专利名称：一种吡贝地尔的制备方法
技术领域：
本发明属于生物制药技术领域，特别是涉及一种吡贝地尔的制备方法。
背景技术：
吡贝地尔适用于帕金森病人，是一种多巴胺能激动剂，可剌激大脑黑质纹状体突 触后的D2受体及中脑皮质，中脑边缘叶通路的D2和D3受体，提供有效的多巴胺效应。其结 构如下
目前，文
路线1
:献报告的关于吡贝地尔的制备，主要有以下几种方法
o _^ k
N
Ru[(p-cymene)CI2]2
3
参考文献路线1 :CN1884280(2006);路线2 :1) J. Am. Chem. Soc. 131 (5)， 1766-1774,2009 ;2)Tetrahetron letts.48 (47)，8263-8265，2007 ;路线3 -Tetrahedron Letts.47 (15)，2549-2552，2006 ; 路线4 :1)PL167397 (1995) ;2)Arch. Pharm. (weinheim) 326 (4) ， 241-242， 1993 ;路线5 :US3299067 (1967)
上述五种吡贝地尔的制备方法均存在不同缺陷，具体为 路线1，以胡椒醛为起始原料，与无水哌嗪进行还原胺化，得到胡椒基哌嗪，再用 2-氯嘧啶对其进行N-烃化，得到吡贝地尔。其中，还原胺化需要在2 60bar的氢气压下 进行，对反应条件要求较高；N-烃化的反应条件为，无水碳酸钾催化下，在DMF或四氢呋喃 中回流2h，两种溶剂中的反应收率分别40%和44%。 2-氯嘧啶与胡椒基哌嗪的N-烃化反应，另有文献报道1)以二甲苯为溶剂，无水 碳酸钾催化下，130。C反应8 9h。 (US3299067(1967) ;GB1101425 (1968)) 。 2)以DMF为 溶剂，方法同1) (J.Med. Chem. 11， 1151-1155， 1968 ;Acta. Polon. Pharm. ， 41 (5) ， 525—528， 1984)，这两种方法需要使用毒性较大或沸点较高的溶剂，给工业化生产带来不便。
路线2，以l-(2-嘧啶基)哌嗪为起始原料，在[Ru(p-cymene)Cl丄的催化下，用 胡椒醇对其进行N-烃化反应，制得吡贝地尔。该法收率较高(87%)，不足之处在于钌试 剂和胡椒醇价格较高，且钌试剂用量较大。 路线3，以2-氯嘧啶为起始原料，对1-叔丁氧羰基哌嗪进行N-烃化，用离子交换 树脂以"吸附_解离"的方式脱保护后，得到1_(2-嘧啶基)哌嗪；再以氰基硼氢化物为还 原剂，与胡椒醛进行还原胺化反应，得到吡贝地尔。该法操作烦琐，中间体和终产品均使用 离子交换色谱法纯化，不适合工业化生产。 路线4和路线5，均以2-氯嘧啶为起始原料，对哌嗪进行单烃化反应，得到 1_(2-嘧啶基)哌嗪，再分别用胡椒醛和胡椒基氯对其分别进行Leuckart-Wallach反应和 N-烃化反应，制得吡贝地尔。其中l-(2-嘧啶基)哌嗪的合成均采用文献J. Org. Chem. 18， 1484-1488， 1953.报道的方法，即将2-氯嘧啶(1倍量)与无水哌嗪(2. 66倍量)在95% 的乙醇中回流1. 5h而得，收率较低(60% )。 尤其是路线5的合成方案，在实际生产中存在如下技术问题1) 1_(2-嘧啶基)哌 嗪的制备，副产物较多，收率较低，而且在生产过程中，有大量的双烃化产物生成；2)没有 提供一种有效的胡椒基氯的合成方案；3)反应溶剂二甲苯毒性较大，沸点较高，给工业生 产带来不便；4)收率较低，总收率仅为32. 4% (以2-氯嘧啶计)。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种原料易得，成本低廉，反应 条件温和，收率较高的吡贝地尔的制备方法。
本发明采用如下技术方案制备吡贝地尔
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该技术方案包括如下步骤 —、以胡椒环为起始原料，经Blanc反应制备式I所示的胡椒基氯
<formula>formula see original document page 5</formula>( I ) 将胡椒环和多聚甲醛混合，在搅拌状态下滴加浓盐酸，分出有机层，收集灰色略混
浊的油状物即可，所述胡椒环多聚甲醛浓盐酸的摩尔比为i : i.4 i.8 : 2.5 5，
反应温度为15 3(TC，反应时间为4 8小时。 二、以2-氯嘧啶为起始原料，对哌嗪进行单烃化，制备式II所示的1- (2-嘧啶基)
哌嗪
