一种玉米黄质的合成方法

专利名称：一种玉米黄质的合成方法
技术领域：
本发明涉及化合物的合成方法，尤其涉及一种玉米黄质的合成方法。
背景技术：
类胡萝卜素在自然界广泛存在，在人体中发现的类胡萝卜素主要包括a-胡 萝卜素、P-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质、隐黄质和番茄红素。其中J3-胡萝卜 素等是VA的前体，由于它们在人体内可转化成VA ，所以早就受到人们的关 注。随着对类胡萝卜素研究的深入，不能转化为VA但对人体有重要生理功能 的叶黄素、玉米黄质逐渐被人们发现和认知。
在慢性疾病防治方面，玉米黄质具有区别于其它类胡萝卜素的特殊作用， 在保护视力、预防心血管疾病和癌症以及增强免疫力方面具有独特的生理功 能。研究表明，人眼视网膜黄斑色素是由饮食中存在的两种叶黄素(xanthophylls) 即叶黄素(lutein)和玉米黄质(zeaxanthin)组成。两种色素具有吸收对视网膜损伤 最大的蓝色光波的功能。人体内活性氧自由基(reactive oxygen species,简称ROS) 是损害人体健康的重要因素，而叶黄素和玉米黄质能阻止自由基对生物膜的侵 害，淬灭单线态氧和捕获活性氧自由基，具有特定的抗氧化作用。 1. Isler等提出了一步还原法[Helv. Chim. Acta 39 (1956) 2041; Justus Liebigs Ann. Chem. 603(1957)129]合成玉米黄质，该路线由去氢玉米黄质通过还原反应得到玉 米黄质。反应式如下
另外，Helv. Chim. Acta 65 (7) 1982， 2198-2211也有报道由环氧化合物制备 玉米黄质的方法，反应式如下虽然这两种方法反应步骤短，操作容易；但缺点是由于原料难以得到。 2. Widmer等提出的C15+C10+C15路线[Helv. Chim. Acta 73 (4) 1990, 861-867.], 该路线由两分子C15膦盐和一分子CIO经Wittig反应得到玉米黄质，反应式如 下
Ellis等提出的C25+C15路线[Helv. Chim. Acta 64 (4) 1981， 1092-1097.]，该
路线由一分子C15膦盐和一分子C25醛经Wittig反应得到玉米黄质，反应式如 下上述两条路线所用C15膦盐中间体反应步骤多、操作复杂，收率低。 3. Karrer等提出的以斑蝥黄为原料的合成的路线[Hdv. Chim. Acta 18 (1935), 477-479.]，斑蝥黄以苯为溶剂，在铝盐存在的情况下，还原得到玉米黄质，反应 式如下
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该路线中所用原料斑蝥黄的制备反应步骤多，操作复杂。

发明内容
本发明的目的是针对上述路线中存在的问题，提供一种玉米黄质的合成方法。
玉米黄质的合成方法包括如下步骤
1)将0.11molMg、 0.02 0.03mol溴乙烷、0.001 0.002mol碘、四氢呋喃 加入反应器中，加热至30 35。C，滴加0.11mol溴乙垸，滴毕，保温反应直至Mg完全消失，分批加入0.05molC22的共轭二炔多烯化合物，保温反应，直至形 成均匀的粘性溶液，升温至50 60。C，滴加0.1 0.5moLC9酮，滴毕，保温反 应6 10小时，降温至10 2(TC以下，滴加10 20%稀硫酸100 300ml，用 CH2Cl2萃取2 3次，水洗2 3次，减压除去CH2Cl2，得异黄素；
2)将0.04 0.05mol异黄素、有机溶剂加入反应器中，加入反应器中，搅 拌溶解，冷却至10 20。C,搅拌下加入0.15 0.45mol锌粉，滴加l 5mol冰 醋酸，滴加时间1 3小时，滴毕保温1 2小时，过滤，滤液加10 20%Na2CO3 中和，分出有机层，水洗2 3次，无水MgS04干燥，减压浓縮，加无水乙醚， 冷却至10 20'C，过滤，干燥，得玉米黄质。
所述的有机溶剂为CH2Cl2或CHC13。有机溶剂优选为CH2C12。 本发明的优点是1 )采用C22烯炔双格氏试剂为起始原料，经两步反应合
成玉米黄质，总收率高。2 )在玉米黄质的合成中，反应选择性好，副产物少。
3 )该方法工艺较简单，操作方便。
具体实施例方式
