专利名称：一种4,6-o-苄叉-d-吡喃葡萄糖的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体的涉及一种4， 6-0-苄叉-D-吡喃葡萄糖的制备方法。
背景技术：
4， 6-0-苄叉-D-吡喃葡萄糖(分子式C13H1606)，英文名为4，6-0-benzylidene-D-glucopyranose，是一种重要的医药中间体，例如作为抗肿瘤药物鬼臼苄叉甙的侧链中间体(自身也具有一定的抗肿瘤作用)，作为合成低分子量肝素类药物的中间体以及用于合成某些活性化合物的重要原料(例如黄酮苷类)等。
4， 6-0-苄叉-D-吡喃葡萄糖现有的合成方法主要有两种 1)将D-葡萄糖与苯甲醛二甲基縮醛以DMF为溶剂，在对甲苯磺酸或其吡啶嗡盐的催化下生成产物(Kenneth N. D. ;Paul H. G. Tetrahedron, 47 (32) ， 6113-6126， 1991、Patroni，J.J. ;Stick， R. V. ;Skelton， B. W. ;White，A. H. ;Aust. J. Chem， 41 ， (1) ， 1988，91-102)，该法所用到的原料之一苯甲醛二甲基縮醛价格较贵，后处理操作繁琐或用到制备柱层析，不利于放大生产； 2)将D-葡萄糖直接与苯甲醛反应，在无水氯化锌的作用下生成产物(Wood，H. B.，Jr， Diehl， H. W， Fletcher, H. G. ， Jr. J. Am. Chem. Soc. 1957， 79， 1986-1988)，实验中发现，该法无水氯化锌用量大，纯化麻烦，收率较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的4，6_0-苄叉-D-吡喃葡萄糖的制备方法中成本较高、后处理操作繁琐、不利于放大生产以及收率较低的缺陷而提供了一种4，6-0-苄叉-D-吡喃葡萄糖的制备方法。本发明的制备方法工艺简单、反应过程稳定、操作
简便、产品产率高且成本低，而且本发明优选的反应后处理方法操作简便，产品纯化容易，适合工业化生产。 本发明涉及一种4， 6-0-苄叉-D-吡喃葡萄糖(I)的制备方法，其包含下列步骤
<formula>formula see original document page 3</formula>(II) (I) 在质子酸的催化下，D-葡萄糖(II)和苯甲醛在有机溶剂中或无溶剂体系中进行反应，即可制得4， 6-0-苄叉-D-吡喃葡萄糖(I)。 其中，所述的有机溶剂为本领域以D-葡萄糖(II)为反应原料时常规的有机溶剂，较佳的选自N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈和二甲亚砜中的一种或多种，优选N，N-二甲基甲酰胺；有机溶剂与D-葡萄糖(II)的体积质量比较佳的为10 15ml/g ; 所述的质子酸较佳的选自硫酸、对甲苯磺酸、磷酸、甲磺酸和三氟乙酸中的一种或
多种，优选硫酸； 所述的D-葡萄糖(II)与苯甲醛的摩尔比较佳的为1 : 1 1 : 4;所述的质子酸的用量较佳的为D-葡萄糖(II)的0. 01 0. 2当量；更佳的为0. 01 0. 1当量。
所述的反应的温度较佳的为0 5(TC，更佳的为20 4(TC;所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为6 36小时。 本发明中，所述的4，6-0-苄叉-D-吡喃葡萄糖(I)的制备方法还可以进一步包含下列后处理步骤用碱性物质中和反应液中的质子酸，除去溶剂，向残余物中加入食盐水及低极性溶剂，搅拌，过滤即可得产物。得到的产物纯度较高，可以满足一般的生产要求。
其中，所述的除去溶剂的方法为本领域常规方法，较佳的为减压蒸馏。
