专利名称：光学活性有机羧酸的制造方法
技术领域：
本发明涉及提高光学活性有机羧酸的对映异构体过量率的技术。光学活性有机羧酸作为医药、农药等要求手性的化学物质的合成原料非常有用。
背景技术：
光学活性有机羧酸由于是医药中间体或功能化学品等的重要的合成中间体，因此提出了从外消旋体得到光学活性体的各种方法。作为这种从外消旋体得到光学活性体的方法，有优先结晶法、非对映异构体法、酶法、色谱法等。优先结晶法是将所希望的晶体接种到外消旋体的过饱和溶液中，仅使该晶体生长并析出的方法。即，若想要用优先结晶法拆分某外消旋体，需要预先明确的是首先测定外消旋体和两光学活性体的溶解度，外消旋体的溶解度要大于两光学活性体的溶解度；两光学活性体的熔点要高于外消旋体的熔点；光学活性体要不溶于外消旋体的过饱和溶液；以及外消旋体和光学活性体的红外吸收光谱要一致等(例如，参照非专利文献1)。非对映异构体法为使光学活性的酸或碱作用于外消旋体、根据所生成的非对映异构体盐的溶解度之差而分别结晶从而分离的方法(例如，参照专利文献1)。使用酶的光学拆分法利用了酶对于持有其的基质的立体特异性。例如，有如下方法使来自微生物的具有水解活性的酶作用于酯化合物，选择性地水解其中一种光学活性体，从而分离目标光学活性体(例如，参照专利文献2)。以手性的化合物为固定相的色谱法是利用S-体、R-体和填充材料的相互作用而进行光学拆分的方法。在它们的拆分中未必能够得到充分的拆分效率，为了提高目标光学活性体的光学纯度，有时还需要反复重结晶等操作。此外，有时难以处置由于分离而产生的不需要的光学活性体。不需要的光学活性体有时也可在外消旋化后而被再度利用，但由于分离、纯化需要费时费力，因而大多最终放弃再度利用。另一方面，两对映异构体均有用的情况也居多， 因而期待一种在除去其中一种光学活性体后有效地回收其余的一种光学活性体的方法。但是，一般而言，其余的一种光学活性体的对映异构体过量率低者居多，要在此种情况下有效的回收，则费时费力。现有技术文献专利文献专利文献1 日本特开2005-23055号公报专利文献2 国际公开第2004/108944号非专利文献非专利文献1 山中宏，田代泰久，季刊化学総説，No. 6，1989，p4 5
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供获得提高了对映异构体过量率的光学活性有机羧酸的简便的制造方法。用于解决问题的方案本发明人等为了解决上述课题进行了深入地研究，结果发现如下现象通过仅仅使作为对映异构体混合物的光学活性有机羧酸的一部分变成碱盐或游离的羧酸而分离这种非常简便的方法，能够得到具有更高的对映异构体过量率的光学活性有机羧酸，从而完成了本发明。S卩，本发明涉及下述(1) (7)所示的光学活性有机羧酸的制造方法。(1) 一种光学活性有机羧酸的制造方法，其为从对映异构体的存在摩尔比不等的、 光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中分取过量存在的对映异构体的方法，该方法如下作为第1中和工序，用碱中和全部量的该光学活性有机羧酸的对映异构体混合物，从而制备有机羧酸盐的对映异构体混合物；然后，作为第2中和工序，在第1中和工序中得到的有机羧酸盐的对映异构体混合物中加入酸，该酸的量为由该对映异构体中存在摩尔比少的对映异构体的摩尔数的2倍量算出的摩尔数的0. 9 1. 1倍量，从而制备所得的有机羧酸和未中和的有机羧酸盐；接着，通过将该第2中和工序中得到的、有机羧酸与未中和的有机羧酸盐分离，从而分取未中和的有机羧酸盐中的过量存在的对映异构体。(2) 一种光学活性有机羧酸的制造方法，其为从对映异构体的存在摩尔比不等的、 光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中分取过量存在的对映异构体的方法，该方法如下在该光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中添加碱，该碱的量为由[光学活性有机羧酸的总摩尔数_(光学活性有机羧酸的对映异构体中存在摩尔比少的对映异构体的摩尔数的2倍量)]算出的摩尔数的0. 9 1. 1倍量，从而制备所得的有机羧酸盐和未中和的有机羧酸；然后，分离所得的有机羧酸盐与未中和的有机羧酸，从而分取有机羧酸盐中的过量存在的对映异构体。(3)根据上述⑴或(2)所述的光学活性有机羧酸的制造方法，其中，光学活性有机羧酸的对映异构体等量混合物的熔点高于S-体和R-体这两者的光学活性有机羧酸对映异构体的熔点。(4)根据上述(1) (3)中任一项所述的光学活性有机羧酸的制造方法，其中，光学活性有机羧酸为6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸。(5)根据上述(1) (3)中任一项所述的光学活性有机羧酸的制造方法，其中，光学活性有机羧酸为2-(4-异丁基苯基)丙酸。(6)根据上述(1)所述的光学活性有机羧酸的制造方法，其中，作为中和用的酸， 使用无机酸或不具有光学活性的有机酸。(7)根据上述(1)或( 所述的光学活性有机羧酸的制造方法，其中，作为中和用的碱，使用碱金属的氢氧化物或碳酸盐、氨或不具有光学活性的有机胺类。发明的效果根据本发明，能够以简便的方法有效地提高作为医药品原料或合成中间体而有用的光学活性有机羧酸的对映异构体过量率。
