c-MET的杂环抑制剂及其用途的制作方法

专利名称：c-MET的杂环抑制剂及其用途的制作方法
背景技术：
本发明涉及可用作c-Met抑制剂的化合物。
肝细胞生长因子(HGF)也被称为扩散因子(scatter factor)，是一种多功能的生长因子，它通过诱导有丝分裂发生和细胞运动来增强转化和肿瘤形成。进而，HGF通过刺激细胞经过各种信号发送途径运动和侵袭来促进转移。为了产生细胞效应，HGF必须与其受体c-Met(一种受体酪氨酸激酶)结合。c-Met是一种普遍表达的杂二聚蛋白质，包含50千道尔顿(kDa)α-亚单位和145kDa β-亚单位，在各种类型的人类癌症中以显著的百分比过度表达，并且经常在原发性肿瘤与转移之间的过渡期间扩增。c-Met也在动脉粥样硬化和肺纤维化中有牵连。
因此，迫切需要开发可用作c-Met蛋白激酶受体抑制剂的化合物。
发明概述 已经发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物作为c-Met抑制剂是有效的。因此本发明的特征在于具有下式的化合物

或者其药学上可接受的盐或前药，其中每个R1、R2、R3、X、Y1、Y2、Z、LA、LB和RB是如本文定义的。
本发明也提供药物组合物，它包括式I化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。另外，本发明提供在患者中治疗增殖性疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的方法，该方法包括对该患者给予治疗有效剂量的式I化合物或其药物组合物。
发明的详细说明 定义和通用术语 本文应当适用下列定义，另有指示除外。出于本发明的目的，化学元素将根据元素周期表(CAS版)和Handbook of Chemistryand Physics，75th Ed.1994加以鉴别。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito1999和“March’s Advanced Organic Chemistry”，5thEd.，Smith，M.B.and March，J.，eds.John Wiley & Sons，New York2001中，其完整内容引用在此作为参考。
正如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上面概述所阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和种类所例证的。将被领会的是，措辞“可选被取代的”与措辞“取代或未取代的”是可互换使用的。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。除非另有指示，可选被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。
正如本文所述，当术语“可选被取代的”位于一个列表之前时，所述术语涉及该列表中所有随后可取代的基团。例如，如果X是卤素；可选被取代的C1-3烷基或苯基；X可以是可选被取代的烷基或可选被取代的苯基。同样，如果术语“可选被取代的”跟在一个列表之后，所述术语也涉及该在先列表中所有可取代的基团，另有指示除外。例如如果X是卤素、C1-3烷基或苯基，其中X可选地被JX取代，那么C1-3烷基和苯基都可以可选地被JX取代。正如对本领域普通技术人员来说是显而易见的，诸如H、卤素、NO2、CN、NH2、OH或OCF3等基团将不被包括在内，因为它们不是可取代的基团。如果取代基原子团或结构没有被确定或限定为“可选被取代的”，该取代基原子团或结构是未取代的。
本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。
本文所用的术语“脂族基”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元。除非另有说明，脂族基团团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基或炔基。脂族基团的进一步实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯基和仲丁基。本文所用的术语“烷基”和前缀“烷-”包括直链和支链的饱和碳链。本文所用的术语“亚烷基(alkylene)”代表饱和的二价烃基团，从直链或支链饱和烃上除去两个氢原子而得到，以亚甲基、亚乙基、亚异丙基等为例。本文所用的术语“烯基”代表一价直链或支链烃基团，含有一条或多条碳-碳双键。本文所用的术语“炔基”代表一价直链或支链烃基团，含有一条或多条碳-碳叁键。本文所用的术语“次烷基(alkylidene)”代表二价直链烷基连接基团。
术语“环脂族基团”(或“碳环”)表示单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意个别的环具有3-7个成员。适合的环脂族基团包括但不限于环烷基、环烯基和环炔基。脂族基团的进一步实例包括环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族基团”或“杂环的”表示单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，并且具有单一的与分子其余部分连接的点。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族基团”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含有3至8个环成员。
杂环的实例包括但不限于下列单环2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代基、3-吗啉代基、4-吗啉代基、2-硫代吗啉代基、3-硫代吗啉代基、4-硫代吗啉代基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；和下列二环3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅，包括氮、硫或磷的任意氧化形式；任意碱性氮的季铵化形式；或者杂环的可取代的氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。
本文所用的术语“不饱和的”意味着该结构部分具有一个或多个不饱和单元。
本文所用的术语“烷氧基”或“烷硫基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“烷硫基”)原子与主体碳链连接。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
单独或者作为更大结构部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计六至十四个环成员的单环、二环和三环碳环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，其中该系统中每个环含有3至7个环成员，并且具有单一的与分子其余部分连接的点。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。芳基环的实例将包括苯基、萘基和蒽。
单独或者作为更大结构部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，其中该系统中每个环含有3至7个环成员，并且具有单一的与分子其余部分连接的点。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族基”互换使用。
杂芳基环的进一步实例包括下列单环2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基；和下列二环苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
在有些实施方式中，芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳基烷氧基等)可以含有一个或多个取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基包括卤素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；苯基(Ph)，可选地被Ro取代；-O(Ph)，可选地被Ro取代；-(CH2)1-2(Ph)，可选地被Ro取代；-CH＝CH(Ph)，可选地被Ro取代；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；B(ORo)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；-(CH2)0-2NHC(O)Ro；-L-Ro；-L-N(Ro)2；-L-SRo；-L-ORo；-L-(C3-10环脂族基团)，-L-(C6-10芳基)，-L-(5-10元杂芳基)；-L-(5-10元杂环基)，氧代，C1-4卤代烷氧基，C1-4卤代烷基，-L-NO2，-L-CN，-L-OH，-L-CF3；或者在相同碳或在不同碳上的两个取代基与它们所键合的碳原子或中间碳形成5-7元饱和、不饱和或部分饱和的环，其中L是其中至多3个亚甲基单元被-NH-、-NRo-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NRo-、-C(＝N-CN)-、-NHCO-、-NRoCO-、-NHC(O)O-、-NRoC(O)O-、-SO2NH-、-SO2NRo、-NHSO2-、-NRoSO2-、-NHC(O)NH-、-NRoC(O)NH-、-NHC(O)NRo-、-NRoC(O)NRo、-OC(O)NH-、-OC(O)NRo-、-NHSO2NH-、-NRoSO2NH-、-NHSO2NRo-、-NRoSO2NRo-、-SO-或-SO2-替代的C1-6亚烷基，其中每次独立出现的Ro选自氢、可选被取代的C1-C6脂族基团、未取代的5-6元杂芳基或杂环的环、苯基或-CH2(Ph)，或者在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的Ro与每一Ro基团所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8元环烷基环，其中所述杂芳基或杂环基环具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。Ro的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中Ro的每一上述C1-4脂族基团是未取代的。
