放射性氟标记有机化合物的制造方法、合成装置及程序的制作方法

专利名称：：放射性氟标记有机化合物的制造方法、合成装置及程序的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种制造放射性氟标记有机化合物的方法、制造该化合物的合成装置及其控制程序。
背景技术：
：以正电子发射断层照相(以下称为"PET")及单光子发射计算机化断层照相(以下称为"SPECT，，)为代表的核医学检查对诊断以癌为代表的各种疾病有效。这些方法给与用特定的放射性同位素标记的药物(以下称为"放射性药物")，检测因给与该药物而直接或间接发射的y射线。核医学检查不只具有对疾病的特异度及敏感度高的优异性质，而且还具有能获得关于病变部位的功能的信息这样的其他检查方法不具备的特征。例如，2—["F]氟—2-脱氧-D-葡萄糖(以下称为""F-FDG，，)为用于PET检查的放射性药物之一。由于18F-FDG具有积聚在糖代谢旺盛的部位的性质，所以可特异性地检出糖代谢旺盛的肿瘤。由于PET得到的图像的画质高，所以与目前在临床中广泛使用的SPECT相比可提供诊断性能更高的图像。因此，PET检查作为继SPECT检查之后的新型诊断方法而备受期待，很多研究机构等正在开发PET检查用放射性药物(以下称为"PET诊断剂")。例如，合成各详中受体定4立剂(receptormappingagent)及血5庇i貪断制剂，面向临床应用进行研究。7PET诊断剂是含有用作为正电子发射放射性核素的"C、150、18F等标记的化合物作为有效成分的药物。其中应用最广的化合物为以"F-FDG为代表的"F标记有机化合物。作为18F-FDG的制造方法报道了各种方法。大部分18F-FDG的制造方法大致分为由Hamacher提出的方法(以下称为"Hamacher法")及On-Column法。在Hamacher法中，首先将含有18F、碳酸钾及相转移催化剂的溶液蒸发干固，使"F活化。然后，在活化的溶液中加入作为标记前体化合物的1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-0-三氟曱磺酰基-卩-D-吡喃甘露糖(以下称为"TATM")的乙腈溶液，加热，得到作为中间体的1，3，4,6-四-O-乙酰基-2-氟-2-脱氧葡萄糖(以下称为""F-TAFDG，，)。接下来，对18F-TAFDG实施脱保护工序及精制工序，得到目标产物18F-FDG。另一方面，On-Column法是在柱子内进行'8F的活化及18F标记反应，通过进行脱保护及精制得到18F-FDG的方法。18F-FDG的制造方法例如记载于下列文献中特开平6-157572号公报；HamacherK.,CoenenH.H.，StocklinG.，"EfficientStereospecificSynthesisofNo-carrier-added-2-[l8F]fluoro-2-deoxy-D-glucoseUsingAminopolyetherSupportedNucleophilicSubstitutio讓,，，J.Nucl,Med,，1986,27，2，p.235-238(文献1);K.Hamacheretal.，"Computer-aidedSynthesis(CAS)ofNo-carrier-added2-[l8F]Fl匿o画2-deoxy-D-glucose:anEfficientAutomatedSystemfortheAminopolyether-supportedNucleophilicFluorination"AppliedRadiationandIsotopes,(GreatBritain),PergamonPress,1990，41，1，p.49-55(文献2)。有文献公开在使用上述方法合成18F-FDG时，在将含有18F、碳酸钾及相转移催化剂的溶液蒸发干固活化"F的工序中，必须使溶液完全无水化(参见上述文献1,特表平11-508923号公报)。另外，还公开在合成"F标记有机化合物时，若在活化"F的蒸发工序中水分的除去不充分，则18F水合，使"F的亲核性降低，导致818F-FDG的收率下降(参见特开平5—345731号公报)。
发明内容在制造18F-FDG的代表性方法中，Hamacher法具有可达到较高收率的特征，但也存在有时制造收率明显不稳定的问题。该不稳定的主要原因是18F标记反应中的收率、即18F-TAFDG的制造收率(以下称为"放射性氟化收率，，)不稳定。因此，为了在商业上稳定地供给18F-FDG,必须使用可高收率且稳定地制造的方法，因此必须确立可稳定并高收率地制造18F-TAFDG的条件。本发明人等研究了18F-FDG的制造方法，结果发现通过在18F标记反应中使溶液中含有一定量的水，可稳定地达到高放射性氟化收率，提出了溶液中的优选水分量范围(日本专利申请2005-352464)。但是，为了控制溶液中的水分量在上述范围内、工业地生产18F-FDG，还需进一步努力。即，从实验角度来说，可以通过使用气相色语法分析等测定求得溶液中的水分量，但气相色谱法分析等是必须暂时停止蒸发处理将溶液冷却至室温的方法。在工业制造18F-FDG时，不能为了测定溶液中的水分量而中断蒸发处理，所以不能将气相色谱法分析等用于工业制造18F-FDG。本发明鉴于上述背景，目的是提供一种通过简单的结构将蒸发处理中的混合物中存在的水分量调整至适当的范围内的方法。另外，目的在于提供一种放射性氟标记有机化合物的制造方法、合成装置的控制程序及合成装置，通过将在含有18F、碳酸钾及相转移催化剂的混合物中存在的水分量调整至适当的范围内，可得到高放射性氟化收率。本发明人等经过专心工作、实验及研究，结果发现混合物中的水分量与用于将蒸发的水从反应容器中排出的排出管外壁的温度之间具有相关性，排出管外壁的温度变化对应于混合物中水分量的减少显示出一定的趋势。根据该发现，完成了本发明，即，通过在基于排出管外壁的温度而决定的时刻结束蒸发工序，在将含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器内加热使该混合物中的水分蒸发的工序中，将混合物中残留的水分量调整至适当的范围内。另外，通过将上述方法用于18F-FDG的制造方法，可达到高放射性氟化收率，从而完成了本发明。本发明的放射性氟标记化合物的制造方法包括下述步骤将含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器内加热，使该混合物中的水分蒸发的步骤；调制含有上述混合物及作为标记前体化合物的1,3,4,6-四-0-乙酰基-2-O-三氟曱磺酰基-p-D-吡喃甘露糖的反应溶液的步骤；通过对上述反应溶液施加反应条件，得到1,3,4,6-四-0-乙酰基-2-[18F]氟-2-脱氧葡萄糖的步骤，上述使水分蒸发的步骤包括测定用于将蒸发的水从上述反应容器中排出的排出管的温度，并基于测定的温度决定蒸发的结束时刻的步骤，在上述结束时刻结束上述蒸发。在上述放射性氟标记化合物的制造方法中，在上述决定蒸发的结束时刻的步骤中，可测定上述排出管外壁的温度。在上述放射性氟标记化合物的制造方法中，上述决定蒸发的结束为上升的变化点，决定蒸发的结束时刻。在上述放射性氟标记化合物的制造方法中，上述决定蒸发的结束再次变为上升之间，温度变化的负梯度最大的点，决定蒸发的结束时刻。