专利名称：头孢拉宗的精制方法
技术领域：
本发明涉及头孢拉宗的制备方法，该方法适用于工业上大规模制备头霉素类抗生
素一头孢拉宗钠。
背景技术：
头头孢拉宗钠(Cefbuprazone Sodium)为头霉素类抗生素，由日本富山化学公司 开发，于1985年上市，临床研究认为头孢拉宗对敏感菌引起的呼吸道、泌尿道感染等诸多 感染有良好的疗效，因其疗效确切、有效率高、抗菌谱广、耐酶性能强，对内酰胺酶稳定 性优于同类品种、穿透力强等优点使其具有广阔的前景。
H3(T 、N' 描述头孢拉宗钠制备方法的文献，主要见于专利JP55141491(等同专利 GB2048241)。该专利中，头孢拉宗的合成方法主要有2类 先进行7位对接，再引入甲氧基，然后经脱除4位保护基等步骤得到头孢拉宗。
0 HN.
0々
H3C、 ，N CC^CHPh^J 、N
、、z 、 >N'
H3C
C〇〇H
、S
OH
〇，丫 T 〇、 〇 HN. H3C、
H 3
H3C、 ，N、 C〇2CHPh^J 、N
、s
H3C'
H3C、 ，N、 CC^CHPh^ 、N
〇 hn j h Yn
。、&
H3C、 N COOH N -N
0 丫 丫 、 >n'
…—i"K
H 'OH d °、CHH3
H OH〇
先引入甲氧基，再与侧链对接，然后经脱除保护基等步骤，得到头孢拉宗
H3C y
.N、 ，O
O HN
H3C
,H
H3Cn —■ C02CHPhV :N H3C N 、
+ S _Y 丫 O-、
H3C、 N C02CHPh^T 、N
COOH H 'Ot-Bu
0、 H
、CH3
H3C、
Ot-Bu
0 、CH3
3<formula>formula see original document page 4</formula> 方法1中，甲氧基的引入是通过甲醇锂在深冷条件下引入的，工艺条件苛刻，不易
实现工业化，且在对接后引入甲氧基不符合最佳"合成汇聚原则"。 方法2中，将侧链与引入甲氧基的"母环"中间体，即"7-MAC"，对接形成酰胺基， 然后脱除保护基，得到头孢拉宗。该方法较方法l路线简单，易实现工业化。但方法2中， 制备7位对接产物式1所示中间体时，需要采用柱层析精制方法(以苯_乙酸乙酯为洗脱 剂)。头孢拉宗钠是使用剂量较大的药物，制备规模要求高，采用柱层析的方法精制该中间 体，必然会加大规模化生产的难度，极大的增加生产成本，且苯是有毒溶剂。因此，如要实现 头孢拉宗钠的规模化生产，必须采用更简单经济的方法。
<formula>formula see original document page 4</formula> 式l 专利CN101279981A公开了一种头孢拉宗中间体的精制方法。将式1所示的头孢 拉宗中间体于异丙醇中精制，分离得到高纯度的产品。申请人经过反复实验，效果不理想。
发明内容
本发明的目的是提供一种简单、可以实现规模化生产头孢拉宗的精制方法。
本发明提供了一种式2所示头孢拉宗的精制方法，申请人经过大量研究发现，方 法2中所得式1粗品，可以无需精制，直接进行水解，制得头孢拉宗粗品，再采用合适的溶媒 对式2粗品进行精制，可制得高纯度的头孢拉宗。
<formula>formula see original document page 4</formula> 式2 将式2粗品于丙酮中搅拌，冰水浴条件下搅拌，抽滤，滤饼用冰冷丙酮洗涤，得到 浅黄色固体滤饼。将该滤饼加入到二氯甲烷/甲醇/丙酮的混合液中，室温搅拌过夜，抽滤， 得到高纯度的头孢拉宗。
式2粗品与丙酮的比例为1 : 2 8g/ml ;式2粗品与二氯甲烷 合溶液的比例为1 : 3 12g/ml ;二氯甲烷/甲醇/丙酮的体积比例为1 温度为-10°C 5°C ;搅拌的时间为6 24h。