在有些实施方式中，脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的环可以含有一个或多个取代基。脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团＝O、＝S、＝NNHR＊、＝NN(R＊)2、＝NNHC(O)R＊、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR＊，其中每个R＊独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团。R＊的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)和卤代(C1-4脂族基团)，其中R＊的每一上述C1-4脂族基团是未取代的。
在有些实施方式中，非芳族杂环氮上可选的取代基包括-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、可选被取代的C1-6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的-CH＝CH(Ph)、或者具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子的未取代的5-6元杂芳基或杂环，或者在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8元环烷基环，其中所述杂芳基或杂环基环具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代(C1-4脂族基团))或卤代(C1-4脂族基团)，其中R+的每一上述C1-4脂族基团是未取代的。
如上所述，在有些实施方式中，两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有相似定义的变量)可以与每个变量所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8元环烷基环。两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有相似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不限于下列a)两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有相似定义的变量)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例如N(Ro)2，其中出现的两个Ro与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有相似定义的变量)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成一个环，例如

其中苯基被两次出现的ORo取代，这两次出现的Ro与它们所键合的氧原子一起构成稠合的6-元含氧环

将被领会到，两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有相似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，并且上述详细实例不旨在是限制性的。
在有些实施方式中，烷基或脂族链可以可选地被另一原子或基团中断。这意味着烷基或脂族链的亚甲基单元可选地被所述其他原子或基团代替。这类原子或基团的实例将包括但不限于-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-，其中R是如本文定义的。除非另有指定，可选的代替生成化学上稳定的化合物。可选的中断可以发生在链内，也可以发生在链的末端；也就是在连接点和/或也在末端。两个可选的代替也可以在链内彼此相邻，只要导致化学上稳定的化合物。除非另有指定，如果代替或中断发生在末端，代替原子键合于末端上的H。例如，如果-CH2CH2CH3可选地被-O-中断，所得化合物可能是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
正如本文所描述的，从取代基画到多环系统内一个环中心的键(如下所示)代表该取代基取代在该多环系统内任意环中任意可取代的位置。例如，图a代表在图b所示任意位置中的可能取代。

图a 图b 这也适用于与可选的环系(将以虚线代表)稠合的多环系统。例如，在图c中，X是环A和环B的可选取代基。

图c 不过，如果多环系统中两个环各自具有从每个环中心画出的不同取代基，那么除非另有指定，每个取代基仅代表它所连接的环上的取代。例如，在图d中，Y仅是环A的可选取代基，X仅是环B的可选取代基。

图d 除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每个不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。
本文所用的术语“保护基团”代表旨在保护官能团的那些基团，所述官能团例如醇、胺、羧基、羰基等，在合成工艺期间不发生不需要的反应。常用的保护基团参见Greene and Wuts，ProtectiveGroups In Organic Synthesis，3rdEdition(John Wiley & Sons，NewYork，1999)，引用在此作为参考。氮保护基团的实例包括酰基、芳酰基或氨甲酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二酰基、邻-硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基，和手性助剂，例如被保护或未保护的D、L或D，L-氨基酸，例如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；磺酰基，例如苯磺酰基、对-甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯生成基团，例如苄氧基羰基、对-氯苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对-溴苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对-联苯)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫基羰基等，芳基烷基，例如苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等，和硅烷基，例如三甲基硅烷基等。优选的N-保护基团是甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
本文所用的术语“前药”代表体内转化为式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c、III-d化合物或者表1所列化合物的化合物。这样一种转化可以如下进行，例如前药形式在血液中水解或者在血液或组织中酶转化为母体形式。本发明化合物的前药可以是例如酯类。可以在本发明中用作前药的酯是苯基酯、脂族(C1-C24)酯、酰氧基甲基酯、碳酸酯、氨基甲酸酯和氨基酸酯。例如，含有OH基团的本发明化合物可以在该位置被酰化为它的前药形式。其他前药形式包括磷酸酯，例如母体化合物上OH基团的磷酸化所得那些磷酸酯。前药的详细讨论参见T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，and Judkinset al.，Synthetic Communications 26(23)4351-4367，1996，各自引用在此作为参考。
除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
本发明化合物的说明 在一方面，本发明的特征在于具有下式的化合物

或者其药学上可接受的盐或前药，其中LA选自-C(O)NR4-、-C(S)NR4-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)-、-NR4C(S)-、-NR4S(O)2-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(S)NR4-或-C(R4)2Q-，其中Q是-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X是氢、卤素、-OH、-OR5、-SR5、-CN或-N(R5)2，或者X与LA的C(R4)2一起构成5-或6-元杂芳族环，含有1至2个选自N、O或S的杂原子；每个Y1或Y2是N或CH，其中至少一个Y1或Y2必须是N；Z是-S-或-CH＝CH-；每个R1独立地是氢或者C1-4脂族基团，可选地被独立选自如下的取代基取代卤素、-OH、-OR5、-SR5、-NO2、-CN或-N(R5)2，或者键合于同一碳原子的两个R1基团构成3-5元环，可选地含有1-2个选自N、O或S的原子；R2是氢、卤素或C1-4脂族基团，或者R2和R3与它们所键合的碳一起构成6-元芳基或5-6元杂芳基环，其中任一环可选地被至多两个RAr1取代；R3是C1-8脂族或C3-C8环脂族基团，可选地被R取代；6或10元芳基；5-10元杂芳基，具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子；或者3-10元杂环基，具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子；其中每个所述芳基、杂芳基或杂环基可选地被一至五个RAr1取代，或者R3和R2一起构成6-元芳基或5-6元杂芳基环，其中任一环可选地被至多两个RAr1取代；每个R4独立地是氢或者C1-4脂族基团，可选地被1-5个独立选自如下的基团取代卤素、C1-4脂族基团、卤代(C1-4脂族基团)、OR5、O(卤代(C1-4脂族基团))、NO2、CN、CO2R5、C(O)N(R5)2或N(R5)2；LB是RB与LB所键合的碳之间的共价键，或者是饱和或不饱和的C1-4次烷基链，它可选地被1-5个独立选自如下的基团取代卤素、C1-4脂族基团、卤代(C1-4脂族基团)、OR5、O(卤代(C1-4脂族基团))、NO2、CN、CO2R5、C(O)N(R5)2或N(R5)2，其中所述次烷基链的至多两个饱和碳被-C(O)-、-C(O)N(R5)-、-C(O)N(R5)N(R5)-、-CO2-、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-N(R5)CO2-、-N(R5)S(O)2-