本发明的其他方案的放射性氟标记化合物的制造方法包括下述步骤将含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器内加热，使该混合物中的水分蒸发的步骤；调制含有上述混合物及作为标记前体化合物的1,3,4,6-四-0-乙酰基-2-0-三氟曱磺酰基-P-D-吡喃甘露糖的反应溶液的步骤；通过对上述反应溶液施加反应条件，得到1,3,4,6-四-0-乙酰基-2-[18F]氟-2-脱氧葡萄糖的步骤，上述使水分蒸发的步骤在预先决定的蒸发结束时刻结束上述蒸发，上述蒸发结束时刻使用下述时刻，即测定用于将蒸发的水从上述反应容器中排出的排出管的温度，基于测定的温度决定的时刻。本发明的其他方案的放射性氟标记化合物的制造方法包括下述步骤将含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器内加热，使该混合物中的水分蒸发的步骤；调制含有上述混合物及作为标记前体化合物的1，3，4，6-四-0-乙酰基-2-0-三氟曱磺酰基-(3-D-吡喃甘露糖的反应溶液的步骤；通过对上述反应溶液施加反应条件，得到1,3,4,6-四-0-乙酰基-2-[18F]氟-2-脱氧葡萄糖的步骤，上述使水分蒸发的步骤包括测定与上述反应容器连接的部件的温度，并基于测定的温度决定蒸发的结束时刻的步骤，在上述结束时刻结束蒸发。本发明的含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物中的水分含量的调整方法包括下述步骤将含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器内加热，开始蒸发该混合物中的水分的步骤；测定用于将蒸发的水从上述反应容器中排出的排出管的温度，并基于测定的温度决定蒸发的结束时刻的步骤；在上述结束时刻结束上述水分的蒸发的步骤。在上述混合物中的水分含量的调整方法中，在上述决定蒸发的结束时刻的步骤中，可测定上述排出管外壁的温度。在上述混合物中的水分含量的调整方法中，上述决定蒸发的结束为上升的变化点，决定蒸发的结束时刻。在上述混合物中的水分含量的调整方法中，上述决定蒸发的结束再次变为上升之间，负梯度达到最大的点，决定蒸发的结束时刻。本发明的其他方案的含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物中的水分含量的调整方法包括下述步骤将含有[l8F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器ii内加热，开始蒸发该混合物中的水分的步骤，和在预先决定的蒸发结束时刻结束上述水分的蒸发的步骤，上述蒸发结束时刻使用下述时刻，即测定用于将蒸发的水从上述反应容器中排出的排出管的温度，基于测定的温度决定的时刻。本发明的其他方案的含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物中的水分含量的调整方法包括下述步骤将含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器内加热，开始蒸发该混合物中的水分的步骤；测定与上述反应容器连接的部件的温度，基于测定的温度决定蒸发的结束时刻的步骤；在上述结束时刻结束上述水分的蒸发的步骤。本发明的合成装置具有反应容器，为了蒸发收纳在上述反应容器内的混合物中的水分而加热上述反应容器的加热装置，用于将蒸发的水从上述反应容器中排出的排出管，以及测量上述排出管的温度的温度计。在上述合成装置中，上述温度计可以测量上述排出管外壁的温度。另外，上述温度计也可以测量排出管内壁或排出管内部的温度。在上述合成装置中，上述温度计可以安装于上述排出管上的、距离上述排出管与上述反应容器的连接部分3Ocm以内的位置。上述合成装置可具有控制部，所述控制部基于用上述温度计测定的温度控制上述加热装置。在上述合成装置中，上述控制部可基于用上述温度计测定的温度变化的趋势控制上述加热装置，使上述混合物中的水分含量为规定范围内的值。在上述合成装置中，上述控制部可基于用上述温度计测定的温度的结束时刻，并控制上述加热装置，使其在上述结束时刻结束蒸发，由此合成18F-FDG。在上述合成装置中，上述控制部可基于用上述温度计测定的温度的变化趋势由上升变为下降开始到再次变为上升之间，负梯度最大的12点，决定结束蒸发的结束时刻，并控制上述加热装置，使其在上述结束时刻结束蒸发，由此合成"F-FDG。本发明的其他方案的合成装置具有反应容器；为了蒸发收纳于上述反应容器内的混合物中的水分而加热上述反应容器的加热装置；测量与上述反应容器连接的部件的温度的温度计；以及基于用上述温度计测定的温度控制上述加热装置的控制部。本发明的程序利用合成装置，使含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂和钾离子的溶液中的水分蒸发，所述合成装置具有反应容器、为了蒸发收纳于上述反应容器内的溶液中的水分而加热上述反应容器的加热装置、用于将蒸发的水从上述反应容器内排出的排出管、以及测量上述排出管的温度的温度计，所述程序使上述合成装置执行下列步骤利用上述加热装置加热上述反应容器开始蒸发的步骤；由上述温度计得到上述排出管温度的信息的步骤；基于上述温度求出蒸发的结束时刻的步骤；以及在上述结束时刻结束蒸发的步骤。在上述程序中，上述求出蒸发的结束时刻的步骤，可基于得到的的结束时刻。在上述程序中，上述求出蒸发的结束时刻的步骤，可基于从得到的温度的变化趋势由上升变为下降开始到再次变为上升之间，温度变化的负梯度达到最大的点，确定蒸发的结束时刻。本发明的其他方案的程序利用合成装置蒸发含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂和钾离子的溶液中的水分，所述合成装置具有反应容器、为了蒸发收纳于上述反应容器内的溶液中的水分而加热上述反应容器的加热装置、以及测量与上述反应容器连接的部件的温度的温度计，所述程序使上述合成装置执行下述步骤利用上述加热装置加热上述反应容器开始蒸发的步骤；由上述温度计得到上述部件的温度的信息的步骤；基于上述温度求出蒸发的结束时刻的步骤；以及在上述结束时刻结束蒸发的步骤。本发明可以在使混合物中的水分蒸发的处理中，将混合物中残留的水分量调整至适当的范围内。另外，通过将该蒸发处理的方法应用于制造放射性氟标记有机化合物，可稳定地提高放射性氟化收率。如以下所说明，本发明还有其他方案。因此，上述
发明内容意在提供本发明的一部分，而不限定以上描述的或请求保护的发明的范图1图1为表示本发明方案的合成装置的结构的图。图2图2为表示控制装置的结构的图。图3图3为表示在本实施方案的水分含量调整方法中的处理流程之一例的流程图。图4图4为表示蒸发处理中排出管的温度变化的图。图5图5为检测负梯度最大的点的流程图。图6图6为表示检测极大值的处理的流程图。图7图7为表示检测最大负梯度步骤的处理的流程图。图8图8为检测梯度为最大梯度的一定比例以下的点的流程图9图9为表示检测梯度为最大梯度的一定比例以下的点的详细情况的流程图。图10图10为表示从最大负梯度开始的经过时间与试样中的水分含量的关系的图。图11图11为表示从显示最大负梯度的1/10的梯度的时间点开始的经过时间与试样中的水分含量的关系的图。具体实施例方式以下参照本发明实施方式的合成装置及放射性氟标记化合物的制造方法。应当理解以下说明的实施方案只是本发明的例子，本发明可变形为各种方案。因此，以下公开的特定的结构及功能不限定权利要求。14[合成装置的结构]图1为表示本发明实施方式的合成装置1的结构的图。合成装置1具有用于存放必要的试剂及原料的试剂容器1115,合成试剂的反应容器16,回收在反应容器16内生成的18F-FDG的18F-FDG回收容器17。试剂容器1115、反应容器16及18F-FDG回收容器17由管道连接。