；RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地如本文所定义；A独立地如本文所定义。对于(A)到(C)中各类而言，以下实施方案也是优选的实施方案在一项实施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地是-H、-Me、-CF3、-F、-Cl或-SMe。在一项实施方案中，RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地是-H、-Me、-CF3、-F或-Cl。在一项实施方案中，RP1和RP2一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP5和RP4各自独立地是-H。在一项实施方案中，RP1和RP5一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP2和RP4各自独立地是-H。(D)一类特别优选的化合物是选自下式的化合物，及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药其中RN1独立地如本文所定义；RN2独立地如本文所定义；A独立地如本文所定义。(E)一类特别优选的化合物是选自下式的化合物，及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药，其中RN1独立地如本文所定义；RN2独立地如本文所定义；A独立地如本文所定义。(F)一类特别优选的化合物是选自下式的化合物，及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药，其中RN1独立地如本文所定义；RN2独立地如本文所定义；A独立地如本文所定义。(G)一类特别优选的化合物是选自下式的化合物，及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药，其中RN1独立地如本文所定义；RN2独立地如本文所定义；A独立地如本文所定义。(H)一类特别优选的化合物是选自下式的化合物，及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药，其中RN1独立地如本文所定义；RN2独立地如本文所定义；A独立地如本文所定义。(I)一类特别优选的化合物是选自下式的化合物，及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药，其中RN1独立地如本文所定义；RN2独立地如本文所定义；A独立地如本文所定义。对于(A)到(I)中各类而言，以下实施方案是特别优选的实施方案在一项实施方案中，RN1独立地是-H或-Me。在一项实施方案中，RN1独立地是-H。在一项实施方案中，RN2独立地是-H或-Me。在一项实施方案中，RN2独立地是-H。在一项实施方案中，A独立地是苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基；并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基；并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是苯基，并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A是下式的苯基其中g独立地是0、1、2、3、4或5；RPP各自独立地是上文标题“基团A上的取代基”所定义的取代基。在一项实施方案中，g独立地是0、1或2。在一项实施方案中，g独立地是0。在一项实施方案中，g独立地是1。在一项实施方案中，g独立地是2。在一项实施方案中，RPP各自独立地是(5)卤代基、(9)醚基(例如C1-7烷氧基)或(24)C1-7烷基，包括例如卤代-C1-7烷基等，例如，-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-OCF3、-Me、-CF3。在一项实施方案中，A独立地是吡唑基，并且独立地是未取代或取代的。在一项实施方案中，A独立地是下式的吡唑基其中h独立地是0、1或2；RPY各自独立地是标题“基团A上的取代基”中所定义的取代基；并且RN3独立地如RN1或RA1所定义。在一项实施方案中，A是选自下式的基团的吡唑基在一项实施方案中，h独立地是0或1。在一项实施方案中，h独立地是0。在一项实施方案中，h独立地是1。在一项实施方案中，h独立地是1且RPY独立地是(24)C1-7烷基。在一项实施方案中，h独立地是1且RPY独立地是饱和C1-7烷基。在一项实施方案中，RN3独立地如RN1中所定义。在一项实施方案中，RN3独立地如RA1中所定义。在一项实施方案中，RN3独立地是(21)C5-20芳基-C1-7烷基或(22)C5-20芳基，并且独立地是未取代或取代的，例如被一个或多个(例如1、2、3、4个等)取代基取代，所述取代基例如选自如标题“基团A上的取代基”中所定义的取代基，例如(5)卤代基、(9)醚基(例如C1-7烷氧基)、(24)C1-7烷基等。在一项实施方案中，RN3独立地是苯基，并且独立地是未取代或取代的，例如被一个或多个(例如1、2、3、4个等)取代基取代，所述取代基例如选自如标题“基团A上的取代基”中所定义的取代基，例如(5)卤代基、(9)醚基(例如C1-7烷氧基)、(24)C1-7烷基，包括例如卤代-C1-7烷基等，例如-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-OCF3、-Me、-CF3。例如(J)一类特别优选的化合物是选自下式的化合物，及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药其中RN1独立地如本文所定义；RN2独立地如本文所定义；RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地如本文所定义；h独立地是0、1或2；RPY各自独立地是如标题“基团A上的取代基”中所定义的取代基；RN3独立地如RN1或RA1所定义。(K)一类特别优选的化合物是选自下式的化合物，及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药其中RN1独立地如本文所定义；RN2独立地如本文所定义；RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地如本文所定义；h独立地是0、1或2；RPY各自独立地是如标题“基团A上的取代基”中所定义的取代基；RN3独立地如RN1或RA1所定义。(L)一类特别优选的化合物是选自下式的化合物，及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药其中RN1独立地如本文所定义；RN2独立地如本文所定义；h独立地是0、1或2；RPY各自独立地是如标题“基团A上的取代基”中所定义的取代基；RN3独立地如RN1所定义。(M)一类特别优选的化合物是选自下式的化合物，及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药其中RN1独立地如本文所定义；RN2独立地如本文所定义；h独立地是0、1或2；RPY各自独立地是如标题“基团A上的取代基”中所定义的取代基；RN3独立地如RN1所定义。(N)一类特别优选的化合物是选自下式的化合物，及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药其中RN1独立地如本文所定义；RN2独立地如本文所定义；RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地如本文所定义；g独立地是0、1、2、3、4或5；RPP各自独立地是如标题“基团A上的取代基”中所定义的取代基。(O)一类特别优选的化合物是选自下式的化合物，及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药其中RN1独立地如本文所定义；RN2独立地如本文所定义；RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地如本文所定义；g独立地是0、1、2、3、4或5；RPP各自独立地是如标题“基团A上的取代基”中所定义的取代基。(P)一类特别优选的化合物是选自下式的化合物，及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药其中RN1独立地如本文所定义；RN2独立地如本文所定义；g独立地是0、1、2、3、4或5；RPP各自独立地是如标题“基团A上的取代基”中所定义的取代基。(Q)一类特别优选的化合物是选自下式的化合物，及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药其中RN1独立地如本文所定义；RN2独立地如本文所定义；g独立地是0、1、2、3、4或5；RPP各自独立地是如标题“基团A上的取代基”中所定义的取代基。一类特别优选的化合物一类特别优选的化合物是选自下式的化合物，及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药其中RN1独立地是-H或-Me；RN2独立地是-H或-Me；RP1、RP2、RP4和RP5各自独立地是-H或-F；并且A独立地是苯基或吡唑基；并且独立地是未取代或取代的，例如被一个或多个选自下述的基团取代-F、-Cl、-Br、-I、-RZZ、-CF3、-OH、-ORZZ、-OCF3、-OCF2CF2H、-SCF3、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基和-Ph；其中-RZZ各自独立地是饱和脂肪族C1-4烷基；并且其中-Ph是苯基且独立地是未取代或取代的，例如被一个或多个选自以下的基团所取代-F、-Cl、-Br、-I、-RZZ、-CF3、-OH、-ORZZ和-OCF3。分子量在一项实施方案中，化合物的分子量为300至1000。在一项实施方案中，该范围的下限是325；350；375；400；425；450。在一项实施方案中，该范围的上限是900；800；700；600；500。在一项实施方案中，该范围是300至900。在一项实施方案中，该范围是300至800。在一项实施方案中，该范围是300至700。在一项实施方案中，该范围是300至600。在一项实施方案中，该范围是300至500。一些优选的实施方案本文明确地公开了上述实施方案的所有可能的和适合的组合，正如各个组合被单独引用的一样。一些优选的化合物的实例(其中A-L-是A-NH-C(＝O)-NH-，Q是-O-，且Y是-CH＝)(此处R各自独立地是-H或-Me)如下所示。一些优选的化合物(其中A-L-是A-NH-C(＝O)-NH-，Q是-O-，且Y是-N＝)的实例(此处R各自独立地是-H或-Me)如下所示。一些优选的化合物(其中A-L-是A-C(＝O)-NH-，Q是-O-，且Y是-CH＝)的实例(此处R各自独立地是-H或-Me)如下所示。一些优选的化合物(其中A-L-是A-S(＝O)2-NH-，Q是-O-，且Y是-CH＝)的实例(此处R各自独立地是-H或-Me)如下所示。一些优选的化合物(其中A-L-是A-NH-S(＝O)2-NH-，Q是-O-，且Y是-CH＝)的实例(此处R各自独立地是-H或-Me)如下所示。一些优选的化合物(其中A-L-是A-NH-C(＝O)-CH2-NH-，Q是-O-，且Y是-CH＝)的实例(此处R各自独立地是-H或-Me)如下所示。其它化合物的实例包括下列其它化合物的实例包括下列化学术语本文所用的术语“碳”、“碳基”、“烃”和“烃基”涉及仅具有碳和氢原子的化合物和/或基团(但是参见下文“碳环”)。本文所用的术语“杂”涉及化合物和/或基团，其具有至少一个杂原子，例如多价杂原子(它们也适宜作为环杂原子)，例如硼、硅、氮、磷、氧、硫和硒(更常见为氮、氧和硫)，以及一价杂原子，例如氟、氯、溴和碘。本文所用的术语“饱和”涉及不具有任何碳-碳双键或碳-碳叁键的化合物和/或基团。本文所用的术语“不饱和”涉及具有至少一个碳-碳双键或碳-碳叁键的化合物和/或基团。化合物和/或基团可以是部分不饱和或完全不饱和的。本文所用的术语“脂肪族”涉及直链或支链的但不是环状的化合物和/或基团(也称为“非环”或“开链”基团)。本文所用的术语“环”涉及具有3至10个共价连接的环原子、更优选3至8个共价连接的环原子、更优选5至6个共价连接的环原子的封闭的环。环可以是脂肪族环或芳族环。本文所用的术语“脂肪族环”涉及不是芳族环的环。本文所用的术语“碳环”涉及其中所有环原子都是碳原子的环。本文所用的术语“碳芳环”涉及其中所有环原子都是碳原子的芳族环。本文所用的术语“杂环”涉及其中至少一个环原子是多价环杂原子的环，所述杂原子例如是氮、磷、硅、氧或硫，不过更常见为氮、氧或硫。优选杂环具有1至4个环杂原子。本文所用的术语“环状化合物”涉及具有至少一个环的化合物。本文所用的术语“环基”涉及从环状化合物的环原子上除去氢原子所得到的单价部分。若环状化合物具有两个或多个环，则它们可以是稠合的(例如在萘、萘烷等中)、桥连的(例如在降冰片烷、金刚烷等中)、螺环的(例如在螺[3.3]庚烷中)或其组合。具有一个环的环状化合物可以被称为“单环”或“单核”，而具有两个或多个环的环状化合物可以被称为“多环”或“多核”。本文所用的术语“碳环化合物”涉及仅具有碳环的环状化合物。本文所用的术语“杂环化合物”涉及具有至少一个杂环的环状化合物。本文所用的术语“芳族化合物”涉及具有至少一个芳环的环状化合物。本文所用的术语“碳芳族化合物”涉及仅具有碳芳环的环状化合物。本文所用的术语“杂芳族化合物”涉及具有至少一个杂芳环的环状化合物。本文所用的措辞“任选地被取代”涉及可以是未取代的或者可以是取代的母体基团。除非另有说明，本文所用的术语“取代的”涉及携带一个或多个取代基的母体基团。术语“取代基”在本文中以常规含义使用，表示共价连接于母体基团或者(如果适宜的话)稠合于母体基团的化学部分。各种取代基都是众所周知的，它们的形成方法和向各种母体基团引入的方法也是熟知的。本文所用的术语“烷基”涉及从具有1至20个碳原子(另有指定除外)的烃化合物的碳原子上除去氢原子所得到的单价部分，其可以是脂肪族或脂环族的，并且可以是饱和或不饱和的(例如部分不饱和、完全不饱和)。因而，术语“烷基”包括了下文所讨论的链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基等亚类。在烷基的上下文中，前缀(例如C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7等)表示碳原子数或碳原子数的范围。例如，本文所用的术语“C1-4烷基”涉及具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括C1-4烷基(“低级烷基”)、C1-7烷基和C1-20烷基。注意，第一个前缀可以根据其它限制而变化；例如，就不饱和烷基而言，第一个前缀必须至少是2；就环状和支链烷基而言，第一个前缀必须至少是3；依此类推。(未取代的)饱和烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)、庚基(C7)、辛基(C8)、壬基(C9)、癸基(C10)、十一烷基(C11)、十二烷基(C12)、十三烷基(C13)、十四烷基(C14)、十五烷基(C15)和二十烷基(C20)。(未取代的)饱和直链烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(C5)、正己基(C6)和正庚基(C7)。(未取代的)饱和支链烷基的实例包括异丙基(C3)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、异戊基(C5)和新戊基(C5)。链烯基本文所用的术语“链烯基”涉及具有一个或多个碳-碳双键的烷基。链烯基的实例包括C2-4链烯基、C2-7链烯基、C2-20链烯基。(未取代的)不饱和烯基的实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基、-CH-CH＝CH2)、异丙烯基(1-甲基乙烯基、-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。炔基本文所用的术语“炔基”涉及具有一个或多个碳-碳叁键的烷基。炔基的实例包括C2-4炔基、C2-7炔基、C2-20炔基。(未取代的)不饱和炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基、-CH2-C≡CH)。环烷基本文所用的术语“环烷基”涉及还是环状基团的烷基；即从碳环化合物的碳环的脂环族环原子上除去氢原子所得到的单价部分，所述碳环可以是饱和或不饱和的(例如部分不饱和、完全不饱和)，所述部分具有3至20个碳原子(另有指定除外)，包括3至20个环原子。因而，术语“环烷基”包括环烯基和环炔基的亚类。优选每个环具有3至7个环原子。环烷基的实例包括C3-20环烷基、C3-15环烷基、C3-10环烷基、C3-7环烷基。环烷基的实例包括但不限于衍生自下述化合物的那些基团饱和单环烃化合物环丙烷(C3)、环丁烷(C4)、环戊烷(C5)、环己烷(C6)、环庚烷(C7)、甲基环丙烷(C4)、二甲基环丙烷(C5)、甲基环丁烷(C5)、二甲基环丁烷(C6)、甲基环戊烷(C6)、二甲基环戊烷(C7)、甲基环己烷(C7)、二甲基环己烷(C8)、薄荷烷(C10)；不饱和单环烃化合物环丙烯(C3)、环丁烯(C4)、环戊烯(C5)、环己烯(C6)、甲基环丙烯(C4)、二甲基环丙烯(C5)、甲基环丁烯(C5)、二甲基环丁烯(C6)、甲基环戊烯(C6)、二甲基环戊烯(C7)、甲基环己烯(C7)、二甲基环己烯(C8)；饱和多环烃化合物苧烷(C10)、蒈烷(C10)、蒎烷(C10)、冰片烷(C10)、降蒈烷(C7)、降蒎烷(C7)、降冰片烷(C7)、金刚烷(C10)、萘烷(十氢萘)(C10)；不饱和多环烃化合物莰烯(C10)、苧烯(C10)、蒎烯(C10)；具有芳环的多环烃化合物茚(C9)、二氢茚(例如2，3-二氢-1H-茚)(C9)、四氢萘(1，2，3，4-四氢萘)(C10)、二氢苊(C12)、芴(C13)、非那烯(phenalene)(C13)、醋菲(C15)、醋蒽(C16)、胆蒽(C20)。碳环基本文所用的术语“碳环基”涉及从碳环化合物的非芳族环原子上除去氢原子所得到的单价部分，所述部分具有3至20个环原子(另有指定除外)。优选每个环具有3至7个环原子。在上下文中，前缀(例如C3-20、C3-7、C5-6等)表示环原子数或者环原子数的范围。例如，本文所用的术语“C5-6碳环基”涉及具有5或6个环原子的碳环基。碳环基的实例包括C3-20碳环基、C3-10碳环基、C5-10碳环基、C3-7碳环基和C5-7碳环基。碳环基团的实例包括但不限于如上文环烷基中所述的那些和如下文碳芳基中所述的那些。本文所用的术语“杂环基”涉及从杂环化合物的环原子上除去氢原子所得到的单价部分，所述部分具有3至20个环原子(另有指定除外)，其中1至10个是环杂原子。优选每个环具有3至7个环原子，其中1至4个是环杂原子。在上下文中，前缀(例如C3-20、C3-7、C5-6等)表示环原子数或者环原子数的范围，无论环原子是碳原子还是杂原子。例如，本文所用的术语“C5-6杂环基”涉及具有5或6个环原子的杂环基。杂环基的实例包括C3-20杂环基、C5-20杂环基、C3-15杂环基、C5-15杂环基、C3-12杂环基、C5-12杂环基、C3-10杂环基、C5-10杂环基、C3-7杂环基、C5-7杂环基和C5-6杂环基。(非芳族)单环杂环基的实例包括但不限于衍生自如下化合物的那些N1氮杂环丙烷(C3)、氮杂环丁烷(C4)、吡咯烷(四氢吡咯)(C5)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯)(C5)、哌啶(C6)、二氢吡啶(C6)、四氢吡啶(C6)、氮杂(C7)；O1氧杂环丙烷(C3)、氧杂环丁烷(C4)、氧杂环戊烷(四氢呋喃)(C5)、氧杂环戊烯(二氢呋喃)(C5)、噁烷(四氢吡喃)(C6)、二氢吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧杂(C7)；S1硫杂环丙烷(C3)、硫杂环丁烷(C4)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(C5)、硫杂环己烷(四氢噻喃)(C6)、硫杂环庚烷(C7)；O2二氧杂环戊烷(C5)、二噁烷(C6)和二氧杂环庚烷(C7)；O3三噁烷(C6)；N2咪唑烷(C5)、吡唑烷(二唑烷)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氢吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；N1O1四氢噁唑(C5)、二氢噁唑(C5)、四氢异噁唑(C5)、二氢异噁唑(C5)、吗啉(C6)、四氢噁嗪(C6)、二氢噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；N1S1噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代吗啉(C6)；N2O1噁二嗪(C6)；O1S1氧杂硫杂环戊烯(C5)和氧硫杂环己烷(噻噁烷)(C6)；和N1O1S1噁噻嗪(C6)。取代的(非芳族)单环杂环基的实例包括衍生自环状形式的糖类的那些基团，例如呋喃糖(C5)，如阿拉伯呋喃糖、呋喃来苏糖、呋喃核糖和呋喃木糖；以及吡喃糖(C6)，例如吡喃阿洛糖、吡喃阿卓糖、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、吡喃古洛糖、吡喃艾杜糖、吡喃半乳糖和吡喃塔罗糖。同时也是杂芳基的杂环基实例在下文通过芳基来描述。本文所用的术语“芳基”涉及从芳族化合物的芳族环原子上除去氢原子所得到的单价部分，所述部分具有3至20个环原子(另有指定除外)。优选每个环具有5至7个环原子。在上下文中，前缀(例如C3-20、C5-7、C5-6等)表示环原子数或者环原子数的范围，无论所述环原子是碳原子还是杂原子。例如，本文所用的术语“C5-6芳基”涉及具有5或6个环原子的芳基。芳基的实例包括C5-20芳基、C5-15芳基、C5-12芳基、C5-10芳基、C5-7芳基、C5-6芳基、C5芳基和C6芳基。环原子可以均为碳原子，如在“碳芳基”中。碳芳基的实例包括C3-20碳芳基、C5-20碳芳基、C5-15碳芳基、C5-12碳芳基、C5-10碳芳基、C5-7碳芳基、C5-6碳芳基、C5碳芳基和C6碳芳基。碳芳基的实例包括但不限于衍生自苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、薁(C10)、蒽(C14)、菲(C14)、并四苯(C18)和芘(C16)的那些。包含稠环、其中至少一个是芳族环的芳基的实例包括但不限于衍生自二氢茚(例如2，3-二氢-1H-茚)(C9)、茚(C9)、异茚(C9)、四氢萘(1，2，3，4-四氢萘)(C10)、苊烯(C12)、芴(C13)、非那烯(C13)、醋菲(C15)和醋蒽(C16)的基团。或者，环原子可以包括一个或多个杂原子，如在“杂芳基”中。杂芳基的实例包括C3-20杂芳基、C5-20杂芳基、C5-15杂芳基、C5-12杂芳基、C5-10杂芳基、C5-7杂芳基、C5-6杂芳基、C5杂芳基和C6杂芳基。单环杂芳基的实例包括但不限于衍生自如下化合物的那些N1吡咯(唑)(C5)、吡啶(嗪)(C6)；O1呋喃(氧杂环戊二烯)(C5)；S1噻吩(硫杂环戊二烯)(C5)；N1O1噁唑(C5)、异噁唑(C5)、异噁嗪(C6)；N2O1噁二唑(呋咱)(C5)；N3O1噁三唑(C5)；N1S1噻唑(C5)、异噻唑(C5)；N2咪唑(1，3-二唑)(C5)、吡唑(1，2-二唑)(C5)、哒嗪(1，2-二嗪)(C6)、嘧啶(1，3-二嗪)(C6)(例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)(C6)；N3三唑(C5)、三嗪(C6)；和N4四唑(C5)。包含稠环的杂环基团(有些也是杂芳基)的实例包括但不限于C9杂环基团(带有2个稠环)，其衍生自苯并呋喃(O1)、异苯并呋喃(O1)、吲哚(N1)、异吲哚(N1)、吲嗪(N1)、二氢吲哚(N1)、异二氢吲哚(N1)、嘌呤(N4)(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、苯并咪唑(N2)、吲唑(N2)、苯并噁唑(N1O1)、苯并异噁唑(N1O1)、苯并二氧杂环戊烯(O2)、苯并呋咱(N2O1)、苯并三唑(N3)、苯并噻喃(S1)、苯并噻唑(N1S1)、苯并噻二唑(N2S)；C10杂环基团(带有2个稠环)，其衍生自苯并吡喃(O1)、异苯并吡喃(O1)、苯并二氢吡喃(O1)、异苯并二氢吡喃(O1)、苯并二噁烷(O2)、喹啉(N1)、异喹啉(N1)、喹嗪(N1)、苯并噁嗪(N1O1)、苯并二嗪(N2)、吡啶并吡啶(N2)、喹喔啉(N2)、喹唑啉(N2)、噌啉(N2)、酞嗪(N2)、萘啶(N2)、蝶啶(N4)；C11杂环基团(带有2个稠环)，其衍生自苯并二氮杂革(N2)；C13杂环基团(带有3个稠环)，其衍生自咔唑(N1)、二苯并呋喃(O1)、二苯并噻吩(S1)、咔啉(N2)、啶(N2)、吡啶并吲哚(N2)；和C14杂环基团(带有3个稠环)，其衍生自吖啶(N1)、呫吨(O1)、噻吨(S1)、噁蒽(O2)、氧硫杂蒽(O1S1)、吩嗪(N2)、吩噁嗪(N1O1)、吩噻嗪(N1S1)、噻蒽(S2)、菲啶(N1)、菲咯啉(N2)、吩嗪(N2)。具有-NH-基团形式的氮环原子的杂环基团(包括杂芳基)可以是N-取代的，即作为-NR-。例如，吡咯可以是N-甲基取代的，得到N-甲基吡咯。N-取代基的实例包括但不限于C1-7烷基、C3-20杂环基、C5-20芳基和酰基。具有-N＝基团形式的氮环原子的杂环基团(包括杂芳基)可以以N-氧化物的形式被取代，即作为-N(→O)＝(还表示为-N+(→O-)＝)。例如，喹啉可以被取代得到喹啉N-氧化物；吡啶得到吡啶N-氧化物；苯并呋咱得到苯并呋咱N-氧化物(也称为benzofuroxan)。环状基团可以额外在环碳原子上携带一个或多个氧代(＝O)基团。这类基团的单环的实例包括但不限于衍生自下述化合物的那些C5环戊烷酮、环戊烯酮、环戊二烯酮；C6环己烷酮、环己烯酮、环己二烯酮；O1呋喃酮(C5)、吡喃酮(C6)；N1吡咯烷酮(C5)、哌啶酮(C6)、哌啶二酮(C6)；N2咪唑烷酮(C5)、吡唑啉酮(C5)、哌嗪酮(C6)、哌嗪二酮(C6)、哒嗪酮(C6)、嘧啶酮(C6)(例如胞嘧啶)、嘧啶二酮(C6)(例如胸腺嘧啶、尿嘧啶)、巴比妥酸(C6)；N1S1噻唑酮(C5)、异噻唑酮(C5)；N1O1噁唑啉酮(C5)。这类基团的多环实例包括但不限于衍生自下述化合物的那些C9茚二酮；C10四氢萘酮、十氢萘酮；C14蒽酮、菲酮；N1羟吲哚(C9)；O1苯并吡喃酮(例如香豆素、异香豆素、色酮)(C10)；N1O1苯并噁唑啉酮(C9)、苯并噁唑啉酮(C10)；N2喹唑啉二酮(C10)；苯并二氮杂革酮(C11)；苯并二氮杂革二酮(C11)；N4嘌呤酮(C9)(例如鸟嘌呤)。在环碳原子上携带一个或多个氧代(＝O)基团的环状基团的更多实例包括但不限于衍生自下述化合物的那些环状酸酐(在环中的-C(＝O)-O-C(＝O)-)，包括但不限于马来酸酐(C5)、琥珀酸酐(C5)和戊二酸酐(C6)；环状碳酸酯(在环中的-O-C(＝O)-O-)，例如碳酸亚乙酯(C5)和碳酸1，2-亚丙酯(C5)；酰亚胺(在环中的-C(＝O)-NR-C(＝O)-)，包括但不限于琥珀酰亚胺(C5)、马来酰亚胺(C5)、邻苯二甲酰亚胺和戊二酰亚胺(C6)；内酯(环状酯，在环中的-O-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯(2-哌啶酮)和ε-己内酯；内酰胺(环状酰胺，在环中的-NR-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙内酰胺(C4)、γ-丁内酰胺(2-吡咯烷酮)(C5)、δ-戊内酰胺(C6)和ε-己内酰胺(C7)；环状氨基甲酸酯(在环中的-O-C(＝O)-NR-)，例如2-噁唑烷酮(C5)；环状脲(在环中的-NR-C(＝O)-NR-)，例如2-咪唑烷酮(C5)和嘧啶-2，4-二酮(例如胸腺嘧啶、尿嘧啶)(C6)。包括其它形式除非另有指定，对于特定基团的称谓也包括其熟知的离子、盐、溶剂化物和保护形式。例如，对于羧酸(-COOH)的称谓还包括阴离子(羧酸根)形式(-COO-)、其盐或溶剂化物以及常规的保护形式。与之相似，对于氨基的称谓包括氨基的质子化形式(-N+HR1R2)、盐或溶剂化物(例如盐酸盐)以及氨基的常规保护形式。与之相似，对于羟基的称谓还包括其阴离子形式(-O-)、盐或溶剂化物以及常规的保护形式。异构体某些化合物可以以一种或多种具体的几何异构、旋光异构、对映异构、非对映异构、差向异构、阻转异构、立体异构、互变异构、构象异构或端基异构形式存在，这些形式包括但不限于下文总称为“异构体”(或“异构形式”)的顺式-和反式-形式；E-和Z-形式；c-、t-和r-形式；内-和外-形式；R-、S-和内消旋-形式；D-和L-形式；d-和l-形式；(+)和(-)形式；酮、烯醇和烯醇化物形式；顺-和反-形式；顺错和反错形式；α-和β-形式；直立和平伏形式；船式、椅式、扭曲式、信封式和半椅式形式；及其组合。注意，除了如以下对互变异构形式的讨论外，本文所用的术语“异构体”具体排除结构异构体(即原子间的连接不同而不是仅空间原子位置不同的异构体)。例如，甲氧基-OCH3的称谓不解释为其结构异构体羟甲基-CH2OH。类似地，邻氯苯基的称谓不解释为其结构异构体间氯苯基。但是，一类结构的称谓可以适宜地包括属于该类的结构异构形式(例如，C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正、异、仲和叔丁基；甲氧基苯基包括邻、间和对甲氧基苯基)。以上的排除不涉及互变异构形式，例如酮、烯醇和烯醇化物形式，例如以下互变异构对酮/烯醇(说明如下)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮和硝基/酸式硝基。酮烯醇烯醇化物注意术语“异构体”特别包括具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任何同位素形式，包括16O和18O；依此类推。除非另有说明，否则具体化合物的称谓包括所有这些异构形式，包括其(完全或部分的)外消旋混合物和其它混合物。这些异构形式的制备方法(例如不对称合成)和分离方法(例如分步结晶和色谱法)是本领域已知的，或者可通过改变本文所教导的方法或已知方法通过已知方式容易地得到。盐可以方便地或可期望地制备、纯化和/或处理活性化合物的相应的盐，例如可药用的盐。可药用的盐的实例参见Berge等人，1977，＂PharmaceuticallyAcceptableSalts，＂J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页。例如，如果化合物是阴离子的或者具有可以是阴离子的官能团(例如，-COOH可以是-COO-)，那么可以与适宜的阳离子生成盐。适宜的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子例如Na+和K+，碱土金属阳离子例如Ca2+和Mg2+，及其它阳离子，例如Al3+。适宜的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4+)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些适宜的取代的铵离子实例是从下列化合物衍生的那些乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例是N(CH3)4+。如果化合物是阳离子的或者具有可以是阳离子的官能团(例如，-NH2可以是-NH3+)，那么可以与适宜的阴离子生成盐。适宜的无机阴离子的实例包括但不限于从下列无机酸衍生的那些盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。适宜的有机阴离子的实例包括但不限于衍生自下列有机酸的那些2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。适宜的聚合有机阴离子的实例包括但不限于衍生自下列聚合酸的那些鞣酸、羧甲基纤维素。除非另有指定，否则涉及特定化合物时也包括其盐形式。溶剂化物可以方便地或可期望地制备、纯化和/或处理活性化合物的相应溶剂化物。术语“溶剂化物”以常规含义用于本文，其指溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物可以方便地称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。除非另有说明，否则涉及特定化合物时也包括其溶剂化物形式。化学保护形式可以方便地或可期望地制备、纯化和/或处理化学保护形式的活性化合物。术语“化学保护形式”以常规化学含义用于本文，其涉及其中一个或多个反应性官能团被保护而避免在特定条件(例如pH、温度、照射、溶剂等)下发生不希望的化学反应的化合物。在实践中，可采用众所周知的化学方法可逆地使官能团在特定条件下不起反应，否则官能团将起反应。在化学保护形式中，一个或多个反应性官能团是被保护或保护基团的形式(还称为被掩蔽或掩蔽基团或者被阻断或阻断基团)。通过保护反应性官能团，可以进行涉及其它未被保护的反应性官能团的反应而不影响被保护的基团；通常可以在随后的步骤中除去保护基团而基本上不影响分子的其他部分。例如，参见有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)(T.Green和P.Wuts；第3版；JohnWileyandSons，1999)。除非另有说明，否则涉及特定化合物时也包括其化学保护形式。各种这些“保护”、“阻断”或“掩蔽”的方法在有机合成中被广泛使用并且是众所周知的。例如，含有在特定条件下均具有反应性的两个非等价的反应性官能团的化合物可以进行衍生化，从而使官能团之一“被保护”并因此在特定条件下不起反应；进行保护后，化合物可以用作实际上仅具有一个反应性官能团的反应物。(涉及其它官能团的)所需反应完成后，被保护基团可以被“脱保护”而使其回到其最初的官能度。例如，羟基可被保护为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如叔丁基醚；苄基、二苯甲基或三苯甲基醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰酯基(-OC(＝O)CH3、-OAc)。例如，醛基或酮基可分别保护为缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)，其中羰基(>C＝O)通过例如与伯醇反应被转化为二醚(>C(OR)2)。通过在酸的存在下使用大量水进行水解，醛基或酮基被容易地再生。例如，胺基可以例如作为酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸酯(-NRCO-OR)而被保护，例如作为甲酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；作为叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-联苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)，作为9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)，作为6-硝基藜芦氧基酰胺(-NH-Nvoc)，作为2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)，作为2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)，作为烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)，作为2-(苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者在适宜的情况(例如环胺)中，作为氧化亚氮(nitroxide)基团(>N-O●)。例如，羧酸基团可以被保护为酯，例如C1-7烷基酯(例如甲酯、叔丁酯)；C1-7卤代烷基酯(例如C1-7三卤代烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如苄基酯、硝基苄基酯)；或者保护为酰胺，例如为甲基酰胺。例如，巯基可以被保护为硫醚(-SR)，例如苄基硫醚；乙酰氨基甲基硫醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。前药可以方便地或可期望地制备、纯化和/或处理前药形式的活性化合物。本文所用的术语“前药”涉及(例如在体内)被代谢后可产生所需活性化合物的化合物。通常，前药是无活性的或比活性化合物的活性低，但是其可以提供有利的处理、施用或代谢的特性。除非另有说明，否则涉及特定化合物时还包括其前药。例如，一些前药是活性化合物的酯(例如生理学上可接受的易被代谢的酯)。在代谢过程中，酯基(-C(＝O)OR)被裂解而产生活性药物。这些酯可以通过如下方法形成例如将母体化合物中的任何羧酸基团(-C(＝O)OH)酯化，在适宜时，可预先保护母体化合物中存在的任何其它反应性基团，然后如果需要的话进行脱保护。而且，有些前药被酶促活化而得到活性化合物或在进一步的化学反应后得到活性化合物的化合物(例如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前药可以是糖衍生物或其它糖苷偶联物，或者可以是氨基酸酯衍生物。化学合成本文描述了本发明化合物的一些化学合成方法。这些和/或其它熟知的方法可以按照已知方式加以修改和/或调整，目的是有利于本发明范围内其它化合物的合成。可用于制备本文所述化合物的通常实验室方法和工艺的说明参见Vogel’sTextbookofPracticalOrganicChemistry，第5版，1989，(编者Furniss，B.S.，Hannaford，A.J.，Smith，P.W.G.，Tatchell，A.R.)(Longmann出版，英国)。吡啶化合物的合成方法特别参见HeterocyclicChemistry，第3版，1998，Joule，J.A，Mills，R.和Smith，G.F.(Chapman&Hall出版，英国)。很多本文所述的化合物可以经由如下关键中间体制备4-(3-氨基-苯氧基)-3-硝基-吡啶-2-胺(2)，它可以方便地在苯基环上被取代。可以从商业上可获得的原料4-氯-3-硝基-吡啶-2-基-胺(1)和取代的3-氨基-苯酚来制备该中间体。然后化合物2可以选择性地在3-氨基基团上进行保护，例如保护为Boc氨基甲酸酯或三氟乙酰胺，以提供中间体(3).中间体(3)还可以直接从4-氯-3-硝基-吡啶-2-胺(1)和N-Boc-保护的3-氨基苯酚来获得。以下流程阐述了该方法的实例。流程1注意，带有取代或未取代的苯基的化合物已被合成，如本文所述。利用未取代的苯基或被特定取代的苯基来阐述下列流程，但是应当理解，这些方法也适合于制备带有取代的(或不同取代的)苯基环的化合物。在一种方法中，将被保护的中间体(3)转化为另一种关键中间体7-(3-氨基-苯氧基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(6)。例如，可以用Pd/C与甲酸铵或氢将被保护中间体(3)的硝基基团还原为氨基，然后生成咪唑酮(5)。用TFA或三氟乙酰胺和氨使Boc基团脱保护，得到共同的中间体(6)。下列流程阐述了该方法的实例。流程2这种关键中间体(6)然后可用于制备一系列带有不同连接基团L和不同末端基团A的化合物。例如，该关键中间体(6)可以与活化羧酸或酰氯反应得到酰胺(NHCO)；与活化硫代乙酸反应得到硫代酰胺(NHCS)；与异氰酸酯或与活化的氨基甲酸酯反应得到脲(NHCONH)；与异硫氰酸酯反应得到硫脲(NHCSNH)；与磺酰氯反应得到磺酰胺(SO2NH)；与活化的氨磺酰基衍生物反应得到硫酰胺(NHSO2NH)；与卤代乙酰胺反应得到甘氨酰胺(NHCH2CONH)。下列流程阐述了这类方法的实例。流程3在另一种方法中，首先利用上面流程所述的方法将关键中间体(2)转化为脲、硫脲、酰胺、硫代酰胺、磺酰胺或硫酰胺，然后再转化为咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。这种方法在下列流程中以脲进行举例说明。例如，关键中间体(2)与异氰酸酯的反应生成脲(7)。将硝基还原得到(8)，然后被环化为咪唑酮，得到终产物(9)。下列流程阐述了该方法的实例。流程4该方法还在下述流程中以酰胺举例说明。流程5在另一种方法中，另一种关键中间体通过用间位Boc-氨基-苯氧基基团代替氯从4-氯-3-苄氧基-2-硝基吡啶(13)来提供(14)。然后除去苄基，并还原硝基来提供中间体(15)。用三光气、光气或羰二咪唑闭合噁唑酮环以生成(16)，并将最初的氨基基团脱保护，获得需要的中间体7-(3-氨基-苯氧基)-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(17)。下列流程阐述了该方法的实例。流程6同样，这种关键中间体(17)然后可用于制备一系列带有不同连接基团L和不同末端基团A的化合物。在另一种方法中，从中间体(4)开始制备关键中间体(21)。将吡啶上更强亲核性的3-氨基基团选择性地转化为氨基甲酸酯，将Boc基团脱保护，并将氨基甲酸酯进行烷基化。在碱性条件下使环闭合生成咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。例如，将中间体(4)转化为氨基甲酸乙酯(18)，并用TFA除去Boc基团来提供(19)。用NaH将酸性氨基甲酸酯的质子脱质子化产生在吡啶N-3位的阴离子，其烷基化获得中间体(20)。将中间体(20)在碱存在下环化为共同的中间体(21)。下列流程阐述了该方法的实例。流程7同样，这种关键中间体(21)然后可用于制备一系列带有不同连接基团L和不同末端基团A的化合物。在另一种方法中，关键中间体(26)从中间体(22)开始制备。用N-Boc保护的3-氨基苯酚盐替换氯直接获得(23)。还原硝基，形成环状咪唑酮，除去Boc基团获得中间体(26)。下列流程阐述这类方法的实例。流程8同样，这种关键中间体(26)然后可用于制备一系列带有不同连接基团L和不同末端基团A的化合物。含有反向酰胺连接基团的化合物可以从原料1和3-羟基苯甲酸酯(例如3-羟基苯甲酸甲酯(27)；可以同样地使用其它的酯)。