本发明采用以下方法合成目标产物玉米黄质(D):即以双格氏化合物(B) 为原料，与化合物(A)反应得到异黄素(C)，经还原得到玉米黄质(D)。 反应式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>下面结合实施例对本发明予以详细说明。 实施例1
1)将0.11molMg、 0.02mol溴乙烷、O.OOlmol碘、四氢呋喃加入反应器中， 加热至30。C，滴加0.11mol溴乙垸，滴毕，保温反应直至Mg完全消失，分批 加入0.05mol C22的共轭二炔多烯化合物，保温反应，直至形成均匀的粘性溶液， 升温至50'C，滴力B0.1moLC9酮，滴毕，保温反应6小时，降温至10'C以下， 滴加10%稀硫酸100ml，用CH2C12萃取2次，水洗2次，减压除去CH2C12， 得异黄素22.6g，收率80.0%; m.p.:188-190°C。
2)将0.04mol异黄素、CH2C12加入反应器中，加入反应器中，搅拌溶解， 冷却至1(TC，搅拌下加入0.15mol锌粉，滴加lmol冰醋酸，滴加时间1小时， 滴毕保温l小时，过滤，滤液加10。/。Na2CO3中和，分出有机层，水洗2次， 无水MgS04干燥，减压浓縮，加无水乙醚，冷却至1(TC,过滤，干燥，得玉 米黄质20.5g，收率90.2%。 m.p.:206-208°C。 实施例2
1) 将0.11molMg、 0.03mol溴乙烷、0.002mol碘、四氢呋喃加入反应器中， 加热至35-C，滴加0.11mol溴乙垸，滴毕，保温反应直至Mg完全消失，分批 加入0.05mol C22的共轭二炔多烯化合物，保温反应，直至形成均匀的粘性溶液， 升温至60。C，滴力n0.5moLC9酮，滴毕，保温反应10小时，降温至20。C以下， 滴加20X稀硫酸300ml，用CH2C12萃取3次，水洗3次，减压除去CH2C12, 得异黄素26.1g，收率92.4%; m.p.:188-190。C。
2) 将0.05mol异黄素、CHC13加入反应器中，加入反应器中，搅拌溶解， 冷却至2(TC，搅拌下加入0.45mol锌粉，滴加5mo1冰醋酸，滴加时间3小时， 滴毕保温2小时，过滤，滤液加20。/。Na2CO3中和，分出有机层，水洗3次， 无水MgS04干燥，减压浓縮，加无水乙醚，冷却至20'C，过滤，干燥，得玉 米黄质25.8g，收率90.9%。 m.p.:206-208°C。
实施例3
1)在1000ml烧瓶中加入THF300ml， Mg2.6g， 2g溴乙烷，O.lg碘，加热 使之引发，然后控制反应温度为30 35。C，滴加剩余的12g溴乙垸，滴毕，保 温反应直至Mg完全消失。然后向上述反应液中分批加入14.4 g(0.05mo1) C22的 共轭二炔多烯化合物(E)，保温反应，直至形成均匀的粘性溶液。升温至50 °C， 滴加含有22.8g(0.10moL)化合物(A)的200ml THF溶液，滴毕，保温反应8 小时，降温至20'C以下，然后向反应液中滴加10%稀硫酸100ml，3x400ml CH2C12萃取，CH2Cb层用3x400水洗，减压除去CH2Cl2,得异黄素(C) 22.6g, 收率80.0%; m.p.:188-190。C。
2)在1000ml烧瓶中加入异黄素(C) 22.6g， CH2Cl2400ml,搅拌溶解，冷 却至2(TC以下，强烈搅拌下加12g锌粉，滴加60ml冰醋酸，滴加时间1小时 左右，滴毕保温l小时。过滤除去固体物，滤液加20。/。Na2CO3中和至中性， 分出有机层，2x300ml水洗，13g无水MgS04干燥，减压浓縮至60ml，加无水 乙醚100ml，冷却至2(TC以下，过滤，干燥，得玉米黄质(D)21.0g，收率92.5 %。 m.p. :206-208 。C。 实施例4
1) 在1000ml烧瓶中加入THF300ml， Mg2.6g， 2g溴乙烷，O.lg碘，加热 使之引发，然后控制反应温度为30 35t:，滴加剩余的12g溴乙烷，滴毕，保 温反应直至Mg完全消失。然后向上述反应液中分批加入14.4 g(0.05mo1) C22的 共轭二炔多烯化合物(E)，保温反应，直至形成均匀的粘性溶液。升温至50 °C, 滴加含有45.6g(0.2mol)化合物(A)的300ml THF溶液，滴毕，保温反应8小 时，降温至2(TC以下，然后向反应液中滴加10%稀硫酸100ml， 3x400mlCH2Cl2 萃取，CH2Cl2层用3x400水洗，减压除去CH2Cl2，得异黄素(C) 24.3g，收率 86.3%; m.p.:188-190°C。