在连结反应容器16和i8F-FDG回收容器17的管道上，设置有精制柱18。在合成装置1中，作为用于制造18F-FDG的试剂，在试剂容器1中填充含有[18F]氟化物离子的H,0浓缩水，在试剂容器12中填充碳酸钾溶液，在试剂容器13中填充相转移催化剂，在试剂容器14中填充TATM的乙腈溶液，在试剂容器15中填充盐酸。在试剂容器11上连接有阴离子交换柱19。阴离子交换柱19通过管道与反应容器16及180浓缩水回收容器20连接。将填充在试剂容器11内的含有[18F]氟化物离子的H2180浓缩水通入阴离子交换柱19。通过阴离子交换柱19的180浓缩水被回收到180浓缩水回收容器20中。因通入180浓缩水而被阴离子交换柱19吸附捕集的18F，通过在下道工序通入碳酸钾而被导入反应容器16中。合成装置1具有用于加热反应容器16的加热装置21。另外，合成装置1具有向试剂容器1115、反应容器16等内供给氦气的氦气瓶22。在反应容器16中设置排出管23，所述排出管23用于将在蒸发反应溶液的工序中蒸发的水排出。在排出管23上设置有真空泵24,将从反应溶液中蒸发的水抽吸到反应容器16的外部。本实施方式的合成装置1在排出管23上设置有温度计25，所述温度计25用于测量排出管23的外壁的温度。温度计25设置于距离反应容器16与排出管23的连接部分30cm以内的位置，优选设置于距离该连接部分10cm以内的位置，更优选设置于距离该连接部分5cm以内的位置，特别优选设置于距离该连接部分0.5~1.5cm的位置。如上所述将温度计25设置于反应容器16的附近，可测量容易受到从15反应容器16内蒸发的水分影响的位置的温度。因此，可精度良好地检测温度趋势发生变化的点。合成装置1在连接试剂容器1115、反应容器16、18F-FDG回收容器17等的管道上，设置有多个阀门26a26h。作为阀门26a26h，使用在管道的分支处配置的三通阀26a26e、26h，以及在未分支的管道部分配置的开关阀26f、26g。合成装置1具有控制装置30,所述控制装置30用于控制合成装置1内的上述各种结构。控制装置30具有下述功能，例如对加热装置21下达开始加热、结束加热的命令，并控制各阀门26a26h的开关。图2为表示控制装置30的结构的图。控制装置30具有从温度计25得到温度信息的温度计接口32，用于对加热装置21传达加热开始、结束命令的加热装置接口33,以及对阀门26a26h传达命令的阀门接口34。控制装置30通过温度计接口32与温度计25连接，通过加热装置接口33与加热装置21连接。控制装置30通过阀门接口34与各阀门26a26h连接，图1中省略了其图示。需要说明的是，控制装置30具有控制合成装置1的功能，即，不仅控制加热装置21、温度计25以及阀门26a26h,还控制合成装置1内的各种结构，但这些对合成装置1内的各种结构的控制与现有的合成装置相同。控制装置30具有存储程序的ROM35,所述程序用于控制制造放射性氟标记化合物的处理。在ROM35中存储有主模块36、混合溶液调制模块37、蒸发处理模块38、合成处理模块39以及精制处理模块40。此处说明了将各模块3640存储于ROM35的例子，但程序不一定要存储在ROM35中，还可存储在硬盘中。程序也可以记录在CD-ROM及软盘(注册商标)之类外部记录介质中。此时，通过将记录有程序的记录介质插入在控制装置30中设置的读取装置(无图示)中，使CPU31可访问程序。基于记录介质中记录的程序进行控制，由此使合成装置1可制造放射性氟标记化合物。ROM35及各接口3234通过总线与CPU31连接。CPU31读取ROM35中存储的模块，根据读取的程序进行运算处理，从而控制合成装置l，制造放射性氟标记化合物。接下来，说明在控制装置的ROM35中存储的各^f莫块36~40。主模块36是控制混合溶液调制模块37、蒸发处理模块38、合成处理模块39、精制处理模块40的执行顺序的模块。混合溶液调制模块37具有控制合成装置1的阀门26a26h等，调制含有相转移催化剂、[18F]氟化物离子和钾离子的混合溶液的功^匕叱。参照图1说明合成装置1进行的混合溶液的调制处理。首先，合成装置1使含有[18F]氟化物离子的H2180浓缩水由试剂容器11经三通阀26h通入阴离子交换柱19,经三通阀26a回收到180浓缩水回收容器20中。由此可以使[18F]氟化物离子被阴离子交换柱19吸附捕集，与回收到180浓缩水回收容器20中的H2180浓缩水分离。之后，合成装置l在打开阀门26g的同时打开三通阀26a、26b、26c、26d，将阴离子交换柱19的出口侧与反应容器16的流路打开。在该状态下，合成装置1使碳酸钾溶液从试剂容器12流入阴离子交换柱19,将[18F]氟化物离子洗脱到反应容器16中。接下来，合成装置l关闭三通阀26a,从而关闭反应容器16与试剂容器11、12之间的流路，打开三通阀26b,从而打开试剂容器13与反应容器16的流路，从试剂容器13向反应容器16中加入相转移催化剂。混合溶液调制模块37使合成装置1执行上述一连串的处理。蒸发处理模块38具有控制合成装置1的阀门26a26h及加热装置21等，使含有相转移催化剂、[l8F]氟化物离子、钾离子和水的混合物中的水分蒸发的功能。参照图1说明合成装置1进行的蒸发处理。合成装置1关闭三通阀26d，从而关闭反应容器16与试剂容器1315等的流路，打开阀门26g，使用加热装置21开始加热反应容器16。开始加热反应容器16后，控制装置30得到用温度计25测量的温度信息，并基于得到的温度信息决定结束蒸发处理的时刻。然后，合成装置1在决定的蒸发结束时刻停止由加热装置21进行的加热，关闭阀门26g停止蒸发处理。蒸发处理模块38使合成装置1执行上述一连串的处理。需要说明的是，本加热工序除进行上述加热操作以外，还可以进行从氦气瓶22经阀门26f向反应容器16内导入氦气的操作。在这种情况下，合成装置1关闭三通阀26d,从而关闭反应容器16与试剂容器1315等之间的流路，打开阀门26f向反应容器16中供给氦气，同时打开阀门26g，开始使用加热装置21加热反应容器16。然后，在使用与上述同样的方法决定的蒸发结束时刻，停止由加热装置21进行的加热，关闭阀门26f,停止向反应容器16供给氦气，进而关闭阀门26g，停止蒸发处理。合成处理模块39具有控制合成装置1的阀门26a26h及加热装置21等，合成作为目标物质的18F-FDG的功能。参照图l说明合成装置1进行的合成处理。首先，合成装置1打开三通阀26c、26d，打开试剂容器14与反应容器16的流路。接下来，合成装置l使用氦气瓶22对试剂容器14进行加压，由此将试剂容器14中的TATM溶液导入反应容器16中。将TATM溶液导入反应容器16中的操作结束后，合成装置1停止使用氦气进行加压，关闭三通阀26d,关闭从反应容器16通向试剂容器1115的流路。接下来，合成装置1关闭阀门26g,4吏用加热装置21加热上述反应溶液，施加反应条件，通过亲核取代反应合成18F-TAFDG。接下来，合成装置1打开阀门26g，在该状态下进一步加热反应容器16，实质地蒸发反应溶液中的溶剂。之后，合成装置1打开三通阀26d、26e，在该状态下使用氦气瓶22对试剂容器15进行加压，将试剂容器15内的盐酸导入反应容器16中。合成装置l关闭阀门26d、26g,使反应容器16为密闭状态，通过使用加热装置21加热反应容器16进行酸解。合成处理模块39使合成装置l执行上述一连串的处理。需要说明的是，在上述蒸发溶剂的工序中，除进行上述加热操作以外，还可进行从氦气瓶22经阀门26f向反应容器16内导入氦气的18操作。在这种情况下，合成装置1在完成18F-TAFDG的合成后，打开阀门26f向反应容器16中供给氦气，同时打开阀门26g,按与上述相同的要点，实质地蒸发反应容器中的溶剂。