由此获得的中间体(28)可以还原为二氨基化合物(29)，并环化成吡啶并咪唑酮(30)。将酯基水解并将所形成的羧酸用草酰氯或羰二咪唑(CDI)活化。然后该活化的酸可以与胺偶合，以获得带有不同的A基团的最终化合物(31)，其中连接基团L为C(＝O)NH。另一种方法是将酯中间体(30)在强碱或AIMe3的存在下直接与胺反应获得最终化合物(31)。下列流程阐述了这类方法的实例。流程9在上述各种合成途径中，成为咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮化合物和类似物的“中心”亚苯基环的试剂/中间体的亚苯基环(如下所示)可以被适宜地取代(例如被如本文所述的RP1、RP2、RP5、RP4取代)。其它合成途径(改变基团Q的)如下列文献所述，或者可以容易地从下列文献所述的合成途径推导出其它合成途径(改变基团L的)如下列文献所述，或者可以容易地从下列文献所述的合成途径推导出其它合成途径(改变基团L的)如下列文献所述，或者可以容易地从下列文献所述的合成途径推导出用途本文所述的咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮化合物及其类似物可用于例如治疗通过抑制RAF(例如B-RAF)而改善的疾病和病症，例如增殖性病症、癌症等。在抑制RAF(例如B-RAF)的方法中的用途本发明的一方面涉及体外或体内抑制细胞中RAF(如B-RAF)活性的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所述的化合物接触。下面以及下文实施例描述了适合测定RAF(如B-RAF)抑制的测定法。B-RAF测定法利用与MaraisR.，等人，1997，J.Biol.Chem.，第272卷，第4378-4383页所述相似的4级级联的酶测定法测量B-raf激酶活性。在SF9昆虫细胞中表达含有V600E突变(Davies，H.，等人，2002，Nature，第417卷，第949-954页)和N-末端MDRGSH6标记的B-Raf。将来自这些细胞的洗涤剂可溶性提取物以1:100稀释在测定混合物中，所述测定混合物在缓冲液中含有GST-MEK-H6(6.5μg/ml)和GST-ERK-H6(100μg/ml)，其中该缓冲液含有800μMATP和适当浓度抑制剂或稀释剂(作为对照)。将混合物在30℃下温育最多10分钟，从而以B-Raf依赖的方式在级联内激活ERK。然后加入20mMEDTA终止反应。然后将一部分经过淬灭的该反应混合物加入到含有MBP和100μMATP/γ[32P]ATP的另一反应混合物中，来测定GST-ERK活化的程度。在30℃下温育12分钟后，测定掺入MBP底物中的[32P]作为B-raf活性的量度用磷酸沉淀，在p81磷酸纤维素纸上过滤分离。计算B-raf激酶活性的抑制％并绘图，以测定抑制50％B-raf激酶活性所需的供试化合物的浓度(IC50)。或者，利用不同的4级级联的酶测定法测量B-raf激酶活性。在SF9昆虫细胞中表达含有V600E突变(Davies，H.，等人，2002，Nature，第417卷，第949-954页)和N-末端MDRGSH6标记的B-Raf。将来自这些细胞的洗涤剂可溶性提取物以1:250稀释在测定混合物中，所述测定混合物在缓冲液中含有GST-MEK-H6(25μg/ml)、GST-ERK-H6(281.25μg/ml)和MBP，其中该缓冲液含有适当浓度的抑制剂或稀释剂(作为对照)。加入0.03μL(100μM)的ATP，将混合物在30℃下温育最多10分钟，以B-Raf依赖的方式在级联内活化ERK。然后通过加入0.033μL(100μM)HOT32Pα测定GST-ERK活化的程度。在30℃下温育10分钟后，如下终止反应在p81磷酸纤维素纸上分离一部分反应混合物，将该纸浸没在0.4％正磷酸中。利用PackardCernekov计数器测定掺入MBP底物中的[32P]作为B-raf活性的量度。计算B-raf激酶活性的抑制％并绘图，以测定抑制50％的B-raf激酶活性所需的供试化合物浓度(IC50)。C-RAF测定法将C-raf(人的)在50mMTris(pH7.5)、0.1mMEGTA、0.1mM钒酸钠、0.1％β-巯基乙醇、1mg/mlBSA中稀释成10x工作储备液。一个单位相当于每分钟向髓磷脂碱性蛋白掺入1nmol磷酸酯。在25μl的反应终体积中，将C-raf(5-10mU)与25mMTris(pH7.5)、0.02mMEGTA、0.66mg/ml髓磷脂碱性蛋白、10mM乙酸镁、[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，根据需要确定浓度)和适当浓度的抑制剂或稀释剂(作为对照)一起温育。加入Mg2+[γ-33P-ATP]引发反应。于室温温育40分钟后，加入5μl3％磷酸溶液终止反应。将10μl反应物在P30滤垫上点样，用75mM磷酸洗涤3次、每次5分钟，并用甲醇洗涤一次，然后干燥，计数以确定C-raf活性。计算对C-raf激酶活性的抑制％并绘图，以测定抑制50％的C-raf激酶活性所需的供试化合物浓度(IC50)。选择性在一项实施方案中，相对于至少一种其它RAF(例如A-RAF和/或C-RAF)而言，化合物选择性地抑制一种RAF(例如B-RAF)。例如，在一项实施方案中，对B-RAF的IC50值与对其它RAF(例如A-RAF和/或C-RAF)的IC50值的比值至少为10，更优选至少为100，最优选至少为1000。在抑制细胞增殖等方法中的用途本文所述的化合物(即咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮化合物及其类似物)例如(a)调节(例如抑制)细胞增殖；(b)抑制细胞周期进程；(c)促进细胞凋亡；或者(d)一种或多种这些作用的组合。本发明的一个方面涉及体外或体内调节(例如抑制)细胞增殖(例如细胞的增殖)、抑制细胞周期进程、促进细胞凋亡或者一种或多种这些作用的组合的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所述的化合物接触。在一项实施方案中，该方法是体外或体内调节(例如抑制)细胞增殖(例如细胞的增殖)的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所述的化合物接触。在一项实施方案中，该方法在体外进行。在一项实施方案中，该方法在体内进行。在一项实施方案中，化合物以可药用的组合物形式提供。可以处理任何类型的细胞，包括但不限于肺、胃肠(包括例如肠、结肠)、乳腺(乳房)、卵巢、前列腺、肝脏(肝)、肾脏(肾)、膀胱、胰腺、脑和皮肤细胞。本领域普通技术人员能够容易地确定候选化合物是否调节(例如抑制)细胞增殖等。例如，在下文实例中描述了可方便地用于评估特定化合物所提供的活性的测定法。例如，可以使细胞样品(例如来自肿瘤的)在体外生长，使化合物与所述细胞接触，观察化合物对这些细胞的效应。作为“效应”的实例，可以测定细胞的形态学状态(例如活的或死的等)。若发现化合物对细胞有影响，则这可以用作化合物在治疗具有相同细胞类型的细胞的患者的方法中功效的预测或诊断标志。在治疗方法中的用途本发明的另一方面涉及通过治疗而用于人或动物体治疗方法中的如本文所述的活性化合物。在制备药物中的用途本发明的另一方面涉及如本文所述的活性化合物在制备用于治疗的药物中的用途。在一项实施方案中，所述药物包含该化合物。治疗方法本发明的另一方面涉及治疗方法，该方法包括对需要治疗的患者施用治疗有效量的如本文所述的化合物，其优选以药物组合物的形式。所治疗的病症-通过抑制RAF而改善的病症在一项实施方案中(例如在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)，该治疗是治疗以RAF(如B-RAF)的上调和/或活化为特征和/或通过抑制RAF(如B-RAF)而改善的疾病或病症。在一项实施方案中，该治疗是治疗以RAF(如B-RAF)的上调和/或活化为特征和/或通过抑制RAF(如B-RAF)而改善的癌症。所治疗的病症-通过抑制RTK而改善的病症在一项实施方案中(例如在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)，该治疗是治疗以受体酪氨酸激酶(RTK)的上调和/或活化为特征和/或通过抑制受体酪氨酸激酶(RTK)而改善的疾病或病症。RTK的实例包括FGFR、Tie、VEGFR和/或Eph，例如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、Tie2、VEGFR-2和/或EphB2。在一项实施方案中，该治疗是治疗以受体酪氨酸激酶(RTK)的上调和/或活化为特征和/或通过抑制受体酪氨酸激酶(RTK)而改善的癌症。所治疗的病症-以血管生成为特征的病症在一项实施方案中(例如在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)，该治疗是治疗以不适当的、过度的和/或不希望的血管生成为特征的疾病或病症(作为“抗血管生成剂”)。上文讨论了这类病症的实例。所治疗的病症-增殖性病症和癌症本发明化合物可用于治疗增殖性病症(作为“抗增殖剂”)、癌症(作为“抗癌剂”)等。本文所用的术语“抗增殖剂”涉及治疗增殖性病症的化合物(即，可用于治疗增殖性病症的化合物)。术语“增殖性病症”、“增殖性疾患”和“增殖性疾病”在本文中可互换使用，涉及所不希望的过量或异常细胞的不希望或失控的细胞增殖，例如瘤形成性或增生性的生长。本文所用的术语“抗癌剂”涉及治疗癌症的化合物(即，可用于治疗癌症的化合物)。抗癌作用可以通过一种或多种机理产生，包括但不限于调节细胞增殖、抑制细胞周期进程、抑制血管生成(新血管的生成)、抑制转移(肿瘤从其起源处蔓延)、抑制侵袭(肿瘤细胞蔓延至相邻的正常组织)或者促进细胞凋亡(程序性细胞死亡)。本领域普通技术人员能够容易地确定，对任意特定细胞类型而言，候选化合物是否治疗增殖性疾病或者治疗癌症。例如，在下文实施例中描述了可方便地用于评估特定化合物所提供的活性的测定法。注意的是，活性化合物包括具有固有活性的化合物(药物)以及这类化合物的前药，这些前药本身可具有很小的或不表现出固有活性。在一项实施方案中(例如在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)，该治疗是治疗增殖性病症。在一项实施方案中，该治疗是治疗以良性、恶化前或恶性细胞增殖为特征的增殖性病症，包括但不限于赘生物、增生和肿瘤(例如组织细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、骨瘤)，癌症(见下文)，银屑病，骨疾病，纤维增殖性病症(例如结缔组织的纤维增殖性病症)，肺纤维化，动脉粥样硬化，血管的平滑肌细胞增殖，例如血管成形术后的狭窄或再狭窄。在一项实施方案中，该治疗是治疗癌症。在一项实施方案中，该治疗是治疗肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胃癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、肾细胞癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、神经胶质瘤、肉瘤、骨肉瘤、骨癌、皮肤癌、鳞状癌、卡波西肉瘤、黑素瘤、恶性黑素瘤、淋巴瘤或者白血病。在一项实施方案中，该治疗是治疗癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如结直肠癌，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌性胰腺癌)、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌(例如鳞状细胞癌)；淋巴谱系造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤或者Burkett氏淋巴瘤；骨髓谱系造血肿瘤，例如急性与慢性髓性白血病、骨髓发育不良综合征或者前髓细胞性白血病；间充质起源的肿瘤，例如纤维肉瘤或者横纹肌肉瘤；中枢或外周神经系统的肿瘤，例如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤或者神经鞘瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化病(keratoctanthoma)；甲状腺滤泡癌；或者卡波西肉瘤。在一项实施方案中，该治疗是治疗实体瘤癌症。在一项实施方案中，该治疗是治疗黑素瘤或恶性黑素瘤。在一项实施方案中，该治疗是治疗结直肠癌。本发明的化合物可以不依赖于本文所讨论的机理而用于治疗本文所述的癌症。所治疗的病症-与RAF有关的增殖性病症和癌症癌症，例如具有ras、raf和EGFR的活化突变或者ras、raf和EGFR(包括其任何同工型)的过表达的癌症，可以对RAF(如B-RAF)活性抑制剂特别敏感。发现用RAF(如B-RAF)活性抑制剂治疗具有RAF(如B-RAF)的活化性突变体的患者也是特别有益的。具有其它引起raf-MEK-ERK途径信号上调的异常的癌症也可以对RAF(如B-RAF)活性抑制剂的治疗特别敏感。这类异常的实例包括生长因子受体的组成型激活；一种或多种生长因子受体的过表达；和一种或多种生长因子的过表达。在一项实施方案中(例如在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)，该治疗是治疗如上所述的增殖性病症例如癌症，其特征在于(a)ras或raf的活化性突变体；(b)ras或raf的上调；(c)raf-MEK-ERK途径信号上调；(d)生长因子受体如ERBB2和EGFR的上调。在一项实施方案中，增殖性病症以过表达RAF(如B-RAF)或者表达或过表达突变型RAF(如B-RAF)的细胞为特征。在一项实施方案中，增殖性病症以过表达RAF(如B-RAF)的细胞为特征。在一项实施方案中，增殖性病症以表达或过表达突变型RAF(如B-RAF)的细胞为特征。在一项实施方案中，增殖性病症以与相应的正常细胞相比而言过表达RAF(如B-RAF)或者过表达突变型RAF(如B-RAF)的细胞为特征。在一项实施方案中，所述的过表达的因数为1.5、2、3、5、10或20。在一项实施方案中(例如在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)，该治疗是治疗与RAF(如B-RAF)的突变形式有关的病症，例如在Wan，P.，等人，2004，Cell，第116卷，第页855-867和Stratton等人，2003，已公开的国际专利申请公开号WO03/056036中所描述的突变。所治疗的病症-炎症等本发明的化合物可用于治疗与炎症有关的病症(作为“抗炎剂”)等。炎性细胞的功能受到很多因素的控制，它们的效应受到不同信号转导途径的介导。尽管一些关键的促炎功能受到p38Map激酶的介导(例如释放TNF)，但是其它功能受到其它途径的介导。raf-MEK-ERK途径特别是很多炎性细胞中重要的活化和增殖信号。B和T淋巴细胞特别需要raf-MEK-ERK途径的活化，以使克隆扩增和效应器群体生成(例如参见Cantrell，D.A.，2003，ImmunolRev.，第192卷，第122-130页；Genot，E.和Cantrell，D.A.，2000，Curr.Opin.Immunol.，第12(3)卷，第289-294页)。在一项实施方案中，该治疗是治疗炎性疾病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、银屑病关节炎及其它关节炎病症；阿尔茨海默氏病；中毒性休克综合征、由内毒素或炎性肠病诱发的炎性反应；肺结核；动脉粥样硬化；肌肉变性；赖特综合征；痛风；急性滑膜炎；脓毒病；败血症性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性脓毒病；成人呼吸窘迫综合征；脑型疟疾；慢性肺炎性疾病；矽肺；肺结节病；骨吸收疾病；再灌注损伤；移植物抗宿主反应；同种异体移植物排斥；由感染引起的发热和肌痛，例如流感、恶病质，特别是继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、继发于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质；AIDS；ARC(AIDS相关症侯群)；瘢痕瘤形成；瘢痕组织生成；克罗恩病；溃疡性结肠炎；pyresis；慢性阻塞性肺病(COPD)；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；哮喘；肺纤维化；细菌性肺炎。在一种优选的实施方案中，该治疗是治疗关节炎病症，包括类风湿性关节炎和类风湿性脊椎炎；炎性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎；以及慢性阻塞性肺病(COPD)。在一种优选的实施方案中，该治疗是治疗以T-细胞增殖(T-细胞活化和生长)为特征的炎性病症，例如组织移植物排斥、内毒素性休克和肾小球肾炎。筛选在治疗之前，可以筛选患者以确定该患者患有或者可能患有的疾病或病症是否对于用抑制RAF(如B-RAF)活性或者具有对抗RTK(例如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、VEGFR-2、Tie2、EphB2)活性的化合物进行的治疗敏感。例如，可以分析从患者采集的生物样品，以确定该患者患有或者可能患有的病症或疾病(例如癌症)是否是如下病症或疾病其特征为RAF(如B-RAF)或RTK(如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、VEGFR-2、Tie2、EphB2)的表达或活化升高，或者是活化突变的结果。因而，可以对患者进行诊断测试以检查特征为RAF(如B-RAF)或RTK(如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、VEGFR-2、Tie2、EphB2)的过表达或活化或者其突变的标志。本文所用的术语“标志”包括遗传标志(包括例如测量DNA组成以鉴定raf、ras、MEK、ERK或生长因子如ERBB2或EGFR的突变)以及特征为raf、ras、MEK、ERK、生长因子受体(如ERBB2或EGFR)上调的标志，包括上述蛋白质的酶活性、酶水平、酶状态(例如是否磷酸化)和mRNA水平。鉴定和分析突变的方法是熟知的。例如，参见AnticancerResearch，1999，第19(4A)卷，第2481-2483页；Clin.Chem.，2002，第48卷，第428页；CancerResearch，2003，第63(14)卷，第3955-3957页。术语“标志”进一步包括遗传标志，包括例如测量DNA组成以鉴定RTK(如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、VEGFR-2、Tie2和EphB2)的突变。术语“标志”还包括特征为RTK上调的标志，包括上述蛋白质的酶活性、酶水平、酶状态(例如是否磷酸化)和mRNA水平。上调包括升高了的表达或过表达，包括基因扩增(即多个基因拷贝)、通过转录作用而增加的表达、活性过高和活化，包括突变引起的活化。其它具有上调的raf-MEK-ERK途径信号的肿瘤也可以对RAF(如B-RAF)活性抑制剂特别敏感。现有许多测定法能鉴定具有raf-MEK-ERK途径上调的肿瘤，包括可从ChemiconInternational公司通过商业上获得的MEK1/2(MAPK激酶)分析。上调可以来自生长因子受体如ERBB2和EGFR的过表达或活化、或者突变的ras或raf蛋白。筛选过表达、上调或突变体的典型方法包括但不限于标准方法，如逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)或者原位杂交。在RT-PCR筛选中，评估肿瘤中的上述蛋白质的mRNA水平如下创建mRNA的cDNA拷贝，然后通过PCR扩增cDNA。PCR扩增方法、引物的选择和扩增条件是本领域技术人员已知的。核酸操作和PCR通过标准方法进行，例如Ausubel，F.M.等人编辑，CurrentProtocolsinMolecularBiology，2004(JohnWiley&SonsInc.)；Innis，M.A.等人编辑，PCRProtocolsAGuidetoMethodsandApplications，1990(Academic出版社)中所述。牵涉核酸技术的反应和操作也描述在Sambrook等人，分子克隆实验室指南(MolecularCloningALaboratoryManual)，第3版，2001(冷泉港实验室出版(ColdSpringHarborLaboratoryPress))中。或者，可以采用商业上可获得的RT-PCR试剂盒(例如罗氏公司(RocheMolecularBiochemicals))，或者美国专利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659，5,272,057，5,882,864和6,218,529中所述的方法。原位杂交技术的实例有荧光原位杂交(FISH)(例如参见Angerer，1987，Meth.Enzymol.，第152卷，第649页)。通常而言，原位杂交包含下列主要步骤(1)待分析组织的固定；(2)样品的预杂交处理，以增加靶核酸的可进入性和减少非特异性结合；(3)核酸混合物与生物结构或组织中的核酸杂交；(4)杂交后洗涤，以除去杂交中没有结合的核酸片段；和(5)已杂交核酸片段的检测。用在这类应用中的探针通常用例如放射性同位素或荧光报告基因标记。优选的探针是足够长的，例如约50、100或200个核苷酸至约1000或更多个核苷酸，目的是能够在严格条件下与靶核酸发生特异性杂交。用于进行FISH的标准方法描述于例如Ausubel，F.M.等人编辑，CurrentProtocolsinMolecularBiology，2004(JohnWiley&SonsInc.)；Bartlett，JohnM.S.，“荧光原位杂交技术概况”MolecularDiagnosisofCancer，MethodsandProtocols，第2版(SeriesMethodsinMolecularMedicine)，2004年3月，第77-88页(ISBN1-59259-760-2)。或者，可以通过如下手段评估从mRNA中表达的蛋白质产物肿瘤切片的免疫组织化学、微量滴定板的固相免疫测定法、蛋白质印迹、二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA和其它本领域已知用于特定蛋白质检测的方法。检测方法将包括使用位点特异性的抗体，例如磷酸化的raf、磷酸化的ERK、磷酸化的MEK或磷酸酪氨酸。除了肿瘤活组织检查外，其它能够使用的样品包括胸膜液、腹膜液、尿液、粪便活检、唾液、血液(分离和富集脱落的肿瘤细胞)。另外，采用PCR和直接对PCR产物测序的方法，例如通过对肿瘤活组织检查直接测序，例如采用本文所述的方法，可以鉴定raf、EGFR或ras的突变形式。可以采用这些和其它熟知的检测过表达、活化或突变的技术。同样，可以采用标准的酶试验来测量蛋白质如raf、ras和EGFR的异常水平，例如本文所述的用于raf的那些试验。测量FGFR、Tie、VEGFR或Eph激酶、特别是VEGFR(包括其同工型)的过表达或活化的备选方法包括测定微血管密度。这可以采用例如Orre和Rogers，1999，Int.J.Cancer，第84(2)卷，第101-108页所述的方法来测量。测定方法还包括使用标志物；例如在VEGFR的情况下，标志物包括CD31、CD34和CD105(Mineo等人，2004，J.Clin.Pathol.，第57(6)卷，第591-597页)。治疗本文在治疗病症的上下文中所用的术语“治疗”通常涉及人或动物(例如在兽医应用中)的治疗和疗法，其中达到了一定的所需治疗效果，例如病症进程的抑制，并且包括进程速率降低、进程速率停止、病症的症状减轻、病症缓解和病症痊愈。还包括作为预防性措施的治疗(即预防)。例如，术语“治疗”包括用于尚未发展为该病症、但是具有发展为该病症危险的患者。例如，治疗包括预防癌症、减少癌症的发病率、减轻癌症的症状等。本文所用的术语“治疗有效量”涉及活性化合物或者包含活性化合物的物质、组合物或剂型的量，该量在按照所需治疗方案施用时可有效地产生一定的所需治疗效果并具有合理的利益/风险比例。组合疗法术语“治疗”包括组合治疗和疗法，其中两种或多种治疗或疗法被组合，例如依次或同时被组合。例如，如本文所述的化合物也可以用于例如与其它物质如细胞毒剂、抗癌剂等组合治疗。治疗和疗法的实例包括但不限于化学疗法(施用活性物质，包括例如药物、抗体(如在免疫疗法中)、前药(如在光动力疗法、GDEPT、ADEPT等中))；手术；放射疗法；光动力疗法；基因治疗；和控制饮食。例如，将如本文所述的化合物的治疗与一种或多种(例如1、2、3、4种)通过不同机理调节细胞生长或存活或分化的物质或疗法进行组合可能是有益的，从而治疗癌症发展的某些特征性特点。下文描述了这类组合的实例。在一项实施方案中，如本文所述的化合物(即咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮化合物及其类似物)与一种或多种(例如1、2、3、4种)如下文所述的其他治疗剂组合。本发明的一个方面涉及与一种或多种如下文所述的其他治疗剂组合的如本文所述的化合物。可以与如本文所述的化合物一起给药(无论是同时还是以不同时间间隔)的其他治疗剂的实例包括(a)拓扑异构酶I抑制剂；(b)抗代谢物；(c)微管蛋白靶向药物；(d)DNA结合剂和拓扑异构酶II抑制剂；(e)烷化剂；(f)单克隆抗体；(g)抗激素；(h)信号转导抑制剂；(i)蛋白酶体抑制剂；(j)DNA甲基转移酶；(k)细胞因子和类视色素类。具体的组合将取决于医师，他将利用他的通常知识和技术人员已知的给药方案选择剂量。各物质(即本文所述的化合物加上一种或多种其它物质)可以同时或依次施用，并且可以按各自不同的剂量方案和经由不同的途径施用。例如，当依次施用时，各物质可以以较短间隔(例如5-10分钟的阶段)或者较长间隔(例如间隔1、2、3、4小时或更多小时，或者酌情间隔甚至更长时间)施用，精确的给药方案与治疗剂的特性相符。各物质(即本文所述的化合物加上一种或多种其它物质)可以被一起配制在单一剂型中，或者，单独的物质可以被分别配制并以药盒的形式一起呈递，任选地含有使用说明书，如下文所述。其它用途本文所述的化合物还可以用作细胞培养添加剂，以抑制细胞增殖等。本文所述的化合物还可以用作体外测定法的一部分，例如用来确定候选宿主是否有可能从所述化合物的治疗中受益。本文所述的化合物还可以用作一种标准，例如在测定法中，用来鉴定其它活性化合物、其它抗增殖剂、其它抗癌剂等。药盒本发明的一个方面涉及药盒，其包含(a)如本文所述的活性化合物或者包含如本文所述的活性化合物的组合物(例如药物组合物)，例如优选在适宜的容器中和/或带有适宜的包装来提供；和(b)使用说明书，例如有关如何施用活性化合物或组合物的书面指导。书面指导还可以包括活性成分适合治疗的适应症的清单。给药途径活性化合物或包含活性化合物的药物组合物可以通过任何方便的施用途径施用于个体，无论是全身性/外周性的还是局部(即在所需作用部位)的施用。施用途径包括但不限于口服(例如摄入)；口腔；舌下；透皮(包括例如通过贴剂、硬膏剂等)；经粘膜(包括例如通过贴剂、硬膏剂等)；鼻内(例如通过鼻喷雾剂)；经眼(例如通过滴眼剂)；经肺(例如通过吸入或吹入疗法，例如使用气雾剂，例如通过口或鼻)；直肠(例如通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如通过阴道栓)；胃肠道外，例如注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内注射；通过植入药库或储库，例如皮下或肌内植入。个体/患者个体/患者可以是脊索动物、脊椎动物、哺乳动物、有胎盘的哺乳动物、有袋动物(例如袋鼠、袋熊)、单孔类动物(例如鸭嘴兽)、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、兔类动物(例如兔)、禽类动物(例如鸟)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、猪类动物(例如猪)、羊类动物(例如绵羊)、牛类动物(例如母牛)、灵长类动物、猿猴类(例如猴子或猿)、猴类(例如狨、狒狒)、猿类(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人类。此外，个体/患者可以是其任何发育形式，例如胎儿。在一项实施方案中，个体/患者是人。制剂虽然单独施用活性化合物是可能的，但是优选将其作为药物制剂(例如组合物、制剂、药物)来提供，所述药物制剂包含至少一种如上所定义的活性化合物以及一种或多种本领域技术人员众所周知的可药用的其它成分，所述成分包括但不限于可药用的载体、稀释剂、赋形剂、助剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。该制剂可以进一步包含其它活性物质，例如其它治疗性或预防性物质。因此，本发明还提供了如上定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，该方法包括将至少一种如上定义的活性化合物与一种或多种本领域技术人员熟知的其它可药用的成分如载体、稀释剂、赋形剂等混合。如果被配制成离散的单位(例如片剂等)，则每个单位含有预定量(剂量)的活性化合物。本文所用的术语“可药用的”涉及化合物、成分、物质、组合物、剂型等，其在合理的医学判断范围之内适用于与所述个体(例如人)的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或者其它问题或并发症，并具有合理的利益/风险比例。每种载体、稀释剂、赋形剂等在与其它的制剂成分配伍方面必须也是“可接受的”。适宜的载体、稀释剂、赋形剂等可以参见标准的药学著作，例如Remington’sPharmaceuticalSciences(第18版，Mack出版公司，伊斯顿，Pa.，1990)和HandbookofPharmaceuticalExcipients，第2版，1994。制剂可以通过药学领域众所周知的任何方法来制备。这些方法包括将活性化合物与组成一种或多种配合剂的载体相混合的步骤。通常，制剂通过如下方法制备使活性化合物与载体(如液体载体、细分固定载体等)均匀和紧密地结合，然后如果需要的话，使产物成型。制剂可以被制成提供快速或慢速释放；即时、延迟、定时或持续释放；或者其组合的形式。制剂可以适宜地是液体、溶液(例如水性、非水性)、混悬液(例如水性、非水性)、乳剂(例如水包油型、油包水型)、酏剂、糖浆剂、干药糖剂、漱口剂、滴剂、片剂(包括例如包衣片)、颗粒剂、粉剂、锭剂、软锭剂、胶囊剂(包括例如硬和软明胶胶囊剂)、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、大丸剂、栓剂、阴道栓、酊剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂、霜剂、洗剂、油剂、泡沫剂、喷雾剂、烟雾剂或气雾剂的形式。制剂可以适宜地以贴剂、粘附性硬膏剂、绷带、敷料等形式提供，它浸渍了一种或多种活性化合物和任选的一种或多种其它可药用的成分，包括例如穿透、渗透和吸收增强剂。制剂还可以适宜地以药库或储库的形式提供。活性化合物可以溶于、混悬于一种或多种其它可药用的成分中或者与之混合。活性化合物可以在脂质体中或其它被设计为使活性化合物靶向于例如血液组分或者一种或多种器官的微粒中呈递。适合口服给药(例如摄入)的制剂包括液体、溶液(例如水性、非水性)、混悬液(例如水性、非水性)、乳剂(例如水包油型、油包水型)、酏剂、糖浆剂、干药糖剂、片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、大丸剂。适合口腔给药的制剂包括漱口剂、锭剂、软锭剂，以及贴剂、粘附性硬膏剂、药库和储库。锭剂通常在经过矫味的基质中包含活性化合物，基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶。软锭剂通常在惰性基质中包含活性化合物，基质例如是明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯胶。漱口剂通常在适宜的液体载体中包含活性化合物。适合舌下给药的制剂包括片剂、锭剂、软锭剂、胶囊剂和丸剂。适合口腔经粘膜给药的制剂包括液体、溶液(例如水性、非水性)、混悬液(例如水性、非水性)、乳剂(例如水包油型、油包水型)、漱口剂、锭剂、软锭剂，以及贴剂、粘附性硬膏剂、药库和储库。适合非口腔透粘膜给药的制剂包括液体、溶液(例如水性、非水性)、混悬液(例如水性、非水性)、乳剂(例如水包油型、油包水型)、栓剂、阴道栓、凝胶剂、糊剂、软膏剂、霜剂、洗剂、油剂，以及贴剂、粘附性硬膏剂、药库和储库。适合透皮给药的制剂包括凝胶剂、糊剂、软膏剂、霜剂、洗剂和油剂，以及贴剂、粘附性硬膏剂、绷带、敷料、药库和储库。片剂可以任选地与一种或多种配合剂通过常规方法、例如压制或模制来制备。压制的片剂可以通过在适宜的机器中将活性化合物任选地与一种或多种下述物质混合的自由流动形式如粉末或颗粒进行压制来制备粘合剂(例如聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨醇、西黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素)；填充剂或稀释剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅)；崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)；表面活性剂或分散剂或润湿剂(例如月桂硫酸钠)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)；矫味剂、增味剂和甜味剂。模制的片剂可以通过在适宜的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕并且可以被配制为提供缓慢或控制释放的活性化合物，其中例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放曲线。片剂可以任选地提供带有包衣例如以影响释放，例如肠溶包衣，以提供在肠部而不是在胃部释放。软膏剂通常由活性化合物和石蜡或水可混溶的软膏基质制备。霜剂通常由活性化合物和水包油型霜剂基质制备。如果需要的话，霜剂基质的水相可以包括例如至少约30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，例如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂可以期望地包括能增强活性化合物吸收或透过皮肤或其它受影响区域的化合物。这类皮肤穿透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关的类似物。乳剂通常由活性化合物和油相制备，油相可以任选地仅包含乳化剂(或者称为乳化试剂)，或者它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或其二者的混合物。优选地包括亲水性乳化剂以及充当稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪二者。乳化剂与稳定剂或不含稳定剂共同构成所谓的乳化蜡，该蜡与油和/或脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，后者形成霜剂的油性分散相。适宜的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、十八醇十六醇混合物、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂硫酸钠。对适合制剂的油或脂肪的选择是基于获得所需的外观特性，因为活性化合物在大多数可能用于药物乳剂的油中的溶解度可能非常低。因此，霜剂应该优选为非油脂性、非染色和可洗的产品，该产品具有适宜的稠度以避免从管或其它容器中渗漏。可以使用直链或支链、一元或二元烷基酯，例如二异己二酸酯、硬脂酸异十六烷基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或称为CrodamolCAP的支链酯的混合物，最后三种是优选的酯。这些酯可以单独或组合使用，这取决于所需的特性。或者，可以使用高熔点脂类，例如白软石蜡和/或液体石蜡或者其它矿物油。其中载体是液体的、适合鼻内施用的制剂包括例如鼻喷雾剂、滴鼻剂，或者通过雾化器由气雾剂施用，包括活性化合物的水性或油性溶液。其中载体是固体的、适合鼻内施用的制剂包括例如以粒度为例如约20至约500微米的粗粉末呈递的那些制剂，其采取鼻吸方式施用，即，将粉剂的容器靠近鼻并通过鼻腔迅速吸入。适合肺施用的制剂(例如通过吸入或吹入疗法)包括使用适宜的抛射剂从加压包装中作为气雾剂喷出的那些制剂，所述抛射剂例如有二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。适合眼施用的制剂包括滴眼剂，其中活性化合物被溶解或混悬在适合于活性化合物的载体、尤其是水性溶剂中。适合直肠施用的制剂可以作为具有适宜基质的栓剂来提供，所述基质包含例如天然或硬化的油、蜡类、脂肪、半液体或液体多元醇，例如可可脂或水杨酸盐；或者作为用于灌肠治疗的溶液或混悬液。适合于阴道施用的制剂可以作为阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂制剂来提供，除活性化合物外，这些制剂还含有本领域内已知的适宜载体。适合胃肠道外施用(例如注射)的制剂包括水性或非水性的、等渗的、无热原的无菌液体(例如溶液、混悬液)，其中活性化合物被溶解、混悬或以其它方式提供(例如在脂质体或其它微粒中)。这类液体可以另外含有其它可药用的成分，例如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、助悬剂、增稠剂和使制剂与预期受者的血液(或其它相关体液)等张的溶质。赋形剂的实例包括例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。适合用在这类制剂中的等张载体的实例包括氯化钠注射液、林格溶液或乳酸盐林格注射液。通常，活性化合物在液体中的浓度为约1ng/ml至约10μg/ml，例如约10ng/ml至约1μg/ml。制剂可以在单剂量或多剂量的密封容器如安瓿和小瓶中被呈递，并且可以贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需在临用前加入无菌液体载体例如注射用水。可以从无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备临时注射溶液和混悬液。剂量本领域技术人员应当理解，活性化合物和包含活性化合物的组合物的适宜剂量可以因患者而异。确定最佳剂量通常将涉及治疗收益水平与任何危险或有害的副作用之间的平衡。所选的剂量水平将取决于多种因素，包括但不限于具体化合物的活性、施用途径、施用时间、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、组合使用的其它药物、化合物和/或物质、病症的严重程度以及患者的种属、性别、年龄、体重、状况、一般健康状况和既往医疗史。化合物的量和施用途径最终将由医师、兽医或临床医师来决定，但通常选择的剂量为达到在作用部位获得所需效果而不引起实质有害的副作用的局部浓度。在整个治疗过程中，可以以一种剂量连续地或间断地(例如以适当间隔的分次剂量)进行施用。确定最有效的施用方式和施用剂量的方法是本领域技术人员众所周知的，并且将随着治疗所用的制剂、治疗目的、所治疗的靶细胞和所治疗的个体而改变。单次或多次施用可以按治疗医师、兽医或临床医师所选择的剂量水平和模式来进行。通常，活性化合物适宜的剂量范围为约100μg至约250mg(更通常约100μg至约25mg)/公斤个体体重/日。当活性化合物为盐、酯、酰胺、前药等时，所施用的量根据母体化合物进行计算，因此所用的实际量应当按比例地增加。实施例下列实施例仅用来举例说明本发明，而不意味着限制本文所述的本发明的范围。化学合成所有用于反应的原料、试剂和溶剂都是试剂级的，购买后即可使用。色谱溶剂是HPLC级的，无需进一步纯化即可使用。使用Merck硅胶60F-254薄层板通过薄层色谱(TLC)分析监测反应。在Merck硅胶60(0.015-0.040mm)上或者在一次性的IsoluteFlashSi和SiII硅胶柱中进行快速柱色谱法。在Macherey-Nagel[809023]预涂覆TLC板SILG-25UV254或者Analtech[2015]预涂覆的制备型TLC板，2000μm，UV254上进行制备型TLC。在配有来自Supelco公司的Discovery5μm，C18，50mm×4.6mmi.d.柱的MicromassLCT/Water’sAlliance2795HPLC系统上进行LCMS分析，温度为22℃，使用下列溶剂系统溶剂A甲醇；溶剂B0.1％甲酸的水溶液，流速1mL/min。梯度0-0.5分钟为10％A/90％B，然后0.5分钟-6.5分钟为10％A/90％B至90％A/10％B，继续90％A/10％B直至10分钟。在10-10.5分钟，梯度恢复为10％A/90％B，保持该浓度直至12分钟。UV检测为254nm，电离为阳或阴离子电喷雾化。分子量扫描范围为50-1000。样品以1mg/mL溶于DMSO或甲醇的溶液提供，以部分回路装填方式注射3μL。NMR谱在DMSO-d6中通过BrukerDPX250MHz或BrukerAdvance500MHz波谱仪进行记录。(I)2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶与酚盐的偶联合成14-(3-氨基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺方法A.将3-羟基苯胺(2.07g，19.0mmol)溶于无水DMF(65mL)中，向该溶液中通入氩气脱气10分钟。加入叔丁醇钾(2.13g，19.0mmol)，室温下继续搅拌1小时。一次性加入固体形式的4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(3.0g，17.3mmol)，并随后将反应混合物在80℃下加热20小时。在真空下蒸发溶剂，并将棕色油状残余物溶于1M的HCl(水溶液)(50mL)中。用EtOAc(3×50mL)洗涤该层并随后用1M的NaOH(水溶液)碱化至pH～10。