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)N(R5)-、-O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R5)-、-S-、-SO-、-S(O)2-或-S(O)2N(R5)-代替；RB是氢、C1-8脂族或C3-C8环脂族基团，可选地被R取代；6或10元芳基环；5-10元杂芳基环，具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子；或者3-10元杂环基环，具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子；其中每个所述芳基、杂芳基或杂环基环可选地被一至五个RAr2取代；R是卤素、-R6、-OR6、-SR6、-OC(O)(C1-8脂族基团)、可选被R6取代的Ph、可选被R6取代的-O(Ph)、可选被R6取代的-CH2(Ph)、可选被R6取代的-CH2CH2(Ph)、-NO2、-CN、-N(R6)2、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)N(R6)2、-NR6CO2R6、-NR6NR6C(O)R6、-NR6NR6C(O)N(R6)2、-NR6NR6CO2R6、-C(O)C(O)R6、-C(O)CH2C(O)R6、-CO2R6、-C(O)R6、-C(O)N(R6)2、-OC(O)N(R6)2、-S(O)2R6、-SO2N(R6)2、-S(O)R6、-NR6SO2N(R6)2、-NR6SO2R6、-C(＝S)N(R6)2、-C(＝NH)-N(R6)2或-(CH2)yNHC(O)R6，其中y是1至4；或者同一碳原子上的两个R一起是＝O、＝S、＝NNHR7、＝NN(R7)2、＝NNHC(O)R7、＝NNHCO2(C1-8脂族基团)、＝NNHSO2(C1-8脂族基团)或＝NR7；每个RAr1或RAr2独立地选自卤素、-R6、-OR6、-SR6、可选被一至五个R6取代的Ph、可选被一或多个R6取代的-O(Ph)、可选被一至五个R6取代的-(CH2)y(Ph)、-NO2、-CN、-N(R6)2、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)N(R6)2、-NR6CO2R6、-NR6NR6C(O)R6、-NR6NR6C(O)N(R6)2、-NR6NR6CO2R6、-C(O)CH2C(O)R6、-CO2R6、-C(O)R6、-C(O)N(R6)2、-OC(O)N(R6)2、-S(O)2R6、-SO2N(R6)2、-S(O)R6、-NR6SO2N(R6)2、-NR6SO2R6、-C(S)N(R6)2、-C(NH)N(R6)2和-(CH2)yNHC(O)R6，其中y是1至4；或者两个相邻的RAr1或RAr2一起是1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；每个R5独立地是氢或者C1-4脂族基团；每个R7独立地是氢或可选被取代的C1-8脂族基团，其中R7的所述可选被取代的脂族基团的每个取代基独立地是-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、-OH、-O(C1-4脂族基团)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基团)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4脂族基团)、-C(O)N(C1-4脂族基团)2、-O(卤代(C1-4脂族基团))或卤代(C1-4脂族基团)；或同一氮上的两个R7与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环，具有1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；每个R6独立地是氢、可选被取代的C1-6脂族基团、未取代的5-6元杂芳基或杂环的环、-Ph或-O(Ph)，其中R6的所述可选被取代的脂族基团的每个取代基独立地是-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、-OH、-O(C1-4脂族基团)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基团)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4脂族基团)、-C(O)N(C1-4脂族基团)2、-O(卤代(C1-4脂族基团))或卤代(C1-4脂族基团)；或者同一氮上的两个R6与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环，具有1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子。
在一种实施方式中，X是氢或-N(R5)2。
在另一种实施方式中，每个Y1和Y2是N。
在另外一种实施方式中，Y1是N和Y2是CH。
在其他实施方式中，本发明化合物具有下式
在其他实施方式中，本发明化合物具有下式

在任意式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d化合物的一种实施方式中，LB是共价键、-CH2-或-N(R5)-。在进一步的实施方式中，LB是-N(R5)-。在更进一步的实施方式中，LB是-NH-。
在任意式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d化合物的一种实施方式中，RB是C1-8脂族或C3-C8环脂族基团，可选地被R取代；6或10元芳基环；5-10元杂芳基环，具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子；或者3-10元杂环基环，具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子；其中每个所述芳基、杂芳基或杂环基环可选地被一至五个RAr2取代。在另一种实施方式中，RB是可选被取代的苯基或5-6元杂芳基环。在另一种实施方式中，RB是可选被取代的杂芳基环，选自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑或噻唑。在进一步的实施方式中，RB是在3-位被取代的苯基环。
在任意式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d化合物的另外一种实施方式中，R3是可选被取代的苯基或5-6元杂芳基环，例如杂芳基环，选自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑或噻唑。
另一方面，本发明特征在于选自表1所列化合物的化合物。表1






本发明化合物的组合物、制剂和给药 按照另一方面，本发明的特征在于一种药物组合物，其包括式I、II-a、III-a、II-b、III-b、II-c、III-c、II-d、III-d化合物或表1所列化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。化合物在本发明组合物中的含量是这样的，其对于在生物样品或患者中可检测地抑制蛋白激酶、特别是c-Met而言是有效的。
优选地，本发明的组合物被配制成对需要这类组合物的患者给药。最优选地，本发明的组合物被配制成对患者口服给药。
本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
也将被领会到，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者酌情为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的前药、盐、酯、这类酯的盐或者任意其他加合物或衍生物，在对有需要的患者给药后能够直接或间接提供本文所述化合物或者其代谢产物或残余物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是c-Met的抑制剂。
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，661-19，1977中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在适当时，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、C1-8磺酸盐和芳基磺酸盐。
如上所述，药学上可接受的本发明组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本文所使用的，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体介质、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。在RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，21st edition，2005，ed.D.B.Troy，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York(其内容在此作为参考引入)中，公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。
能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，例如血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
本发明组合物可以被口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或者经由植入储库给药。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、眼内、肝内、损伤部位内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服、腹膜内或静脉内给药的。本发明组合物的无菌可注射剂型可以是水性或油性悬液。这些悬液可以按照本领域已知的技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂加以配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。