接下来，用与上述同样的操作将试剂容器15内的盐酸导入反应容器16中后，关闭阀门26d、26f及26g，使反应容器16为密闭状态，与上述同样地进行酸解。需要说明的是，关于在上述工序中的反应条件及试剂量，可使用7>知的条4牛(例^口，文献(Radioisotopes,50,(2001)，p.205画227,Radioisotopes,50,(2001)，p.228画256，"PET用放射性药物的制造及品质管理-合成与临床使用指导-(第2版)"，PET化学研究会(workshop)编)中记载的方法)。精制处理模块40具有控制合成装置1的阀门26a26h等，精制所合成的18F-FDG的功能。参照图1说明合成装置1进行的精制处理。首先，合成装置1打开三通阀26d、26e,打开反应容器16与精制柱18的流路。另外，合成装置1通过打开阀门26f并使用氦气瓶22对反应容器16进行加压，使反应容器16内的反应溶液通过精制柱18回收到"FFDG回收容器17中。精制处理模块40使合成装置1执行上述一连串的处理。需要说明的是，关于在上述工序中的条件及使用的精制柱18，可使用公知的条件(例如，文献(Radioisotopes,50，(2001)，p.205-227，Radioisotopes,50，(2001)，p.228-256，"PET用放射性药物的制造及品质管理-合成与临床使用指导-(第2版)"，PET化学研究会编)中记载的方法)。接下来，说明通过本发明实施方式的合成装置1制造18F-FDG的方法。首先，将试剂导入合成装置1的试剂容器1115中。具体而言，在试剂容器11中填充含有[18F]氟化物离子的H,0浓缩水，在试剂容器12中填充碳酸钾溶液，在试剂容器13中填充相转移催化剂，在试剂容器14中填充TATM的乙腈溶液，在试剂容器15中填充盐19商臾。接下来，控制装置30通过读取混合溶液调制模块37并执行，使合成装置1调制含有相转移催化剂、[18F]氟化物离子、钾离子和水的混合物。合成装置1使含有[18F]氟化物离子的H,0浓缩水从试剂容器11经三通阀26h通入阴离子交换柱19,经三通阀26a回收到180浓缩水回收容器20中。通过该处理，[18F]氟化物离子被阴离子交换柱19吸附捕集，与回收在180浓缩水回收容器20中的H2180浓缩水分离。接下来，合成装置1打开阀门26g并打开三通阀26a、26b、26c、26d,打开阴离子交换柱19的出口侧与反应容器16的流路。在该状态下，合成装置1使碳酸钾溶液从试剂容器12流入阴离子交换柱19中，使["F]氟化物离子洗脱到反应容器16中。接下来，合成装置关闭三通阀26a，关闭阴离子交换柱19与各试剂容器D15及反应容器16等之间的流路。接下来，合成装置1打开三通阀26b，打开试剂容器13与反应容器16的流路，从试剂容器13向反应容器16中加入相转移催化剂。此处含有相转移催化剂、[18F]氟化物离子、钾离子和水的混合物，可根据常规方法(例如，文献(Radioisotopes,50，(2001),p.205-227,Radioisotopes,50，(2001)，p.228-256，"PET用放射性药物的制造及品质管理-合成与临床使用指导-(第2版)"，PET化学研究会编)记载的方法)得到。此处使用的碳酸钾及相转移催化剂的量，可以为在制造18F-FDG(或18F-TAFDG)时通常使用的量。相转移催化剂可使用在制造18F-FDG(或18F-TAFDG)时通常使用的催化剂。在反应容器16中调制含有相转移催化剂、[8F]氟化物离子、钾离子和水的混合物后，控制装置30通过读取蒸发处理模块38并执行，对该混合物实施蒸发处理，调整该混合物中的水分含量。图3为表示合成装置1的蒸发处理的操作的图。首先，将含有相转移催化剂、[18F]氟化物离子、钾离子和水的混合物在反应容器16中加热开始蒸发(S10)。若参照图l进行说明，则合成装置1关闭三通阀26d，关闭反应容器16与试剂容器1115的流^^，并打开阀门26g。在该状态下，合成装置1开始使用加热装置21加热反应容器16(S10)。在上述步骤S10中开始的加热蒸发工序的处理中，控制装置30观测由温度计25得到的温度变化的趋势，进行检测趋势显示规定变化的特定时刻(以下称为"特定时间点")的处理(S12)。图4为表示进行蒸发处理时的排出管23的温度变化的图。在本实施方式的合成装置1中，排出管23的温度具有从蒸发处理开始时上升，然后下降，之后再次上升的趋势。在具有所述趋势的温度变化中，控制装置30检测的特定时间点为，例如(1)温度变化的趋势由上升变为下降后再次变为上升的变化点，或(2)从温度变化的趋势由上升变为下降开始到再次变为上升之间，负梯度最大的点。作为控制装置30基于得到的温度检测特定时间点的方法，有各种方法，可采用任意的方法。以下说明几种方法。控制装置30检测出特定时间点后，基于特定时间点决定蒸发处理的结束时刻(S14)。需要说明的是，用于基于特定时间点决定蒸发的结束时刻的具体方法，根据加热装置21的加热温度、排出管23的材质及配置温度计25的位置等而不同。合成装置1在决定的蒸发的结束时刻，停止用加热装置21进行加热，关闭阀门26g结束蒸发处理(S16)。通过上述操作可调整含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物中的水分入曰含里。需要说明的是，本加热工序除进行上述加热操作以外，还可进行从氦气瓶22经阀门26f向反应容器16内导入氦气的操作。在这种情况下，合成装置1关闭三通阀26d，关闭反应容器16与试剂容器1315等之间的流路，打开阀门26f向反应容器16中供给氦气，并打开阀门26g，开始使用加热装置21加热反应容器16。然后，在使用与上述同样的方法决定的蒸发结束时刻，停止用加热装置21进行加热，关闭阀门26f停止向反应容器16供给氦气，进而关闭阀门26g停止蒸发处理。蒸发处理结束时，控制装置30读取合成处理模块39并执行，合成装置1合成作为目标物质的18F-FDG。合成装置1首先打开三通阀26c、26d，打开试剂容器14与反应容器16的流路。接下来，合成装置1通过使用氦气瓶22对试剂容器14进行加压，将试剂容器14中的TATM溶液导入反应容器16中。向反应容器16中导入TATM溶液的操作结束后，合成装置1停止使用氦气进行加压，关闭三通阀26d,关闭从反应容器16通向试剂容器1115的流路。接下来，合成装置1关闭阀门26g,使用加热装置21加热反应溶液施加反应条件，通过亲核取代反应合成18F-TAFDG。合成装置1打开阀门26g，进一步加热反应容器16，实质地蒸发反应溶液中的溶剂。接下来，合成装置1打开三通阀26d、26e，使用氦气瓶22对试剂容器15进行加压，将试剂容器15的盐酸导入反应容器16中。合成装置1关闭阀门26g，并关闭三通阀26d，再次使反应容器16为密闭状态，利用加热装置21加热反应容器16进行酸解。需要说明的是，关于在上述步骤中的反应条件及试剂量，可4吏用7>知的条件(例如，文献(Radioisotopes,50,(2001),p.205-227，Radioisotopes,50,(2001)，p.228画256,"PET用放射性药物的制造及品质管理-合成与临床使用指导-(第2版)"，PET化学研究会编)中记载的方法)。需要说明的是，在上述蒸发溶剂的工序中，除进行上述加热操作以外，还可进行从氦气瓶22经阀门26f向反应容器16内导入氦气的操作。在这种情况下，合成装置1结束合成'8F-TAFDG后，打开阀门26f向反应容器16内供给氦气，并打开阀门26g,通过与上述相同的要点实质地蒸发反应容器中的溶剂。