收集棕色沉淀，用H2O(3×25mL)洗涤并在真空下干燥，获得4-(3-氨基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(3.50g，80％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)5.39(s，2H，NH2)，6.02(d，1H，HPy，5，J＝5.7Hz)，6.23-6.30(m，2H，H芳族，苯)，6.47(d，1H，H芳族，苯，J＝8.0Hz)，7.04-7.24(m，3H，NH2+H芳族，苯)，7.48(m，2H，H芳族)，7.98(d，1H，HPy，5)；LC-MS(m/z)247(M+H，100)。合成24-(3-N-(叔丁氧基羰基)氨基苯氧基)-3-硝基-2-氨基-吡啶使用3-N-Boc-氨基-苯酚进行方法A，得到标题化合物，为玻璃状黄色固体(1.9g，96％)。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)，J(Hz)1.46(s，9H，(CH3)3C)，5.36(s，2H，NH2)，6.00(d，1H，HPyr，J＝5.7)，6.77(d，1H，H芳族4或6，J＝6.9)，7.32-7.36(m，2H，H芳族)，8.01(d，1H，HPyr)，9.56(s，1H，NH)；MS-LC，Rf＝7.10min，(C16H18N4O5)，m/z346.1[M++1]，100。合成34-(5-氨基-2，4-二氯苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺使用2，4-二氯-5-羟基苯胺进行方法A，得到标题化合物(1.186g，67％)，为黄色粉末。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)5.81(s，2H，NH2，Ph)，5.95(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，6.67(s，1H，HPh，11)，7.22(s，2H，NH2，Py)，7.49(s，1H，NHPh，8)，7.99(d，1H，H2，Py6，J＝2.5Hz)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)99.8(C-4)；107.7(C-11)；110.5(C-2)；114.6(C-7)；121.1(C-9)；129.9(C-8)；145.5(C-10)；147.8(C-6)；153.3(C-5)；153.7(C-1)；157.7(C-3)。LC-MS(m/z)314(M+H，100)。合成44-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺使用3-氨基-5-(三氟甲基)苯酚进行方法A，得到标题化合物(544mg，56％)，为黄色固体。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)5.93(s，2H，NH2，Ph)，6.11(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，6.53(s，1H，H芳族)，6.56(s，1H，H芳族)，6.77(s，1H，H芳族)，7.23(s，2H，NH2，Py)，8.05(d，1H，HPy，6，J＝5.6Hz)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)101.3(C-4)；102.7(C-11)；106.9(C-9)；107.5(C-7)；122.1(C-2)；122.6(C-10)；131.2(C-12)；151.4(C-8)；153.2(C-5)；153.7(C-1)；154.8(C-6)；157.9(C-3)。LC-MS(m/z)314(M+H，100)。合成54-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶使用5-氨基-2-甲氧基苯酚进行方法A，得到标题化合物(1.8g，90％)，为橙色固体。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.60(s，3H，CH3)；4.95(bs，2H，NH2，Ph)，5.85(d，1H，HPy，4，J＝5.7Hz)，6.38(d，1H，HPh，8，J＝2.6Hz)，6.48(dd，1H，HPh，9，J＝8.7HzandJ＝2.6Hz)，6.91(d，1H，HPh，11，J＝8.7Hz)，7.10(bs，2H，NH2，Py)，7.94(d，1H，HPy，5，J＝5.7Hz)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)56.5(CH3)；99.5(C-4)；107.7(C-11)；112.0(C-9)；115.6(C-8)；121.2(C-2)；141.3(C-10)；141.7(C-6)；143.7(C-7)；152.7(C-5)；159.0(C-1)；162.2(C-3)。LC-MS(m/z)277(M+H，100)。合成64-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺使用3-氨基-5-(三氟甲基)苯酚进行方法A，得到标题化合物(544mg，56％)，为黄色固体。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)5.93(s，2H，NH2，Ph)，6.11(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，6.53(s，1H，H芳族)，6.56(s，1H，H芳族)，6.77(s，1H，H芳族)，7.23(s，2H，NH2，Py)，8.05(d，1H，HPy，6，J＝5.6Hz)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)101.3，102.7，106.9，107.5，122.1，122.6，131.2，151.4，153.2，153.7，154.8，157.9。LC-MS(m/z)314(M+H，100)。合成74-(3-氨基-4-甲基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺使用3-氨基-4-甲基苯酚(1.9g，15.7mmol)进行方法A，得到标题化合物(767mg，19％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.04(s，3H，CH3)；5.68(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.64(d，1H，H芳族8，J＝2.4Hz)，6.70(dd，1H，H芳族12，J＝2.5HzandJ＝8.2Hz)，7.14(d，1H，H芳族11，J＝8.3Hz)，7.66(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，7.88(bs，2H，NH2)，9.45(bs，1H，NH2)，10.02(bs，1H，NH2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)16.3，97.7，113.7，114.5，116.0，124.2，131.5，136.7，150.3，152.4，155.9，156.1。LC-MS(m/z)261(M+H，100)。合成84-(5-氨基-2-甲基苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶使用5-氨基-邻甲基苯酚(3g，24.4mmol)进行方法A，得到标题化合物(3.38g，90％)，为橙色固体。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.91(s，3H，CH3)，5.19(bs，2H，NH2，芳族)，5.84(d，1H，HPy，5，J＝5.7Hz)，6.27(d，1H，H芳族)，6.44(d，1H，H芳族，J＝8.2Hz)，6.97(s，1H，H芳族，J＝7.9Hz)，7.12(bs，2H，NH2，Py)，7.96(d，1H，HPy，6，J＝5.7Hz)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)14.4，99.6，105.9，112.2，115.2，121.4，131.8，148.7，151.5，153.0，153.7，158.7。LC-MS(m/z)261(M+H，100)。合成94-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺使用3-氨基-2-甲基苯酚(1.5g，11.9mmol)进行方法A，经硅胶(洗脱剂DCM/EtOAc1/1)纯化后得到标题化合物(860mg，28％)，为橙色固体。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.84(s，3H，CH3)，5.18(bs，2H，NH2)，5.79(d，1H，HPy，5，J＝5.7Hz)，6.28(d，1H，H芳族10，J＝7.9Hz)，6.58(d，1H，H芳族12，J＝8.0Hz)，6.96(t，1H，H芳族11，J＝8.0Hz)，7.07(bs，2H，NH2)，7.93(d，1H，HPy，6，J＝5.7Hz)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)9.4，99.4，108.0，111.8，112.7，121.1，126.9，148.8，151.3，152.8，153.2，158.9。LC-MS(m/z)261(M+H，100)。合成104-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺使用3-氨基-5-甲氧基苯酚(336mg，2.4mmol)进行方法A，经硅胶(洗脱剂DCM/EtOAc1/1，Rf0.53)纯化后得到标题化合物(328mg，49％)，为黄色固体。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.66(s，3H，CH3)；5.39(bs，2H，NH2，Ph)，5.88(t，1H，HPh，，J＝2.1Hz)，5.91(t，1H，HPh，，J＝1.9Hz)，6.05(t，1H，HPh，J＝2.0Hz)，6.08(d，1H，HPy，5，J＝5.7Hz)，7.08(bs，2H，NH2，Py)，7.99(d，1H，HPy，6，J＝5.7Hz)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)54.8，93.7，96.5，97.9，100.8，121.9，151.1，152.8，153.5，154.8，158.6，161.2。LC-MS(m/z)277(M+H，100)。合成114-(5-氨基-2，4-二氟苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺使用5-氨基-2，4-二氟苯酚进行方法A，得到标题化合物(0.487g，43％)，为黄色固体。1HNMRδ(DMSO)5.28(bs，2H，NH2)，6.02(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，6.67(t，1H，H芳族，6，J＝8.5Hz)，7.17(bs，2H，NH2，py)，7.31(t，1H，H芳族，3，J＝11Hz)，8.01(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)。19FNMRδ(DMSO)-133.44，-144.63。MSm/z283(M++1)。合成124-(5-氨基-2，3，4-三氟苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺使用5-氨基-2，3，4-三氟苯酚进行方法A，得到标题化合物(178mg，40％)，为黄色固体。1HNMRδ(DMSO)5.63(s，2H，2-NH2)，6.17(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，6.49(d，1H，H芳族，6'，J＝8.0Hz)，7.23(s，2H，5’-NH2)，8.04(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)。19FNMRδ(DMSO)-159.32(t，1F，F3，J＝21.0Hz)，-159.55(ddd，1F，芳族F，J＝5.5，8.0+21.0Hz)，-168.95(dt，芳族F，J＝6.5+21.5Hz)。合成134-(3-氨基-4-氯苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺使用3-氨基-4-氯苯酚进行方法A，得到标题化合物(0.64g，57％)，为黄色固体。1HNMRδ(DMSO)5.61(bs，2H，NH2)，6.07(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，6.34(dd，1H，H芳族，5，J＝3+8.5Hz)，6.55(d，1H，H芳族，2，J＝3Hz)，7.12(bs，2H，NH2，py)，7.25(t，1H，H芳族，5，J＝8.5Hz)，8.01(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)。合成144-(3-氨基-5-氯苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺使用3-氨基-5-氯苯酚进行方法A，得到标题化合物(0.136g，40％)，为黄色固体。1HNMRδ(DMSO)5.71(bs，2H，NH2)，6.12(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，6.25(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，6.32(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，6.50(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.14(bs，2H，NH2，py)，8.04(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)。MSm/z281/3(M++1)。(II)胺的Boc保护合成154-(3-N-(叔丁氧基羰基)氨基苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶方法B.将4-(3-氨基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(3.50g，13.8mmol)溶于THF(60mL)中并加入二碳酸二叔丁酯(9.0g，41.4mmol)，将该溶液在室温下搅拌16小时。蒸干溶剂并将残余物经柱色谱(洗脱梯度CH2Cl2至CH2Cl2:EtOAc1:1)纯化，得到4-(3-N-(叔丁氧基羰基)-氨基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(3.61g，75％)。合成164-(5-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶使用4-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺进行方法B，得到标题化合物(935mg，69％)，为橙色固体。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.45(s，3H，tBu)；3.69(s，3H，CH3)；5.82(d，1H，HPy，4，J＝5.7Hz)，7.11-7.13(m，3H，1HPh+NH2，Py)，7.30-7.35(m，2H，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz，H芳族)，7.94(d，1H，HPy，5，J＝5.7Hz)，9.35(bs，1H，NH氨基甲酸酯)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)27.9(tBu)；55.9(CH3)；79.0(C-tBu)；99.3(C-4)；112.2(C-11)；113.9(C-8)；116.6(C-9)；121.1(C-2)；133.4(C-10)；140.4(C-6)；145.7(C-7)；152.6(C-13)；152.8(C-5)；153.6(C-1)；158.8(C-3)。LC-MS(m/z)376(M+H，100)。合成173-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁基酯使用4-(5-氨基-2-甲基苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶(2.73g，11.4mmol)进行方法B，得到标题化合物(3.26g，79％)，为黄色固体。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.45(s，9H，t-Bu)；2.03(s，3H，CH3)；5.81(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，7.17-7.31(m，3H，H芳族)，7.96(d，1H，HPy，6，J＝5.6Hz)，9.51(bs，1H，NH氨基甲酸酯)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)15.0，27.1，83.3，97.9，116.5，119.0，123.1，127.7，131.5，136.7，149.4，149.7，150.6，152.9，156.0。LC-MS(m/z)361(M+H，100)。(III)三氟乙酰胺保护合成18N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺方法C.将4-(5-氨基-2，4-二氯苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(450mg，1.4mmol)悬浮于无水DCM(4.5mL)中。加入吡啶(3.4当量，4.76mmol，395μL)和三氟乙酸酐(1.1当量，1.54mmol，240μL)，将该反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸干溶剂并将残余物溶于水中，经过滤回收不溶的残余物。在硅胶(洗脱剂EtOAc/DCM1/1)上纯化，得到标题化合物(520mg，89％)，为黄色粉末。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.01(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，7.31(s，2H，NH2，Py)，7.67(s，1H，HPh，11)，8.03(s，1H，NHPh，8)，8.07(d，1H，HPy6，J＝5.3Hz)，11.60(bs，1H，NHCOCF3)。LC-MS(m/z)410(M+H，100)。(IV)硝基的还原1.还原为共同的中间体(按照流程2)1.合成194-(3-N-(叔丁氧基羰基)氨基苯氧基)-2，3-二氨基-吡啶方法D.将在450mL的AcOEt:EtOH为1:1中的4-(3-N-(叔丁氧基羰基)氨基苯基氧基)-2，3-二氨基-吡啶(2.5g，7.2mmol)于室温下在500mg10％的Pd/C存在下、在氢气氛中搅拌7小时。滤除催化剂后蒸发至干，得到标题化合物(2.17g，95％)，为褐色玻璃状固体。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)，J(Hz)1.45(s，9H，(CH3)3C)，4.39(s，2H，5-NH2)，5.36(s，2H，6-NH2)，6.02(d，1H，HPyr，J＝5.6)，6.58(d，1H，H芳族4或6，J＝7.9)，7.19-7.21(m，2H，H芳族)，7.25(d，1H，HPyr)，9.41(s，1H，NH)；MS-LC，Rf＝4.03分钟，(C16H20N4O3)，m/z316.1[M++1]，100。合成20N-(5-(2，3-二氨基-吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺使用N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺进行方法D，得到标题化合物(498mg，92％)，为褐色固体。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)5.02(s，2H，NH2，Py)，6.12(d，1H，HPy，5，J＝6.4Hz)，6.64(s，2H，NH2，Py)，7.23(s，1H，HPh，11)，7.28(d，1H，HPy6，J＝6.4Hz)，7.96(s，1H，NHPh，8)。LC-MS(m/z)380(M+H，100)。合成214-(5-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-甲氧基苯氧基)-2，3-二氨基-吡啶使用4-(5-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶进行方法D，得到标题化合物(727mg，78％)，为淡褐色固体。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.43(s，9H，tBu)；3.70(s，3H，CH3)；4.34(bs，2H，NH2)；5.46(bs，2H，NH2)；5.77(d，1H，HPy，4，J＝5.6Hz)，7.03(d，1H，H芳族，J＝8.9Hz)，7.17(m，2H，H芳族，+HPy，5，J＝5.6Hz)，7.21(d，1H，H芳族，J＝7.9Hz)，9.22(bs，1H，NH氨基甲酸酯)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)28.0(tBu)；55.9(CH3)；78.8(C-tBu)；101.6(C-4)；111.7(C-11)；113.5(C-8)；114.6(C-9)；118.0(C-2)；133.1(C-10)；135.6(C-5)；143.0(C-6)；146.1(C-1)；148.5(C-3)；149.81(C-7)；152.6(C-13)。LC-MS(m/z)348(M+H，100)。合成224-(5-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-甲基苯氧基)-2，3-二氨基-吡啶使用4-(5-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-甲基苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶进行方法D，得到标题化合物(1.46g，53％)，为褐色固体。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.42(s，3H，tBu)；2.08(s，3H，CH3)；4.39(bs，2H，NH2)，5.50(bs，2H，NH2)，5.81(d，1H，HPy，4，J＝5.6Hz)，7.02-7.09(m，3H，HPh)，7.20(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，9.29(bs，1H，NH氨基甲酸酯)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)15.1(CH3)；27.9(tBu)；78.9(C-tBu)；102.3(C-4)；108.9(C-11)；113.7(C-9)；118.6(C-2)；122.0(C-7)；130.9(C-8)；135.6(C-5)；138.6(C-10)；147.6(C-1)；149.9(C-6)；152.5(C-3)；153.2(C-13)。LC-MS(m/z)330(M+H，100)。(V)硝基的还原2.偶联的中间体的还原(根据流程4和流程5)合成231-(5-(2，3-二氨基-吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲使用1-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲进行方法D，得到标题化合物(80mg，17％)，为淡褐色粉末。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)5.53(s，2H，NH2)，6.05(d，1H，HPy，5，J＝5.7Hz)，7.62(m，3H，H芳族+HPy，6，J＝5.7Hz)，7.79(s，1H，H芳族)，7.94(m，2H，H芳族)，8.53(s，1H，NH脲)，9.93(s，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)102.1(C-4)；112.1(C-11)；116.7(C-)；116.8(C-)；117.2(C-)；117.7(C-)；120.3(C-)；123.0(C-)；126.6(C-)；126.8(C-)；129.8(C-)；132.0(C-)；135.6(C-10或13)；138.5(C-10或13)；143.2(C-6)；149.4(C-12)；149.5(C-5)；151.6(C-1)；153.0(C-3)。LC-MS(m/z)505(M+H，100)。合成241-(5-(2，3-二氨基-吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲使用1-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲进行方法D，得到标题化合物(64mg，77％)，为褐色固体。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)4.55(s，1H，NH2)，4.69(s，1H，NH2)，5.98(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，7.35(m，2H，H芳族+HPy，6，J＝5.5Hz)，7.54(m，3H，H芳族)，7.89(d，1H，H芳族，J＝1.5Hz)，7.99(d，1H，H芳族，J＝6.8Hz)，8.50(s，1H，NH脲)，9.82(s，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)102.7(C-4)；103.3(C-11)；111.8(C-2)；114.0(C-14)；116.9(C-16)；117.6(C-7)；118.6(C-18)；119.2(C-9)；121.8(C-17)；124.8(C-15)；129.8(C-19)；129.9(C-8)；135.1(C-10)；135.8(C-5)；139.7(C-13)；146.3(C-6)；147.7(C-1)；150.1(C-3)；151.7(C-12)。LC-MS(m/z)471(M+H，100)。合成251-(3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲使用1-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲进行方法D，得到标题化合物(88mg，40％)，为淡粉红色固体。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)4.62(bs，2H，NH2)，5.71(bs，2H，NH2)，6.20(d，1H，HPy，4，J＝5.6Hz)，6.90(m，1H，H芳族)，7.23(m，1H，H芳族)，7.31(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，7.61(s，1H，H芳族)，7.65(d，1H，H芳族，J＝2.5Hz)，7.68(m，1H，H芳族)，8.04(d，1H，H芳族，J＝2.5Hz)，9.23(s，1H，NH脲)，9.35(s，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)105.3(C-4)；107.3(C-11)；108.8(C-9)；109.9(C-7)；117.0(C-15)；117.1(C-2)；121.1(C-17)；122.5(C-16)；122.7(C-10)；123.4(C-19)；126.6(C-20)；130.5(C-12)；131.9(C-18)；135.0(C-5)；138.8(C-14)；141.6(C-8)；144.7(C-1)；150.4(C-3)；152.1(C-13)；157.1(C-6)。LC-MS(m/z)505(M+H，100)。合成26N-(3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用N-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(340mg，0.73mmol)进行方法D，经柱色谱(梯度洗脱EtOAc/DCM1/1然后EtOAc/MeOH95/5)纯化后得到固体的标题化合物(197mg，62％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.77(s，3H，CH3)，4.39(bs，2H，NH2)，5.52(bs，2H，NH2)，5.88(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，7.15(d，1H，H芳族，J＝8.9Hz)，7.21(d，1H，HPy，6，J＝5.6Hz)，7.46(d，1H，H芳族，J＝2.5Hz)，7.57(dt，1H，H芳族，J＝8.2Hz，J＝2.1Hz，J＝1.1Hz)，7.60(dd，1H，H芳族，J＝8.9Hz，J＝2.5Hz)，7.65(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.87(bs，1H，H芳族)，7.97(d，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，10.29(bs，1H，NH酰胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)55.8，102.2，113.2，113.3，116.8，118.6，119.9，120.9，123.8，126.6，130.4，132.2，135.6，136.8，143.3，147.3，148.1，148.2，149.9，163.3。LC-MS(m/z)435(M+H，100)。合成27N-(3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用N-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(980mg，2.2mmol)进行方法D，经柱色谱(梯度洗脱EtOAc/DCM1/1然后EtOAc/MeOH95/5)纯化后得到标题化合物(185mg，20％)，为绿色固体。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.07(s，3H，CH3)，4.50(bs，2H，NH2)，5.63(bs，2H，NH2)，6.43(d，1H，HPy，5，J＝5.8Hz)，6.89(d，1H，H芳族，J＝2.2Hz)，6.92(dd，1H，H芳族，J＝8.2Hz，J＝2.2Hz)，7.19(d，1H，H芳族，J＝8.3Hz)，7.24(d，1H，HPy，6，J＝5.8Hz)，7.77(m，2H，H芳族)，7.88(s，1H，NH酰胺)，8.00(s，1H，H芳族)，8.18(m，1H，H芳族)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)14.9，103.5，111.4，116.0，117.9，118.9，120.8，121.7，126.5，128.7，130.9，131.1，131.3，134.1，134.7，141.9，148.4，148.6，149.2，162.8。LC-MS(m/z)419(M+H，100)。合成28N-(2，4-二氯-5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(150mg，0.29mmol)进行方法D，得到标题化合物(136mg，96％)，为黄色固体。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.33(d，1H，HPy，5，J＝7.0Hz)，7.35(d，1H，HPy，6，J＝7.0Hz)，7.59(m，2H，H芳族)，7.63(m，1H，H芳族)，7.69(m，1H，H芳族)，7.89(bs，1H，H芳族)，7.98(s，1H，H芳族)，8.00(d，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，10.39(s，1H，NH2)，13.19(bs，1H，H酰胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)103.5，118.9，120.2，120.6，120.9，121.9，122.9，124.3，124.5，126.3，126.8，130.7，135.1，135.6，145.8，147.4，148.3，163.9，170.2。LC-MS(m/z)474(M，100)。合成29N-(3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用N-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(427mg，0.95mmol)进行方法D，得到标题化合物(229mg，57％)，为褐色固体。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.08(s，3H，CH3)，4.46(s，2H，NH2)，5.53(s，2H，NH2)，5.83(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，6.85(m，1H，H芳族)，7.19-7.26(m，3H，2H芳族+HPy，6)，7.61(m，1H，H芳族)，7.69(t，1H，H芳族，J＝7.9Hz)，7.93(s，1H，H芳族)，8.05(d，1H，H芳族，J＝7.7Hz)，10.18(s，1H，NH酰胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)11.0，102.2，117.0，118.6，120.0，120.9，122.6，124.0，125.9，126.2，126.6，130.5，135.7，136.4，137.5，147.7，148.3，149.9，153.6，163.7。LC-MS(m/z)419(M+H，100)。合成30N-(3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-5-甲氧基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用N-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-5-甲氧基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(300mg，0.65mmol)进行方法D，得到标题化合物(206mg，73％)，为深色固体。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.76(s，3H，CH3)，4.55(bs，2H，NH2)，5.67(bs，2H，NH2)，6.15(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，6.41(t，1H，H芳族，J＝2.2Hz)，7.05(t，1H，H芳族，J＝1.9Hz)，7.28-7.29(m，2H，H芳族+HPy，6)，7.58-7.60(m，1H，H芳族)，7.66(t，1H，H芳族，J＝7.9Hz)，7.87(m，1H，H芳族)，7.97-7.98(m，1H，H芳族)，10.36(bs，1H，NH酰胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)55.2，99.8，100.9，101.8，104.8，118.9，120.1，120.4，123.9，126.6，130.4，135.3，136.8，140.6，146.1，148.2，150.3，157.1，160.3，163.8。LC-MS(m/z)435(M+H，100)。合成31N-(5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(900mg，2.0mmol)进行方法D，得到标题化合物(757mg，90％)，为深紫色固体。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.21(s，3H，CH3)，4.96(bs，2H，NH2)，5.92(bs，2H，NH2)，6.08(d，1H，HPy，5，J＝5.7Hz)，6.88(dd，1H，H芳族，J＝2.6HzandJ＝8.3Hz)，7.06(d，1H，H芳族，J＝2.4Hz)，7.27(m，1H，H芳族+HPy，6，J＝5.7Hz)，7.80(m，1H，H芳族)，7.90(m，1H，H芳族)，7.95(m，1H，H芳族)，8.02(d，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，10.08(s，1H，NH酰胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)17.1，116.0，116.2，120.0，120.1，123.9，124.4，126.6，128.0，128.5，130.5，131.1，134.2，136.4，136.9，147.0，148.1，149.8，153.6，163.6。LC-MS(m/z)419(M+H，100)。合成32N-(5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氟苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氟苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺进行方法D，得到标题化合物(170mg，86％)。1HNMR　δ(DMSO)4.55(s，2H，NH2)，5.61(s，2H，NH2)，6.01(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，7.25(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)，7.34(t，1H，H芳族，6’，J＝8Hz)，7.59(t，1H，H芳族，3’，J＝10.5Hz)，7.62(d，1H，H芳族)，7.67(t，1H，H芳族，5’，J＝8Hz)，7.88(s，1H，H芳族，2’)，7.99(d，1H，H芳族，J＝8Hz)，10.3(s，1H，CONH)。19FNMRδ(DMSO)-56.76(s，1F，CF3)，-121.73(s，1F，芳族F)，-130.76(s，1F，芳族F)。MSm/z400(M+)。合成33N-(5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-2，3，4-三氟苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，3，4-三氟苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺进行方法D，得到标题化合物(92mg，80％)。1HNMRδ(DMSO)4.72(s，2H，NH2)，5.81(s，2H，NH2)，6.19(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，7.07(t，1H，H芳族，6’，J＝6.5Hz)，7.29(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)，7.64(d，1H，H芳族，J＝7.5Hz)，7.68(t，1H，H芳族，5”，J＝8.0Hz)，7.88(s，1H，H芳族，2”)，7.99(d，1H，H芳族，J＝7.5Hz)，10.49(s，1H，NH酰胺)。19FNMRδ(DMSO)-56.78(s，3F，CF3)，-145.32(m，1F，芳族F)，-155.31(m，1F，芳族F)，-158.41(m，1F，F3)。合成34N-(2-氯-5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2-氯苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺进行方法D，得到标题化合物(62mg，50％)。1HNMRδ(DMSO)4.51(s，2H，NH2)，5.63(s，2H，NH2)，6.13(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，6.95(dd，1H，H芳族，5，J＝3+9Hz)，7.23(d，1H，H芳族，2，J＝3Hz)，7.29(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)，7.54(d，1H，H芳族，6，J＝9Hz)，7.62(dt，1H，H芳族，J＝1+8Hz)，7.69(t，1H，H芳族，5’，J＝8Hz)，7.90(s，1H，H芳族，2’)，8.01(dt，1H，H芳族，J＝1+8Hz)，10.22(s，1H，CONH)。