为此，可以采用任意品牌的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或相似的分散剂，它们常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和悬液。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型。
药学上可接受的本发明组合物可以口服给药，任意口服可接受的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水悬液或溶液。在口用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就胶囊剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口用需要水悬液时，将活性成分与乳化及悬浮剂混合。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
作为替代选择，药学上可接受的本发明组合物可以以栓剂形式给药，供直肠给药。它们可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，后者在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内熔化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
药学上可接受的本发明组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部用药容易达到的部位或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。适合的局部制剂容易根据每个这些部位或器官加以制备。
下肠道局部用药可以利用直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。也可以使用局部透皮贴剂。
就局部用药而言，药学上可接受的组合物可以配制在适合的软膏中，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。本发明化合物的局部给药载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，药物组合物可以配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
就眼用而言，药学上可接受的组合物可以配制成在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粉化悬液或者优选地在等渗的pH调节的无菌盐水中的溶液，二者都含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。作为替代选择，就眼用而言，药学上可接受的组合物可以配制在软膏中，例如矿脂。药学上可接受的本发明组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入法给药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成盐水溶液，采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂。
最优选地，药学上可接受的本发明组合物被配制成口服给药。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制备物，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。
本发明化合物可以与载体材料联合在单一剂型中形成组合物的量将因所治疗的宿主、特定的给药方式而异。优选地，组合物应当是这样配制的，以便能够对接受这些组合物的患者给予0.01-100mg/kg体重/天的抑制剂剂量。
依赖于所要治疗或预防的特定病症或疾病，在本发明的组合物中也可能存在在正常情况下给药治疗或预防该病症的附加治疗剂。本文所用的在正常情况下给药治疗或预防特定疾病或病症的附加治疗剂已知为“就所治疗的疾病或病症而言适当的”。
附加治疗剂在本发明组合物中的含量将不多于通常在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中给药的量。优选地，附加治疗剂在本文所公开的组合物中的量将是通常在包含该治疗剂作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。本发明化合物和组合物的用途 本发明的化合物或组合物可以作为单一疗法用于在患者中治疗增殖性疾病、病症或疾患或者减轻其严重性，对该患者给予有效量的本发明化合物或组合物。这类疾病、病症或疾患包括癌症，特别是转移性癌症，动脉粥样硬化和肺纤维化。
本文所用的术语“c-Met”与“cMet”、“MET”、“Met”、“肝细胞生长因子受体”或者本领域技术人员已知的其他命名是同义的。
术语“癌症”和“癌性”表示或者描述哺乳动物中通常以失调的细胞生长/增殖为特征的生理条件。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病。这类癌症的更确切实例包括肾上腺皮质癌；膀胱癌；骨癌；脑癌；乳腺癌；腹膜的癌症；宫颈癌；结肠癌；结直肠癌；子宫内膜或子宫癌；食道癌；眼癌；胆囊癌；胃肠癌；成胶质细胞瘤；各种类型的头颈癌；肝癌(hepatic carcinoma)；肝细胞癌；肾癌；喉癌；肝癌(liver cancer)；肺癌，例如肺的腺癌、小细胞肺癌、肺的鳞状癌、非小细胞肺癌；黑素瘤和非黑素瘤性皮肤癌；骨髓增殖疾患，例如真性红细胞增多、自发性血小板增多、慢性自发性骨髓纤维化、伴有骨髓纤维化的骨髓组织变形、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性嗜曙红细胞性白血病、嗜曙红细胞增多综合征、系统性肥大细胞病、非典型性CML或者青少年骨髓单核细胞性白血病；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌，包括良性前列腺增生；直肠癌；唾液腺癌；鳞状细胞癌；睾丸癌；甲状腺癌；和外阴癌。
包括给予本发明的c-Met抑制剂的治疗方法可以进一步包括对患者给予附加治疗剂(联合疗法)，该附加治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂，或者抗炎剂，其中该附加治疗剂就所治疗的疾病而言是适当的，并且该附加治疗剂与本发明化合物或组合物一起作为单一剂型或者与本发明化合物或组合物分开作为多重剂型一部分而给药。附加治疗剂可以与本发明化合物在相同时间或不同时间给药。在后者情况下，给药可以错开例如6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月或2个月。可以与本发明化合物联用的化学治疗剂或其他抗增殖剂的非限制性实例包括阿霉素、吉西他滨、环磷酰胺、地塞米松、依托泊苷、氟尿嘧啶、GleevecTM、干扰素、铂衍生物(例如卡铂)、托泊替康、紫杉醇、长春碱和长春新碱。
本发明的特征还在于抑制表达c-Met或肝细胞生长因子或此二者的细胞的方法，该方法包括使该细胞与本发明化合物或组合物接触，从而导致细胞生长的抑制。其生长能够被抑制的细胞的实例包括乳腺癌细胞、结直肠癌细胞、肺癌细胞、乳头状癌细胞、前列腺癌细胞、淋巴瘤细胞、结肠癌细胞、胰腺癌细胞、卵巢癌细胞、宫颈癌细胞、中枢神经系统癌细胞、成骨肉瘤细胞、肾癌细胞、肝细胞癌细胞、膀胱癌细胞、胃癌细胞、头颈鳞状癌细胞、黑素瘤细胞或白血病细胞。
本发明提供在生物样品中抑制c-Met激酶活性的方法，其包括使该生物样品与本发明的化合物或组合物接触。本文所用的术语“生物样品”表示来自体内的样品，非限制性地包括细胞培养物及其提取物；组织或器官样品或其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。在生物样品中抑制激酶活性、特别是c-Met激酶活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本贮存和生物学测定。
本发明也提供在患者中抑制c-Met激酶活性的方法，该方法包含对该患者给予本发明的化合物或组合物。在一种实施方式中，本发明包含在患者中治疗c-Met-介导病症或疾病或者减轻其严重性的方法。本文所用的术语“c-Met-介导疾病”或“c-Met-介导病症”表示已知c-Met在其中扮演角色的任意疾病状态或其他有害条件。术语“c-Met-介导疾病”或“c-Met-介导病症”也表示用c-Met抑制剂治疗有所缓解的那些疾病或病症。这类病症非限制性地包括癌症，例如结肠癌、胃腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、头部和颈部的癌症、前列腺癌、胰腺癌、CNS的癌症、成胶质细胞瘤或骨髓增殖性疾患，或者其他增殖性疾病，例如动脉粥样硬化和肺纤维化。
在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是就治疗一种或多种上述疾患或者减轻其严重性而言有效的量。根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗疾患或疾病或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。所需精确量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的类型、年龄与一般条件、感染的严重性、特定的药物、其给药方式等。化合物或组合物也可以与一种或多种其他治疗剂一起给药，正如上文所讨论的。
本发明化合物或其药物组合物也可以用于涂覆可植入的医药装置，例如假体、人工瓣膜、血管移植物、脉管斯坦特氏印模和导管。脉管斯坦特氏印模(支架)例如已经用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再狭窄)。不过，使用斯坦特氏印模或其他可植入装置的患者面临凝块生成或血小板活化的危险。通过将该装置预先涂覆包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物，可以防止或减轻这些所不希望的效果。
适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。涂有本发明化合物的可植入装置是本发明的另一种实施方式。这些化合物也可以被涂覆在可植入的医药装置上，例如珠粒，或者与聚合物或其他分子共同配制，得到“药物储库”，从而允许药物经过比药物水溶液给药更长的时间被释放。