其中，所述的碱性物质为有机碱和/或无机碱，所述的有机碱较佳的为三乙胺，所述的无机碱较佳的为NaOH、 K0H、 Na2C03、 KHC03、 NaHC03和K2C03中的一种或多种，优选NaOH和/或KOH ;所述的低极性溶剂较佳的为C5 C7的烷烃类溶剂、醚类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种，所述的烷烃类溶剂优选石油醚、正己烷和正庚烷中的一种或多种，所述的醚类溶剂优选乙醚和/或甲基叔丁基醚，所述的芳烃类溶剂优选甲苯，上述溶剂中最优选的溶剂为石油醚；所述的食盐水的质量分数较佳的为10% 26. 5%，更佳的为20% 26. 5%，所述的食盐水与D-葡萄糖(II)的体积质量比较佳的为2 10ml/g;更佳的为3 5m1/g;所述的低极性溶剂与D-葡萄糖(II)的体积质量比较佳的为2 20ml/g，更佳的为3 10ml/g。 本发明中，在所述的后处理步骤之后还可以进行下列步骤过滤后的产物再用丙
酮、甲醇、乙醇或乙酸乙酯打浆洗，然后过滤即可得产物，其中优选用丙酮打浆洗。这些溶剂
进行打浆洗时的用量为本领域打浆洗时的常规用量，较佳的，与D-葡萄糖(II)的体积质量
比为10 30ml/g。经过此步骤后的产物纯度更高，可以满足更高的要求。 本发明中，在所述的过滤之后较佳的再将过滤产物进行干燥；所述的后处理步骤
及之后进行的步骤均可在常温(20°C 40°C )下进行。 本发明涉及的试剂和原料均市售可得。 本发明的积极进步效果在于 1)本发明的方法以廉价易得的质子酸为催化剂，降低了产品成本； 2)本发明的方法中，用质子酸催化D-葡萄糖与苯甲醛縮合，反应条件温和，反应
过程稳定，设备要求低，产品产率较高； 3)本发明的方法中，作为催化剂的质子酸在后处理时易于去除，有利于产品的分离纯化； 4)本发明的制备方法中，优选的反应的后处理步骤操作简便，得到的产品性质稳定，纯度较高，纯品收率也较高，易于放大制备产品和工业化生产；而且后处理所得的产品还可进行进一步的纯化步骤，得到纯度更高的产品，以适应更高的生产要求。
具体实施例方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1 于1000ml单口瓶中，加入N， N_ 二甲基甲酰胺300ml，再依次加入D_葡萄糖27g(0. 15mol)，苯甲醛56. 2ml (0. 6mol) ， 98 %浓硫酸1. 2ml (密度1. 84， 0. 02mol) ， 30°C反应12小时。然后以5% NaOH溶液调节反应体系至中性，减压蒸掉溶剂及大部分苯甲醛，加入100ml食盐水(质量分数10% )及150ml石油醚搅拌1小时，过滤，得固体，HPLC纯度为97. 5% ，再以500ml丙酮打浆洗固体，过滤干燥得4， 6_0_苄叉_D_吡喃葡萄糖28g，收率69. 6X，HPLC纯度为98. 5% ， [ a ]2CID = -4. 85° (c = 2. 6，Me0H， 2hrs)，熔点为170 173°C，ESI :291. l[M+Na]+，'H-NMR (400MHz, CD3OD+D20) S :3. 27 (m， 1H) ， 3. 43 (m， 1H) ， 3. 72 (m， 1H)，3. 87 (t， 1H) ， 3. 96 (s， 1H) ， 4. 25 (dd， 1H) ， 5. 14 (d， 1H) ， 5. 55 (s， 1H) ， 7. 33 7. 50 (m， 5H)。