<formula>formula see original document page 5</formula> (II) 将哌嗪及2-氯嘧啶分别加溶剂溶解，然后在0 100°C ，优选为40 60°C ，搅拌状 态下将2-氯嘧啶溶液缓慢加入到哌嗪溶液中，反应时间2 5小时，减压浓縮至干，加水， 抽滤，滤液用氯仿萃取，收集有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓 縮至干，得淡黄色油状物即可，上述2-氯嘧啶与哌嗪的摩尔比为1 : 2.7 7，优选1 : 5; 所述哌嗪为无水哌嗪或者六水哌嗪，所述溶剂为水、丙酮、氯仿、二氯甲烷、40% 100%的 甲醇、40% 100%的乙醇、40% 100%的异丙醇或无水乙醇。 三、将上述所得胡椒基氯与1_(2-嘧啶基)哌嗪进行N-烃化反应，制备式III所
示的吡贝地尔
<formula>formula see original document page 5</formula>(III) 所述N-烃化反应是指将反应制得的胡椒基氯和l-(2-嘧啶基)哌嗪用溶剂溶解， 加入催化剂后，在20 150°C ，搅拌状态下反应2 4小时，减压浓縮抽干，加水，抽滤，滤饼 用少量水洗涤，纯化后收集白色粉末即可； 或者所述N-烃化反应是指将反应制得的l-(2-嘧啶基)哌嗪与溶剂、催化剂在室 温下混合，搅拌，然后滴加用溶剂稀释后的胡椒基氯，在20 15(TC，搅拌状态下反应6 8小时，分出有机层，减压浓縮至干，加水，抽滤，滤饼用少量水洗涤，纯化后收集白色粉末即 可；纯化是指用25% 100%的乙醇或异丙醇浆洗1 2小时，抽滤，滤饼用50% 100% 的乙醇或异丙醇重结晶的过程；其溶剂可以采用丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N， N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、水或Q C1Q的低级醇类，如甲醇，乙醇，异丙醇等，优选乙醇和异丙 醇；催化剂可用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等无机碱或三乙 胺、吡啶等有机碱催化，优选三乙胺催化。 本发明是对上述路线5的基础上进行的改进，采用1)在l-(2-嘧啶基)哌嗪的合 成中，通过降低反应温度，提高哌嗪与2-氯嘧啶的投料比，将2-氯嘧啶的投料方式由一次 性投料改为缓慢滴加，使双烃化控制在较少水平，反应收率提高到90%以上；2)以胡椒环 为起始原料，室温下经Blanc反应合成胡椒基氯，反应条件简单，收率较高，达到85%以上； 3)胡椒基氯与l-(2-嘧啶基)哌嗪的N-烃化反应，改用乙醇、异丙醇等毒性较小、沸点较低 的溶剂，便于回收，循环利用；4)收率较大提高，总收率为45% 75% (以2-氯嘧啶计)， 最优条件下不低于60%。 综上所述，本发明具有原料胡椒环，廉价易得；反应条件温和，每步反应均可在较 低温度下快速进行，无需高温、高压或者特殊催化剂；产品收率较高，纯化方法简单，纯度较 好(HPLC纯度含量^ 99.8% )等优点，是一条操作简单、收率较高、成本较低、质量稳定、适 合工业化生产的路线。
具体实施例方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但不局限本发明的内容。 实施例1 1.胡椒基氯的制备 于1L的三颈瓶内，加入胡椒环(200g， 1. 64mol)和多聚甲醛(78. 5g， 2. 61mol)， 25t:下剧烈搅拌，滴加浓盐酸(532ml)，约lh加毕，继续搅拌4h，分出有机层，得灰色略混浊 的油状物246g，收率88. 0%。
2. 1- (2-嘧啶基)哌嗪的制备 于2L的三颈瓶内，加入无水哌嗪(375. 5g，4. 37mol)和无水乙醇(400ml) ， 50。C下 剧烈搅拌；另用无水乙醇(500ml)溶解2_氯嘧啶(lOOg，O. 87mol)，缓慢滴加到上述反应瓶 中，约2. 5h加毕，继续搅拌lh，减压浓縮至干，加水(300ml)，抽滤，滤液用氯仿(300ml X 3) 萃取。水层静置，析出结晶，抽滤，回收六水哌嗪260. 0g(湿重)，可按70%的含量套用于下 次反应；有机层合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮至干，得淡黄色 油状物133. 2g，收率93.0%。