本发明化合物的制备 下列定义描述本文所用的术语和缩写Ala 丙氨酸ATP 腺苷三磷酸Boc 叔丁氧羰基BSA 牛血清白蛋白DIEA二异丙基乙胺DMF 二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜DTT 二硫苏糖醇EDCI1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐ESMS电喷雾质谱Et2O乙醚EtOAc 乙酸乙酯EtOH乙醇HBTUO-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HEPES 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸HOBt羟基苯并三唑水合物HPLC高效液相色谱LC-MS 液相色谱-质谱Me 甲基MeOH甲醇NMP N-甲基吡咯烷Ph 苯基tBu 叔丁基TCA 三氯乙酸THF 四氢呋喃TEA 三乙胺TFA 三氟乙酸 本文所用的术语“Rt(min)”表示HPLC保留时间，以分钟计，与化合物有关。除非另有指示，用于获得所报道的保留时间的HPLC方法如下柱子Zorbax SB C18柱，3.0x150mm；梯度10-90％乙腈/水(0.1％TFA)，5分钟；流速1.0mL/分钟；检测254&214nm。
在Waters 20x100mm YMC-Pack Pro C18柱上进行反相HPLC纯化，使用线性水/乙腈(0.1％TFA)梯度，流速28mL/分钟。该梯度的起始和最终组成因每种化合物而异，分别在10-40％水和50-90％乙腈之间。
通用合成工艺 一般而言，本发明化合物可以借助本文所述方法或者本领域技术人员已知用于类似化合物制备的方法加以制备。下列非限制性反应方案和实施例供进一步例证发明。在表2中提供所选择的本发明化合物的物理化学鉴别。
I.三唑并哒嗪的制备 如反应方案1所示，含有可以相同或不同的离去基团LG和LG’(例如卤素、膦酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的式IV化合物与至多化学计算量的肼在适合的溶剂中反应，例如异丙醇，在微波照射下，在高温下，生成式V化合物。通常，反应温度高于60℃。随后式V化合物与式VI亚氨基酸酯(imidate ester)反应生成式VIII化合物，其中R1是如本文所述的，RA是适当保护的官能团，它能够后来转化为亲核基团或者适合于与亲核基团反应的基团。通常，该反应是在极性溶剂中、高温下进行的，例如回流的甲醇或乙醇。在一种变化中，式VII羧酸或其酯能够取代亚氨基酸酯，净态加热进行反应。在另一种变化中，取代亚氨基酸酯的羧酸可以与肼结构部分利用本领域技术人员已知的常规酰胺键生成试剂反应，例如1-苯并三唑-1-基氧基-双(吡咯烷子基)脲鎓六氟磷酸盐(BBC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐(HAPyU)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(AOP)、1-苯并三唑氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、7-偶氮苯并三唑氧基三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸盐(PyABOP)和1-苯并三唑氧基三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)。制备式VIII化合物后，它然后可以与式IX化合物进行催化剂-介导的交叉偶联反应，其中LB和RB是如本文另处所述的，生成式II-A化合物。催化剂可以是例如钯催化剂/配体系统(例如Pd(PPh3)4、Pd(PtBu3)4、Pd[P(Me)(tBu3)]4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)2、Pd2(dba)3BINAP或Pd2(dba)3P(o-tol)3(参见Fu和Littke，Angew.Chem.Int.Ed.414176-4211，2002；Nicolaou et al.，Angew.Chem.Int.Ed.444442-4489，2005；或者Hassen et al.，Chemical Reviews 102(5)1359-1469，2002)。反应通常是在碱的存在下进行的。式VI化合物的M基团可以是例如-B(O烷基)2或-B(OH)2(Suzuki反应)、-Mg-Hal(Kumada反应)、-Zn-Hal(Negishi反应)、-Sn(烷基)3(Stille反应)、-Si(烷基)3(Hiyama反应)、-Cu-Hal、-ZrCp2Cl或-AlMe2。反应方案1
如果需要的话，可以改变哒嗪环的官能化顺序，以便首先进行式IV化合物与式IX化合物的交叉偶联反应，继之以与肼反应生成式XI化合物，如反应方案2所示。反应方案2
如反应方案3所示，LG或LG’可以先与亲核基团反应，例如胺，生成式XII化合物，其余LG或LG’可以再被肼置换，生成式XIII化合物。这种化合物与亚氨基酸酯(或者羧酸或羧酸酯)反应，如上所述，则一起生成具有式II-B的三唑并哒嗪。反应方案3
II.三唑并噻二唑的制备 如反应方案4所示，式VII羧酸可以净态与硫代对称二氨基脲在加热(c.170℃)下进行缩合反应，生成式XIV的4-氨基-1，2，4-三唑-3-硫醇。式XIV化合物可以与式XV羧酸在回流的磷酰氯中反应，生成式III-A化合物，其中LB和RB是如本文关于式I化合物所定义的，RA是适当保护的官能团，例如羟基、氨基、巯基、羧基或磺酰基，它能够后来转化为亲核基团或者适合于与亲核基团反应的基团。
为了生成式III-B化合物，其中RA和RB是如上所述的，使式XIV化合物与异硫氰酸酯XVI在DMF中反应，同时加热。反应方案4
式II-A、II-B、III-A或III-B化合物可以进一步借助本领域技术人员已知的去保护和/或活化技术转化生成适合于进一步合成操作的化合物，如反应方案5所示，其中Het代表式II化合物的三唑并哒嗪杂芳基环系或者式III化合物的三唑并噻二唑杂芳基环系。反应方案5
为了可以更加充分地理解本文所述发明，阐述下列实施例。应当理解，这些实施例仅供举例说明，不被解释为以任何方式限制本发明。实施例1.N-((R)-1-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)-3-氨基吡嗪-2-甲酰胺(化合物XX)的制备

(步骤1-i)将3-氯苯胺(10g，79mmol)和3，6-二氯哒嗪(10g，68mmol)合并在EtOH(50mL)中，将反应混合物加热至回流过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠(各200mL)稀释，有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩溶液，得到固体。将该固体悬浮在Et2O中，滤出产物6-氯-N-(3-氯苯基)哒嗪-3-胺，为米色固体(7.7g，32mmol，47％收率)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)9.67(s，1H)，8.02(t，J＝2.0Hz，1H)，7.62(d，J＝9.3Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，7.35(t，J＝8.1Hz，1H)，7.23(d，J＝9.3Hz，1H)，7.04-7.02(m，1H)。
(步骤1-ii)将6-氯-N-(3-氯苯基)哒嗪-3-胺(88.1g，367mmol)悬浮在1∶6三甘醇/水合肼中，加热至回流4小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，滤出固体。将该固体用Et2O研制，得到产物N-(3-氯苯基)-6-肼基哒嗪-3-胺，为褐色固体(60g，254mmol，69％收率)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)9.23(s，1H)，8.09(t，J＝1.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝9.4Hz，1H)，7.00(d，J＝9.4Hz，1H)，6.85(dd，J＝1.3，7.8Hz，1H)。
(步骤1-iii)将N-(3-氯苯基)-6-肼基哒嗪-3-胺(2.4g，10mmol)与Boc-D-Ala-OH(2.0g，10.5mmol)、HBTU(4.4g，11.6mmol)合并在DMF中，加入DIEA(2.0mL，11.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，倒入乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠中。有机层经硫酸钠干燥，浓缩成油，经过硅胶柱色谱纯化(EtOAc至10％MeOH/EtOAc)，得到产物叔丁基(R)-1-(6-(3-氯苯基氨基)哒嗪-3-基氨基氨甲酰基)乙基氨基甲酸酯(1.38g，3.4mmol，34％)。
(步骤1-iv)将叔丁基(R)-1-(6-(3-氯苯基氨基)哒嗪-3-基氨基氨甲酰基)乙基氨基甲酸酯(1.38g，3.3mmol)在20mL二氧杂环己烷中的溶液加热至回流16小时。使反应混合物冷却至室温，用50mLEt2O稀释，滤出产物叔丁基(R)-1-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基氨基甲酸酯，为黄色固体(0.90g，2.3mmol，70％收率)。
(步骤1-v & 1-vi)将叔丁基(R)-1-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基氨基甲酸酯(110mg，0.28mmol)溶于5mLTFA/CH2Cl2(1∶1)，放置20min。在减压下除去溶剂，加入CH2Cl2，除去4次，以除去残留的TFA。将所得胺溶于DMF，加入3-氨基吡嗪-2-甲酸(200mg，1.4mmol)、HBTU(0.50g，1.3mmol)和DIEA(1mL，5.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入乙酸乙酯/0.1M NaOH中。有机层经硫酸钠干燥，浓缩得到油。该油经过反相HPLC纯化。浓缩含有纯产物的级分，得到N-((R)-1-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)-3-氨基吡嗪-2-甲酰胺，为黄色固体(60mg，0.13mmol，48％收率)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)10.43(s，1H)，9.19(d，J＝8.1Hz，1H)，8.22-8.20(m，2H)，7.89(t，J＝2.0Hz，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.33(m，2H)，7.07(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)，5.76-5.71(m，1H)，1.75(d，J＝6.9Hz，3H)；MH+410.2。实施例2.1-((R)-1-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)脲的制备