19FNMRδ(DMSO)-56.36(s，3F，CF3)。MSm/z439(M++1)。合成35N-(3-氯-5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用N-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-5-氯苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺并用在碳上5％的硫化铂作为催化剂进行方法D，得到标题化合物(92mg，98％)。1HNMR　δ(DMSO)4.53(s，2H，NH2)，5.66(s，2H，NH2)，6.19(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，6.82(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.31(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)，7.34(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.61(d，1H，H芳族，J＝8Hz)，7.68(t，1H，H芳族，J＝8Hz)，7.73(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.87(s，1H，H芳族，2’)，7.97(d，1H，H芳族，J＝8Hz)，10.51(s，1H，CONH)。19FNMRδ(DMSO)-56.37(s，3F，CF3)。MSm/z439/441(M++1)。(VI)从2，3-二氨基吡啶基的中间体生成吡啶并咪唑酮1.环化为共同的中间体(根据流程2)合成363-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)-苯基氨基甲酸叔丁酯方法E.将4-(3-N-(叔丁氧基羰基)氨基苯氧基)-2，3-二氨基-吡啶(1.6g，5.06mmol)溶于40mL的无水THF和2.4mL吡啶中，在0℃下在氩气中搅拌，历经1.0-1.5小时逐滴加入包含三光气(1.51g，5.1mmol)的10mLTHF溶液。在0℃下再搅拌该反应混合物2小时，然后将其加温至室温并再搅拌18小时。蒸干溶剂，将残余物再次溶于10mL丙酮中并用50mL水沉淀。过滤后得到674g(39％)的固体状标题化合物。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.46(s，9H，tBu)，6.43(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.72-6.76(m，1H，H芳族，Ph)，7.30-7.32(m，3H，H芳族，Ph)，7.79(d，1H，HPy，6)，9.47(s，1H，NHBoc)，11.14和11.36(s，NH，NHPy)。LC-MS(m/z)287(M，100)。合成373-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)-4-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯使用4-(5-N-(叔丁氧基羰基)氨基-2-甲氧基苯氧基)-2，3-二氨基-吡啶进行方法E，得到标题化合物，为白色固体(264mg，34％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.44(s，9H，tBu)；3.69(s，3H，CH3)；6.13(d，1H，HPy，4，J＝5.9Hz)，7.13(d，1H，H芳族，10，J＝9.0Hz)，7.31-7.32(m，2H，H芳族，8，11)，7.70(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，9.35(bs，1H，NH氨基甲酸酯)，11.20(s，1H，NH脲)，11.34(s，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)28.1(tBu)；56.0(CH3)；79.0(C-tBu)；103.9(C-4)；111.9(C-2)；112.3(C-12)；113.9(C-9)；115.9(C-10)；133.4(C-11)；141.2(C-5)；141.3(C-7)；146.0(C-1)；146.2(C-3)；146.7(C-8)；152.7(C-14)；154.2(C脲)。LC-MS(m/z)372(M+H，100)。合成383-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯使用3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(1g，3.0mmol)进行方法E，得到标题化合物，为黄色固体(132mg，14％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.43(s，9H，t-Bu)；2.06(s，3H，CH3)；6.20(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，7.22(m，3H，HPh)，7.73(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，9.38(bs，1H，NH氨基甲酸酯)，11.18(bs，1H，NH脲3)，11.35(bs，1H，NH脲3)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)14.8，27.9，79.0，104.7，109.6，112.5，114.8，122.3，131.4，138.9，141.3，145.2，146.7，151.8，152.5，154.1。LC-MS(m/z)357(M+H，100)。(VII)从2，3-二氨基吡啶基的中间体生成吡啶并咪唑酮。2.偶联的中间体的环化(根据流程4和流程5)合成391-(5-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(CJS3513)使用1-(5-(2，3-二氨基-吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(4-氯-3-(三氟-甲基)苯基)脲进行方法E，得到标题化合物，为淡褐色粉末(33mg，39％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.38(d，1H，HPy，5，J＝5.4Hz)，7.60(m，2H，H芳族)，7.78(d，1H，HPy，4，J＝5.3Hz)，7.89(s，1H，H芳族)，8.00(s，1H，H芳族)，8.13(s，1H，H芳族)，8.67(s，1H，NH脲)，10.12(s，1H，NH脲)，11.32(s，1H，NHPy)，11.48(bs，1H，NHPy)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)104.9(C-4)；112.6(C-)；113.2(C-)；116.6(C-)；118.4(C-)；118.6(C-)；122.8(C-)；123.0(C-)；123.6(C-)；126.8(C-)；130.3(C-)；132.0(C-)；136.0(C-)；138.5(C-)；141.2(C-)；144.1(C-)；146.9(C-)；148.3(C-)；151.6(C-)；154.0(C-)。LC-MS(m/z)531(M+H，100)。合成401-(3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(CJS3517)使用1-(3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲进行方法E，得到标题化合物，为白色粉末(42mg，54％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.66(d，1H，HPy，4，J＝6.0Hz)，7.12(m，1H，H芳族)，7.46(m，1H，H芳族)，7.61-7.66(m，2H，H芳族)，7.73(m，1H，H芳族)，7.87(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，8.05(d，1H，H芳族，J＝2.1Hz)，9.86(s，1H，NH脲)，9.93(s，1H，NH脲)，11.40(s，1H，NHPy)，11.72(bs，1H，NHPy)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)107.2(C-4)；108.8(C-12)；110.3(C-10)；111.5(C-8)；114.6(C-2)；116.6(C-16)；121.5(C-18)；122.6(C-17)；123.0(C-20)；124.5(C-11)；126.5(C-21)；131.1(C-13)；131.9(C-19)；138.8(C-15)；139.4(C-5)；142.1(C-9)；144.0(C-1)；146.2(C-3)；152.3(C-14)；153.9(C-6)；155.3(C-7)。LC-MS(m/z)532(M+H，100)。合成411-(5-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(CJS3518)使用1-(5-(2，3-二氨基-吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲进行方法E，得到标题化合物，为灰色粉末(49mg，84％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.41(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，7.34(m，1H，H芳族)，7.50-7.55(m，3H，H芳族)，7.80(d，1H，HPy，4，J＝6.0Hz)，7.94(s，1H，H芳族)，8.18(s，1H，H芳族)，8.63(s，1H，NH脲)，9.92(s，1H，NH脲)，11.39(s，1H，NHPy)，11.61(bs，1H，NHPy)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)104.9(C-4)；112.8(C-2)；113.3(C-12)；114.1(C-15)；118.3(C-16)；118.7(C-17)；121.9(C-19)；122.9(C-8)；125.0(C-10)；129.4(C-20)；129.9(C-18)；130.3(C-9)；136.2(C-11)；139.7(C-14)；140.3(C-5)；144.5(C-7)；146.5(C-1)；148.2(C-3)；151.8(C-13)；154.0(C-6)。LC-MS(m/z)498(M+H，100)。合成42N-(2-甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(CJS3526)使用N-(3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(229mg，0.55mmol)进行方法E，得到标题化合物，为淡褐色固体(208mg，24％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.07(s，3H，CH3)，6.21(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，7.07(dd，1H，H芳族，J＝5.7Hz，J＝3.4Hz)，7.33(m，2H，H芳族)，7.62(m，1H，H芳族)，7.69(t，1H，H芳族，J＝7.9Hz)，7.77(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，7.93(s，1H，H芳族)，8.05(d，1H，H芳族，J＝7.6Hz)，10.27(s，1H，NH酰胺)，11.29(s，1H，NH脲)，11.43(bs，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)11.0，104.4，112.6，118.2，118.9，120.0，120.9，123.8，124.0，126.5，126.7，130.6，136.3，137.9，140.9，145.5，146.6，148.2，152.1，154.0，163.7。LC-MS(m/z)445(M+H，100)。合成43N-(2-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(CJS3524)使用N-(5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(321mg，0.76mmol)进行方法E，得到标题化合物，为淡黄色固体(87mg，26％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.27(s，3H，CH3)，6.48(d，1H，HPy，5，J＝5.8Hz)，6.98(dd，1H，H芳族，J＝8.2Hz，J＝2.3Hz)，7.17(d，1H，H芳族，J＝2.2Hz)，7.35(d，1H，H芳族，J＝8.3Hz)，7.43(s，1H)，7.64(d，1H，HPy，6，J＝5.8Hz)，7.75(m，2H，H芳族)，7.97(s，1H，H芳族)，8.14(m，1H，H芳族)，10.27(bs，1H，NH脲3)，11.09(bs，1H，NH脲3)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)17.1，103.4，110.6，114.6，116.5，120.9，121.7，126.4，128.1，128.8，131.1，131.2，131.4，132.7，139.3，141.0，145.2，148.3，148.8，153.5，163.2。LC-MS(m/z)445(M+H，100)。合成44N-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(CJS3522)使用N-(3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(176mg，0.4mmol)进行方法E，得到标题化合物，为淡绿色固体(132mg，72％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.76(s，3H，CH3)，6.37(d，1H，HPy，5，J＝6.4Hz)，7.27(d，1H，H芳族10，J＝9.0Hz)，7.59-7.65(m，3H，H芳族11，17，20)，7.73(d，1H，H芳族13，J＝2.4Hz)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝6.4Hz)，7.88(s，1H，H芳族19)，7.99(d，1H，H芳族21，J＝7.7Hz)，10.41(bs，1H，NH脲3)，11.63(bs，1H，NH脲3)，12.01(bs，1H，NH酰胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)55.9，104.5，113.1，113.8，114.5，118.9，120.0，121.0，123.9，126.6，130.6，132.5，136.8，137.6，140.6，144.6，147.2，147.3，148.2，153.7，163.5。LC-MS(m/z)461(M+H，100)。合成45N-(2，4-二氯-5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(CJS3521)使用N-(2，4-二氯-5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(110mg，0.23mmol)进行方法E，得到标题化合物，为淡褐色固体(20mg，17％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.43(d，1H，HPy，5，J＝5.4Hz)，7.54(s，1H，H芳族)，7.62(d，1H，H芳族，J＝6.9Hz)，7.68(t，1H，H芳族，J＝7.6Hz)，7.82(d，1H，HPy，6，J＝5.6Hz)，7.88(s，1H，H芳族)，7.96(s，1H，H芳族)，7.99(d，1H，H芳族，J＝7.3Hz)，10.35(s，1H，H酰胺)，11.30(bs，1H，NH脲)，11.45(bs，1H，NH脲3)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)105.6，113.2，118.9，119.9，120.1，120.9，122.7，124.4，125.8，126.8，130.6，135.0，135.6，141.3，143.5，147.1，148.2，148.7，154.0，163.8。19F-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)-56.76。LC-MS(m/z)499(M，100)。合成46N-(4-甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(CJS3523)使用7-(5-氨基-2-甲基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(60mg，0.23mmol)进行方法E，得到标题化合物，为黄色固体(35mg，34％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.24(s，3H，CH3)，5.79(bs，2H)，6.42(d，1H，HPy，5，J＝5.5Hz)，7.41(dd，1H，H芳族，J＝7.9Hz，J＝1.0Hz)，7.49(s，1H，H芳族)，7.52(d，1H，H芳族，J＝8.2Hz)，7.66(d，1H，HPy，6，J＝5.5Hz)，7.79(m，2H)，8.05(s，1H，H芳族)，8.21(m，1H，H芳族)，10.67(bs，1H，NH脲3)，11.09(bs，1H，NH脲3)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)15.7，95.7，109.2，119.4，120.9，121.8，123.3，126.6，128.9，129.2，130.8，131.3，131.5，132.8，135.1，140.5，143.9，148.4，148.9，152.1，162.7。LC-MS(m/z)445(M+H，100)。合成47N-(3-甲氧基-5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(CJS3525)使用N-(3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-5-甲氧基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(185mg，0.42mmol)进行方法E，得到标题化合物，为淡黄色固体(54mg，27％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.77(s，3H，CH3)，6.53-6.56(m，2H，H芳族+HPy，5)，7.17(m，1H，H芳族)，7.35(m，1H，H芳族)，7.60(m，1H，H芳族)，7.67(m，1H，H芳族)，7.82(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，7.87(s，1H，H芳族)，7.97(d，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，10.39(s，1H，NH酰胺)，11.18(s，1H，NH脲)，11.39(bs，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)55.4，100.9，102.1，102.9，106.7，113.7，118.9，120.0，124.0，126.6，130.5，136.6，140.8，141.2，144.3，147.0，148.1，154.1，155.6，160.5，163.9。LC-MS(m/z)461(M+H，100)。合成48N-(2，4-二氟-5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(CJS3440)使用N-(5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氟苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺进行方法E，得到标题化合物，为白色固体(44mg，35％)。1HNMRδ(DMSO)6.45(d，1H，Hpy，5，J＝6Hz)，7.61(m，2H，H芳族)，7.68(m，2H，H芳族)，7.81(d，1H，Hpy，6，J＝6Hz)，7.89(1H，s，H芳族，2’)，7.99(1H，d，H芳族，J＝7.0Hz)，10.45(bs，1H，NH酰胺)，11.30(bs，1H，NHPy3)，11.45(bs，1H，NHPy2)。19FNMRδ(DMSO)-56.77(s，1F，CF3)，-119.87(s，1F，芳族F)，-129.83(s，1F，芳族F)。合成49N-(2，3，4-三氟-5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(CJS3441)使用N-(5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-2，3，4-三氟苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺进行方法E，得到标题化合物(39mg，40％)。1HNMRδ(DMSO)6.65(d，1H，Hpy，5，J＝6.0Hz)，7.32(t，1H，H芳族，6’，J＝6.5Hz)，7.63(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.68(t，1H，H芳族，5”，J＝8.0Hz)，7.84(d，1H，Hpy，6，J＝6Hz)，7.88(s，1H，H芳族，2”)，7.98(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，10.52(s，1H，NH酰胺)，11.26(s，1H，pyrNH)，11.47(s，1H，pyrNH)。19FNMRδ(DMSO)-56.78(s，1F，CF3)，-143.71(m，1F，芳族F)，-154.05(m，1F，芳族F)，-157.47(m，1F，F3)。(MSm/z)485(M+H，100)。合成50N-(2-氯-5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(CJS3442)使用N-(3-氯-5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺进行方法E，得到标题化合物，为白色固体(47mg，51％)。1HNMRδ(DMSO)6.64(d，1H，Hpy，5，J＝6Hz)，7.03(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.45(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.62(dt，1H，H芳族，J＝1+8Hz)，7.69(t，1H，H芳族，5’，J＝8Hz)，7.83(d，1H，Hpy，6，J＝6Hz)，7.90(1H，s，H芳族，2’)，8.01(1H，dt，H芳族，J＝1+8Hz)，10.27(s，1H，NH酰胺)，11.23(s，1H，NHPy3)，11.41(bs，1H，NHPy2)。19FNMRδ(DMSO)-56.37(s，3F，CF3)。MSm/z465(M++1)。合成51N-(3-氯-5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(CJS3443)使用N-(2-氯-5-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺进行方法E，得到标题化合物，为白色固体(35mg，54％)。1HNMRδ(DMSO)6.64(d，1H，Hpy，5，J＝6Hz)，7.03(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.45(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.62(dt，1H，H芳族，J＝1+8Hz)，7.69(t，1H，H芳族，5’，J＝8Hz)，7.82(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.86(d，1H，Hpy，6，J＝6Hz)，7.9(1H，s，H芳族，2’)，7.97(1H，dt，H芳族，J＝1+8Hz)，10.53(s，1H，NH酰胺)，11.2(s，1H，NHPy3)，11.45(s，1H，NHPy2)。19FNMRδ(DMSO)-56.37(s，3F，CF3)。MSm/z465/7(M++1)。(VIII)Boc氨基甲酸酯的脱保护合成527-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮方法F将3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基-氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯(412mg，1.44mmol)溶于三氟乙酸(TFA)(8mL)中并将该溶液在室温下搅拌3小时。在真空下蒸发过量的TFA并将所得的粘稠的油溶于水(3mL)中。加入饱和NaHCO3(水溶液)直至pH7。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(252mg，72％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)5.29(bs，2H，NH2)，6.24-6.44(m，4H，HPy，5+Ph)，7.06(t，1H，H芳族，Ph，J＝7.9Hz，7.76(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，11.19(bs，2H，NHPy)；LC-MS(m/z)243(M+H，100)。合成537-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮使用3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)-4-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯进行方法F，得到标题化合物(34mg，18％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.59(s，3H，CH3)，4.89(bs，2H，NH2)，6.16(d，1H，HPy，4，J＝5.9Hz)，6.37(d，1H，H11，J＝2.5Hz)，6.46(dd，1H，H10，J＝8.6Hz，J＝2.5Hz)，6.91(d，1H，H8，J＝8.7Hz)，7.70(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，11.17(bs，1H，NH脲3)，11.31(bs，1H，NH脲3)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)56.4(CH3)；104.1(C-4)；107.8(C-12)；111.3(C-10)；111.8(C-2)；115.5(C-9)；141.0(C-5)；141.8(C-11)；142.4(C-7)；143.6(C-8)；146.3(C-1)；146.5(C-3)；154.0(C-6)。LC-MS(m/z)273(M+H，100)。合成547-(5-氨基-2-甲基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮与3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯的三光气反应后纯化，得到该化合物。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.17(s，3H，CH3)，5.81(bs，2H，NH2)；6.36(s，1H，H芳族)，6.80(d，1H，HPy，5，J＝5.2Hz)，6.90(s，1H，H芳族)，7.20(d，1H，HPy，6，J＝5.8Hz)，7.63(s，1H，H芳族)，9.66(bs，1H，NHPy)，10.54(bs，1H，NHPy)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)15.5，96.0，111.9，115.8，123.7，130.8，130.9，132.2，135.8，139.0，143.2，152.2，155.7。LC-MS(m/z)257(M+H，100)。(X)从异氰酸酯和胺合成脲1.从吡啶并咪唑酮中间体合成脲(根据流程3)合成551-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(CJS3678)方法G将4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(33mg，0.16mmol)和7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(30mg，0.13mmol)在无水THF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌14小时。接着，蒸干溶剂并用Et2O洗涤固体残余物，得到标题化合物，为灰白色固体(33mg，55％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.45(d，1H，HPy，5，J＝5.85Hz)，6.78(d，1H，H芳族，Ph，J＝8.2Hz)，7.25(d，1H，H芳族，Ph’，J＝7.9Hz)，7.34-7.39(m，2H，H芳族，Ph)，7.55-7.67(m，2H，H芳族，Ph+Ph’)，7.79(d，1H，HPy，6，J＝5.85Hz)，8.06(s，1H，H芳族，Ph’)，9.14(s，1H，NH脲)，9.29(s，1H，NH脲)，11.23(s，1H，NHPy3)，11.42(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.30，109.24，112.95，114.68，116.87，117.15，122.45，123.18，123.46，123.82，123.86，126.70，130.29，141.05，141.29，144.75，147.16，152.32，154.27，154.83。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H14ClF3N5O3计算值464.0737；实测值464.0727。合成561-(3-氟苯基)-3-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(CJS3717)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-氟-苯基异氰酸酯进行方法G，得到标题化合物(10mg，16％)。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)，J(Hz)6.40(d，1H，HPyr，J＝5.9Hz)，6.74-6.79(m，1H，H芳族2’)，7.21(d，1H，H芳族4或6，J＝8.05Hz)，7.27(d，1H，H芳族6或4)，7.30-7.46(m，5H，H芳族4’，H芳族5’，H芳族6’，H芳族2，H芳族5)，7.79(d，1H，HPyr)，9.04(s，2H，NH脲)，11.17(s，1H，NHim)，11.37(s，1H，NHim)；MS-LC，Rf＝6.84分钟，(C19H14FN5O3)，m/z380.1[M++H]，100。合成571-(3，4-二氟苯基)-3-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(CJS3720)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3，4-二氟-苯基异氰酸酯进行方法G，得到标题化合物(16mg，23％)。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)，J(Hz)6.45(d，1H，HPyr，J＝5.9)，6.76(s，1H，H芳族2’，J＝2.2，J＝11.05)，7.26-7.40(m，5H，H芳族6’，H芳族2，H芳族4，H芳族5，H芳族6)，7.56-7.68(m，1H，H芳族5’)，7.78(d，1H，HPyr)，8，55(d，1H，H芳族4’，J＝7.2)，9.00(s，1H，NH脲)，9.01(s，1H，NH脲)，11.17(s，1H，NHim)，11.36(s，1H，NHim)；MS-LC，Rf＝7.07分钟，(C19H13F2N5O3)，m/z398.1[M++1]，100。合成581-(6-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(CJS3721)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和2-氟-5-三氟甲基-苯基异氰酸酯进行方法G，得到标题化合物(15mg，20％)。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)，J(Hz)6.45(d，1H，HPyr，J＝5.9)，6.79(s，1H，H芳族5’，J＝2.1，J＝8.0)，7.20(d，1H，H芳族4或6，J＝7.9)，7.21-7.41(m，3H，H芳族3’，H芳族2，H芳族6或4)，7.50(t，1H，H芳族5，J＝10.7)，7.79(d，1H，HPyr)，8，55(d，1H，H芳族4’，J＝7.2)，8.93(s，1H，NH脲)，9.38(s，1H，NH脲)，11.23(s，1H，NHim)，11.42(s，1H，NHim)；MS-LC，Rf＝7.64分钟，(C20H13F4N5O3)，m/z448.1[M++1]，100。合成591-(3-叔丁基-苯基)-3-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(CJS3779)使用3-叔丁基-异氰酸苯基酯(0.25mmol)和7-(4-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮(40mg，0.16mmol)进行方法G，在42℃下加热18小时，得到固体(65mg，96.8％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.26(s，9H，t-Bu)，6.45(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，7.18-7.42(m，8H，H芳族)，7.14(d，1H，H芳族，J＝8.1Hz)，7.30-7.38(m，3H，H芳族)，7.51-7.56(m，2H，H芳族)，7.79(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，8.61(s，1H，NH脲)，8.78(s，1H，NH脲)，11.21(s，1H，NHPy7)，11.41(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝5.04分钟，m/z418.2(M+H)+，C23H24N5O3计算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C23H24N5O3计算值418.1843；实测值418.1870。(XI)从异氰酸酯和胺合成脲2.从2-氨基-3-硝基吡啶中间体合成脲(根据流程4)合成601-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲使用4-(5-氨基-2，4-二氯苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶和4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯进行方法G，得到标题化合物，为黄色粉末(740mg，73％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.01(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，7.26(s，2H，NH2，Py)，7.62(m，2H，H芳族)，7.90(s，1H，H芳族)，8.03(m，2H，H芳族+HPy6)，8.21(s，1H，H芳族)，8.63(s，1H，NH脲)，9.95(s，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)99.7(C-4)；114.1(C-11)；116.8(C-)；116.9(C-)；118.7(C-)；119.7(C-)；121.1(C-)；123.1(C-)；123.2(C-)；123.8(C-)；130.5(C-)；132.2(C-)；136.2(C-10或13)；138.5(C-10或13)；147.4(C-6)；151.7(C-12)；153.4(C-5)；153.9(C-1)；157.6(C-3)。LC-MS(m/z)535(M+H，100)。合成611-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲使用4-(5-氨基-2，4-二氯苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶和3-三氟甲基苯基异氰酸酯进行方法G，得到标题化合物，为黄色固体(92mg，58％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.01(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，7.26(s，2H，NH2，Py)，7.35-7.37(m，1H，H芳族)，7.53-7.55(m，2H，H芳族)，7.90(s，1H，H芳族)，7.98(s，1H，H芳族)，8.03(d，1H，HPy，6，J＝5.6Hz)，8.24(s，1H，H芳族)，8.62(s，1H，NH脲)，9.86(s，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)99.6(C-4)；113.9(C-11)；114.1(C-14)；118.4(C-2)；118.7(C-16)；119.4(C-7)；121.0(C-18)；121.9(C-9)；125.1(C-15)；129.5(C-19)；130.0(C-17)；130.4(C-8)；136.3(C-10)；139.7(C-13)；147.3(C-6)；151.7(C-12)；153.4(C-5)；153.8(C-1)；157.6(C-3)。LC-MS(m/z)501(M+H，100)。合成621-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲使用4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺和4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯进行方法G，得到标题化合物，为黄色粉末(262mg，98％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.17(d，1H，HPy，4，J＝5.6Hz)，7.19(m，1H，H芳族)，7.28(bs，2H，NHPy)，7.56(s，1H，H芳族)，7.61(d，1H，H芳族，J＝8.7Hz)，7.68(dd，1H，H芳族，J＝8.7Hz，J＝2.1Hz)，7.80(s，1H，H芳族)，8.07(d，1H，H芳族，J＝2.3Hz)，8.08(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，9.43(bs，2H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)101.5(C-4)；109.9(C-11)；111.6(C-9)；113.0(C-7)；117.1(C-15)；117.2(C-2)；122.2(C-17)；122.8(C-16)；123.5(C-19)；124.4(C-10)；126.6(C-20)；131.0(C-12)；131.9(C-18)；138.7(C-14)；142.1(C-8)；152.2(C-13)；153.5(C-5)；153.9(C-1)；154.4(C-6)；157.8(C-3)。LC-MS(m/z)536(M+H，100)。(XII)从活化的氨基甲酸酯和胺合成脲(根据流程3)合成631-(3-叔丁基-1-对-甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(CJS3683)方法J将3-叔丁基-1-对-甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸苯基酯(67mg，0.20mmol)和7-(4-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(30mg，0.13mmol)在无水DMSO(1mL)中的溶液在85℃下加热2小时。