式2粗品与丙酮的比例优选1 : 3 6g/ml 式2粗品与二氯甲烷/甲醇/丙酮混合溶液的比例优选为1
二氯甲烷/甲醇/丙酮混合溶液的体积比优选i:i:2
其中搅拌的温度优选(TC ;搅拌的时间优选8 12h
'力、开的报道，头孢拉宗可按如下的方法简单经济地制备
甲醇/丙酮混 1 : 2 ;搅拌的
6 8g/ml
根据W<formula>formula see original document page 5</formula>
无需纯化，直接在三氟乙酸-苯甲醚体
将母核7-MAC与7位侧链对接，制得式1, 系中脱除二苯甲酯保护基，制得头孢拉宗粗品式2，再经精制得高纯度的头孢拉宗，但在已 公开的方法中，一种方法是式1粗品采用柱层析的方法进行精制，不利于经济规模化地制 备头孢拉宗；另一种方法是式1粗品经异丙醇精制得式1纯品，再进行水解制备头孢拉宗粗 品，再进行精制得到头孢拉宗。该方法需进两步精制，操作较繁琐，溶剂量使用大，而且纯度 很难达到药典要求 由于"|3 -内酰胺"类抗生素热不稳定的结构特点，通常采用的于溶剂中加热溶解， 降温析晶的重结晶方法一般不适合。由于式1的4位羧基被保护，采用酸碱中和析晶的方法 也不适合。申请人尝试了洗涤分液、溶媒析晶等其它常用方法，均未达到有效的精制效果， 或不能除去杂质，或不能析出产品。 对头孢拉宗粗品的精制过程中发现，头孢拉宗在丙酮中有较小的溶解度，所带部
分杂质在丙酮中有一定的溶解度。因此，可用少量丙酮除去部分杂质。后发现，如果采用一
定比例的二氯甲烷/甲醇/丙酮的混合溶液，部分不溶于丙酮的杂质在该混合溶液中的溶
解度较大。如将二者结合，可以将杂质近乎完全除去。因此，本发明放弃对中间体式l的精
制，直接进行水解制得头孢拉宗粗品，再进行一次精制得到高纯度的头孢拉宗。将头孢拉宗
成盐后进行冻干，即得到药用的头孢拉宗钠。 与已公开的方法比较，采用本发明具有以下优点 1.克服柱层析方法，操作简单，对设备及制备条件要求不高，适于经济、大规模化 制备头孢拉宗。 2.对式1无需纯化，直接投料制备式2粗品，以适当的溶剂精制得到头孢拉宗。减 少了精制步骤，操作简单，降低了溶剂的使用量，所得头孢拉宗纯度高。
为了更加清楚地对本发明进行说明，以下通过具体实施例对本发明的具体实施方 式进行更为详细地说明。
图1为式l，头孢拉宗中间体的化学式；
图2为式2，头孢拉宗的化学式。
具体实施例方式
实施例一式2的制备 50L反应釜中，依次加入式1粗品2. 7kg、苯甲醚9L，搅拌，溶解完全后降温至约 1(TC，滴加三氟乙酸9L，固体全部溶解，控温15 以下滴入，滴毕，室温搅拌60min ;
向反应液中加入22. 5L乙酸乙酯，室温搅拌约30min，反应液转入200L反应釜中， 加入67. 5L石油醚，析出固体，室温搅拌1小时，抽滤，得浅黄色固体滤饼，用约1500ml石油 醚洗涤，干燥得式2的粗品1. 72kg。 HPLC纯度75%。
实施例二式2的精制 将滤饼转入30L反应器中，加入12L丙酮，冰水浴(T = (TC )搅拌12h，抽滤，得到 浅黄色固体滤饼，用约7500ml冰冷丙酮洗涤，湿重约1650g ;滤饼转入30L反应器中，加入 15L的二氯甲烷/甲醇/丙酮(体积比1 : 1 : 2)混合液，室温搅拌过夜，抽滤，得到浅黄 色固体滤饼，滤饼于4(TC真空干燥约16h至恒重，得浅黄色固体粉末约1. 275kg，HPLC纯度 99. 5%。 实施例三式2的精制 将滤饼转入30L反应器中，加入8L丙酮，冰水浴(T = (TC )搅拌18h，抽滤，得到 浅黄色固体滤饼，用约7500ml冰冷丙酮洗涤，湿重约1660g ;滤饼转入30L反应器中，加入 15L的二氯甲烷/甲醇/丙酮(体积比1 : 1 : 2)混合液，室温搅拌过夜，抽滤，得到浅黄 色固体滤饼，滤饼于4(TC真空干燥约16h至恒重，得浅黄色固体粉末约1. 165kg，HPLC纯度 99. 1%。 实施例四式2的精制 将滤饼转入30L反应器中，加入12L丙酮，冰水浴(T = (TC )搅拌12h，抽滤，得到 浅黄色固体滤饼，用约5500ml冰冷丙酮洗涤，湿重约1665g ;滤饼转入30L反应器中，加入 12L的二氯甲烷/甲醇/丙酮(体积比1 : 1 : 2)混合液，室温搅拌过夜，抽滤，得到浅黄 色固体滤饼，滤饼于4(TC真空干燥约16h至恒重，得浅黄色固体粉末约1. 170kg，HPLC纯度