(步骤2-i)将叔丁基(R)-1-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基氨基甲酸酯(50mg，0.13mmol)溶于5mLTFA∶CH2Cl2(1∶1)，放置20min。在减压下除去溶剂，加入CH2Cl2，除去4次，以除去残留的TFA。将胺溶于1mL NMP，加入3-异氰酰基吡啶(20mg，0.17mmol)，继之以加入DIEA(0.086mL，0.5mmol)。将反应混合物在100℃下微波照射10min，装上制备型反相HPLC柱，用H2O/CH3CN 0.1％TFA梯度洗脱柱子。合并含有纯产物的级分，浓缩，加入6M HCl，浓缩所得溶液，得到产物1-((R)-1-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)脲，为HCl盐(31mg，0.076mmol，58％收率)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)10.30(s，1H)，10.00(s，1H)，9.10(d，J＝2.2Hz，1H)，8.45(d，J＝5.4Hz，1H)，8.31(dd，J＝1.2，8.7Hz，1H)，8.16(d，J＝9.8Hz，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.76(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，7.23(d，J＝9.9Hz，1H)，7.06(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)，5.52(t，J＝7.3Hz，1H)，1.68(d，J＝7.0Hz，3H)；MH+409.20。实施例3.N-(3-氯苯基)-3-(2-(N-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-N-(甲基)氨基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺的制备
(步骤3-i)将N-(3-氯苯基)-6-肼基哒嗪-3-胺(4.0g，17mmol))溶于HCl/Et2O(20mL)，搅拌10min。浓缩反应混合物，溶于DMF(20mL)，加入2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(5.2g，34mmol)。搅拌3小时后，有沉淀开始生成。搅拌另外一小时后，过滤反应混合物，得到产物3-(氯甲基)-N-(3-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺，为白色固体(4g，13.6mmol，80％收率)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)10.40(s，1H)，8.19(d，J＝9.8Hz，1H)，8.13(t，J＝1.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.7，8.2Hz，1H)，7.40(t，J＝8.1Hz，1H)，7.28(d，J＝9.9Hz，1H)，7.11-7.09(m，1H)。
(步骤3-ii)将3-(氯甲基)-N-(3-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺(210mg，0.71mmol)悬浮在2mL 40％甲胺水溶液中，将该悬液在100℃下微波照射10min。使反应混合物冷却至室温，滤出褐色固体，在真空中干燥，得到产物N-(3-氯苯基)-3-((甲基氨基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺(126mg，0.43mmol，61％收率)MH+＝289.02。
(步骤3-iii)将N-(3-氯苯基)-3-((甲基氨基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺(40mg，0.14mmol)与2-氨基吡啶-3-甲醛(20mg，0.16mmol)合并在甲醇(1mL)与乙酸(5滴)中。向该溶液分两次加入固体NaCNBH3(60mg，0.43mmol)。1小时后，加入20mg更多的醛，继之以加入30mg更多的NaCNBH3。将反应混合物搅拌过夜，继之以在真空中浓缩，得到固体。将该固体溶于NMP，过滤，经过反相HPLC纯化。浓缩含有纯产物的级分，得到固体，用6N HCl处理，在真空中浓缩，得到产物N-(3-氯苯基)-3-(2-(N-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-N-(甲基)氨基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺，为双-HCl盐(21mg，0.045mmol，34％收率)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)10.45(s，1H)，8.22(d，J＝9.8Hz，2H)，8.16(d，J＝5.7Hz，1H)，8.02(d，J＝6.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42(t，J＝8.1Hz，1H)，7.30(d，J＝9.9Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，6.91(t，J＝6.8Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.28(s，2H)，2.70(s，3H)；MH+395.17。实施例4.3-(((吡啶-3-基)甲氧基)甲基)-N-(3-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺的制备
(步骤4-i)将氢化钠(60％)(0.44g，11mmol)加入到(吡啶-3-基)甲醇(1.09g，10mmol)的THF溶液中。将反应混合物在室温下搅拌10min，加入溴乙酸乙酯(1.8g，11mmol)，继之以加入20mg四丁基碘化铵。将反应混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠稀释，有机层经硫酸钠干燥。浓缩溶液成油，经过硅胶柱色谱纯化，得到产物乙基2-((吡啶-3-基)甲氧基)乙酸酯，为褐色的油(0.63g，3.2mmol，32％收率)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)8.63(d，J＝1.8Hz，1H)，8.59(dd，J＝1.5，4.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝4.9，7.7Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15(s，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
(步骤4-ii)将乙基2-((吡啶-3-基)甲氧基)乙酸酯(65mg，0.33mmol)和N-(3-氯苯基)-6-肼基哒嗪-3-胺(60mg，0.25mmol)合并在16x100mm试管中，放置在160℃油浴中达15min。将残余物溶于1mL DMSO，经过反相HPLC纯化。在真空中浓缩含有纯产物的级分，得到固体，溶于HCl/甲醇，在真空中浓缩，得到黄色固体产物3-(((吡啶-3-基)甲氧基)甲基)-N-(3-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺，为HCl盐(22mg，0.055mmol，22％收率)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)10.25(s，1H)，8.80(s，1H)，8.77(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(d，J＝9.9Hz，1H)，8.07(t，J＝2.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝5.6，7.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝9.9Hz，1H)，7.08-7.06(m，1H)，5.11(s，2H)，4.89(s，2H)；MH+367.3。实施例5.2-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺的制备
(步骤5-i)将N-(3-氯苯基)-6-肼基哒嗪-3-胺(1g，4.25mmol)溶于乙醇(10mL)，加入丙二酸二乙酯(2g，12.76mmol)。在150℃下微波照射30min后，浓缩反应混合物至干，溶于乙酸乙酯，过滤得到产物乙基2-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙酸酯，为固体(1.1g，3.3mmol，78％收率)。
(步骤5-ii)将乙基2-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙酸酯(1g，3mmol)用LiOH(72.0mg 3mmol)的1∶1THF∶H2O溶液在60℃下处理6小时。浓缩反应混合物至干，溶于甲醇，滤出产物2-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙酸锂，为白色固体(600mg，1.9mmol，63％收率)。