冷却至室温后，用EtOAc(10mL)稀释该溶液，用H2O洗涤该层两次并用盐水洗涤一次。有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸干溶剂。用Et2O洗涤该固体残余物，得到标题化合物，为灰白色固体(33mg，51％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.25(s，9H，t-Bu)，2.35(s，3H，CH3)，6.32(s，1H，HPyz，4)，6.42(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.74(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.14(d，2H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.27-7.39(m，6H，H芳族)，7.77(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，8.52(bs，1H，NH脲)，9.33(bs，1H，NH脲)，11.26(bs，2H，NHPy3)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)20.58，30.20，31.99，95.32，106.30，108.70，112.71，113.74，114.14，124.28，129.63，130.27，136.07，136.72，136.94，141.21，144.69，147.29，151.52，154.33，154.41，154.90，160.49。HRMS(EI)m/z[M+H]C27H28N7O3计算值498.2254；实测值498.2247。合成641-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(CJS3741)使用3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸苯基酯(84mg，0.30mmol)和7-(4-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮(50mg，0.21mmol)进行方法J，在42℃下加热18小时，得到固体(39mg，41.3％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.27(s，9H，t-Bu)，6.35(s，1H，HPyz，4)，6.44(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.75(dd，1H，H芳族，J＝2.4Hz，J＝8.0Hz)，7.15(dd，1H，H芳族，J＝1.1Hz，J＝8.0Hz)，7.30-7.33(m，2H，H芳族)，7.38-7.42(m，1H，H芳族)，7.51-7.53(m，2H，H芳族)，7.78(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，8.39(s，1H，NH脲)，9.17(s，1H，NH脲)，11.15(s，1H，NHPy7)，11.15(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.80分钟，m/z484.20(M+H)+，C26H26N7O3计算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C26H26N7O3计算值448.2097；实测值480.2094。合成651-(3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(CJS3742)使用3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸苯基酯(106mg，0.30mmol)和7-(4-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮(50mg，0.21mmol)进行方法J，在42℃下加热18小时，得到固体(55mg，52.1％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.26(s，9H，t-Bu)，6.33(s，1H，HPyz，4)，6.43(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.75(dd，1H，H芳族，J＝1.8Hz，J＝8.1Hz)，7.14(d，1H，H芳族，J＝8.1Hz)，7.30-7.38(m，3H，H芳族)，7.51-7.56(m，2H，H芳族)，7.78(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，8.43(s，1H，NH脲)，9.20(s，1H，NH脲)，11.21(s，1H，NHPy7)，11.41(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.80分钟，m/z502.20(M+H)+，C26H25N7O3F计算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C26H25N7O3F计算值502.2003；实测值502.2011。(XIII)酰胺的合成1.从吡啶并咪唑酮中间体合成酰胺(根据流程3)合成664-氯-N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(CJS3685)方法H将7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(30mg，0.13mmol)和三乙胺(22.3μL，0.16mmol)在无水THF(5mL)中混合，并加入4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰氯(39.0mg，0.16mmol)。将该混合物加热回流20小时并随后在真空下除去溶剂。将所得残余物溶于丙酮(2mL)中并通过加入水产生固体沉淀。收集该固体，用水(2×2mL)和Et2O(2×2mL)洗涤并干燥，得到标题化合物，为浅褐色固体(26mg，45％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝5.5Hz)，6.94(d，1H，H芳族，J＝7.5Hz)，7.45(pst，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.57-7.67(m，2H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.5Hz)，7.88-7.93(m，1H，H芳族)，8.24(d，1H，H芳族，J＝7.5Hz)，8.36(s，1H，H芳族)，10.60(s，1H，NH酰胺)，11.20(s，1H，NHPy3)，11.40(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.65，110.85，113.82，114.85，116.40，122.61，126.66，127.07，130.28，131.95，133.39，133.92，134.03，140.33，141.35，144.50，147.18，154.21，154.81，163.32。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H13ClF3N4O3计算值449.0628；实测值444.0627。合成673-氟-5-吗啉代-N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)苯甲酰胺(CJS3686)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-氟-5-吗啉代苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物，为浅褐色固体(38mg，65％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.22(m，4H，CH2N)，3.74(m，4H，CH2O)，6.48(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.91(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，6.98(d，1H，H芳族，J＝10.5Hz)，7.11(d，1H，H芳族，J＝9.0Hz)，7.26(s，1H，H芳族，Ph’)，7.42(pst，1H，H芳族，J＝8.5Hz)，7.61-7.64(m，2H，H芳族)，7.81(d，2H，HPy，6，J＝6.0Hz)，10.28(s，1H，NH酰胺)，11.19(s，1H，NHPy3)，11.38(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)47.76，65.85，104.17，104.41，106.58，109.73，110.86，113.75，114.57，116.35，130.16，137.05，140.61，141.35，144.60，147.15，152.65，154.21，154.73，162.98，164.81。HRMS(EI)m/z[M+H]C23H21FN5O4计算值450.1578；实测值450.1571。合成68N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(CJS3687)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-(三氟甲基)苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物，为灰白色固体(17mg，32％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.94(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.44(pst，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.62(s，1H，H芳族)，7.66(d，1H，H芳族，J＝7.5Hz)，7.72-7.82(m，2H，H芳族+Py，6)，7.96(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，8.24(d，1H，H芳族，J＝7.5Hz)，8.26(s，1H，H芳族)，10.55(s，1H，NH酰胺)，11.20(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.62，110.87，113.79，114.73，116.37，123.93，124.26，128.28，129.19，129.75，130.25，131.85，135.54，140.48，141.35，144.55，147.17，154.21，154.78，164.22。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H14F3N4O3计算值415.1018；实测值415.1010。合成693-甲氧基-N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)苯甲酰胺(CJS3688)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-甲氧基-苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物，为褐色固体(21mg，40％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.83(s，3H，OMe)，6.49(d，1H，HPy，5，J＝5.8Hz)，6.90(d，1H，H芳族，J＝7.48Hz)，7.16(d，1H，H芳族，J＝6.52Hz)，7.39-7.49(m，3H，H芳族)，7.52(d，1H，H芳族，J＝7.61Hz)，7.62-7.68(m，2H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.44Hz)，10.31(s，1H，NH酰胺)，11.19(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。合成70N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)苯甲酰胺(CJS3689)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物，为灰白色固体(37mg，82％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.49(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.90(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.42(pst，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.51-7.68(m，5H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，7.93(d，2H，H芳族，J＝7.5Hz)，10.35(s，1H，NH酰胺)，11.20(s，1H，NHPy3)，11.40(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.56，110.71，114.34，116.20，127.64，128.37，129.32，130.13，131.69，134.68，140.88，141.26，144.65，147.10，154.19，154.69，165.72。HRMS(EI)m/z[M+H]C19H15N4O3计算值347.1144；实测值347.1140。合成713-溴-N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)苯甲酰胺(CJS3690)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-溴-苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物，为浅褐色固体(50mg，73％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.92(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.43(pst，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.48(m，1H，H芳族)，7.62(s，1H，H芳族)，7.66(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.78-7.84(m，2H，H芳族+Py，6)，7.93(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，8.12(s，1H，H芳族)，10.45(s，1H，NH酰胺)，11.23(s，1H，NHPy3)，11.44(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.58，110.82，113.83，114.62，116.32，121.66，126.87，128.24，130.65，130.87，131.71，136.80，140.56，141.08，144.67，147.00，154.17，154.68，164.13。HRMS(EI)m/z[M+H]C19H14BrN4O3计算值425.0249；实测值425.0248。合成72N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(CJS3695)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物，为灰白色固体(36mg，64％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.93(d，1H，H芳族，J＝7.0Hz)，7.44(pst，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.62(s，1H，H芳族)，7.64-7.69(m，3H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，7.88(s，1H，H芳族)，7.99(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，10.47(s，1H，NH酰胺)，11.20(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.61，110.86，113.78，114.72，116.36，120.05，121.07，124.17，126.80，130.23，130.64，136.83，140.47，141.35，144.55，147.17，148.28，154.21，154.76，164.03。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H14F3N4O4计算值431.0967；实测值431.0968。合成734-氟-N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(CJS3696)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物，为褐色固体(25mg，43％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.49(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.93(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.44(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.59(s，1H，H芳族)，7.63(d，1H，H芳族，J＝9.0Hz)，7.70(t，1H，H芳族，J＝9.0Hz)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，8-06-8.13(m，2H，H芳族)，10.47(s，1H，NH酰胺)，11.20(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。合成74N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(CJS3697)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和4-(三氟甲基)苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物，为褐色固体(33mg，61％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.93(d，1H，H芳族，J＝7.0Hz)，7.44(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.63(s，1H，H芳族)，7.64-7.68(m，1H，H芳族)，7.82(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，7.91(d，2H，H芳族，J＝8.0Hz)，8.12(d，2H，H芳族，J＝8.0Hz)，10.55(s，1H，NH酰胺)，11.20(s，1H，NHPy3)，11.38(s，1H，NHPy2)。合成755-叔丁基-2-甲基-N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)呋喃-3-甲酰胺(CJS3722)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和5-叔丁基-2-甲基呋喃-3-甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(25mg，29％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.25(s，9H，t-Bu)，3.29(s，3H，Me)，6.47(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.64(s，1H，Hfur)，6.86(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.38(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.57(t，1H，H芳族，J＝2.2Hz)，7.61(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.79(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，9.68(s，1H，NH酰胺)，11.18(s，1H，NHPy3)，11.37(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C22H23N4O4计算值407.1719；实测值407.1721。合成761，3-二甲基-N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(CJS3724)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(20mg，26％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.19(s，3H，Me吡唑，3)，3.98(s，3H，Me吡唑，1)，6.48(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.81(s，1H，H吡唑)，6.91(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.41(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.56(s，1H，H芳族)，7.61(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.80(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，10.19(s，1H，NH酰胺)，11.19(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C18H17N6O3计算值365.1362；实测值365.1356。合成77N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(CJS3725)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和1-苯基-1H-吡唑-5-甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(15mg，17％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.47(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.89(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.06(d，1H，H吡唑，J＝2.1Hz)，7.37-7.49(m，7H，H芳族)，7.53(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.78-7.81(m，2H，H吡唑+Py，6)，10.64(s，1H，NH酰胺)，11.16(s，1H，NHPy3)，11.37(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C22H17N6O3计算值413.1362；实测值413.1366。合成78N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(CJS3726)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(28mg，28％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.92(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.43(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.51-7.63(m，7H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，8.29(s，1H，H吡唑)，10.63(s，1H，NH酰胺)，11.19(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C23H16N6O3F3计算值481.1236；实测值481.1229。合成791-苄基-3-叔丁基-N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(CJS3727)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和1-苄基-3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(40mg，39％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.29(s，9H，t-Bu)，5.67(s，2H，CH2)，6.47(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.89(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.00(s，1H，H吡唑)，7.11(d，2H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.22(t，1H，H芳族，J＝7.0Hz)，7.11(t，2H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.40(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.48-7.51(m，1H，H芳族)，7.60(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.79(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，10.23(s，1H，NH酰胺)，11.18(s，1H，NHPy3)，11.38(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C27H27N6O3计算值483.2145；实测值483.2145。合成80N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-甲酰胺(CJS3728)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和苯并[b]噻吩-5-甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(25mg，30％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.91(d，1H，H芳族，J＝7.0Hz)，7.43(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.60(d，1H，H芳族，J＝5.0Hz)，7.67(t，1H，H芳族，J＝2.5Hz)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，7.89(d，1H，H芳族，J＝6.0Hz)，7.91(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，8.15(d，1H，H芳族，J＝8.5Hz)，8.49(d，1H，H芳族，J＝1.5Hz)，10.44(s，1H，NH酰胺)，11.20(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C21H15N4O3计算值403.0865；实测值403.0867。合成81N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-甲酰胺(CJS3729)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(28mg，33％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.51(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.95(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.46(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.68(t，1H，H芳族，J＝2.0Hz)，7.71(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.82(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，7.91(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，8.15-8.23(m，2H，H芳族)，8.73(s，1H，H芳族)，10.68(s，1H，NH酰胺)，11.21(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C19H13N6O3S计算值405.0770；实测值405.0772。合成824-氯-N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)苯甲酰胺(CJS3730)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和4-氯苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(11mg，15％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.49(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.91(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.42(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.59-7.63(m，3H，H芳族)，7.65(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.80(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，7.96(d，2H，H芳族，J＝9.0Hz)，10.40(s，1H，NH酰胺)，11.19(s，1H，NHPy3)，11.38(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C19H14N4O3Cl计算值381.0754；实测值381.0753。合成832-氯-N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)异烟酰胺(CJS3731)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和2-氯异烟酰氯进行方法H，得到标题化合物(39mg，49％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.96(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.45(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.59(t，1H，H芳族，J＝2.0Hz)，7.64(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.82(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，7.85(d，1H，H芳族，J＝5.0Hz)，7.97(s，1H，H芳族)，7.61(d，1H，H芳族，J＝5.0Hz)，10.66(s，1H，NH酰胺)，11.21(s，1H，NHPy3)，11.42(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C18H13N5O3Cl计算值382.0707；实测值382.0702。合成84N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-苯基乙酰胺(CJS3732)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和2-苯基乙酰氯进行方法H，得到标题化合物(11mg，15％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.62(s，2H，CH2)，6.45(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.83(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.22-7.47(m，8H，H芳族)，7.78(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，10.28(s，1H，NH酰胺)，11.15(s，1H，NHPy3)，11.37(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H17N4O3计算值361.1301；实测值361.1299。合成85N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-苯基丙酰胺(CJS3733)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-苯基丙酰氯进行方法H，得到标题化合物(15mg，19％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.61(t，2H，CH2，J＝8.0Hz)，2.89(t，2H，CH2，J＝8.0Hz)，6.45(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.82(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.16-7.44(m，8H，H芳族)，7.79(d，1H，HPy，6，J＝6.0Hz)，10.02(s，1H，NH酰胺)，11.16(s，1H，NHPy3)，11.37(s，1H，NHPy2)。HRMS(EI)m/z[M+H]C21H19N4O3计算值375.1457；实测值375.1469。合成86N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(CJS3735)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和2-(3-三氟甲氧基苯基)-乙酰氯进行方法H，得到标题化合物(22mg，23.5％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.71(s，2H，CH2)，6.43(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.83-6.86(m，1H，H芳族)，7.24-7.47(m，8H，H芳族)，7.78(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.37(s，1H，NH酰胺)，11.21(s，1H，NHPy7)，11.42(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.65分钟，m/z445.04(M+H)+，C21H16N4O4F3计算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C21H16N4O4F3计算值445.1124；实测值445.1107。合成87N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺(CJS3736)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和2-(3-三氟甲基苯基)-乙酰氯进行方法H，得到标题化合物(30mg，33.3％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.77(s，2H，CH2)，6.43(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.83-6.86(m，1H，H芳族)，7.34-7.64(m，7H，H芳族)，7.67(s，1H，H芳族)，7.78(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.39(s，1H，NH酰胺)，11.21(s，1H，NHPy7)，11.42(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.56分钟，m/z429.05(M+H)+，C21H16N4O3F3计算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C21H16N3O4F3计算值429.1175；实测值429.1175。合成88N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-三氟甲基-5-氯-苯甲酰胺(CJS3743)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和3-三氟甲基-5-氯苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(28mg，29.8％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.94-6.96(m，1H，H芳族)，7.45(t，1H，H芳族-5，J＝8.2Hz)，7.59(s，1H，H芳族-2)，7.63-7.65(m，1H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，8.12(s，1H，H芳族，)，8.22(s，1H，H芳族，)，8.30(s，1H，H芳族，)，10.60(s，1H，NH酰胺)，11.20(s，1H，NHPy7)，11.39(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝5.07分钟，m/z448.06(M+H)+，C20H13N4O3F3Cl计算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H13N4O3F3Cl计算值449.0628；实测值449.0619。合成89N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氟-3-三氟甲基-5-氯-苯甲酰胺(CJS3744)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和2-氟-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(17mg，17.3％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.51(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.94-6.96(m，1H，H芳族)，7.45(t，1H，H芳族-5，J＝8.1Hz)，7.59(s，1H，H芳族-2)，7.51-7.53(m，2H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，8.05-8.06(m，1H，H芳族2’或4’)，8.28-8.30(m，1H，H芳族4’或2’)，10.79(s，1H，NH酰胺)，11.19(s，1H，NHPy7)，11.39(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.89分钟，m/z467.05(M+H)+，C20H12N4O3F4Cl计算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H12N4O3F4Cl计算值467.0536；实测值467.0537。