接下来，用与上述同样的操作将试剂容器15内的盐酸导入反应容器16中后，关闭阀门26d、26f及26g，使反应容器16为密闭状态，与上述同样地执行酸解。合成处理完成时，控制装置30通过读取精制处理模块40并执行，精制所合成的18F-FDG。首先，合成装置1打开三通阀26d、26e，22打开反应容器16与18F-FDG回收容器17的流路。合成装置1打开阀门26f,在该状态下通过用氦气瓶22对反应容器16进行加压，使反应容器16内的反应溶液通过精制柱18回收到18F-FDG回收容器17中。需要说明的是，关于在上述工序中的条件及使用的柱子，可使用公知的条件(例如,文献(Radioisotopes,50，(2001),p.205-227,Radioisotopes,50，(2001),p.228-256,"PET用放射性药物的制造及品质管理-合成与临床使用指导-(第2版)"，PET化学研究会编)中记载的方法)。[蒸发结束时刻的计算例]此处，说明特定时间,泉的检观'H列及基于特定时间点算出蒸发结束时刻的例子。之间负梯度最大的点作为特定时间点进行检测的流程图。图5所示的流程图表示与图3所示流程图中的特定时间点的检测处理(S12)相当的处理之一例。控制装置30首先求出温度变化的趋势由上升变为下降的点，即温度变化的极大值(S20)。接下来，控制装置30检测梯度最大的点(S22)。由此，通过在温度变化转为下降趋势后检测特定时间点，可防止对温度上升过程中不稳定的温度变化中的特定时间点的误检测。图6为表示温度趋势由上升变为下降的点的检测处理(S20)的流程图。控制装置30首先测定温度(S30)，判断测定的温度(以下称为"当前温度，，)是否在规定温度(以下称为"阈值")以上(S32)。判断中使用的阈值根据蒸发中使用的加热温度及温度的测定位置而不同。例如，蒸发工序中的加热温度为ll(TC,温度计25在与反应容器16相距5mm的位置时，设定阔值为初期温度+15。C左右。需要说明的是，在表示温度经时变化的曲线的噪声小、并且显然温度单调地增加至温度变化趋势由上升变为下降的点的情况下，可省略步骤S30、S32的工序，存储初期温度作为最高温度。在测定的温度低于阈值的情况下(S32为NO),返回测定温度的步骤(S30)。如上所述直到当前温度达到阈值以上才进入下一步骤，由此可防止由温度上升时的不稳定的温度变化引起的误检测，并可减轻处理的负担。在测定的温度为阈值以上的情况下(S32为YES)，控制装置30存储该当前温度作为最高温度(S34)。接下来，控制装置30测定温度(S36)，比较测定的当前温度与存储的最高温度(S38)。当前温度在存储的最高温度以上时(S38为YES)，控制装置30根据该当前温度更新最高温度并存储(S34)，再次测定温度(S36)。当前温度低于存储的最高温度时(S38为NO),控制装置30检测该时刻作为趋势由上升转为下降的变化点(S40)，将表示该时刻存储的最高温度的数据(温度及时刻)作为变化点的数据进行存储。通过以上处理完成变化点的检测处理(S20)。需要说明的是，温度测定数据的噪声大时，可将温度测定数据预先进行平滑处理，或反复进行步骤S34、S36、S38的处理，直至当前温度连续多次显示小于最高温度的值(例如直至连续2次测量到小于最高温度的当前温度)。结束变化点的检测处理(S20)后，如图5所示，进行最大负梯度才全测处理(S22)。图7为详细表示最大负梯度检测工序(S22)的处理的流程图。如图7所示，在最大负梯度检测工序中，控制装置30首先测定温度(S50),算出测定的温度的变化率(S52)。温度的变化率例如可以将连续的测定时刻t，及t2时的温度的测定值分别记作T,及T"根据式(1)而求出。(i)t广t,控制装置30将通过该计算求得的最初的变化率的值作为变化率最小值进行存储(S54)。接下来，控制装置30测定温度(S56)，并算出测定的温度的变化率(S58)。控制装置30比较算出的变化率的值与存储的变化率的最小值(S60)。算出的变化率小于存储的变化率(S60为YES)表示当前的负梯度大于存储的负梯度，在这种情24况下，控制装置30将当前的温度的变化率作为变化率最小值进行存储(S54),再次转入测定温度的步骤(S56)。控制装置30反复进行温度测定(S56)、温度变化率计算(S58)、比较(S60)的处理，直至计算出的变化率大于存储的变化率最小值。计算出的变化率大于存储的变化率最小值(S60为NO)表示当前的负梯度小于存储的负梯度，在这种情况下，控制装置30检测最大负梯度(S62)，将测量出存储的最小值的时刻作为最大负梯度的检测时刻进行存储。通过上述一连串的处理，完成最大负梯度的检测处理(S22),可将在下降趋势中显示最大负梯度的时刻作为特定时间点进行^f企测。需要说明的是，温度测定数据的噪声大时，控制装置30可将温度测定数据预先进行平滑处理，或反复进行步骤(S54、S56、S58)的处理，直至变化率连续多次显示大于存储的变化率最小值的值。另外，以一定的时间间隔测定温度时，可使用根据下述式(2)计算的温度变化量来代替用上述式(1)算出的变化率。A7^7Vr/(2)接下来，说明检测特定时间点的其他例子。图8为相对于从温度变化的趋势由上升变为下降开始到再次变为上升之间负梯度最大的点，将梯度为最大负梯度的一定比例以下的,泉作为特定时间点进行检测的流程图。控制装置30首先求出温度变化由上升趋势变为下降趋势的点，即温度变化的极大值(S70)。接下来，控制装置30检测负梯度最大的点(S72)。至此的处理与图5所示的流程图相同。接下来，控制装置30进行检测负梯度为最大负梯度的一定比例(例如1/10)以下的点的处理(S74)。图9为表示检测当前的梯度为最大负梯度的一定比例以下的特定时间点的处理的流程图。控制装置30首先测定温度(S80),并计算温度的变化率(S82)。然后，控制装置30比较计算出的温度的变化率的绝对值(表示负梯度)，与将最大梯度的绝对值(表示最大负梯度)用大于1的规定数K(一定比例为1/10时，K=10)除而得到的值(S84)。判定结果为当前的梯度不在最大梯度的一定比例以下时(S84为NO),控制装置30再次返回测定温度的步骤(S80)。当前的梯度在最大梯度的一定比例以下时(S84为YES),控制装置30测定当前的梯度为最大负梯度的一定比例的点(S86)，将此时的时刻作为检测时刻进行存储。通过上述一连串的处理，完成当前的梯度为最大负梯度的一定比例以下的点的检测处理(S74)。在以上的例子中，着眼于下降趋势中的最大负梯度求出趋势发生变化的特定时间点，但还可以求出温度的测定结果的一次微分为0的点作为特定时间点。由此，可检测温度变化的趋势由下降变为上升的特定时间点。另外，还可以求出温度的测定结果的二次微分为0的点作为特定时间点。例如，在温度变化处于下降趋势时，若求出二次微分为0的特定时间点，则可实质地^r测与最大负梯度相同的点。接下来，说明由趋势的变化点求出蒸发的结束时刻的方法。在本实施方式中，求出趋势的变化点的检测时刻加上规定的时间而得到的时刻作为蒸发的结束时刻。此时，按结束蒸发工序后反应溶液中残留优选量的水分来决定所加的值。具体而言，加到特定时间点的检测时刻上的值，根据使用的变化点的种类以及蒸发工序中反应容器16的加热温度而不同。本领域技术人员可按下述实施例的记载进行操作，确定在各种条件下进行蒸发处理时水分残留量的经时变化，由此正常地决定加上的值。例如，使用显示最大负梯度的时刻作为趋势发生变化的规定点时，在加热温度为110120。C的情况下，作为加上的值可选定0300秒范围内的适当的时间，优选60240秒。如果加热温度为105。C则优选100300秒。