实施例2 于1000ml单口瓶中，加入N， N_ 二甲基甲酰胺300ml，再依次加入D_葡萄糖27g(0. 15mol)，苯甲醛42. 2ml (0. 45mol) ， 98 %浓硫酸lml (密度1. 84， 0. 018mol) ， 45°C反应12小时。然后以5% NaOH溶液调节反应体系至中性，减压蒸掉溶剂及大部分苯甲醛，加入100ml食盐水(质量分数15% )及150ml石油醚搅拌1小时，过滤得固体，HPLC纯度为97. 1 %，再以450ml丙酮打浆洗固体，过滤干燥得4，6_0_苄叉_D_吡喃葡萄糖26. 4g，收率65. 7%， HPLC纯度为98. 5%， [ a ]2°D =-4. 90° (c = 2. 6， MeOH， 2hrs)，熔点为170 173°C。 实施例3 于1000ml单口瓶中，加入N， N_ 二甲基甲酰胺320ml，再依次加入D_葡萄糖30g (0. 167mol)，苯甲醛56. 2ml (0. 6mol) ， 98 %浓硫酸1. 2ml (密度1. 84， 0. 02mol) ， 30°C反应9小时。然后以5% KOH溶液调节反应体系至中性，减压蒸掉溶剂及大部分苯甲醛，加入110ml食盐水(质量分数20% )及170ml石油醚搅拌1小时，过滤得固体，HPLC纯度为97. 3%，再以500ml丙酮打浆洗固体，过滤干燥得4，6_0_苄叉_D_吡喃葡萄糖30. lg，收率67. 4%， HPLC纯度为98. 5%， [ a ]2°D =-4. 87° (c = 2. 6， MeOH， 2hrs)，熔点为170 173°C。 实施例4 于1000ml单口瓶中，加入N， N_ 二甲基甲酰胺270ml，再依次加入D_葡萄糖25g (0. 139mol)，苯甲醛52ml (0. 555mol) ， 98%浓硫酸0. 9ml (密度1. 84， 0. 016mol) ， 20。C反应25小时。然后以5% KOH溶液调节反应体系至中性，减压蒸掉溶剂及大部分苯甲醛，加入90ml食盐水(质量分数26. 5% )及140ml石油醚搅拌1小时，过滤得固体，HPLC纯度为97. 0% ，再以450ml丙酮打浆洗固体，过滤干燥得4， 6_0_苄叉_D_吡喃葡萄糖23. lg，收率62. 1%， HPLC纯度为98. 7%， [a]2°D = -4.81° (c = 2. 6， MeOH， 2hrs)，熔点为170 173°C。 实施例5 于1000ml单口瓶中，加入D_葡萄糖27g (0. 15mol)，苯甲醛56. 2ml (0. 6mol) ， 98%浓硫酸1. 2ml (密度1. 84， 0. 02mol) ，30。C反应12小时。然后以5% K2C03溶液调节反应体系至中性，减压蒸掉大部分苯甲醛，加入100ml食盐水(质量分数20%)及150ml石油醚搅拌1小时，过滤得固体，HPLC纯度为96. 9%，再以500ml丙酮打浆洗固体，过滤干燥得4，6-0-苄叉-D-吡喃葡萄糖24.1g，收率59.9X，HPLC纯度为98.8X， [a]2QD = -4.92° (c=2. 6， MeOH， 2hrs)，熔点为170 173°C 。
实施例6 于1000ml单口瓶中，加入乙腈300ml，再依次加入D-葡萄糖27g(0. 15mol)，苯甲 醛56. 2ml(0. 6mo1)，甲磺酸1. 5ml (密度1. 48，0. 02mol) ， 30°C反应12小时。然后以5% NaOH溶液调节反应体系至中性，减压蒸掉溶剂及大部分苯甲醛，加入100ml食盐水(质量分 数26. 5% )及150ml正庚烷搅拌1小时，过滤得固体，HPLC纯度为97. 4% ，再以500ml丙 酮打浆洗固体，过滤干燥得4， 6-0-苄叉-D-吡喃葡萄糖27. lg，收率67. 4% ， HPLC纯度为 98. 5% ， [a ]20D = -4. 84° (c = 2. 6， MeOH， 2hrs)，熔点为170 173°C。