3.吡贝地尔的制备 于1L的三颈瓶内，加入上述制得的1_(2-嘧啶基)哌嗪，以及胡椒基氯(145. 3g， 0. 85mol)、三乙胺(172. 3g， 1. 71mol)和异丙醇(500ml) ， 5(TC搅拌2h，减压浓縮至干，加水 (300ml)，抽滤，滤饼用少量水洗涤，75X的乙醇(380ml)桨洗1. 5h，抽滤，滤饼用无水乙醇 (450ml)重结晶，得白色结晶状粉末166. 3g.HPLC检测纯度为99.98X，收率63.9X (以 2-氯嘧啶计)。mp :96. 8-98. (TC H NMR(600MHz， CDC13) : S 8. 29(d，2H， J = 4. 7Hz) ，6. 89(s， 1H) ， 6. 76 (d， 1H， J = 8. 2Hz) ， 6. 75 (d， 1H， J = 7. 9Hz) ， 6. 46 (t， 1H， J = 4. 7Hz) ， 5. 95 (s， 2H) ，3. 82(t，4H， J = 4. 9Hz) ， 3. 46(s，2H) ，2. 48(t，4H， J = 4. 9Hz) 13C NMR (600MHz ， CDC13): S 161. 7， 157. 7， 147. 7， 146. 7， 131. 9， 122. 2， 109. 7， 109. 5， 107. 9， 100. 9,62. 9,52. 8，43. 7。
实施例2
1.胡椒基氯的制备 同实施例l。 2. 1- (2-嘧啶基)哌嗪的制备 于250ml的三颈瓶内，加入无水哌嗪(75. lg，O. 87mol)和水(80ml) ， 50。C下剧烈 搅拌；另用无水乙醇(100ml)溶解2-氯嘧啶(20g，0. 17mol)，缓慢滴加到上述反应瓶中，加 毕，继续搅拌lh，减压浓縮，抽滤，滤液用氯仿(60mlX3)萃取。水层静置，析出结晶，抽滤， 回收六水哌嗪49g (湿重)；有机层合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓 縮至干，得淡黄色油状物30. 9g，收率107. 9% (可能含有部分水)。
3.吡贝地尔的制备 于500ml的三颈瓶内，加入上述制得的1_(2-嘧啶基)哌嗪，以及氢氧化钠
(18. 5g，0.46mol)、四丁基溴化铵(1.5g)、二氯甲烷(60ml)和水(80ml)，室温下剧烈搅拌;
另用二氯甲烷(80ml)稀释胡椒基氯(29. 8g，0. 17mol)，滴加至上述反应器中，加毕，继续搅
拌7h，分出有机层，减压浓縮至干，加水(80ml)，抽滤，滤饼用少量水洗涤，75%的乙醇浆洗
1. 5h，抽滤，无水乙醇重结晶，得白色结晶状粉末25. 6g，收率49. 2% (以2-氯嘧啶计)，mp :
96. 8-98. 0°C。 实施例3 1.胡椒基氯的制备 同实施例l。 2. 1- (2-嘧啶基)哌嗪的制备 于250ml的三颈瓶内，加入六水哌嗪(169. 4g，0. 87mol)和无水乙醇(80ml) ，50°C 下剧烈搅拌；另用无水乙醇(100ml)溶解2-氯嘧啶(20g，0. 17mol)，缓慢滴加到上述反应 瓶中，加毕，继续搅拌lh，减压浓縮至干，加水(60ml)，抽滤，滤液用氯仿(60ml X 3)萃取。水 层静置，析出结晶，抽滤，回收六水哌嗪60. lg(湿重)；有机层合并，饱和食盐水洗，无水硫 酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮至干，得淡黄色油状物31. 7g，收率110. 7% (可能含有部分 水)。 3.吡贝地尔的制备 于250ml的圆底烧瓶内，加入上述制得的1_(2-嘧啶基)哌嗪，以及胡椒基氯 (29. 8g，0. 17mol)，三乙胺(37. Og，O. 37mol)和乙醇(100ml) ， 50。C搅拌2h，减压浓縮至干， 加水(60ml)，抽滤，滤饼用少量水洗涤，75%的乙醇浆洗1. 5h，抽滤，无水乙醇重结晶，得白 色结晶状粉末33. 7g，收率64. 7% (以2-氯嘧啶计)，mp :96. 8_98. (TC 。
权利要求
一种吡贝地尔的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤1)以胡椒环为起始原料，经Blanc反应制得胡椒基氯；2)以2-氯嘧啶为起始原料，对哌嗪进行单烃化，得到1-(2-嘧啶基)哌嗪；3)将上述所得胡椒基氯与1-(2-嘧啶基)哌嗪进行N-烃化反应，得到吡贝地尔。
2. 按照权利要求1所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是上述Blanc反应是将胡椒 环和多聚甲醛混合，在搅拌状态下滴加浓盐酸，分出有机层，收集灰色略混浊的油状物即可，所述胡椒环多聚甲醛浓盐酸的摩尔比为i : i.4 i.8 : 2.5 5，反应温度为15 30。C，反应时间为4 8小时。