另外，使用显示趋势由下降变为上升的变化点的时刻作为趋势发生变化的规定点时，在加热温度为110120。C的情况下，加上的值可选定0240秒范围内的适当的时间，优选60180秒。如果加热温度为105。C则优选10180秒。26以上说明了本发明实施方式的合成装置、程序及放射性氟标记化合物的制造方法。上述实施方式的合成装置1具有温度计25，所述温度计25用于测量将蒸发的水从反应容器16中排出的排出管23的外壁的温度，通过在蒸发处理中测量排出管23的温度，可监控蒸发处理的过程。另外，上述实施方式的合成装置1具有控制装置30，所述控制装置30基于用温度计25测定的温度变化结束蒸发处理，使用控制装置30在残留有规定量的水分的状态下结束蒸发。由残留规定量的水分的含有[18F]氟化物离子、碳酸钾及相转移催化剂的反应溶液制造18F-FDG,可实现高放射性氟化收率。需要说明的是，在上述实施方式中说明了合成装置1在蒸发处理过程中检测排出管23外壁的温度变化的趋势发生变化的特定时间点(S12),并基于特定时间点决定蒸发处理的结束时刻(S14)的例子，但还可以预先决定蒸发处理的结束时刻。预先利用合成装置1制造18F-FDG,使用与上述实施方式同样的方法求出此时的蒸发结束时刻并存储。接下来在相同的制造条件下制造18F-FDG时，使用存储的蒸发结束时刻结束蒸发处理。由此不必在每次制造18F-FDG时求出蒸发结束时刻，所以可简化计算处理。如上所述预先决定蒸发结束时刻的方法，适用于工业制造18F-FDG的情况等。需要说明的是，合成装置1可根据制造条件预先存储多个蒸发结束时刻，使用对应于制造条件的蒸发结束时刻结束蒸发处理。实施例以下给出实施例及参考例更详细地说明本发明，但本发明不限于下述内容。(实施例19、比较例12)从显示最大负梯度的时刻开始的经过时间与试样中的水分含量的关系在容量5mL的管瓶(vial)中，混合水0.3mL、66mmol/L碳酸钾溶液0.3mL和在乙腈1.5mL中溶解Kryptofix222(产品名，Merck公27司制)20mg得到的溶液。在该管瓶上安装塞子并连接氦导入管及排出管(PEEK制，内径0.75mm，长度100mm)。在上述排出管上，在距离与上述管瓶的连接部分5mm的位置安装温度计(传感器K型)及温度记录装置。一边向上述管瓶中导入氦气(流量50mL/min)，一边使用空气加热器将上述管瓶加热至ll(TC,使用上述温度计以1秒的间隔测定上述排出管上的温度的经时变化。按照图5图7中说明的步骤求出在温度的经时变化曲线上显示最大负梯度的时刻，从该时刻开始经过表l中记载的时间后结束蒸发工序。(表1)从最大负梯度时刻开始到蒸发结束时刻的经过时间(秒)实施例140实施例255实施例360实施例495实施例5100实施例6135实施例750实施例8210实施例9250比專交例1335比專交例2350将反应容器内的试样冷却至室温，利用下述条件的气相色谱法测定水分量。(气相色傳法条件)柱子HP-I廳wax(产品名，AgilentTechnologies公司制，内径0.53mm，长度15m)检测器TCD注射器注入量l(iL进样口加热器温度200°C分流比5:1柱温60°C检测器加热器温度200°C结果示于表2及图10。如表2及图IO所示，在从显示最大负梯度的时间点开始经过40250秒后结束蒸发的情况下(实施例19)，试样中的水分量为634.45948.1(ppm)。根据发明人等的研究，为了收率良好地制造"F-FDG(及"F-TAFDG),优选反应溶液中的水分含量为50010000(ppm)(日本专利申请2005—352464)。在实施例19中的条件下调制的试样中的水分量均包含在该范围内，暗示了通过在制造18F-FDG时使用该条件调制反应溶液，可提高18F一FDG的收率。(表2)从显示最大负梯度的时间点开始的经过时间与试样中的水分含量的关系从最大负梯度时刻开始到蒸发结束时刻的经过时间(秒)水分含量(ppm)实施例1405948.1实施例2552385.9实施例3604054.9实施例4952157.0实施例51002684.2实施例61351696.1实施例71352445.2实施例8210766.8实施例9250634.4比较例1335461.4比车交例2350344.4(实施例1014、比较例3)从显示最大负梯度的1/10的梯度绝对值的时刻开始的经过时间与试样中的水分含量的关系按照上述图8、图9中说明的步骤求出在温度的经时变化曲线上的梯度的绝对值显示最大负梯度的1/10的时刻，从该时刻开始经过表3记载的时间后结束蒸发工序，除此以外，与实施例19同样地处理，调制试样。29(表3)从显示最大负梯度的1/10的时间点开始的经过时间<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>将反应容器内的试样冷却至室温，利用与实施例19相同条件的气相色语法测定水分量。需要说明的是，反复进行2次各试样的调制及测定。结果示于表4及图11。如表4及图11所示，确认了在实施例1014中的条件下调制的试样均含有用于收率良好地制造18F-FDG(及18F-TAFDG)的优选水分(50010000ppm)。因而，暗示了通过在制造18F-FDG时至少使用实施例1014中所示的条件制造反应溶液，可提高18F-FDG的收率。(表4)从显示最大负梯度的1/10的时间点开始的经过时间与试样中的水分含量的关系<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>(实施例15~16)从显示最大负梯度的1/10的梯度绝对值的时刻开始的经过时间与试样中的水分含量的关系除管瓶的加热温度为105°C、从显示最大负梯度的1/10的时刻开始经过表5记载的时间后结束蒸发工序以外，与实施例1014同样地处理，调制试样。(表5)从显示最大负梯度的1/10的时间点开始的经过时间<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>将反应容器内的试样冷却至室温，利用与实施例114相同条件的气相色i普法测定水分量。结果示于表6。如表6所示，确认了在实施例1819中的条件下调制的试样均含有用于收率良好地制造18F-FDG(及18F-TAFDG)的优选水分(50010000ppm)。因此，暗示了通过在制造18F-FDG时使用该条件调制反应溶液，可提高18F-FDG的收率。(表6)从显示最大负梯度的1/10的时间点开始的经过时间与试样中的水分含量的关系<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>(实施例1718)从显示最大负梯度的1/10的梯度绝对值的时刻开始的经过时间与试样中的水分含量的关系除管瓶的加热温度为120°C、从显示最大负梯度的1/10的时刻开始经过表7记载的时间后结束蒸发工序以外，与实施例1014同样地处理，调制试样。(表7)从显示最大负梯度的1/10的时间点开始的经过时间<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>将反应容器内的试样冷却至室温，利用与实施例116相同条件的气相色i普法测定水分量。结果示于表8。如表8所示，确认了在实施例1718中的条件下调制的试样均含有用于收率良好地制造18F-FDG(及18F-TAFDG)的优选水分(50010000ppm)。因此，暗示了通过在制造18F-FDG时使用该条件调制反应溶液，可提高18F-FDG的收率。