将2-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙酸锂(50mg，0.16mol)溶于DMF(3mL)，加入EDCI(45mg，0.24mmol)、HOBt(32mg，0.24mmol)、Et3N(30ul，0.32mmol)和3-氨基吡啶。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，浓缩有机层至干。经过反相HPLC纯化，得到产物2-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺。III.可用于Suzuki偶联的中间体 在有些本发明化合物的制备期间，通过偶联金属化/代硼酸化结构部分与芳基卤化物，可以制备有用的中间体。特别便利的方法是芳基代硼酸或代硼酸酯结构部分与芳基卤化物反应，例如芳基氯化物、溴化物或碘化物。这种方法是本领域技术人员已知的Suzuki反应，参见美国专利No.6,939,985和6,559,310，和美国专利申请No.20040133028。就本发明化合物的制备而言，一种特别有用于这种反应的芳基卤化物中间体是甲基2-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸酯，可以从Bionet，Inc.购买。两种其他有用的中间体是甲基3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸酯和5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺，分别如实施例6和7所述制备。下列实施例8提供利用Suzuki反应制备本发明化合物的实例。实施例6.甲基3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸酯的制备
(步骤6-i)向甲基3-氨基吡嗪-2-甲酸酯(5g，32.65mmol)的20mL热乙酸溶液滴加2.8mL溴。将反应混合物放置10min，然后加入到150mL水中。收集沉淀，用水洗涤。在真空中干燥后，所得橙色固体甲基3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸酯可以直接使用，无需进一步纯化。
(步骤6-ii)向甲基3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸酯(1g，4.33mmol)的10mL THF溶液加入LiOH(540mg，12.86mmol)的20mL水溶液。将混合物在室温下搅拌4小时，用6M HCl酸化至pH 2。过滤收集黄色沉淀，用水洗涤。在真空中干燥后，产物3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸(600mg，2.75mmol，64％收率)可以直接用于下一反应，无需进一步纯化。实施例7.5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺的制备
(步骤7-i)向5-溴-2-氯吡啶-3-甲腈(2g，9.22mmol)的30mL正丁醇溶液加入2mL无水肼。将反应混合物在回流下加热14小时，冷却至室温。蒸发除去溶剂，将残余物倒入饱和NaHCO3溶液。收集所得沉淀，用水洗涤。在真空中干燥后，产物5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺可以直接使用，无需进一步纯化。实施例8.(R)-3-(1-氨基乙基)-N-(3-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-6-(呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
(步骤8-i)将充分混合的Cbz-D-Ala-OH(15g，67.2mmol)与氨基硫脲(7.135g，67.2mmol)的净混合物迅速带到172℃。15分钟后除去热源，趁热向混合物加入水(200mL)。搅拌2小时后，过滤所得悬液，用水洗涤。收集固体，在真空中干燥过夜，得到14g白色固体。将该产物悬浮在Et2O(200mL)中，过滤，在真空中干燥，得到11.0g(R)-苄基1-(5-巯基-4-氨基-4H-1，2，4-三唑并-3-基)乙基氨基甲酸酯，为白色固体ESMS MH+＝294。
(步骤8-ii)将(R)-苄基1-(5-巯基-4-氨基-4H-1，2，4-三唑并-3-基)乙基氨基甲酸酯(1.32g，4.5mmol)在乙醇(15mL)中的混合物加热至80℃，加入3-氯苯基异硫氰酸酯(1.3g，7.65mmol)和二环己基碳二亚胺(1.11g，5.4mmol)。4小时后，将反应物冷却，用等体积乙醚稀释，过滤。滤饼用另外的乙醚洗涤，收集固体，在真空中干燥，得到0.94g(R)-苄基1-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)乙基氨基甲酸酯ESMS MH+＝429。
(步骤8-iii)向(R)-苄基1-(6-(3-氯苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)乙基氨基甲酸酯(0.39g，0.92mmol)的乙酸(20mL)悬液加入48％氢溴酸的水溶液(10mL)。将混合物加热至90℃达2小时。冷却至室温后，浓缩所得溶液至原始体积的1/3，倒在冰上，用2N氢氧化钠调节pH至8。过滤所得沉淀，用水洗涤，在真空中干燥过夜，得到(R)-3-(1-氨基乙基)-N-(3-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-6-胺(0.19g)ESMS MH+＝294。
(步骤8-iv)将甲基3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸酯(700mg，3mmol)溶于二氧杂环己烷(4mL)，在微波容器中还含有3-呋喃代硼酸(0.36g，3.2mmol)、乙酸钾(980mg 10mmol)和四(三苯膦)钯(200mg，0.17mmol)。通入氮达5分钟，继之以密封容器，在170℃下微波照射混合物达20分钟。将反应混合物用乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠稀释，经硫酸钠干燥，浓缩得到固体，经过硅胶柱色谱纯化(0至70％EtOAc/己烷)，得到甲基3-氨基-6-(呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酸酯，为固体。将该甲基酯溶于THF/MeOH，加入LiOH水合物(150mg，3.6mmol)的水溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，浓缩至一半体积，用乙酸乙酯/10％柠檬酸水溶液稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥，在真空中浓缩，得到3-氨基-6-(呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酸，为固体(0.46g，2.3mmol，77％总收率)。
(步骤8-v)向(R)-3-(1-氨基乙基)-N-(3-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-6-胺(0.141g，0.483mmol)在DMF(3mL)中的混合物加入3-氨基-6-(呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酸(0.066g，0.322mmol)、HBTU(0.159g，0.42mmol)和TEA(0.135ml，0.966mmol)。2小时后，将混合物用水稀释，收集所得固体。将该固体先后用20％乙醇/乙醚、亚甲基氯和甲醇洗涤，然后在真空中干燥，得到(R)-3-(1-氨基乙基)-N-(3-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-6-(呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(0.09g)1H NMR 300MHz DMSO-d610.8(s，1H)，9.21(s，1H)，8.61(s，1H)，8.38(s，1H)，7.68(s，1H)，7.51(s，1H)，7.39(d，2H)，7.13(m，3H)，7.05(d，2H)，5.69(m，1H)，1.76(d，3H)；ESMS MH+＝482。
本发明化合物的生物学测定法 实施例9.c-Met抑制作用的Ki测定 利用标准放射性测定法筛选本发明化合物抑制c-Met激酶活性的能力。简而言之，在这种激酶测定法中，考量33P-ATP中末端33P-磷酸向底物polyE4Y的转移。在96孔平板中进行测定，每孔的最终体积为100μL，其中含有1.0nM c-Met、100mm HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.01％BSA、1mM DTT、0.5mg/mLpolyE4Y和35μM ATP。因此，将本发明化合物溶于DMSO，制备10mm初始储备溶液。然后在DMSO中进行系列稀释，得到最终的测定用溶液。向每孔加入1.5μL等分试样的DMSO或抑制剂的DMSO溶液。反应开始于33P-ATP和polyE4Y(从Sigma获得)的加入。20min后，用含有4mM ATP的50μL 30％三氯乙酸(TCA)淬灭反应。将反应混合物转移至0.66mm GF过滤平板(Corning)，用5％TCA洗涤三次。加入50μL Ultimate GoldTM高效闪烁剂(Packard Bioscience)后，在Packard TopCount NXT微量平板闪烁与发光计数器(PackardBioScience)中计数样品。利用Microsoft Excel Solver宏计算Ki值，将数据带入竞争性紧密结合性抑制作用的动力学模型。在表2中提供所选择的Ki值，其中“A”代表Ki为0.25μM或以下，“B”代表Ki大于0.25μM且小于或等于2.5μM，“C”代表Ki值大于2.5μM。表2. 本说明书引用的所有出版物和专利都结合在此作为参考，如同每一出版物或专利都被具体和分别结合作为参考一样。尽管出于理解清楚的目的已经借助举例说明相当详细地描述过上述发明，不过将为本领域技术人员显而易见的是，鉴于本发明的教导，可以对其进行某些改变和修饰，而不背离所附权利要求的精神或范围。
权利要求
1.具有下式的化合物
或者其药学上可接受的盐或前药，其中
LA选自-C(O)NR4-、-C(S)NR4-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)-、-NR4C(S)-、-NR4S(O)2-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(S)NR4-或-C(R4)2Q-，其中Q是-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X是氢、卤素、-OH、-OR5、-SR5、-CN或-N(R5)2，或者X与LA的C(R4)2一起构成5-或6-元杂芳族环，含有1至2个选自N、O或S的杂原子；