合成90N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-三氟甲氧基-5-氯-苯甲酰胺(CJS3745)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和3-三氟甲氧基-5-氯苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(38mg，38.9％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.49(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.93-6.96(m，1H，H芳族)，7.44(t，1H，H芳族-5，J＝8.0Hz)，7.58(s，1H，H芳族-2)，7.63-7.65(m，1H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，7.82(m，1H，H芳族，)，7.86(m，1H，H芳族’)，8.08(t，1H，H芳族’，J＝1.6Hz)，10.53(s，1H，NH酰胺)，11.20(s，1H，NHPy7)，11.40(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝5.13分钟，m/z467.05(M+H)+，C20H13N4O4F3Cl计算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H13N4O4F3Cl计算值465.0585；实测值465.0583。合成91N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-萘甲酰基-酰胺(CJS3747)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和1-萘甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(37mg，44.4％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.41(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.52(d，1H，H芳族)，6.90-6.92(m，1H，H芳族)，7.05(t，1H，H芳族’，J＝8.0Hz)，7.43(t，1H，H芳族-5，J＝8.4Hz)，7.56-7.62(m，2H，H芳族)，7.67(m，1H，H芳族)，7.74-7.76(m，1H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，8.00-8.02(m，1H，H芳族’)，8.08(d，1H，H芳族’，J＝8.3Hz)，8.15-8.18(m，1H，H芳族，)，10.68(s，1H，NH酰胺)，11.19(s，1H，NHPy7)，11.39(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.36分钟，m/z397.13(M+H)+，C23H17N4O3计算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C23H17N4O3计算值397.1301；实测值397.1300。合成92N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-5-(2，3-二氢苯并[b]1，4-二噁烯甲酰基)酰胺(CJS3748)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和2，3-二氢苯并-[b]-1，4-二噁烯-5-甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(21mg，24.7％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)4.29(t，2H，CH2，J＝2.6Hz)，4.35(t，2H，CH2)，6.47(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.88-6.89(m，1H，H芳族，)，6.90-6.92(m，1H，H芳族，)，6.99-7.01(m，1H，H芳族，)，7.10-7.12(m，1H，H芳族)，7.39(t，1H，H芳族-5，J＝8.2Hz)，7.61(m，1H，H芳族-2)，7.80(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.21(s，1H，NH酰胺)，11.18(s，1H，NHPy7)，11.37(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.17分钟，m/z405.12(M+H)+，C21H17N4O5计算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C21H17N4O5计算值405.1199；实测值404.1203。合成93N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-6-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]-二氧杂甲酰基)酰胺(CJS3749)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和3，4-二氢-2H-苯并-[b][1，4]-二氧杂-6-甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(26mg，29.5％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)4.01(m，2H，CH2)，4.29(t，2H，CH2，J＝5.3Hz)，4.35(t，2H，CH2)，6.48(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.86-6.88(m，1H，H芳族)，7.04(t，1H，H芳族-3’，J＝6.5Hz)，7.09-7.11(m，1H，H芳族)，7.16-7.18(m，1H，H芳族，)，7.39(t，1H，H芳族-5，J＝8.2Hz)，7.54-7.56(m，1H，H芳族)，7.61(m，1H，H芳族-2)，7.80(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.31(s，1H，NH酰胺)，11.18(s，1H，NHPy7)，11.37(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.26分钟，m/z419.13(M+H)+，C22H19N4O5计算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C22H19N4O5计算值419.1355；实测值419.1353。合成94N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-三氟-甲氧基-苯甲酰胺(CJS3751)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和2-三氟甲氧基-苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(24mg，22.2％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.88-6.90(m，1H，H芳族)，7.48-7.71(m，6H，H芳族)，7.80(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.59(s，1H，NH酰胺)，11.18(s，1H，NHPy7)，11.38(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.24分钟，m/z431.09(M+H)+，C20H14N4O4F3计算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H14N4O4F3计算值431.0967；实测值431.0966。合成95N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-N-吡咯基-苯甲酰胺(CJS3752)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和3-N-吡咯基-苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(24mg，23.3％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.91-6.93(m，1H，H芳族)，7.42-7.46(m，3H，H芳族)，7.60-7.65(m，4H，H芳族)，7.67-8.05(m，3H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，8.06(d，1H，H芳族，J＝1.7Hz)，10.41(s，1H，NH酰胺)，11.20(s，1H，NHPy7)，11.39(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.33分钟，m/z412.14(M+H)+，C23H18N5O3计算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C23H18N5O3计算值412.1410；实测值412.1404。合成96N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-N-吡咯烷基-苯甲酰胺(CJS3753)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和3-N-吡咯烷基-苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(22mg，25.1％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.96-1.99(m，4H，CH2)，3.27-3.29(m，4H，CH2)，6.48(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.71-6.73(m，1H，H芳族)，6.87-6.89(m，1H，H芳族)，7.06(m，1H，H芳族)，7.12-7.14(m，1H，H芳族)，7.28(t，1H，H芳族，J＝7.9Hz)，7.40(t，1H，H芳族，J＝8.5Hz)，7.64(m，2H，H芳族)，7.80(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.20(s，1H，NH酰胺)，11.18(s，1H，NHPy7)，11.37(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.72分钟，m/z416.17(M+H)+，C23H22N5O3计算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C23H22N5O3计算值416.1723；实测值416.1720。合成97N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-N-哌啶基-苯甲酰胺(CJS3754)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和3-N-哌啶基-苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(23mg，25.5％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.61-1.63(m，4H，CH2)，3.07-3.09(m，2H，CH2)，3.19-3.22(m，4H，CH2)，6.48(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.87-6.90(m，1H，H芳族)，7.12-7.14(m，1H，H芳族)，7.28-7.33(m，2H，H芳族)，7.39-7.44(m，2H，H芳族)，7.64-7.66(m，2H，H芳族)，7.80(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.23(s，1H，NH酰胺)，11.19(s，1H，NHPy7)，11.38(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝3.84分钟，m/z430.18(M+H)+，C24H24N5O3计算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C24H24N5O3计算值430.1884；实测值430.1887。合成98N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-三氟甲硫基-苯甲酰胺(CJS3756)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和3-三氟甲硫基-苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(16mg，17.0％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.49(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.93(ddd，1H，H芳族，J＝0.6Hz，J＝2.4Hz，J＝8.2Hz)，7.44(t，1H，H芳族，J＝8.2Hz)，7.62(t，1H，H芳族，J＝2.1Hz)，7.66(dd，1H，H芳族，J＝1.1Hz，J＝8.2Hz)，7.71(t，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，7.94(d，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，8.16(m，1H，H芳族)，8.26(s，1H，H芳族)，10.50(s，1H，NH酰胺)，11.19(s，1H，NHPy7)，11.39(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.87分钟，m/z447.07(M+H)+，C20H14N4O3SF3计算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H14N4O3SF3计算值447.0739；实测值447.0743。合成99N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-5-(1-N-苯基-3-叔丁基)-吡唑基-酰胺(CJS3757)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和5-(1-N-苯基-3-叔丁基)-吡唑基甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(19mg，19.3％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.16(s，9H，3xCH3)，6.47(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.75(s，1H，H吡唑)，6.84(dd，1H，H芳族，J＝2.0Hz，J＝8.2Hz)，7.36(t，1H，H芳族，J＝8.2Hz)，7.50-7.57(m，5H，H芳族)，7.67(m，1H，H芳族)，7.70-7.72(m，1H，H芳族)，7.78(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.18(s，1H，NH酰胺)，11.16(s，1H，NHPy7)，11.37(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝7.80分钟，m/z469.19(M+H)+，C26H25N6O3计算值。合成100N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-5-(1-N-苯基-3-异丙基)-吡唑基-酰胺(CJS3758)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和5-(1-N-苯基-3-异丙基)-吡唑基甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(11mg，11.5％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.14(s，3H，CH3)，1.15(s，3H，CH3)，2.99(t，1H，CH)，6.48(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.81(s，1H，H吡唑)，6.84-6.87(m，1H，H芳族)，7.38(t，1H，H芳族，J＝8.2Hz)，7.54-7.60(m，5H，H芳族)，7.68(s，1H，H芳族)，7.70-7.72(m，1H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.18(s，1H，NH酰胺)，11.17(s，1H，NHPy7)，11.37(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.91分钟，m/z455.18(M+H)+，C25H23N6O3计算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C25H23N6O3计算值455.18.32；实测值455.1832。合成101N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氟-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺(CJS3759)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和2-氟-3-三氟甲氧基-苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(11mg，11.7％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.91-6.94(m，1H，H芳族)，7.43-7.46(m，3H，H芳族)，7.53-7.55(m，2H，H芳族)，7.70-7.74(m，1H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.70(s，1H，NH酰胺)，11.18(s，1H，NHPy7)，11.39(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.62分钟，m/z449.08(M+H)+，C20H13N4O4F4计算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H13N4O4F4计算值449.0873；实测值449.0879。合成102N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氟-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺(CJS3760)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2(3H)-酮和2-氟-5-三氟甲氧基-苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(11mg，11.7％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.91-6.94(m，1H，H芳族)，7.41-7.44(m，2H，H芳族)，7.50-7.53(m，2H，H芳族)，7.67-7.69(m，1H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.65(s，1H，NH酰胺)，11.18(s，1H，NHPy7)，11.39(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝4.65分钟，m/z449.08(M+H)+，C20H13N4O4F4计算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C20H13N4O4F4计算值449.0873；实测值449.0873。合成103N-(3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-三氟甲硫基-苯甲酰胺(CJS3767)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-甲基-2(3H)-酮和3-三氟甲硫基-苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(21mg，25.4％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.42(s，1H，CH3N)，6.57(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.49(ddd，1H，H芳族，J＝0.9Hz，J＝2.4Hz，J＝8.7Hz)，7.45(t，1H，H芳族，J＝8.4Hz)，7.63-7.65(m，2H，H芳族)，7.71(t，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，7.86(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，7.94(d，1H，H芳族，J＝7.9Hz)，8.16(d，1H，H芳族，J＝8.3Hz)，8.26(s，1H，H芳族)，10.51(s，1H，NH酰胺)，11.66(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝5.16分钟，m/z460.08(M+H)+，C21H16N4O3S计算值。合成104N-(3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺(CJS3768)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-甲基-2(3H)-酮和3-三氟甲氧基-苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(32mg，40.0％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.41(s，1H，CH3N)，6.57(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.49(ddd，1H，H芳族，J＝0.8Hz，J＝2.3Hz，J＝8.2Hz)，7.44(t，1H，H芳族，J＝8.4Hz)，7.58-7.61(m，2H，H芳族)，7.68(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.85(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，7.88(s，1H，H芳族)，7.99(d，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，10.47(s，1H，NH酰胺)，11.66(s，1H，NHPy9)。LC-MS，tR＝5.16分钟，m/z445.11(M+H)+，C21H16N4O4F3计算值。HRMS(EI)m/z[M+H]C21H16N4O4F3计算值445.1124；实测值445.1135。合成1053-叔丁基-N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)苯甲酰胺(CJS3902)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-叔丁基苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物，为浅粉红色固体(90mg，54％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.32(s，9H，tBu)，6.49(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.91(d，1H，H芳族，J＝6.7Hz)，7.41-7.46(m，2H，H芳族)，7.62-7.66(m，3H，H芳族)，7.75(d，1H，H芳族，J＝7.6Hz)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，7.89(s，1H，H芳族，)，10.35(s，1H，NH酰胺)，11.26(s，1H，NH脲)，11.44(s，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)30.98(C(CH3)3)，34.55(C(CH3)3)，106.41，110.83，113.60，114.40，116.31，124.30，124.78，128.09，128.67，130.11，134.42，140.84，141.31，144.67，147.06，150.90，154.17，154.58，166.06。HRMS(EI)m/z[M+H]C23H22N4O3计算值403.1765；实测值403.1762。合成1063-(1H-咪唑-1-基)-N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)苯甲酰胺(CJS3900)方法H2将7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(100mg，0.413mmol)和二异丙基乙胺(71μL，0.413mmol)在无水DMF(3.3mL)中混合。然后，在搅拌下将该溶液加入3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸(71mg，0.375mmol)、1-羟基苯并三唑(64mg，0.413mmol)和二异丙基碳二亚胺(65μL，0.413mmol)在无水DMF(7.5mL)的混合物中。搅拌该混合物60小时并在真空下除去溶剂。所得残余物经色谱(洗脱剂EtOAc/EtOH1/0至95/5)纯化，得到标题化合物，为白色固体(21mg，14％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.50(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.93(ddd，1H，H芳族，J＝8.1Hz，J＝2.4Hz，J＝0.7Hz)，7.15(s，1H，H芳族)，7.45(t，1H，H芳族，J＝8.2Hz)，7.63-7.67(m，3H，H芳族)，7.81-7.84(m，2H，H芳族)，7.87-7.90(m，2H，H芳族)，8.15(s，1H，H芳族，)，8.34(s，1H，H芳族，)，10.43(s，1H，NH酰胺)，11.20(s，1H，NH脲)，11.39(s，1H，NH脲)。HRMS(EI)m/z[M+H]C22H16N6O3计算值413.1357，实测值413.1357。合成107N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-硫代吗啉代异烟酰胺(CJS3901)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和2-硫代吗啉代异烟酸进行方法H2，得到标题化合物，为浅粉红色固体(93mg，50％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.62(d，4H，H硫吗啉，J＝7.2Hz)，3.96(d，4H，H硫吗啉，J＝7.2Hz)，6.49(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.93(dd，1H，H芳族，J＝7.9Hz，J＝1.8Hz)，7.01(d，1H，H芳族，J＝5.1Hz)，7.19(s，1H，H芳族)，7.43(t，1H，H芳族，J＝8.2Hz)，7.60-7.64(m，2H，H芳族)，7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，8.25(d，1H，H芳族，J＝5.1Hz)，10.39(s，1H，NH酰胺)，11.19(s，1H，NH脲)，11.39(s，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)25.18(C硫吗啉)，47.14(C硫吗啉)，105.01，106.50，110.05，110.75，113.67，114.63，116.26，130.08，140.24，141.28，143.63，144.42，147.04，148.30，154.08，154.64，158.13，164.81。HRMS(EI)m/z[M+H]C22H20N6O3S计算值449.1390，实测值449.1396。合成108N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-叔戊基苯甲酰胺(CJS3903)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-叔戊基苯甲酸进行方法H2，得到标题化合物，为浅粉红色固体(54mg，31％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.63(t，3H，CH3Et，J＝7.4Hz)，1.29(s，6H，CH3Me)，1.66(q，2H，CH2Et，J＝7.4Hz)，6.49(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，6.90(dd，1H，H芳族，J＝7.4Hz，J＝1.7Hz)，7.41-7.47(m，2H，H芳族)，7.56(d，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，7.65-7.66(m，2H，H芳族)，7.75(d，1H，H芳族，J＝7.7Hz)7.81(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，7.84(s，1H，H芳族)，10.30(s，1H，NH酰胺)，11.21(s，1H，NH脲)，11.39(s，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)8.89(CH3Et)，28.03(CH3)，35.90(C(CH3)3Et，)37.66(CH2Et)，106.38，110.81，113.58，114.28，116.27，124.61，124.89，127.91，129.16，129.98，134.30，140.76，141.22，144.57，147.02，149.24，154.09，154.56，165.97。HRMS(EI)m/z[M+H]C24H24N4O3计算值417.1921，实测值417.1923。合成109N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰胺(CJS3904)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酸进行方法H2，得到标题化合物，为浅粉红色固体(69mg，36％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.49(d，1H，HPy，5，J＝5.8Hz)，6.86(t，1H，CF2H，J＝51.7Hz)，6.94(d，1H，H芳族，J＝7.2Hz)，7.44(t，1H，H芳族，J＝8.2Hz)，7.54(d，1H，H芳族，J＝7.6Hz)，7.62-7.67(m，3H，H芳族)，7.80-7.82(m，2H，H芳族)，7.95(d，1H，H芳族，J＝7.8Hz)10.49(s，1H，NH酰胺)，11.25(s，1H，NH脲)，11.44(s，1H，NH脲)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)105.81(CF2)，106.61，107.79(CF2)110.90，113.78，114.68，116.38，120.76，124.77，126.26，130.20，130.40，136.62，140.51，141.35，144.60，147.17，148.04，154.22，154.75，164.17。HRMS(EI)m/z[M+H]C21H14F4N4O4计算值463.1024，实测值463.1022。(XIV)酰胺的合成2.从2-氨基-3-硝基吡啶中间体合成酰胺(根据流程5)合成110N-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用4-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(438mg，1.6mmol)进行方法H，得到标题化合物，为黄色油(348mg，47％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.76(s，3H，CH3)，5.89(d，1H，HPy，5，J＝5.7Hz)，7.12(bs，2H，NH2)，7.24(d，1H，H芳族，J＝9.6Hz)，7.59(d，1H，H芳族，J＝8.2Hz)，7.66-7.69(m，3H，H芳族)，7.89(s，1H，H芳族)，7.96(d，1H，HPy，6，J＝5.7Hz)，7.99(d，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，10.39(bs，1H，NH酰胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)56.0，99.5，113.7，114.7，119.1，120.0，121.0，121.2，123.9，126.6，130.6，132.5，136.7，140.4，147.2，148.2，152.9，153.6，158.7，163.5。LC-MS(m/z)465(M+H，100)。合成111N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氯苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用4-(5-氨基-2，4-二氯苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(1g，3.2mmol)进行方法H，得到标题化合物，为黄色固体(636mg，40％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.02(d，1H，HPy，5，J＝5.1Hz)，6.90(d，1H，H芳族，J＝5.5Hz)，7.70(m，2H，H芳族)，8.01(m，3H，H芳族)，8.56(d，1H，H芳族，J＝5.5Hz)，10.40(s，1H，NH2)，10.46(bs，1H，NH2)，11.70(bs，1H，H酰胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)99.9，109.0，118.9，120.2，120.5，121.4，123.3，124.5，125.2，126.8，130.6，130.8，135.5，145.1，146.8，147.4，152.0，153.9，157.4，163.9。LC-MS(m/z)503(M，100)。合成112N-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用4-(5-氨基-2-甲基苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶(990mg，3.8mmol)进行方法H，得到标题化合物，为黄色固体(995mg，58％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.22(s，3H，CH3)，6.18(d，1H，HPy，5，J＝6.5Hz)，7.24(d，1H，H芳族，J＝7.2Hz)，7.35(s，1H，H芳族)，7.51(d，1H，H芳族，J＝7.6Hz)，7.80(m，3H，H芳族)，8.02(s，1H，H芳族)，8.20(d，1H，H芳族，J＝4.6Hz)，8.86(bs，2H，NH2)，11.05(s，1H，NH酰胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)15.3，99.9，115.7，118.8，120.3，120.8，121.7，124.3，126.7，128.8，129.7，130.6，131.4，131.8，135.2，148.3，149.1，151.4，152.1，162.6。LC-MS(m/z)448(M，100)。合成113N-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用4-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶(500mg，1.9mmol)进行方法H，得到标题化合物，为黄色固体(452mg，53％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.04(s，3H，CH3)，5.82(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，7.11(dd，1H，H芳族，J＝2.4Hz，J＝6.8Hz)，7.19(s，2H，NH2)，7.36(m，2H，H芳族)，7.61(m，1H，H芳族)，7.69(t，1H，H芳族，J＝7.9Hz)，7.93(s，1H，H芳族)，8.01(d，1H，HPy，6，J＝5.6Hz)，8.04(d，1H，H芳族，J＝7.7Hz)，10.26(s，1H，NH酰胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)10.8，118.8，118.9，120.0，121.1，124.0，124.5，126.5，126.6，126.8，130.5，136.2，138.0，148.2，151.2，153.1，153.7，158.4，163.7。LC-MS(m/z)449(M+H，100)。合成114N-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-5-甲氧基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用4-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)-2-氨基-3-硝基吡啶(319mg，1.1mmol)进行方法H，得到标题化合物，为黄色固体(327mg，53％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)3.78(s，3H，CH3)，6.14(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，6.60(t，1H，H芳族，J＝2.2Hz)，7.18(bs，2H，NH2)，7.27(t，1H，H芳族，J＝1.8Hz)，7.39(t，1H，H芳族，J＝1.9Hz)，7.68(t，1H，H芳族，J＝7.9Hz)，7.61(m，1H，H芳族)，7.89(s，1H，H芳族)，7.99(m，1H，H芳族，J＝7.8Hz)，8.05(d，1H，HPy，6，J＝5.6Hz)，10.46(bs，1H，NH酰胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)55.4，101.1，101.7，103.2，103.9，120.1，122.0，124.1，126.7，128.2，130.5，136.6，140.9，148.2，153.1，153.7，154.4，158.2，160.6，163.9。LC-MS(m/z)465(M+H，100)。合成115N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用4-(3-氨基-4-甲基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(500mg，1.9mmol)进行方法H，得到标题化合物，为深色固体(781mg，92％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)2.27(s，3H，CH3)，6.01(d，1H，HPy，5，J＝5.6Hz)，7.04(dd，1H，H芳族，J＝8.3HzandJ＝2.6Hz)，7.16(s，2H，H芳族)，7.28(d，1H，H芳族，J＝2.4Hz)，7.38(d，1H，H芳族，J＝8.4Hz)，7.62(m，2H，H芳族)，7.68(m，1H，H芳族)，7.91(s，1H，H芳族)，8.02(d，1H，H芳族，J＝5.7Hz)，10.12(s，1H，NH酰胺)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)17.2，100.5，117.8，118.0，120.0，120.9，121.8，124.0，126.7，128.1，130.6，131.6，136.4，137.3，148.2，150.9，153.0，153.7，158.6，163.7。