98. 7%。 实施例五式2的精制 将滤饼转入30L反应器中，加入12L丙酮，冰水浴(T = 5°C )搅拌15h，抽滤，得到 浅黄色固体滤饼，用约7500ml冰冷丙酮洗涤，湿重约1640g ;滤饼转入30L反应器中，加入 15L的二氯甲烷/甲醇/丙酮(体积比1 : 1 : 2)混合液，室温搅拌过夜，抽滤，得到浅黄 色固体滤饼，滤饼于4(TC真空干燥约16h至恒重，得浅黄色固体粉末约1. 170kg，HPLC纯度
99. 0%。 实施例六式2的精制
6
将滤饼转入30L反应器中，加入12L丙酮，冰水浴(T = 0°C )搅拌12h，抽滤，得到 浅黄色固体滤饼，用约7500ml冰冷丙酮洗涤，湿重约1650g ;滤饼转入30L反应器中，加入 20L的二氯甲烷/甲醇/丙酮(体积比1 : 1 : 2)混合液，室温搅拌过夜，抽滤，得到浅黄 色固体滤饼，滤饼于4(TC真空干燥约16h至恒重，得浅黄色固体粉末约1. 070kg，HPLC纯度 99. 3%。
权利要求
一种头孢拉宗的精制方法，式2其特征在于，将式2粗品于丙酮中搅拌，冰水浴条件下搅拌，抽滤，滤饼用冰冷丙酮洗涤，得到浅黄色固体。将该滤饼加入到二氯甲烷/甲醇/丙酮的混合液中，室温搅拌6～18h，抽滤，得到高纯度的头孢拉宗。其中式2粗品与丙酮的比例为1∶2～8g/ml；式2粗品与混合溶液枛二氯甲烷/甲醇/丙酮的比例为1∶3～12g/ml；二氯甲烷/甲醇/丙酮的体积比例为1∶1∶2；搅拌的温度为-5℃～5℃；搅拌的时间为6～24h。F2009103101836C0000011.tif
2. 根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于其中式2粗品与丙酮的比例为1 : 3 6g/ml。
3. 根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于其中式2粗品与二氯甲烷/甲醇/丙 酮混合溶液的比例为l : 6 8g/ml。
4. 根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于其中混合溶液抓二氯甲烷/甲醇/丙酮的体积比为l:i:2。
5. 根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于搅拌的温度为0°C。
6. 根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于搅拌的时间为8 12h。
全文摘要
本发明涉及头孢拉宗的精制方法，属于制药的技术领域。本发明的目的是在于提供一种替代柱层析精制方法或需多步精制头孢拉宗中间体制备头孢拉宗的新方法，该法将式2所示的头孢拉宗粗品经多种溶剂精制，分离后得到高纯度的产品。本法操作简单，对设备及制备条件要求不高，降低了溶剂的使用量，所得头孢拉宗纯度高，实现了经济、大规模制备头孢拉宗，适用于工业上大规模制备头霉素类抗生素——头孢拉宗钠。
文档编号C07D501/57GK101723959SQ20091031018
公开日2010年6月9日 申请日期2009年11月21日 优先权日2009年11月21日
发明者王德农, 符永峰, 詹夏冰 申请人:广东博洲药业有限公司