2) 在1000ml烧瓶中加入异黄素(C) 24.3g， CHCl3850ml，搅拌溶解，冷 却至2(TC以下，强烈搅拌下加13g锌粉，滴加65ml冰醋酸，滴加时间1小时 左右，滴毕保温l小时。过滤除去固体物，滤液加20y。Na2CO3中和至中性， 分出有机层，2x300ml水洗，13g无水MgS04干燥，减压浓縮至90ml，加无水 乙醚100ml，冷却至20。C以下，过滤，干燥，得玉米黄质(D) 22.7g，收率92.8 %。 m.p. :206-208 。C。
实施例5
1)在1000ml烧瓶中加入THF300ml， Mg2.6g， 2g溴乙烷，O.lg碘，加热 使之引发，然后控制反应温度为30 35。C，滴加剩余的12g溴乙烷，滴毕，保 温反应直至Mg完全消失。然后向上述反应液中分批加入14.4 g(0.05mo1) C22的 共轭二炔多烯化合物(E)，保温反应，直至形成均匀的粘性溶液。升温至50 'C， 滴加含有9L2g(0.4mol)化合物(A)的500ml THF溶液，滴毕，保温反应8小 时，降温至20。C以下，然后向反应液中滴加10%稀硫酸100ml, 3x400mlCH2Cl2 萃取，CH2Cl2层用3x400水洗，减压除去CH2Cl2，得异黄素(C) 25.5g，收率 90.4%; m.p,:188-190。C。2)在1000ml烧瓶中加入异黄素(C) 25.5g， CH2Cl2450ml，搅拌溶解，冷 却至2(TC以下，强烈搅拌下加14g锌粉，滴加70ml冰醋酸，滴加时间1小时 左右，滴毕保温l小时。过滤除去固体物，滤液加20。/。Na2CO3中和至中性， 分出有机层，2x300ml水洗，13g无水MgS04干燥，减压浓縮至90ml，加无水 乙醚100ml，冷却至20。C以下，过滤，干燥，得玉米黄质(D)23.5g，收率9L5 %。 m.p.:206-208 。C。
权利要求
1.一种玉米黄质的合成方法，其特征在于包括如下步骤1)将0.11mol Mg、0.02～0.03mol溴乙烷、0.001～0.002mol碘、四氢呋喃加入反应器中，加热至30～35℃，滴加0.11mol溴乙烷，滴毕，保温反应直至Mg完全消失，分批加入0.05mol C22的共轭二炔多烯化合物，保温反应，直至形成均匀的粘性溶液，升温至50～60℃，滴加0.1～0.5moL C9酮，滴毕，保温反应6～10小时，降温至10～20℃以下，滴加10～20％稀硫酸100～300ml，用CH2Cl2萃取2～3次，水洗2～3次，减压除去CH2Cl2，得异黄素；2)将0.04～0.05mol异黄素、有机溶剂加入反应器中，加入反应器中，搅拌溶解，冷却至10～20℃，搅拌下加入0.15～0.45mol锌粉，滴加1～5mol冰醋酸，滴加时间1～3小时，滴毕保温1～2小时，过滤，滤液加10～20％Na2CO3中和，分出有机层，水洗2～3次，无水MgSO4干燥，减压浓缩，加无水乙醚，冷却至10～20℃，过滤，干燥，得玉米黄质。
2. 根据权利要求1所述的一种玉米黄质的合成方法，其特征在于所述的有机 溶剂为CH2Cl2或CHCl3。
3. 根据权利要求1或2所述的一种玉米黄质的合成方法，其特征在于所述 的有机溶剂为CH2C12。
全文摘要
本发明公开了一种玉米黄质的合成方法。包括如下步骤1)将Mg、溴乙烷、碘、四氢呋喃加入反应器中，加热，滴加溴乙烷，滴毕，保温反应直至Mg完全消失，分批加入C₂₂的共轭二炔多烯化合物，保温反应，直至形成均匀的粘性溶液，升温，滴加C9酮，滴毕，保温反应，降温，滴加稀硫酸，用CH₂Cl₂萃取，水洗，减压除去CH₂Cl₂，得异黄素；2)将异黄素、有机溶剂加入反应器中，加入反应器中，搅拌溶解，冷却，搅拌下加入锌粉，滴加冰醋酸，滴加时间，滴毕保温，过滤，滤液加Na₂CO₃中和，分出有机层，水洗，无水MgSO₄干燥，减压浓缩，加无水乙醚，冷却，过滤，干燥，得玉米黄质。本发明总收率高，反应选择性好，副产物少，工艺较简单，操作方便。
文档编号C07C403/00GK101293863SQ20081006257
公开日2008年10月29日 申请日期2008年6月17日 优先权日2008年6月17日
发明者周贵阳, 李浩然, 王正江, 盛晓军, 胡鑫鹦, 陈志荣, 黄国东 申请人:浙江大学;上虞新和成生物化工有限公司;浙江新和成股份有限公司