(表8)从显示最大负梯度的1/10的时间点开始的经过时间与试样中的水分含量的关系<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>(实施例1920)从显示最大负梯度的1/10的梯度绝对值的时刻开始的经过时间与试样中的水分含量的关系除温度计的设置部位为排出管上距离管瓶的上表面14mm、从显示最大负梯度的1/10的时刻开始经过表9记载的时间后结束蒸发工序以外，与实施例1014同样地处理，调制试样。(表9)从显示最大负梯度的1/10的时间点开始的经过时间<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>将反应容器内的试样冷却至室温，利用与实施例118相同条件的气相色谱法测定水分量。结果示于表10。如表10所示，确认了在实施例1920中的条件下调制的试样均含有用于收率良好地制造"F-FDG(及18F-TAFDG)的优选水分(50010000ppm)。因此，暗示了通过在制造"F-FDG时使用该条件调制反应溶液，可提高18F-FDG的收率。(表10)从显示最大负梯度的1/10的时间点开始的经过时间与试样中的水分含量的关系<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>(实施例21~23)利用本法制造18F-FDG的收率对180被浓缩的目标水进行质子照射，以含["F]氟化物离子目标水的方式得到["F]氟化物离子。对于该含["F]氟化物离子目标水，使用CRC-15R(产品名，CAPINTEC公司制)测定放射能量(作为放射能量A)，接下来使其通入阴离子交换柱并吸附捕集['SF]氟化物离子后，通入碳酸钾溶液，从而将["F]氟化物离子洗脱到反应容器内。在该含有["F]氟化物离子的洗脱液中，加入Kryptofix222(产品名，Merck公司制)的乙腈溶液。需要说明的是，碳酸钾及相转移催化剂的量及添加方法基于常规方法(Radioisotopes,50，(2001),p.205-227，Radioisotopes,50,(2001)，p.228-256,《PET用放射性药物的制造及品质管理-合成与临床使用指导-(第2版)》，PET化学研究会编)中记载的方法)。在该反应容器上连接氦导入管及排出管，在该排出管上距离反应容器4cm的位置连接温度计(传感器K型)及温度记录器。一边向该反应容器中导入氦气(流量50mL/min),—边使用空气加热器将其加热至ll(TC，使用上述温度计以1秒的间隔测定上述排出管上的溫度的经时变化。实施上述图8、图9中说明的步骤，求出在温度的经时变化曲线上的梯度的绝对值显示最大负梯度的1/10的时刻，从该时刻开始经过表11记载的时间后结束蒸发工序。(表ll)从显示最大负梯度的1/10的时间点开始的经过时间从显示最大负梯度的1/10的时刻开始到蒸发结束时刻的经过时间(秒)实施例2145实施例2275实施例2390在结束蒸发工序后的反应容器中，加入TATM的乙腈溶液(浓度20mg/mL)lmL，调制反应溶液。之后，密封反应容器，使用空气加热器加热进行标记反应，打开容器导入氦气(流量50mL/min)，同时进一步加热，蒸发溶剂。此时的条件基于常规方法(Radioisot叩es,50,(2001)，p.205-227，Radioisotopes,50,(2001)，p.228-256，《PET用方丈射性药物的制造及品质管理-合成与临床使用指导-(第2版)》，33PET化学研究会编)中记载的方法)。根据常规方法(Radioisotopes,50,(2001)，p.205-227,Radioisotopes,50，(2001),p.228-256，《PET用放射性药物的制造及品质管理-合成与临床使用指导-(第2版)》，PET化学研究会编)中记载的方法)进行酸解，进而根据常规方法(Radioisotopes,50,(2001)，p.205-227，Radioisotopes,50,(2001)，p.228-256，《PET用放射性药物的制造及品质管理-合成与临床使用指导-(第2版)》，PET化学研究会编)中记载的方法)将得到的溶液进行柱精制，得到"F-FDG溶液。对得到的18F-FDG溶液，使用CRC-15R(产品名，CAPINTEC公司制)测定放射能量(将得到的放射能量作为B),根据下式(3)求出收率。收率(％)=且><100A(3)结果示于表12。如表12所示，在实施例2123中的任意条件下，均可以以75%以上的收率得到18F-FDG。从该结果可知，根据本发明中所述的方法可以以高收率制造18F-FDG。(表12)从显示最大负梯度的1/10的时间点开始的经过时间与收率的关系从显示最大负梯度的1/10的时刻开始到蒸发收率结束时刻的经过时间(秒)(%)实施例214577.4实施例227578.0实施例2390肌9(实施例2433)测定点与特定时间点的关系在容量5mL的管瓶中，混合水0.3mL、66mmol/L碳酸钾溶液0.3mL和溶解有Kryptofix222(产品名，Merck公司制)20mg的1.5mL乙腈溶液。在该管瓶上安装塞子，并且连接排出管(PEEK制，内径0,75mm,长度100mm)。在上述排出管上，在距离与上述管瓶的连接部分表13记载的距离的位置，安装温度计(传感器K型)及温度记录装置。(表13)34在排出管上温度传感器的安装位置(与管瓶的距离，mm)实施例24实施例2525实施例2650实施例2775实施例28100实施例29150实施例30200实施例31300实施例32400实施例33500使用空气加热器将上述管瓶加热至ll(TC，使用上述温度计以1秒的间隔测定上述排出管上的温度的经时变化。按照上述图5图7中说明的步骤求出在温度的经时变化曲线上显示最大负梯度的时刻。结果示于表14。如该表所示，显示最大负梯度的时刻与测定点无关，基本保持一定。该结果表明，在将显示最大负梯度的时刻作为特定时间点时，在5500mm的范围内，不会出现由测定点引起的特定时间点的差异，可使用任意的测定点。表14在排出管上温度传感器的安装位置特定时间点为显示最大负梯度的时刻(与管瓶的距离，mm)(从测定开始的经过时间)实施例24510分49秒实施例252510分54秒实施例2610分49秒实施例277510分54秒实施例2810010分54秒实施例2915010分54秒实施例3020010分54秒实施例3130010分54秒实施例3240010分54秒实施例3350010分54秒以上i兌明了目前认为优选的本发明实施方式，j旦应当理解本实施方式可作多种变形，权利要求书中包含在本发明的真实精神和范围内的全部变形。产业上的可利用性35本发明的放射性氟标记化合物的制造方法、合成装置及程序，作为放射性药物的制造装置、制造方法等有用。需要说明的是，将本说明书中参考的文献的内容引用到本说明书中。权利要求1、一种放射性氟标记化合物的制造方法，包括下述步骤，将含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器内加热，使所述混合物中的水分蒸发的步骤，调制含有所述混合物和作为标记前体化合物的1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃甘露糖的反应溶液的步骤，以及通过对所述反应溶液施加反应条件，得到1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-[18F]氟-2-脱氧葡萄糖的步骤，其中，所述使水分蒸发的步骤包括测定用于将蒸发的水从所述反应容器中排出的排出管的温度、并基于测定的温度决定蒸发的结束时刻的步骤，在所述结束时刻结束所述蒸发。2、如权利要求1所述的放射性氟标记化合物的制造方法，其中，在所述决定蒸发的结束时刻的步骤中，测定所述排出管的外壁的温度。