实施例7 于1000ml单口瓶中，加入乙腈405ml，再依次加入D-葡萄糖27g(0. 15mol)，苯甲 醛56. 2ml(0. 6mol)，对甲苯磺酸2. 58g(0. 013mol)，3(TC反应12小时。然后以5% NaOH 溶液调节反应体系至中性，减压蒸掉溶剂及大部分苯甲醛，加入100ml食盐水(质量分数 26. 5% )及150ml甲苯搅拌1小时，过滤得固体，HPLC纯度为97. 4%，再以500ml丙酮打浆 洗固体，过滤干燥得4， 6-0-苄叉-D-吡喃葡萄糖25. 8g，收率64. 2% ， HPLC纯度为98. 6% ， [a ]20D = —4. 85° (c = 2. 6， MeOH， 2hrs)，熔点为170 173°C。
实施例8 于1000ml单口瓶中，加入甲醇270ml，再依次加入D-葡萄糖27g(0. 15mol)，苯甲 醛15. 9g(0. 15mol)，磷酸(密度1. 834， 1. 5mmo1) 147mg， (TC反应12小时，TLC检测反应完 全，然后以5% NaHC03溶液调节反应体系至中性，减压蒸掉溶剂及大部分苯甲醛，加入54ml 食盐水(质量分数26. 5% )及54ml正己烷搅拌1小时，过滤得固体，HPLC纯度为97. 5%， 再以450ml甲醇打浆洗固体，过滤干燥得4，6-0-苄叉-D-吡喃葡萄糖24. 12g，收率60X， HPLC纯度为98. 4%， [a ]20D = -4. 85° (c = 2. 6， MeOH， 2hrs)，熔点为170 173°C。
实施例9 于1000ml单口瓶中，加入乙醇300ml，再依次加入D_葡萄糖27g(0. 15mol)，苯甲 醛15. 9g(0. 15mol)，三氟乙酸(密度1.54,0. 03mol)3. 42g， 50。C反应12小时。然后以5% KHC03溶液调节反应体系至中性，减压蒸掉溶剂及大部分苯甲醛，加入270ml食盐水(质量 分数20%)及540ml乙醚搅拌1小时，过滤得固体，HPLC纯度为97. 3X，再以450ml乙醇打 浆洗固体，过滤干燥得4， 6-0-苄叉-D-吡喃葡萄糖24. 5g，收率61 % ，HPLC纯度为98. 6% ， [a ]20D = -4. 84° (c = 2. 6， MeOH， 2hrs)，熔点为170 173°C。
实施例10 于1000ml单口瓶中，加入二甲亚砜300ml ，再依次加入D-葡萄糖27g (0. 15mol)， 苯甲醛15. 9g(0. 15mol)，三氟乙酸(密度1.54，15mmol)1.71g，50。C反应12小时。然后用 三乙胺调节反应体系至中性，减压蒸掉溶剂及大部分苯甲醛，加入81ml食盐水(质量分数 15% )及81ml甲基叔丁基醚搅拌1小时，过滤得固体，HPLC纯度为97. 2%，再以450ml乙 酸乙酯打浆洗固体，过滤干燥得4， 6-0-苄叉-D-吡喃葡萄糖23. 7g，收率59%， HPLC纯度 为98. 6%， [a ]20D = -4. 85° (c = 2. 6， MeOH， 2hrs)，熔点为170 173°C。
实施例11 于1000ml单口瓶中，加入二甲亚砜300ml ，再依次加入D-葡萄糖27g (0. 15mol)， 苯甲醛15. 9g(0. 15mol)，三氟乙酸(密度1.54，15mmol)1.71g，50。C反应12小时。然 用三乙胺调节反应体系至中性，减压蒸掉溶剂及大部分苯甲醛，加入135ml食盐水(质量分数 15% )及270ml甲基叔丁基醚搅拌1小时，过滤得固体，HPLC纯度为97. 1%，再以450ml乙 酸乙酯打浆洗固体，过滤干燥得4， 6-0-苄叉-D-吡喃葡萄糖24. 12g，收率60%，HPLC纯度 为98.5%， [a]20D = -4.85° (c = 2. 6， MeOH， 2hrs)，熔点为170 173°C。
权利要求