LC-MS(m/z)449(M，100)。合成116N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，4-二氟苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用4-(5-氨基-2，4-二氟苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺和3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物，为黄色固体(0.33g，88％)。1HNMRδ(DMSO)6.09(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，7.26(bs，2H，NH2)，7.7(m，3H，H芳族)，7.90(s，1H，H芳族，2’)，8.0(d，1H，H芳族)，8.06(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)，10.4(bs，1H，NH酰胺)。19FNMRδ(DMSO)-56.78(s，1F，CF3)，-118.54(s，1F，芳族F)，-129.58(s，1F，芳族F)。合成117N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2，3，4-三氟苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用4-(5-氨基-2，3，4-三氟苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺和3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物(140mg，57％)。1HNMRδ(DMSO)6.26(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，7.35(s，2H，NH2)，7.55(t，1H，H芳族，6’，J＝6.5Hz)，7.66(d，1H，H芳族)，7.71(t，1H，H芳族，5”，J＝8.0Hz)，7.91(s，1H，H芳族，2”)，8.00(d，1H，H芳族)，8.08(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)，10.63(s，1H，NH酰胺)。19FNMRδ(DMSO)-56.28(s，3F，CF3)，-141.42(d，1F，芳族F，J＝21.5Hz)，-152.31(d，1F，芳族F，J＝21.5Hz)，-156.04(t，1F，F3，J＝21.5Hz)。合成118N-(5-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-2-氯苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用4-(3-氨基-4-氯苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺和3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物，为黄色固体(0.153g，33％)。1HNMRδ(DMSO)6.11(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，7.18(dd，1H，H芳族，5，J＝3+9Hz)，7.23(s，2H，NH2)，7.53(d，1H，H芳族，2，J＝3Hz)，7.63(dt，1H，H芳族，J＝1+8Hz)，7.66(d，1H，H芳族，6，J＝9Hz)，7.70(t，1H，H芳族，5，J＝8Hz)，7.91(s，1H，H芳族，2’)，8.02(dt，1H，H芳族，J＝1+8Hz)，8.07(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)，10.63(s，1H，NH酰胺)。19FNMRδ(DMSO)-56.37(s，3F，CF3)。合成119N-(3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)-5-氯苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用4-(3-氨基-5-氯苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺和3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯进行方法H，得到标题化合物，为黄色固体(0.155g，74％)。1HNMRδ(DMSO)6.21(d，1H，Hpy，5，J＝5.5Hz)，7.13(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.25(s，2H，NH2)，7.58(t，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.63(dt，1H，H芳族，J＝1+8Hz)，7.70(t，1H，H芳族，5，J＝8Hz)，7.86(d，1H，H芳族，J＝2Hz)，7.89(s，1H，H芳族，2’)，8.02(dt，1H，H芳族，J＝1+8Hz)，8.09(d，1H，Hpy，6，J＝5.5Hz)，10.6(s，1H，NH酰胺)。19FNMRδ(DMSO)-56.77(s，3F，CF3)。MSm/z469/71(M++1)。(XV)从吡啶并咪唑酮中间体合成磺酰胺(根据流程3)合成1204-氯-N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(CJS3684)方法K将7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(30mg，0.13mmol)悬浮于无水吡啶(3mL)中，并加入4-氯-3-(三氟甲基)-苯-1-磺酰氯(44.4mg，0.16mmol)在吡啶(2mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌20小时并随后在真空下除去溶剂。将所得残余物溶于丙酮(4mL)，并通过加入水产生固体沉淀。收集该固体，用水(2×2mL)和Et2O(2×2mL)洗涤并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(38mg，60％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.23(d，1H，HPy，5，J＝5.78Hz)，6.76-6.98(m，3H，H芳族)，7.35(m，1H，H芳族)，7.73(m，1H，H芳族)，7.94-7.96(m，2H，H芳族)，8.05(d，1H，HPy，6，J＝5.78Hz)10.62(s，1H，NHSO2)，11.13(s，1H，NHPy3)，11.40(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.31，111.11，113.80，115.61，116.73，121.97，125.78，131.10，132.18，132.33，133.22，135.76，138.47，138.57，141.13，144.01，147.23，154.15，155.11。HRMS(EI)m/z[M+H]C19H13ClF3N4O4S计算值485.0298；实测值485.0297。合成121N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(CJS3691)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-(三氟甲氧基)苯磺酰氯进行方法K，得到标题化合物，为灰白色固体(51mg，84％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.20(brs，1H，HPy，5)，6.78(s，1H，H芳族)，6.86(d，1H，H芳族，J＝7.5Hz)，6.98(d，1H，H芳族，J＝7.4Hz)，7.31-7.35(m，1H，H芳族)，7.64-7.86(m，5H，H芳族)，10.57(s，1H，NHSO2)，11.13(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.18，110.92，113.71，115.35，116.48，118.88，121.88，125.77，125.83，130.96，131.93，138.77，141.03，141.15，144.12，147.19，148.23，154.15，154.99。HRMS(EI)m/z[M+H]C19H14F3N4O5S计算值467.0637；实测值467.0644。合成122N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(CJS3692)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和3-(三氟甲基)苯磺酰氯进行方法K，得到标题化合物，为灰白色固体(42mg，72％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.19(d，1H，HPy，5，J＝5.5Hz)，6.78(s，1H，H芳族)，6.86(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，6.98(d，1H，H芳族，J＝7.5Hz)，7.31-7.35(m，1H，H芳族)，7.74(d，1H，HPy，6，J＝5.5Hz)，7.82-7.85(m，1H，H芳族)，7.96-8.06(m，4H，H芳族)，10.57(s，1H，NHSO2)，11.13(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.21，110.98，113.74，115.45，116.59，123.09，123.24，129.88，130.68，131.02，131.08，138.71，138.72，140.20，141.16，144.09，147.21，154.15，155.04。HRMS(EI)m/z[M+H]C19H14F3N4O4S计算值451.0688；实测值451.0687。合成123N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)苯磺酰胺(CJS3693)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和苯磺酰氯进行方法K，得到标题化合物，为褐色固体(25mg，50％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6))6.21(s，1H，HPy，5)，6.77(s，2H，H芳族)，6.95(s，1H，H芳族)，7.29(s，1H，H芳族)，7.53-7.86(m，6H，H芳族)，10.44(s，1H，NHSO2)，11.12(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.39，110.14，113.74，114.64，115.83，126.61，129.33，130.82，133.09，139.13，139.36，141.25，144.12，147.16，154.15，154.97。HRMS(EI)m/z[M+H]C18H15N4O4S计算值383.0814；实测值383.0815。合成124N-(3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基)萘-1-磺酰胺(CJS3694)使用7-(3-氨基苯氧基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和萘-1-磺酰氯进行方法K，得到标题化合物，为褐色固体(32mg，57％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)6.09(d，1H，HPy，5，J＝6.0Hz)，6.68(m，2H，H芳族)，6.87(d，1H，H芳族，J＝8.5Hz)，7.20(pst，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.60(pst，1H，H芳族，J＝7.5Hz)，7.65-7.73(m，3H，H芳族+Py，6)，8.08(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，8.12(d，1H，H芳族，J＝7.5Hz)，8.23(d，1H，H芳族，J＝8.5Hz)，8.67(d，1H，H芳族，J＝8.5Hz)，10.83(s，1H，NHSO2)，11.08(s，1H，NHPy3)，11.39(s，1H，NHPy2)。13C-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)106.48，108.98，113.81，114.02，114.77，124.06，124.40，127.03，127.33，128.21，129.13，129.97，130.73，133.74，133.92，134.60，139.14，141.21，143.88，147.15，154.13，155.01。HRMS(EI)m/z[M+H]C22H17N4O4S计算值433.0971；实测值433.0969。(XVI)具有反向酰胺连接基团的化合物的合成合成1253-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)苯甲酸甲酯使用3-羟基苯甲酸甲酯进行方法A，得到标题化合物(760mg，53％)。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)，J(Hz)3.86(s，3H，Me)，6.04(d，1H，HPyr，J＝6.0Hz)，7.23(s，2H，NH2)，7.52(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.63-7.66(m，1H，H芳族)，7.88(d，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，8.04(d，1H，HPyr)；LC-MSm/z290[M++H]，100。合成1263-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)苯甲酸甲酯使用3-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基氧基)苯甲酸甲酯进行方法D，得到标题化合物(680mg，100％)。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)，J(Hz)3.83(s，3H，Me)，4.54(s，2H，NH2)，5.68(s，2H，NH2)，6.12(d，1H，HPyr，J＝6.0Hz)，7.27-7.32(m，1H，H芳族)，7.43(d，1H，H芳族，J＝1.5Hz)，7.52(t，1H，H芳族，J＝8.0Hz)，7.69(d，1H，HPyr)；LC-MSm/z260[M++H]，100。合成1273-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯甲酸甲酯使用3-(2，3-二氨基吡啶-4-基氧基)苯甲酸甲酯进行方法E，得到标题化合物(52mg，7％)。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)，J(Hz)3.85(s，3H，Me)，6.51(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，7.42-7.46(m，1H，H芳族，Ph)，7.57-7.62(m，2H，H芳族，Ph)，7.81(d，2H，H芳族+Py，6)，11.19(s，NH，NHPy)，11.41(s，NH，NHPy)。LC-MSm/z286[M++H]，100。合成1283-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(CJS3256)方法L将3-(三氟甲氧基)苯胺(40μL，0.3mmol)溶于无水THF中，在0℃下冷却并加入NaHMDS(0.3mL，1M的THF溶液，0.3mmol)。加入3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯甲酸甲酯(30mg，0.1mmol)并在室温下搅拌该反应混合物3小时。用饱和NH4Cl溶液和1M的HCl猝灭该反应。蒸干溶剂，用水和乙醚洗涤该残余物。通过过滤收集沉淀，得到标题化合物，为灰白色固体(7mg，16％)。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)，J(Hz)6.49(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，7.10(d，1H，H芳族，J＝7.0Hz)，7.39(d，1H，H芳族，Ph，J＝8.0Hz)，7.48(t，1H，H芳族，Ph，J＝8.0Hz)，7.62(t，1H，H芳族，Ph，J＝8.0Hz)，7.74(s，1H，H芳族)，7.82(d，2H，H芳族+Py，6)，7.48(d，1H，H芳族，Ph，J＝8·0Hz)，7.91(s，1H，H芳族)，10.52(s，1H，NH酰胺)，11.24(s，NH，NHPy)，11.44(s，NH，NHPy)。LC-MSm/z431[M++H]，100。合成129N-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯甲酰胺(CJS3906)方法L2将AlMe3溶液(2M的甲苯溶液，260μL，0.527mmol)逐滴加入冷却的(0℃)3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(113mg，0.527mmol)在THF(2.5mL)的溶液中。完成滴加后，将该混合物加温至室温并继续搅拌30分钟。然后加入3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯甲酸甲酯(100mg，0.351mmol)，并将该混合物回流加热19小时。将该混合物冷却至室温并用5％的HCl水溶液(1mL)小心猝灭。蒸干溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3溶液和盐水先后洗涤，经MgSO4干燥并在真空下蒸干。所得残余物经色谱(洗脱剂EtOAc)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(54mg，33％)。1H-NMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.30(s，9H，tBu)，6.39(s，1H，H吡唑)6.51(d，1H，HPy，5，J＝5.9Hz)，7.31(t，1H，H芳族，J＝7.4Hz)，7.37(dd，1H，H芳族，J＝8.0Hz，J＝2.3Hz)，7.41-7.44(m，2H，H芳族)，7.49-7.51(m，2H，H芳族)，7.55-7.62(m，2H，H芳族)，7.71(d，1H，H芳族，J＝8.1Hz)，7.82(d，1H，HPy，6，J＝5.9Hz)，10.34(s，1H，NH酰胺)，11.18(s，1H，NH脲)，11.42(s，1H，NH脲)。LC-MS(m/z)469(M+H)。生物学方法-激酶试验(一)按照下列方案进行激酶试验从而评估化合物。1.制备三种储备液AB溶液、启动混合物和稀释缓冲液。*＝临用前加入2.制备B-RAF的稀释液B-RAF稀释液(1)＝将7.5μLV600EB-RAF+30μL稀释缓冲液混合。(此为5倍稀释。)B-RAF稀释液(0.1)＝将20μLV600EB-RAF稀释液(1)+180μL稀释缓冲液。(此为进一步的10倍稀释。因此总的B-RAF稀释度为50×。)3.将700μLAB溶液+175μLB-RAF稀释液(0.1)混合。该溶液现在被称为AB0.1。4.向已编号的管中加入24.5μLAB0.1溶液，如下所示。(注各反应一式三份进行试验。)5.向blowout管和空载体对照管中加入20μLAB溶液。6.如下向对照管中加入DMSO、H2O等。7.如下向相应的管中加入0.5μL所需浓度的供试化合物(在DMSO中稀释)。(注供试化合物的储备浓度为100mM。)8.在30℃下温育各管10分钟。9.以15秒间隔向每支管加入5μL启动混合物，在加入启动溶液后轻旋每支管，在30℃下温育10分钟。10.将管中20μL反应溶液置于一小片的P81纸(已预先编号)上来终止反应，将该纸片放入75mM正磷酸中。各试管之间每隔15秒重复该操作。11.当全部反应都已终止时，用新鲜的酸代替该酸。12.每15分钟再进行一次所述洗涤，共进行两次。13.从酸中移出纸片，并将其置于预先编号的管中。14.用PackardCerenkov计数器计数放射水平。生物学方法-激酶试验(二)(DELFIA)按照下列方案进行激酶试验来评估化合物。制备下列试剂DELFIA激酶缓冲液(DKB)MOPS＝3-[N-吗啉代]丙磺酸(Sigma公司，M3183)。EGTA＝乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(Sigma公司，E3889)。DKB1(含有B-RAF和MEK蛋白的DKB)将4950μLDKB和50μL2.5mg/mlGST-MEK储备液合并(得到1mgMEK/40μL)。然后加入22.5μLB-RAF，得到约0.2μLB-RAF/40μL。DKB2(含有MEK蛋白的DKB)将4950μLDKB和50μL2.5mg/mlGST-MEK储备液合并(得到1mgMEK/40μL)。使用500μL用于blowout(BO)和空载体(EV)对照。ATP100mM储备液，稀释至500μM，以便在试验中的最终浓度为100μM。抑制剂(供试化合物)100mM储备液，在药物平板中的DMSO中稀释至10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003、0.0001mM，以便在试验中的浓度为100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μM。一抗磷酸化-MEK1/2CST#9121S在DELFIA测定缓冲液(AB)中1:1000稀释。在使用之前，于室温在AB中预温育抗体30分钟。二抗抗-兔-Eur标记的二抗PerkinElmer#AD0105按照1:1000稀释在DELFIA测定缓冲液(AB)中。在使用之前，于室温在AB中预温育抗体30分钟。(一抗和二抗一起温育)吐温0.1％吐温20的水溶液测定缓冲液DELFIA测定缓冲液PerkinElmer#4002-0010强化溶液DELFIA强化溶液PerkinElmer#4001-0010测定平板96孔谷胱甘肽-涂覆的黑色平板Perbio#15340方法1.用5％牛奶的TBS溶液预封闭各孔达1小时。2.用200μLTBS洗涤小孔，共3次。3.向板子中加入40μL的DKB1(对于所有抑制剂(供试化合物)孔)、DMSO对照和任选的其它对照化合物。4.向板子中加入40μLDKB2(对于BO和EV孔)。5.按照所需的板子安排，各孔加入0.5μL/孔的抑制剂(供试化合物)。6.向溶媒对照孔加入0.5μLDMSO。7.向BO和EV孔加入2μLB-RAF。8.在室温下与抑制剂(供试化合物)预温育10分钟，同时振摇。9.加入10μL500μMATP在DKB中的储备液，得到100μM试验浓度。10.用TopSeal密封平板，于室温温育45分钟，同时振摇。11.用200μL0.1％吐温20/水洗涤平板3次，以终止反应。12.每孔加入50μL抗体混合物，于室温温育1小时，同时振摇。13.用200μL0.1％吐温20/水洗涤平板3次。14.每孔加入100μLDELFIA强化溶液，用箔覆盖，于室温温育30分钟，同时振摇。15.利用铕方法在Victor上读数。生物学方法-基于细胞的试验按照下列方案进行基于细胞的试验来评估化合物。第0天在96孔板中接种16,000细胞/孔至99μL培养基中。第1天1.向细胞中加入1μL抑制剂(总计1μL溶液)。2.在37℃下将细胞与供试化合物温育6小时。3.从全部小孔中吸去溶液。4.用100μL/孔的4％甲醛/0.25％TritonX-100PBS固定细胞。5.在4℃下温育平板达1小时。6.吸去固定溶液，每孔加入300μLTBS。7.平板在4℃下放置过夜。第2天1.用200μL/孔PBS洗涤平板2次。2.用100μL5％奶粉的TBS溶液封闭。3.在37℃下温育平板达20分钟。4.用0.1％吐温/H2O洗涤平板2次。5.向每孔加入50μL在5％奶粉/TBS中稀释的3μg/mL一抗ppERK(Sigma公司M8159)。6.在37℃下温育平板达2小时。7.用0.1％吐温/H2O洗涤平板3次。8.向每孔加入50μL0.45μg/mL铕标记的二抗的抗鼠抗体(PerkinElmer)。9.在37℃下温育平板1小时。10.用0.1％吐温/H2O洗涤平板3次。11.向每孔加入100μL强化溶液(PerkinElmer)。12.平板于室温放置约10分钟，然后轻微振摇平板。13.在Victor2中读取铕的时间分辨荧光值。14.用0.1％吐温/H2O洗涤平板2次。15.通过加入200μL/孔的溶液，用BCA(Sigma公司)测定蛋白质浓度。16.在37℃下温育平板达30分钟。17.在平板读数器中读取570nm下的吸光度。注意，用计数值除以吸光度从而使铕的计数值根据蛋白质水平归一化。生物学方法-细胞增殖试验(SRBIC50)WM266.4黑素瘤细胞在37℃下、在5％CO2的水饱和空气中，按照常规在DMEM/10％胎牛血清中进行培养。通过在汇合之前进行传代培养(3-5天间隔)，将培养物维持在指数生长期。用5mL市售胰蛋白酶EDTA处理，收获80cm2组织培养瓶，制备单细胞混悬液。5分钟后，将脱离的细胞与5mL完全补充的培养基混合，离心沉淀(1000rpm，7分钟)。吸去上清液后，将细胞沉淀物重新混悬在10mL新鲜培养基中，通过19号针头抽吸全部体积上/下5次使细胞完全解聚。利用血细胞计数器测定细胞的浓度(1/10稀释)。制备对于所进行实验的次数而言至少2-倍过量的适宜体积(通常为100-200ml)将细胞混悬液稀释至10,000/mL，用可编程8-通道蠕动泵以100μL/孔分配至96孔板，得到1000个细胞/孔，第12列留为空白。将平板放回培养箱24小时，以使细胞重新附着。将供试化合物制成20mM在二甲亚砜中的溶液。将等分试样(200μL)稀释在20mL培养基中，得到200μM，通过每次转移5mL至10mL中，进行10次3倍系列稀释。采用8-通道移液枪向孔中加入各次稀释的等分试样(100μL)，从而达到最终的又一次2倍稀释，得到100μM至0.005μM的剂量。第11列仅接收空白培养基。每种化合物测定一式四份，每份是四个小孔的平均值，每种化合物为两块平板。再生长6天后，倒空平板，在冰上使细胞在10％三氯乙酸中固定10分钟。在自来水中充分清洗后，将平板干燥，加入50μL0.1％磺基罗丹明-B(sulphorhodamine-B)在1％乙酸中的溶液，于室温染色10分钟。倒出染料，在1％乙酸流下充分洗涤平板，从而除去未结合的染料，并干燥。加入150μLTris缓冲液pH8，然后在平板振荡器上振摇10分钟(约500rpm)，使所结合的染剂溶于溶液中。利用平板读数器测定各孔在540nm的吸光度(与存在的细胞数成比例)。将A-D和E-H行的结果平均后减去空白值(第12列)，结果以未经处理值(第11列)的百分比表示。将如此推导的10个数值(一式四份)对药物浓度的对数作图，通过非线性回归的四参数逻辑方程进行分析，如果检验需要的话则设置系统规定参数。通过该方法得到的IC50是指产生了在饱和平台与零效应平台之间半数的对照A540百分比的药物浓度。生物学方法-BRAF高通量筛选在包括MEK1、ERK2和Elk的级联测定法中使用V600EBRAF。在DELFIAELISA测定法中，使用特异性的磷酸化-Elk抗体和铕标记的抗鼠IgG二抗测量该级联中的磷酸化。用25μLElk(2.5μg/mL在PBS中的溶液)涂覆高结合性384-孔透明聚苯乙烯板(Greiner00360148)过夜(4℃)。将平板用PBS洗涤三次，用5％奶粉(Marvel)的PBS溶液封闭各孔。于室温30分钟后，将平板再用PBS洗涤三次。在BRAF缓冲液(Tris50mM，pH7.5，含有10mMMgCl2，100μMEGTA，0.1％巯基乙醇，5mM氟化钠，200μM原钒酸钠和0.5mg/mlBSA)中预先混合V600EBRAF溶胞产物、MEK1和ERK2，以便向每孔加入等量的0.05μLBRAF、81.25ngMEK1和1μgERK2，总体积为17μL。向平板加入3μL抑制剂(200μM)或DMSO对照(2％)，然后加入酶混合物。通过加入5μLATP溶液(125μMBRAF缓冲液)(终浓度25μM)启动酶反应，通过将平板用0.1％吐温/水洗涤三次终止反应。在DELFIA测定缓冲液(PerkinElmerLifeSciences4002-0010)中1/4000稀释的抗-磷酸化Elk(Ser383单克隆抗体)(CellSignallingTechnology#9186)和1/50稀释的铕-标记的抗鼠IgG(PerkinElmerLifeSciences，AD0124)预混合(于室温30分钟)，向每孔加入25μL。1.5小时后，将平板再用0.1％吐温/水洗涤(3×)。然后加入35μL强化溶液(PerkinElmerLifeSciences4001-0010)，于室温20分钟后，在Victor2上于615nm读板(激发波长340nm，时间分辨荧光分析法模式)。计算相对于仅有DMSO的对照的抑制百分比。使用星状孢子素作为阳性对照。在高通量筛选(HTS)中，将以每块板上化合物孔(n＝320)均值的3个标准偏差以上的抑制酶级联的化合物鉴定为目的化合物(hits)。生物学数据得到下列化合物的生物学数据(采用一种或多种以下方法BRAFV600E激酶试验；磷酸化-ERK基于细胞的试验；细胞增殖(SRB)试验)对于CJS3678而言，BRAFV600E激酶试验的IC50值是0.015μM，磷酸化-ERK基于细胞的试验的IC50值是10.7μM，且细胞增殖(SRB)试验的IC50值是4.2μM。对于BRAFV600E激酶试验而言，IC50(μM)值如下至少2种所测试的化合物具有小于0.01μM的IC50；至少24种所测试的化合物具有小于0.1μM的IC50；至少40种所测试的化合物具有小于1μM的IC50；至少48种所测试的化合物具有小于10μM的IC50。对于磷酸化-ERK基于细胞的试验而言，IC50(μM)值如下至少6种所测试的化合物具有小于5μM的IC50；至少13种所测试的化合物具有小于10μM的IC50；至少38种所测试的化合物具有小于30μM的IC50；至少45种所测试的化合物具有小于50μM的IC50。对于细胞增殖(SRB)试验而言，IC50(μM)值如下至少8种所测试的化合物具有小于1μM的IC50；至少50种所测试的化合物具有小于10μM的IC50；至少70种所测试的化合物具有小于50μM的IC50。上文已经描述了本发明的原理、优选实施方案和操作方式。然而，本发明不应当被解释为只限于所讨论的特定实施方案。相反，上述实施方案应当被视为说明性而非限制性的，应当理解，本领域技术人员可以对这些实施方案进行变通，而不背离本发明的范围。权利要求1.选自下式的化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药其中J独立地是-O-或-NRN1-；RN1如果存在的话，则独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基，脂肪族C2-5链烯基，脂肪族C2-5炔基，饱和C3-6环烷基，C3-6环烯基；C6碳芳基；C5-6杂芳基；和C5-6杂环基；并且独立地是未取代或取代的；RN2独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基，脂肪族C2-5链烯基，脂肪族C2-5炔基，饱和C3-6环烷基，C3-6环烯基；C6碳芳基；C5-6杂芳基；和C5-6杂环基；并且独立地是未取代或取代的；Y独立地是-CH＝或-N＝；Q独立地是-(CH2)j-M-(CH2)k-，其中j独立地是0、1或2；k独立地是0、1或2；j+k是0、1或2；和M独立地是-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH2-；RP1、RP2和RP4各自独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基；脂肪族C2-5链烯基；脂肪族C2-5炔基；饱和C3-6环烷基；C3-6环烯基；脂肪族饱和C1-5卤代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-C(＝O)NR3R4，其中R3和R4各自独立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；-NR5R6，其中R5和R6各自独立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；-NR7C(＝O)R8，其中R7是-H或C1-3烷基；R8是C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；其中C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基和C1-7烷基各自独立地是未取代或取代的；RP5独立地是-H或选自下述的基团脂肪族饱和C1-5烷基；脂肪族C2-5链烯基；脂肪族C2-5炔基；饱和C3-6环烷基；C3-6环烯基；脂肪族饱和C1-5卤代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)吗啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基；-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基；-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；其中C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基和C1-7烷基各自独立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；另外，RP1和RP5一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；L独立地是由2、3或4个连接部分的链所构成的连接基团；其中各连接部分独立地是-CH2-、-NRN-、-C(＝X)-或-S(＝O)2-；恰好一个连接部分是-NRN-，或者恰好两个连接部分是-NRN-；恰好一个连接部分是-C(＝X)-，且没有连接部分是-S(＝O)2-；或者恰好一个连接部分是-S(＝O)2-，且没有连接部分是-C(＝X)-；没有两个相邻的连接部分是-NRN-；X独立地是＝O或＝S；RN各自独立地是-H、饱和脂肪族C1-3烷基或脂肪族C2-3链烯基；A独立地是C6-14碳芳基，C5-14杂芳基，C3-12碳环基，或C3-12杂环基；并且独立地是未取代或取代的。2.根据权利要求1的化合物，其选自下式的化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药其中J独立地是-O-或-NRN1-；RN1如果存在的话，则独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基，脂肪族C2-5链烯基，脂肪族C2-5炔基，饱和C3-6环烷基，C3-6环烯基；C6碳芳基；C5-6杂芳基；和C5-6杂环基；并且独立地是未取代或取代的；Y独立地是-CH＝或-N＝；Q独立地是-(CH2)j-M-(CH2)k-，其中j独立地是0、1或2；k独立地是0、1或2；j+k是0、1或2；和M独立地是-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH2-；RP1、RP2和RP4各自独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基；脂肪族C2-5链烯基；脂肪族C2-5炔基；饱和C3-6环烷基；C3-6环烯基；脂肪族饱和C1-5卤代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-OR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-C(＝O)NR3R4，其中R3和R4各自独立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；-NR5R6，其中R5和R6各自独立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；-NR7C(＝O)R8，其中R7是-H或C1-3烷基；R8是C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；其中C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基和C1-7烷基各自独立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；RP5独立地是-H或选自下述的基团脂肪族饱和C1-5烷基；脂肪族C2-5链烯基；脂肪族C2-5炔基；饱和C3-6环烷基；C3-6环烯基；脂肪族饱和C1-5卤代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)吗啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基；-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基；-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；其中C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基和C1-7烷基各自独立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP5一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；L独立地是由2、3或4个连接部分的链所构成的连接基团；其中各连接部分独立地是-CH2-、-NRN-、-C(＝X)-或-S(＝O)2-；恰好一个连接部分是-NRN-，或者恰好两个连接部分是-NRN-；恰好一个连接部分是-C(＝X)-，且没有连接部分是-S(＝O)2-；或者恰好一个连接部分是-S(＝O)2-，且没有连接部分是-C(＝X)-；没有两个相邻的连接部分是-NRN-；X独立地是＝O或＝S；RN各自独立地是-H、饱和脂肪族C1-3烷基或脂肪族C2-3链烯基；A独立地是C6-14碳芳基，C5-14杂芳基，C3-12碳环基，或C3-12杂环基；并且独立地是未取代或取代的。3.根据权利要求1或2的化合物，其中Y独立地是-CH＝。4.根据权利要求1或2的化合物，其中Y独立地是-N＝。5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中J独立地是-O-。6.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中J独立地是-NRN1-。7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中M是-O-、-S-、-NH-或-NMe-。8.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中M是-O-或-S-。9.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中M是-O-。10.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中M是-S-。11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中j独立地是0或1，且k独立地是0或1。12.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中Q是-O-、-S-、-NH-或-NMe-。13.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中Q是-O-或-S-。14.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中Q是-O-。15.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中Q是-S-。16.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中L独立地是由2、3或4个连接部分的链所构成的连接基团；其中各连接部分独立地是-CH2-、-NRN-或-C(＝X)-；恰好一个连接部分是-NRN-，或者恰好两个连接部分是-NRN-；恰好一个连接部分是-C(＝X)-；没有两个相邻的连接部分是-NRN-。17.根据权利要求16的化合物，其中L包括基团-NRN-C(＝X)-或-C(＝X)-NRN-。