3、如权利要求1所述的放射性氟标记化合物的制造方法，其中，所述决定蒸发的结束时刻的步骤，基于测定的温度的变化趋势由上升变为下降后再次变为上升的变化点，决定蒸发的结束时刻。4、如权利要求1所述的放射性氟标记化合物的制造方法，其中，所述决定蒸发的结束时刻的步骤，基于从测定的温度的变化趋势由上升变为下降开始到再次变为上升之间温度变化的负梯度达到最大的点，决定蒸发的结束时刻。5、一种放射性氟标记化合物的制造方法，包括下述步骤，将含有[8F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器内加热，使所述混合物中的水分蒸发的步骤，调制含有所述混合物和作为标记前体化合物的1,3,4,6-四-0-乙酰基-2-0-三氟曱磺酰基-卩-D-吡喃甘露糖的反应溶液的步骤，通过对所述反应溶液施加反应条件，得到1，3,4，6-四-0-乙酰基-2-[18F]氟-2-脱氧葡萄糖的步骤；其中，所述使水分蒸发的步骤在预先决定的蒸发结束时刻结束所述蒸发，所述蒸发结束时刻，是测定用于将蒸发的水从所述反应容器中排出的排出管的温度，基于测定的温度来决定的。6、一种放射性氟标记化合物的制造方法，包括下述步骤，将含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器内加热，使所述混合物中的水分蒸发的步骤，调制含有所述混合物和作为标记前体化合物的1,3,4,6-四-0-乙酰基-2-O-三氟曱石黄酰基-卩-D-吡喃甘露糖的反应溶液的步骤，通过对所述反应溶液施加反应条件，得到1，3，4，6-四-0-乙酰基-2-[18F]氟-2-脱氧葡萄糖的步骤；其中，所述使水分蒸发的步骤包括测定与所述反应容器连接的部件的温度，并基于测定的温度决定蒸发的结束时刻的步骤，在所述结束时刻结束蒸发。7、一种含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物中的水分含量的调整方法，包括下述步骤，将含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器内加热，开始蒸发所述混合物中的水分的步骤，测定用于将蒸发的水从所述反应容器中排出的排出管的温度，并基于观'J定的温度决定蒸发的结束时刻的步骤，在所述结束时刻结束所述水分的蒸发的步骤。8、如权利要求7所述的混合物中的水分含量的调整方法，其中，在所述决定蒸发的结束时刻的步骤中，测定所述排出管的外壁的温度。9、如权利要求7所述的混合物中的水分含量的调整方法，其中，所述决定蒸发的结束时刻的步骤，基于测定的温度的变化趋势由上升变为下降后再次变为上升的变化点，决定蒸发的结束时刻。10、如权利要求7所述的混合物中的水分含量的调整方法，其中，所述决定蒸发的结束时刻的步骤，基于从测定的温度的变化趋势由上升变为下降开始到再次变为上升之间负梯度达到最大的点，决定蒸发的结束时刻。11、一种含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物中的水分含量的调整方法，包括下述步骤，将含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器内加热，开始蒸发所述混合物中的水分的步骤，在预先决定的蒸发结束时刻结束所述水分的蒸发的步骤；其中，所述蒸发结束时刻，是测定用于将蒸发的水从所述反应容器中排出的排出管的温度，基于测定的温度来决定的。12、一种含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物中的水分含量的调整方法，包括下述步骤，将含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器内加热，开始蒸发所述混合物中的水分的步骤，测定与所述反应容器连接的部件的温度，并基于测定的温度决定蒸发的结束时刻的步骤，在所述结束时刻结束所述水分的蒸发的步骤。13、一种合成装置，具有反应容器，为了蒸发在所述反应容器中收纳的混合物中的水分而加热所述反应容器的加热装置，用于将蒸发的水从上述反应容器中排出的排出管，测定所述排出管的温度的温度计。14、如权利要求13所述的合成装置，其中，所述温度计测量所述排出管的外壁的温度。15、如权利要求13所述的合成装置，其中，所述温度计安装于所述排出管上的、距离所述排出管与所述反应容器的连接部分30cm以内的位置。16、如权利要求13所述的合成装置，其中，具有基于用所述温度计测定的温度控制所述加热装置的控制部。17、如权利要求16所述的合成装置，其中，所述控制部基于用所述温度计测定的温度变化的趋势，控制所述加热装置，使所述混合物中的水分含量为规定范围内的值。18、如权利要求16所述的合成装置，所述合成装置用于合成18F-FDG，其中，所述控制部控制所述加热装置，使其基于用上述温度决定结束蒸发的结束时刻，并在所述结束时刻结束蒸发。19、如权利要求16所述的合成装置，所述合成装置用于合成18F-FDG，其中，所述控制部控制所述加热装置，使其基于从用所述温度计测定的温度的变化趋势由上升变为下降开始到再次变为上升之间负梯度达到最大的点决定结束蒸发的结束时刻，并在结束时刻结束蒸发。20、一种合成装置，具有反应答器，为了蒸发在所述反应容器中收纳的混合物中的水分而将上述反应容器加热的加热装置，测量与所述反应容器连接的部件的温度的温度计，基于用所述温度计测定的温度来控制所述加热装置的控制部。21、一种程序，用于利用合成装置使含有['8F]氟化物离子、相转移催化剂和钾离子的溶液中的水分蒸发，所述合成装置具有反应容、为了蒸发所述反应容器中收纳的溶液中的水分而加热所述反应容的加热装置、用于将蒸发的水从所述反应容器内排出的排出管、测所述排出管的温度的温度计，所述程序使所述合成装置执行下列步骤，利用所述加热装置加热所述反应容器开始蒸发的步骤，由所述温度计得到所述排出管的温度的信息的步骤，器哭基于所述温度求出蒸发的结束时刻的步骤，在所述结束时刻结束蒸发的步骤。22、如权利要求21所述的程序，其中，所述求出蒸发的结束时上升的变化点，求出蒸发的结束时刻。23、如权利要求21所述的程序，其中，所述求出蒸发的结束时刻的步骤，是基于从得到的温度的变化趋势由上升变为下降开始到再次变为上升之间温度变化的负梯度达到最大的点，求出蒸发的结束时刻。24、一种程序，用于利用合成装置使含有[18F]氟化物离子、相转移催化剂和钾离子的溶液中的水分蒸发，所述合成装置具有反应容器、为了蒸发所述反应容器中收纳的溶液中的水分而加热所述反应容器的加热装置、测量与所述反应容器连接的部件的温度的温度计，所述程序使所述合成装置执行下列步骤，利用所述加热装置加热所述反应容器开始蒸发的步骤，由所述温度计得到所述部件的温度的信息的步骤，基于所述温度求出蒸发的结束时刻的步骤，在所述结束时刻结束蒸发的步骤。全文摘要放射性氟标记化合物的制造方法，在将含有[¹⁸F]氟化物离子、相转移催化剂、钾离子和水的混合物在反应容器内加热使该混合物中的水分蒸发的步骤(S10)中，包括在反应容器的加热过程中测定用于排出蒸发的水的排出管的温度的步骤(S12)，并在基于测定温度的步骤(S12)中的温度测定结果决定的时刻结束蒸发处理(S16)。由此，在放射性氟标记有机化合物的制造方法中，可将混合物中存在的水分量调整至适当的范围内，实现稳定的收率。文档编号C07H5/02GK101511854SQ20078003322公开日2009年8月19日申请日期2007年8月31日优先权日2006年9月6日发明者伊藤拓,平野圭市,猪野宣人申请人:日本医事物理股份有限公司