一种4，6-O-苄叉-D-吡喃葡萄糖(I)的制备方法，其特征在于包含下列步骤在质子酸的催化下，D-葡萄糖(II)和苯甲醛在有机溶剂中或无溶剂体系中进行反应，即可制得4，6-O-苄叉-D-吡喃葡萄糖(I)。F2008102032317C0000011.tif
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为N， N-二甲基甲酰 胺、甲醇、乙醇、乙腈和二甲亚砜中的一种或多种；所述的有机溶剂与D-葡萄糖(II)的体积 质量比为10 15ml/g。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的质子酸选自硫酸、对甲苯磺酸、 磷酸、甲磺酸和三氟乙酸中的一种或多种。
4. 如权利要求l所述的制备方法，其特征在于所述的D-葡萄糖(II)与苯甲醛的摩尔比为l : 1 1 : 4;所述的质子酸的用量为D-葡萄糖(II)的0.01 0.2当量。
5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的质子酸的用量为D-葡萄糖(II) 的0. 01 0. 1当量。
6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为0 5(TC;所述的反应的时间以检测反应完全为止。
7. 如权利要求l所述的制备方法，其特征在于所述的4，6-0-苄叉-D-妣喃葡萄糖(I)的制备方法还包含下列后处理步骤用碱性物质中和反应液中的质子酸，除去溶剂，向残余物中加入食盐水及低极性溶剂，搅拌，过滤即可。
8. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的碱性物质选自有机碱和/或无 机碱；所述的低极性溶剂为(:5 (:7的烷烃类溶剂、醚类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种； 所述的食盐水的质量分数为10% 26.5%;所述的食盐水与0-葡萄糖(II)的体积质量比 为2 10ml/g ;所述的低极性溶剂与D-葡萄糖(II)的体积质量比为2 20ml/g。
9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的有机碱为三乙胺；所述的无机 碱为Na0H、 K0H、 Na2C03、 KHC03、 NaHC03和K2C03中的一种或多种；所述的烷烃类溶剂为石油 醚、正己烷和正庚烷中的一种或多种；所述的醚类溶剂为乙醚和/或甲基叔丁基醚；所述的 芳烃类溶剂为甲苯；所述的食盐水的质量分数为20% 26. 5% ;所述的食盐水与D_葡萄 糖(II)的体积质量比为3 5ml/g;所述的低极性溶剂与D-葡萄糖(II)的体积质量比为 3 10ml/g。
10. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于在所述的后处理步骤之后再进行下列 步骤将所述的过滤后的产物用丙酮、甲醇、乙醇或乙酸乙酯打浆洗，然后过滤即可。
全文摘要
本发明公开了一种4，6-O-苄叉-D-吡喃葡萄糖(I)的制备方法，其包含下列步骤在质子酸的催化下，D-葡萄糖(II)和苯甲醛在有机溶剂中或无溶剂体系中进行反应，即可制得4，6-O-苄叉-D-吡喃葡萄糖(I)。本发明的制备方法工艺简单、反应过程稳定、操作简便、产品产率高且成本低，而且本发明优选的反应后处理方法操作简便，产品纯化容易，适合工业化生产。
文档编号C07H9/00GK101735284SQ20081020323
公开日2010年6月16日 申请日期2008年11月24日 优先权日2008年11月24日
发明者姚林, 姜浩, 林峰, 陈建丽 申请人:上海医药工业研究院