18.根据权利要求16的化合物，其中L包括基团-NRN-C(＝X)-NRN-。19.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中基团A-L独立地选自A-NRN-C(＝X)-NRN-，A-CH2-NRN-C(＝X)-NRN-，A-NRN-C(＝X)-NRN-CH2-，A-NRN-C(＝X)-，A-CH2-NRN-C(＝X)-，A-NRN-C(＝X)-CH2-，A-CH2-NRN-C(＝X)-CH2-，A-CH2-CH2-NRN-C(＝X)-，A-NRN-C(＝X)-CH2-CH2-，A-NRN-C(＝X)-CH2-NRN-，A-NRN-CH2-NRN-C(＝X)-，A-C(＝X)-NRN-，A-CH2-C(＝X)-NRN-，A-C(＝X)-NRN-CH2-，A-CH2-C(＝X)-NRN-CH2-，A-CH2-CH2-C(＝X)-NRN-，A-C(＝X)-NRN-CH2-CH2-，A-NRN-CH2-C(＝X)-NRN-，A-C(＝X)-NRN-CH2-NRN-，A-C(＝X)-CH2-NRN-，A-C(＝X)-CH2-NRN-CH2-，A-C(＝X)-CH2-CH2-NRN-，A-CH2-C(＝X)-CH2-NRN-，A-NRN-CH2-C(＝X)-，A-NRN-CH2-C(＝X)-CH2-，A-NRN-CH2-CH2-C(＝X)-，和A-CH2-NRN-CH2-C(＝X)-。20.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中基团A-L独立地选自A-NRN-C(＝X)-NRN-，A-CH2-NRN-C(＝X)-NRN-，A-NRN-C(＝X)-，A-C(＝X)-NRN-，A-NRN-CH2-C(＝X)-NRN-，和A-CH2-NRN-C(＝X)-。21.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中基团A-L独立地选自A-NRN-C(＝X)-NRN-，A-CH2-NRN-C(＝X)-NRN-，和A-NRN-C(＝X)-NRN-CH2-。22.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中基团A-L独立地是A-NRN-C(＝X)-NRN-。23.根据权利要求1至22中任一项的化合物，其中X是＝O。24.根据权利要求1至22中任一项的化合物，其中X是＝S。25.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中基团A-L独立地是A-NRN-C(＝O)-NRN-。26.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中基团A-L独立地是A-C(＝O)-NRN-。27.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中基团A-L独立地是A-NRN-C(＝O)-。28.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中L独立地是由2、3或4个连接部分的链所构成的连接基团；其中各连接部分独立地是-CH2-、-NRN-或-S(＝O)2-；恰好一个连接部分是-NRN-，或者恰好两个连接部分是-NRN-；恰好一个连接部分是-S(＝O)2-；没有两个相邻的连接部分是-NRN-。29.根据权利要求28的化合物，其中L包括基团-NRN-S(＝O)2-或-S(＝O)2-NRN-。30.根据权利要求28的化合物，其中L包括基团-NRN-S(＝O)2-NRN-。31.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中基团A-L独立地选自A-NRN-S(＝O)2-NRN-，A-NRN-S(＝O)2-NRN-CH2-，A-CH2-NRN-S(＝o)2-NRN-，A-NRN-S(＝O)2-，A-NRN-S(＝O)2-CH2-，A-CH2-NRN-S(＝O)2-，A-CH2-NRN-S(＝O)2-CH2-，A-CH2-CH2-NRN-S(＝O)2-，A-NRN-S(＝O)2-CH2-CH2-，A-NRN-S(＝O)2-CH2-NRN-，A-NRN-CH2-NRN-S(＝o)2-，A-S(＝O)2-NRN-，A-S(＝O)2-NRN-CH2-，A-CH2-S(＝O)2-NRN-，A-CH2-S(＝O)2-NRN-CH2-，A-CH2-CH2-S(＝O)2-NRN-，A-S(＝O)2-NRN-CH2-CH2-，A-S(＝O)2-NRN-CH2-NRN-，和A-NRN-CH2-S(＝o)2-NRN-。32.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中基团A-L独立地选自A-NRN-S(＝O)2-NRN-，A-NRN-S(＝O)2-，A-S(＝O)2-NRN-，A-CH2-NRN-S(＝O)2-NRN-，和A-CH2-NRN-S(＝O)2-。33.根据权利要求1至32中任一项的化合物，其中基团RN各自独立地是-H或-Me。34.根据权利要求1至32中任一项的化合物，其中基团RN各自独立地是-H。35.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中基团A-L独立地是A-NH-C(＝X)-NH-。36.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中基团A-L独立地是A-NH-C(＝O)-NH-。37.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中基团A-L独立地是A-C(＝X)-NH-。38.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中基团A-L独立地是A-C(＝O)-NH-。39.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中基团A-L独立地是A-NH-C(＝X)-。40.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中基团A-L独立地是A-NH-C(＝O)-。41.根据权利要求1的化合物，其选自下式的化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药其中J独立地是-O-或-NRN1-；RN1如果存在的话，则独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基，脂肪族C2-5链烯基，脂肪族C2-5炔基，饱和C3-6环烷基，C3-6环烯基；C6碳芳基；C5-6杂芳基；和C5-6杂环基；并且独立地是未取代或取代的；RN2独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基，脂肪族C2-5链烯基，脂肪族C2-5炔基，饱和C3-6环烷基，C3-6环烯基；C6碳芳基；C5-6杂芳基；和C5-6杂环基；并且独立地是未取代或取代的；Y独立地是-CH＝；Q独立地是-O-或-S-；RP1、RP2和RP4各自独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基；脂肪族C2-5链烯基；脂肪族C2-5炔基；饱和C3-6环烷基；C3-6环烯基；脂肪族饱和C1-5卤代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-C(＝O)NR3R4，其中R3和R4各自独立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；-NR5R6，其中R5和R6各自独立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；-NR7C(＝O)R8，其中R7是-H或C1-3烷基；R8是C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；其中C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基和C1-7烷基各自独立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；RP5独立地是-H或选自下述的基团脂肪族饱和C1-5烷基；脂肪族C2-5链烯基；脂肪族C2-5炔基；饱和C3-6环烷基；C3-6环烯基；脂肪族饱和C1-5卤代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)吗啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基；-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基；-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；其中C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基和C1-7烷基各自独立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP5一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；A-L独立地是A-NRN-C(＝X)-NRN-；X独立地是＝O或＝S；RN各自独立地是-H、饱和脂肪族C1-3烷基或脂肪族C2-3链烯基；A独立地是C6-14碳芳基，C5-14杂芳基，C3-12碳环基，或C3-12杂环基；并且独立地是未取代或取代的。42.根据权利要求41的化合物，其中J独立地是-O-。43.根据权利要求41的化合物，其中J独立地是-NRN1-。44.根据权利要求41至43中任一项的化合物，其中Q是-O-。45.根据权利要求41至43中任一项的化合物，其中Q是-S-。46.根据权利要求41至45中任一项的化合物，其中基团RN各自独立地是-H或-Me。47.根据权利要求41至45中任一项的化合物，其中基团A-L独立地是A-NH-C(＝X)-NH-。48.根据权利要求41至45中任一项的化合物，其中基团A-L独立地是A-NH-C(＝O)-NH-。49.根据权利要求1的化合物，其选自下式的化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药其中J独立地是-O-或-NRN1-；RN1如果存在的话，则独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基，脂肪族C2-5链烯基，脂肪族C2-5炔基，饱和C3-6环烷基，C3-6环烯基；C6碳芳基；C5-6杂芳基；和C5-6杂环基；并且独立地是未取代或取代的；RN2独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基，脂肪族C2-5链烯基，脂肪族C2-5炔基，饱和C3-6环烷基，C3-6环烯基；C6碳芳基；C5-6杂芳基；和C5-6杂环基；并且独立地是未取代或取代的；Y独立地是-CH＝；Q独立地是-O-或-S-；RP1、RP2和RP4各自独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基；脂肪族C2-5链烯基；脂肪族C2-5炔基；饱和C3-6环烷基；C3-6环烯基；脂肪族饱和C1-5卤代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-C(＝O)NR3R4，其中R3和R4各自独立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；-NR5R6，其中R5和R6各自独立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；-NR7C(＝O)R8，其中R7是-H或C1-3烷基；R8是C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；其中C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基和C1-7烷基各自独立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；RP5独立地是-H或选自下述的基团脂肪族饱和C1-5烷基；脂肪族C2-5链烯基；脂肪族C2-5炔基；饱和C3-6环烷基；C3-6环烯基；脂肪族饱和C1-5卤代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)吗啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基；-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基；-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；其中C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基和C1-7烷基各自独立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP5一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；A-L独立地是A-C(＝X)-NRN-；X独立地是＝O或＝S；RN各自独立地是-H、饱和脂肪族C1-3烷基或脂肪族C2-3链烯基；A独立地是C6-14碳芳基，C5-14杂芳基，C3-12碳环基，或C3-12杂环基；并且独立地是未取代或取代的。50.根据权利要求49的化合物，其中J独立地是-O-。51.根据权利要求49的化合物，其中J独立地是-NRN1-。52.根据权利要求49-51中任一项的化合物，其中Q是-O-。53.根据权利要求49-51中任一项的化合物，其中Q是-S-。54.根据权利要求49-53中任一项的化合物，其中基团RN各自独立地是-H或-Me。55.根据权利要求49-53中任一项的化合物，其中基团A-L-独立地是A-C(＝X)-NH-。56.根据权利要求49-53中任一项的化合物，其中基团A-L-独立地是A-C(＝O)-NH-。57.根据权利要求1的化合物，其选自下式的化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药其中J独立地是-O-或-NRN1-；RN1如果存在的话，则独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基，脂肪族C2-5链烯基，脂肪族C2-5炔基，饱和C3-6环烷基，C3-6环烯基；C6碳芳基；C5-6杂芳基；和C5-6杂环基；并且独立地是未取代或取代的；RN2独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基，脂肪族C2-5链烯基，脂肪族C2-5炔基，饱和C3-6环烷基，C3-6环烯基；C6碳芳基；C5-6杂芳基；和C5-6杂环基；并且独立地是未取代或取代的；Y独立地是-CH＝；Q独立地是-O-或-S-；RP1、RP2和RP4各自独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-5烷基；脂肪族C2-5链烯基；脂肪族C2-5炔基；饱和C3-6环烷基；C3-6环烯基；脂肪族饱和C1-5卤代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-C(＝O)NR3R4，其中R3和R4各自独立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；-NR5R6，其中R5和R6各自独立地是-H；或者C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；-NR7C(＝O)R8，其中R7是-H或C1-3烷基；R8是C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；其中C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基和C1-7烷基各自独立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；RP5独立地是-H或选自下述的基团脂肪族饱和C1-5烷基；脂肪族C2-5链烯基；脂肪族C2-5炔基；饱和C3-6环烷基；C3-6环烯基；脂肪族饱和C1-5卤代烷基；-C(＝O)OR1，其中R1是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-OR2和-SR2，其中R2是-H、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基或C1-7烷基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2、-C(＝O)吗啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基；-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基；-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et；-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9，其中R9是C1-7烷基、C5-12芳基或C5-12芳基-C1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；其中C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-12芳基-C1-7烷基、C5-12芳基、C3-12杂环基和C1-7烷基各自独立地是未取代或取代的；另外，RP1和RP5一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；A-L独立地是A-NRN-C(＝X)-；X独立地是＝O或＝S；RN各自独立地是-H、饱和脂肪族C1-3烷基或脂肪族C2-3链烯基；A独立地是C6-14碳芳基，C5-14杂芳基，C3-12碳环基，或C3-12杂环基；并且独立地是未取代或取代的。58.根据权利要求57的化合物，其中J独立地是-O-。59.根据权利要求57的化合物，其中J独立地是-NRN1。60.根据权利要求57-59中任一项的化合物，其中Q是-O-。61.根据权利要求57-59中任一项的化合物，其中Q是-S-。62.根据权利要求57-61中任一项的化合物，其中基团RN各自独立地是-H或-Me。63.根据权利要求57-61中任一项的化合物，其中基团A-L-独立地是A-NH-C(＝X)-。64.根据权利要求57-61中任一项的化合物，其中基团A-L-独立地是A-NH-C(＝O)-。65.根据权利要求1至64中任一项的化合物，其中RN1如果存在的话，则独立地是-H或者选自如下的基团-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；-C≡CH、-CH2-C≡CH；环丙基、环丁基、环戊基、环己基；环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基；苯基；吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基，吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑；吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基，四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基；并且独立地是未取代或取代的。66.根据权利要求1至64中任一项的化合物，其中RN1如果存在的话，则独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-3烷基，和脂肪族C2-3链烯基，并且独立地是未取代或取代的。67.根据权利要求1至64中任一项的化合物，其中RN1如果存在的话，则独立地是-H或者选自如下的基团-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；并且独立地是未取代或取代的。68.根据权利要求1至67中任一项的化合物，其中RN1上的取代基如果存在的话，则选自(1)羧酸基；(2)酯基；(3)酰胺基或硫代酰胺基；(4)酰基；(5)卤代基；(6)氰基；(7)硝基；(8)羟基；(9)醚基；(10)巯基；(11)硫醚基；(12)酰氧基；(13)氨基甲酸酯基；(14)氨基；(15)酰基氨基或硫代酰基氨基；(16)氨基酰基氨基或氨基硫代酰基氨基；(17)磺酰基氨基；(18)磺酰基；(19)磺酸酯基；(20)氨磺酰基；(21)C5-20芳基-C1-7烷基；(22)C5-20芳基；(23)C3-20杂环基；(24)C1-7烷基；(25)氧代基；(26)亚氨基；(27)肟基；(28)磷酸酯基。69.根据权利要求1至67中任一项的化合物，其中RN1上的取代基如果存在的话，则选自(3)酰胺基或硫代酰胺基；(4)酰基；(8)羟基；(9)醚基；(14)氨基；(18)磺酰基；(22)C5-20芳基；(23)C3-20杂环基。70.根据权利要求1至67中任一项的化合物，其中RN1如果存在的话，则独立地是-H或-(CH2)n-R，其中n独立地是1、2或3，且R独立地是-H或取代基。71.根据权利要求1至64中任一项的化合物，其中RN1如果存在的话，则选自下列基团，其中n独立地是1、2或3，且R独立地是-H或C1-3烷基72.根据权利要求1至64中任一项的化合物，其中RN1如果存在的话，则选自下列基团，其中n独立地是1、2或373.根据权利要求1至64中任一项的化合物，其中RN1如果存在的话，则选自下列基团，其中n独立地是1、2或3，且m独立地是0、1、2或374.根据权利要求1至67中任一项的化合物，其中RN1如果存在的话，则是未取代的。75.根据权利要求1至64中任一项的化合物，其中RN1如果存在的话，则独立地是-H或-Me。76.根据权利要求1至64中任一项的化合物，其中RN1如果存在的话，则独立地是-Me。77.根据权利要求1至64中任一项的化合物，其中RN1如果存在的话，则独立地是-H。78.根据权利要求1至77中任一项的化合物，其中RN2如果存在的话，则独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-3烷基，和脂肪族C2-3链烯基，并且独立地是未取代或取代的。79.根据权利要求1至77中任一项的化合物，其中RN2如果存在的话，则独立地是-H或-Me。80.根据权利要求1至77中任一项的化合物，其中RN2如果存在的话，则独立地是-Me。81.根据权利要求1至77中任一项的化合物，其中RN2如果存在的话，则独立地是-H。82.根据权利要求1至81中任一项的化合物，其中RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地是-H或者选自如下的基团-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2；-C≡CH、-CH2-C≡CH；环丙基、环丁基、环戊基、环己基；环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基；-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3；-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt；-OH、-OMe、-OEt、-SH、-SMe、-SEt；-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2，-C(＝O)吗啉代、-C(＝O)哌啶子基、-C(＝O)哌嗪子基；-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基；-NHC(＝O)Me、-NMeC(＝O)Me、-NHC(＝O)Et、-NMeC(＝O)Et；-F、-Cl、-Br或-I；和-CN；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；另外，RP1和RP5一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-。83.根据权利要求1至81中任一项的化合物，其中RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-3烷基，脂肪族C2-3链烯基，脂肪族饱和C1-5卤代烷基，-S(＝O)R9和-S(＝O)2R9，其中R9是脂肪族饱和C1-3烷基；-F、-Cl，和-SR2，其中R2是脂肪族饱和C1-3烷基。84.根据权利要求1至81中任一项的化合物，其中RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地是-H或者选自如下的基团脂肪族饱和C1-3烷基，脂肪族C2-3链烯基，脂肪族饱和C1-5卤代烷基，和-F、-Cl。85.根据权利要求1至81中任一项的化合物，其中RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地是-H、-Me、-CF3、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-F、-Cl或-SMe。86.根据权利要求1至81中任一项的化合物，其中RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地是-H、-Me、-CF3、-F或-Cl。87.根据权利要求1至86中任一项的化合物，其中RP1和RP2各自独立地不是-H，且RP5和RP4各自独立地是-H。88.根据权利要求1至81中任一项的化合物，其中RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地是-H。89.根据权利要求1至81中任一项的化合物，其中RP1和RP2一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP5和RP4各自独立地是-H。90.根据权利要求1至81中任一项的化合物，其中RP1和RP5一起是-CH＝CH-CH＝CH-；且RP2和RP4各自独立地是-H。91.根据权利要求1至90中任一项的化合物，其中A独立地是C6-14碳芳基或C5-14杂芳基，并且独立地是未取代或取代的。92.根据权利要求1至90中任一项的化合物，其中A独立地是单环或二环C6-10碳芳基或者单环或二环C5-10杂芳基，并且独立地是未取代或取代的。93.根据权利要求1至90中任一项的化合物，其中A独立地是单环C6碳芳基或者单环C5-6杂芳基，并且独立地是未取代或取代的。94.根据权利要求1至90中任一项的化合物，其中A独立地是苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、苯并噻二唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、喹啉基或异喹啉基；并且独立地是未取代或取代的。95.根据权利要求1至90中任一项的化合物，其中A独立地是苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、喹啉基或异喹啉基；并且独立地是未取代或取代的。96.根据权利要求1至90中任一项的化合物，其中A独立地是苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基或苯并噻二唑基；并且独立地是未取代或取代的。97.根据权利要求1至90中任一项的化合物，其中A独立地是苯基、萘基、吡唑基或吡啶基；并且独立地是未取代或取代的。98.根据权利要求1至90中任一项的化合物，其中A独立地是苯基，并且独立地是未取代或取代的。99.根据权利要求1至90中任一项的化合物，其中A独立地是吡唑基，并且独立地是未取代或取代的。100.根据权利要求1至90中任一项的化合物，其中A独立地是萘基，并且独立地是未取代或取代的。101.根据权利要求1至90中任一项的化合物，其中A独立地是吡啶基，并且独立地是未取代或取代的。102.根据权利要求1至90中任一项的化合物，其中A独立地是饱和C3-12环烷基、C3-12环烯基或C3-12杂环基，并且独立地是未取代或取代的。103.根据权利要求1至90中任一项的化合物，其中A独立地是饱和C5-8环烷基、C5-8环烯基或C5-8杂环基，并且独立地是未取代或取代的。104.根据权利要求1至90中任一项的化合物，其中A独立地是单环饱和C5-8环烷基、单环C5-8环烯基或单环C5-8杂环基，并且独立地是未取代或取代的。105.根据权利要求1至90中任一项的化合物，其中A独立地是环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；并且独立地是未取代或取代的。106.根据权利要求1至105中任一项的化合物，其中A上的取代基如果存在的话，则独立地选自(1)羧酸基；(2)酯基；(3)酰胺基或硫代酰胺基；(4)酰基；(5)卤代基；(6)氰基；(7)硝基；(8)羟基；(9)醚基；(10)巯基；(11)硫醚基；(12)酰氧基；(13)氨基甲酸酯基；(14)氨基；(15)酰基氨基或硫代酰基氨基；(16)氨基酰基氨基或氨基硫代酰基氨基；(17)磺酰基氨基；(18)磺酰基；(19)磺酸酯基；(20)氨磺酰基；(21)C5-20芳基-C1-7烷基；(22)C5-20芳基；(23)C3-20杂环基；(24)C1-7烷基；(25)氧代基；(26)亚氨基；(27)肟基；(28)磷酸酯基；另外，两个相邻的取代基如果存在的话，则可以一起形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-。107.根据权利要求1至105中任一项的化合物，其中A上的取代基如果存在的话，则独立地选自(1)羧酸基；(2)酯基；(3)酰胺基或硫代酰胺基；(4)酰基；(5)卤代基；(6)氰基；(7)硝基；(8)羟基；(9)醚基；(10)巯基；(11)硫醚基；(12)酰氧基；(13)氨基甲酸酯基；(14)氨基；(15)酰基氨基或硫代酰基氨基；(16)氨基酰基氨基或氨基硫代酰基氨基；(17)磺酰基氨基；(18)磺酰基；(19)磺酸酯基；(20)氨磺酰基；(21)C5-20芳基-C1-7烷基；(22)C5-20芳基；(23)C3-20杂环基；(24)C1-7烷基；(25)氧代基；(26)亚氨基；(27)肟基；(28)磷酸酯基。108.根据权利要求1至105中任一项的化合物，其中A上的取代基如果存在的话，则独立地选自-G1或-G2，并且此外，两个相邻的取代基如果存在的话，可以一起形成-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-，其中-G1各自独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-RZ、-CF3、-OH、-ORZ、-SRZ、-OCF3、-OCF2CF2H、-SCF3、-SCF2CF2H、-NH2、-NHRZ、-NRZ2、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-甲基-哌嗪子基、吗啉代或硫代吗啉代；其中各个RZ是饱和脂肪族C1-6烷基或饱和C3-6环烷基；并且-G2各自独立的是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基或-CH2-苯基；其中各个苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基和咪唑基任选地被一个或多个基团-G1所取代。109.根据权利要求1至105中任一项的化合物，其中A是未取代的。110.根据权利要求1的化合物，其选自下式的化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药111.根据权利要求1的化合物，其选自下式的化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药112.根据权利要求1的化合物，其选自下式的化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药113.根据权利要求109或110的化合物，其中RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地是-H、-Me、-CF3、-F、-Cl或-SMe。114.根据权利要求1的化合物，其选自下式的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式或前药115.根据权利要求1的化合物，其选自下式的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式或前药116.根据权利要求1的化合物，其选自下式的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式或前药117.根据权利要求1的化合物，其选自下式的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式或前药118.根据权利要求1的化合物，其选自下式的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式或前药119.根据权利要求1的化合物，其选自下式的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式或前药120.根据权利要求110-119中任一项的化合物，其中A独立地是苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、喹啉基或异喹啉基；并且独立地是未取代或取代的。121.根据权利要求110-119中任一项的化合物，其中A独立地是苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基或苯并噻二唑基；并且独立地是未取代或取代的。122.根据权利要求110-119中任一项的化合物，其中A独立地是苯基、萘基、吡唑基或吡啶基；并且独立地是未取代或取代的。123.根据权利要求110-119中任一项的化合物，其中A独立地是苯基，并且独立地是未取代或取代的。124.根据权利要求110-119中任一项的化合物，其中A独立地是吡唑基，并且独立地是未取代或取代的。125.根据权利要求110-119中任一项的化合物，其中A独立地是萘基，并且独立地是未取代或取代的。126.根据权利要求110-119中任一项的化合物，其中A独立地是吡啶基，并且独立地是未取代或取代的。127.根据权利要求110-126中任一项的化合物，其中A独立地是未取代的或被一个或多个选自下述的取代基取代-F、-C1、-Br、-I；-OH；-OMe、-OEt、-OCF3；-NH2、-NHMe、-NHEt、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代；-Me、-Et和-CF3。128.根据权利要求110至127中任一项的化合物，其中RN1独立地是-H或-Me。129.根据权利要求110至128中任一项的化合物，其中RN2独立地是-H或-Me。130.根据权利要求1的化合物，其选自下式的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式或前药其中RN1独立地是-H或-Me；RN2独立地是-H或-Me；RP1、RP2、RP4和RP5各自独立地是-H或-F；并且A独立地是苯基或吡唑基；并且独立地是未取代的或被一个或多个选自下述的基团取代-F、-Cl、-Br、-I、-RZZ、-CF3、-OH、-ORZZ、-OCF3、-OCF2CF2H、-SCF3、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基和-Ph；其中-RZZ各自独立地是饱和脂肪族C1-4烷基；并且其中-Ph是苯基且独立地是未取代的或被一个或多个选自以下的基团所取代-F、-Cl、-Br、-I、-RZZ、-CF3、-OH、-ORZZ和-OCF3。131.根据权利要求1的化合物，其选自下式的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式或前药其中RN1独立地是-H或-Me；RN2独立地是-H或-Me；RP1、RP2、RP4和RP5各自独立地是-H或-F；并且A独立地是苯基或吡唑基；并且独立地是未取代的或被一个或多个选自下述的基团取代-F、-Cl、-Br、-I、-RZZ、-CF3、-OH、-ORZZ、-OCF3、-OCF2CF2H、-SCF3、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基和-Ph；其中-RZZ各自独立地是饱和脂肪族C1-4烷基；并且其中-Ph是苯基且独立地是未取代的或被一个或多个选自以下的基团所取代-F、-Cl、-Br、-I、-RZZ、-CF3、-OH、-ORZZ和-OCF3。132.根据权利要求1的化合物，其选自下式的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式或前药其中RN1独立地是-H或-Me；RN2独立地是-H或-Me；RP1、RP2、RP4和RP5各自独立地是-H或-F；并且A独立地是苯基或吡唑基；并且独立地是未取代的或被一个或多个选自下述的基团取代-F、-Cl、-Br、-I、-RZZ、-CF3、-OH、-ORZZ、-OCF3、-OCF2CF2H、-SCF3、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基和-Ph；其中-RZZ各自独立地是饱和脂肪族C1-4烷基；并且其中-Ph是苯基且独立地是未取代的或被一个或多个选自以下的基团所取代-F、-Cl、-Br、-I、-RZZ、-CF3、-OH、-ORZZ和-OCF3。133.根据权利要求1至132中任一项的化合物，其具有300至1000的分子量。134.药物组合物，其包含根据权利要求1至133中任一项的化合物和可药用的载体或稀释剂。135.制备药物组合物的方法，其包括将根据权利要求1至133中任一项的化合物与可药用的载体或稀释剂混合。136.体外或体内抑制细胞中RAF活性的方法，该方法包括使细胞与有效量的根据权利要求1至133中任一项的化合物接触。137.体外或体内抑制细胞增殖的方法，该方法包括使细胞与有效量的根据权利要求1至133中任一项的化合物接触。138.根据权利要求1至133中任一项的化合物，其用在通过疗法对人或动物体进行治疗的方法中。139.根据权利要求1至133中任一项的化合物，其用在治疗人或动物体的通过抑制RAF而改善的疾病或病症的治疗方法中。140.根据权利要求1至133中任一项的化合物，其用在治疗人或动物体的增殖性病症的治疗方法中。141.根据权利要求1至133中任一项的化合物在制备用于治疗通过抑制RAF而改善的疾病或病症的药物中的用途。142.根据权利要求1至133中任一项的化合物在制备用于治疗增殖性病症的药物中的用途。143.治疗通过抑制RAF而改善的疾病或病症的方法，该方法包括对需要治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至133中任一项的化合物。144.治疗增殖性病症的方法，该方法包括对需要治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至133中任一项的化合物。全文摘要本发明涉及某些咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和唑并[4，5-b]吡啶-2-酮化合物及其类似物，其尤其抑制RAF(如B-RAF)活性、抑制细胞增殖、治疗癌症等，更确切而言，涉及下式化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药，其中，J独立地是-O-或-NRN1-；RN1如果存在的话，则独立地是-H或取代基；RN2独立地是-H或取代基；Y独立地是-CH＝或-N＝；Q独立地是-(CH2)j-M-(CH2)k-，其中，j独立地是0、1或2；k独立地是0、1或2；j+k是0、1或2；M独立地是-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH2-；RP1、RP2、RP5和RP4各自独立地是-H或取代基；另外，RP1和RP2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；另外，RP1和RP5一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；L独立地是由2、3或4个连接部分的链所构成的连接基团；各连接部分独立地是-CH2-、-NRN-、-C(＝X)-或-S(＝O)2-；恰好一个连接部分是-NRN-，或者恰好两个连接部分是-NRN-；恰好一个连接部分是-C(＝X)-，且没有连接部分是-S(＝O)2-；或者，恰好一个连接部分是-S(＝O)2-，且没有连接部分是-C(＝X)-；没有两个相邻的连接部分是-NRN-；X独立地是＝O或＝S；RN各自独立地是-H或取代基；A独立地是C6-14碳芳基，C5-14杂芳基，C3-12碳环基，C3-12杂环基；并且独立地是未取代或取代的。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物，以及这类化合物和组合物在体外和体内抑制RAF(如B-RAF)活性、抑制受体酪氨酸激酶(RTK)活性、抑制细胞增殖和治疗通过抑制RAF、RTK等而改善的疾病和病症、增殖性病症如癌症(例如结直肠癌、黑素瘤)等中的用途。文档编号C07D471/00GK101479264SQ200780023884公开日2009年7月8日申请日期2007年4月26日优先权日2006年4月26日发明者D·尼古列斯库-杜瓦兹,C·J·斯普林格尔,R·M·马尔雷斯,H·迪杰克斯特拉,D·梅纳德,I·尼古列斯库-杜瓦兹,L·戴维斯,A·努里申请人:癌症研究技术有限公司,癌症研究协会:皇家癌症医院,阿斯泰克斯治疗有限公司