每个Y1或Y2是N或CH，其中至少一个Y1或Y2必须是N；
Z是-S-或-CH＝CH-；
每个R1独立地是氢或者C1-4脂族基团，可选地被独立选自如下的取代基取代卤素、-OH、-OR5、-SR5、-NO2、-CN或-N(R5)2，或者键合于同一碳原子的两个R1基团构成3-5元环，可选地含有1-2个选自N、O或S的原子；
R2是氢、卤素或C1-4脂族基团，或者R2和R3与它们所键合的碳一起构成6-元芳基或5-6元杂芳基环，其中每个环可选地被至多两个RAr1取代；
R3是C1-8脂族或C3-C8环脂族基团，可选地被R取代；6或10元芳基；5-10元杂芳基，具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子；或者3-10元杂环基，具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子；其中每个所述芳基、杂芳基或杂环基可选地被一至五个RAr1取代，或者R3和R2一起构成6-元芳基或5-6元杂芳基环，其中每个环可选地被至多两个RAr1取代；
每个R4独立地是氢或者C1-4脂族基团，可选地被1-5个独立选自如下的基团取代卤素、C1-4脂族基团、卤代(C1-4脂族基团)、OR5、O(卤代(C1-4脂族基团))、NO2、CN、CO2R5、C(O)N(R5)2或N(R5)2；
LB是RB与LB所键合的碳之间的共价键，或者是饱和或不饱和的C1-4次烷基链，它可选地被1-5个独立选自如下的基团取代卤素、C1-4脂族基团、卤代(C1-4脂族基团)、OR5、O(卤代(C1-4脂族基团))、NO2、CN、CO2R5、C(O)N(R5)2或N(R5)2，其中所述次烷基链的至多两个饱和碳被-C(O)-、-C(O)N(R5)-、-C(O)N(R5)N(R5)-、-CO2-、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-N(R5)CO2-、-N(R5)S(O)2-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)N(R5)-、-O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R5)-、-S-、-SO-、-S(O)2-或-S(O)2N(R5)-代替；
RB是氢、C1-8脂族基团、C3-C8环脂族基团，可选地被R取代；6或10元芳基环；5-10元杂芳基环，具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子；或者3-10元杂环基环，具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子；其中每个所述芳基、杂芳基或杂环基环可选地被一至五个RAr2取代；
R是卤素、-R6、-OR6、-SR6、-OC(O)(C1-8脂族基团)、可选被R6取代的Ph、可选被R6取代的-O(Ph)、可选被R6取代的-CH2(Ph)、可选被R6取代的-CH2CH2(Ph)、-NO2、-CN、-N(R6)2、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)N(R6)2、-NR6CO2R6、-NR6NR6C(O)R6、-NR6NR6C(O)N(R6)2、-NR6NR6CO2R6、-C(O)C(O)R6、-C(O)CH2C(O)R6、-CO2R6、-C(O)R6、-C(O)N(R6)2、-OC(O)N(R6)2、-S(O)2R6、-SO2N(R6)2、-S(O)R6、-NR6SO2N(R6)2、-NR6SO2R6、-C(＝S)N(R6)2、-C(＝NH)-N(R6)2或-(CH2)yNHC(O)R6，其中y是1至4；或者同一碳原子上的两个R一起是＝O、＝S、＝NNHR7、＝NN(R7)2、＝NNHC(O)R7、＝NNHCO2(C1-8脂族基团)、＝NNHSO2(C1-8脂族基团)或＝NR7；
每个RAr1或RAr2独立地选自卤素、-R6、-OR6、-SR6、可选被一至五个R6取代的Ph、可选被一或多个R6取代的-O(Ph)、可选被一至五个R6取代的-(CH2)y(Ph)、-NO2、-CN、-N(R6)2、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)N(R6)2、-NR6CO2R6、-NR6NR6C(O)R6、-NR6NR6C(O)N(R6)2、-NR6NR6CO2R6、-C(O)CH2C(O)R6、-CO2R6、-C(O)R6、-C(O)N(R6)2、-OC(O)N(R6)2、-S(O)2R6、-SO2N(R6)2、-S(O)R6、-NR6SO2N(R6)2、-NR6SO2R6、-C(S)N(R6)2、-C(NH)N(R6)2和-(CH2)yNHC(O)R6，其中y是1至4；或者两个相邻的RAr1或RAr2一起是1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
每个R5独立地是氢或者C1-4脂族基团；
每个R7独立地是氢或者可选被取代的C1-8脂族基团，其中R7的所述可选被取代的脂族基团的每个取代基独立地是-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、-OH、-O(C1-4脂族基团)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基团)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4脂族基团)、-C(O)N(C1-4脂族基团)2、-O(卤代(C1-4脂族基团))或卤代(C1-4脂族基团)；或者同一氮上的两个R7与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环，具有1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；
每个R6独立地是氢、可选被取代的C1-6脂族基团、未取代的5-6元杂芳基或杂环的环、-Ph或-O(Ph)，其中R6的所述可选被取代的脂族基团的每个取代基独立地是-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、-OH、-O(C1-4脂族基团)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基团)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4脂族基团)、-C(O)N(C1-4脂族基团)2、-O(卤代(C1-4脂族基团))或卤代(C1-4脂族基团)；或者同一氮上的两个R6与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环，具有1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子。
2.根据权利要求1的化合物，其中X是氢或-N(R5)2。
3.根据权利要求1的化合物，具有下式
4.根据权利要求1的化合物，具有下式
5.根据权利要求1的化合物，具有下式
6.根据权利要求1-5任意一项的化合物，其中每个Y1和Y2是N。
7.根据权利要求1-5任意一项的化合物，其中Y1是N，Y2是CH。
8.根据权利要求1-7任意一项的化合物，其中R3是可选被取代的苯基或5-6元杂芳基环。
9.根据权利要求8的化合物，其中R3是可选被取代的杂芳基环，选自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑或噻唑。
10.根据权利要求1-7任意一项的化合物，其中RB是C1-8脂族基团、C3-C8环脂族基团，可选地被R取代；6或10元芳基环；5-10元杂芳基环，具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子；或者3-10元杂环基环，具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子；其中每个所述芳基、杂芳基或杂环基环可选地被一至五个RAr2取代。
11.根据权利要求1-7任意一项的化合物，其中LB是共价键、-CH2-或-N(R5)-。
12.根据权利要求11的化合物，其中LB是-N(R5)-。
13.根据权利要求12的化合物，其中R5是氢。
14.根据权利要求11的化合物，其中RB是可选被取代的苯基或5-6元杂芳基环。
15.根据权利要求14的化合物，其中RB是在3-位被取代的苯基环。
16.根据权利要求14的化合物，其中RB是可选被取代的杂芳基环，选自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑或噻唑。
17.化合物，选自由下列化合物组成的组
18.药物组合物，包含根据权利要求1-17任意一项的化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
19.根据权利要求18的组合物，另外包含治疗剂，选自化学治疗剂、抗增殖剂、治疗动脉粥样硬化的药物或者治疗肺纤维化的药物。
20.根据权利要求1-17任意一项的化合物或者根据权利要求18的组合物的用途，用于在患者中治疗增殖性疾患或者减轻其严重性。
21.根据权利要求20的用途，其中所述增殖性疾患是转移性癌症。
22.根据权利要求20的用途，其中所述增殖性疾患是结肠癌、胃腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、头部和颈部的癌症、前列腺癌、胰腺癌、CNS的癌症、成胶质细胞瘤或骨髓增殖性疾患。
23.根据权利要求20的方法，其中所述增殖性疾患是动脉粥样硬化或肺纤维化。
24.根据权利要求23的方法，其中所述附加治疗剂是阿霉素、雷帕霉素、吉西他滨、环磷酰胺、地塞米松、依托泊苷、氟尿嘧啶、甲磺酸伊马替尼、干扰素、卡铂、托泊替康、紫杉醇、长春碱或长春新碱。
25.在生物样品中抑制c-Met激酶活性的方法，包含使所述生物样品与根据权利要求1-17任意一项的化合物或者根据权利要求18的组合物接触。
全文摘要
本发明提供可用作c-Met酪氨酸激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和在各种增殖性疾患的治疗中使用这些组合物的方法。
文档编号C07D497/04GK101796056SQ200780039034
公开日2010年8月4日 申请日期2007年9月18日 优先权日2006年9月18日
发明者A·阿罗诺夫, J·科姆, J·考特, D·戴宁格尔, D·劳弗, 李磐, K·麦金蒂, S·南塔库玛, D·斯塔莫斯, K·坦纳 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司