3. 按照权利要求1所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是上述单烃化反应是指先将 哌嗪及2-氯嘧啶分别加溶剂溶解，然后在0 IO(TC，搅拌状态下将2-氯嘧啶溶液缓慢加 入到哌嗪溶液中，反应时间2 5小时，减压浓縮至干，加水，抽滤，滤液用氯仿萃取，收集有 机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮至干，得淡黄色油状物即可， 上述2-氯嘧啶与哌嗪的摩尔比为1 : 2. 7 7。
4. 按照权利要求3所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是所述哌嗪为无水哌嗪或者 六水哌嗪。
5. 按照权利要求3所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是所述溶剂为水、丙酮、氯仿、 二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇或无水乙醇。
6. 按照权利要求1所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是上述N-烃化反应是指将反应制得的胡椒基氯和1_(2-嘧啶基)哌嗪用溶剂溶解，加入催化剂后，在20 15(TC，搅拌 状态下反应2 4小时，减压浓縮抽干，加水，抽滤，滤饼用少量水洗涤，纯化后收集白色粉 末即可。
7. 按照权利要求1所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是上述N-烃化反应是指将反 应制得的l-(2-嘧啶基)哌嗪与溶剂、催化剂在室温下混合，搅拌，然后滴加用溶剂稀释后 的胡椒基氯，在20 150°C ，搅拌状态下反应6 8小时，分出有机层，减压浓縮至干，加水， 抽滤，滤饼用少量水洗涤，纯化后收集白色粉末即可。
8. 按照权利要求6或7所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是所述纯化是指用 25% 100%的乙醇或异丙醇浆洗1 2小时，抽滤，滤饼用50% 100%的乙醇或异丙重 结晶，收集白色粉末即可。
9. 按照权利要求6或7所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是所述的溶剂为丙酮、二 氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N， N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、水或Q C1Q的低级醇类，溶剂的 加入量以2-氯嘧啶计，为4. 5 6ml/g。
10. 按照权利要求9所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是所述的Q C1Q的低级醇 类为甲醇、乙醇或异丙醇。
11. 按照权利要求6或7所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是所述催化剂为氢氧 化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺或吡啶；催化剂的加入量以 2-氯嘧啶摩尔数的1. 5 3. 0倍量计。
全文摘要
本发明涉及一种吡贝地尔(piribedil)的制备方法，其特征在于以胡椒环为起始原料，经Blanc反应制得胡椒基氯；另以2-氯嘧啶为起始原料，对哌嗪进行单烃化，得到1-(2-嘧啶基)哌嗪；将上述所制得的胡椒基氯与1-(2-嘧啶基)哌嗪进行N-烃化反应，得到吡贝地尔。本发明具有原料胡椒环，廉价易得；反应条件温和，每步反应均可在较低温度下快速进行，无需高温、高压或者特殊催化剂；产品收率较高，纯化方法简单，纯度较好(HPLC纯度含量≥99.8％)等优点，是一条操作简单、收率较高、成本较低、质量稳定、适合工业化生产的路线。
文档编号C07D317/52GK101735201SQ20091011772
公开日2010年6月16日 申请日期2009年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者任全庆, 张廷剑, 王绍杰 申请人:宁夏康亚药业有限公司