具体实施方式
作为本发明的分取过量存在的对映异构体的、光学活性有机羧酸的制造方法，有以下的第1方法和第2方法。S卩，作为本发明的第1方法，其为从对映异构体的存在摩尔比不等的、光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中分取过量存在的对映异构体的方法，该方法如下作为第1 中和工序，用碱中和全部量的该光学活性有机羧酸的对映异构体混合物，从而制备有机羧酸盐的对映异构体混合物；然后，作为第2中和工序，在第1中和工序中得到的有机羧酸盐的对映异构体混合物中添加酸，该酸的量为由该对映异构体中存在摩尔比少的对映异构体的摩尔数的2倍量算出的摩尔数的0. 9 1. 1倍量，从而制备所得的有机羧酸和未中和的有机羧酸盐；接着，通过将该第2中和工序中得到的有机羧酸与未中和的有机羧酸盐分离， 从而分取未中和的有机羧酸盐中的过量存在的对映异构体。此外，作为本发明的第2方法，其为从对映异构体的存在摩尔比不等的、光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中分取过量存在的对映异构体的方法，该方法如下在该光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中添加碱，该碱的量为由[光学活性有机羧酸的总摩尔数_(光学活性有机羧酸的对映异构体中存在摩尔比少的对映异构体的摩尔数的2倍量)]算出的摩尔数的0. 9 1. 1倍量，从而制备所得的有机羧酸盐和未中和的有机羧酸， 然后，通过将所得到的有机羧酸盐与未中和的有机羧酸分离，从而分取有机羧酸盐中的过量存在的对映异构体。另外，在实施本发明时，从目标光学活性有机羧酸的光学纯度和收率的观点出发， 需要预先确定用于形成有机羧酸的碱盐或有机羧酸的游离体所需的碱或酸的量。因此， 为了确定有机羧酸中的对映异构体比例，需要使用公知的分析方法，例如高效液相色谱法 (HPLC)、气相色谱法等方法测定各对映异构体的量。作为本发明中使用的光学活性有机羧酸，可列举出通式(1)所示的色满羧酸类、 2-(4-异丁基苯基)丙酸等。
权利要求
1.一种光学活性有机羧酸的制造方法，其为从对映异构体的存在摩尔比不等的、光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中分取过量存在的对映异构体的方法，该方法如下作为第1中和工序，用碱中和全部量的该光学活性有机羧酸的对映异构体混合物，从而制备有机羧酸盐的对映异构体混合物；然后，作为第2中和工序，在第1中和工序中得到的有机羧酸盐的对映异构体混合物中添加酸，该酸的量为由该对映异构体中存在摩尔比少的对映异构体的摩尔数的2倍量算出的摩尔数的0. 9 1. 1倍量，从而制备添加酸所得的有机羧酸和未中和的有机羧酸盐；接着，通过将该第2中和工序中得到的、有机羧酸与未中和的有机羧酸盐分离，从而分取未中和的有机羧酸盐中的过量存在的对映异构体。
2.一种光学活性有机羧酸的制造方法，其为从对映异构体的存在摩尔比不等的、光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中分取过量存在的对映异构体的方法，该方法如下在该光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中添加碱，该碱的量为由[光学活性有机羧酸的总摩尔数_(光学活性有机羧酸的对映异构体中存在摩尔比少的对映异构体的摩尔数的2 倍量)]算出的摩尔数的0. 9 1. 1倍量，从而制备添加碱所得的有机羧酸盐和未中和的有机羧酸；然后，分离所得的有机羧酸盐和未中和的有机羧酸，从而分取有机羧酸盐中的过量存在的对映异构体。
3.根据权利要求1或2所述的光学活性有机羧酸的制造方法，其中，光学活性有机羧酸的对映异构体等量混合物的熔点高于S-体和R-体这两者的光学活性有机羧酸对映异构体的熔点。
4.根据权利要求1 3中任一项所述的光学活性有机羧酸的制造方法，其中，光学活性有机羧酸为6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸。
5.根据权利要求1 3中任一项所述的光学活性有机羧酸的制造方法，其中，光学活性有机羧酸为2-(4-异丁基苯基)丙酸。
6.根据权利要求1所述的光学活性有机羧酸的制造方法，其中，作为中和用的酸，使用无机酸或不具有光学活性的有机酸。
7.根据权利要求1或2所述的光学活性有机羧酸的制造方法，其中，作为中和用的碱， 使用碱金属的氢氧化物或碳酸盐、氨或不具有光学活性的有机胺类。
全文摘要
本发明为在对映异构体的存在摩尔比不等的、光学活性有机羧酸的对映异构体混合物中添加特定量的碱，或者在用碱中和该光学活性有机羧酸的对映异构体混合物后添加特定量的酸，从而将母液中的有机羧酸盐与以晶体形式析出的有机羧酸分离这种简便的方法，其能够获得对映异构体过量率提高了的光学活性有机羧酸。本发明提供一种由对映异构体的存在摩尔比不等的光学活性有机羧酸的对映异构体混合物得到对映异构体过量率提高了的光学活性有机羧酸的简便的制造方法。
文档编号C07C51/43GK102203047SQ20098014361
公开日2011年9月28日 申请日期2009年10月28日 优先权日2008年10月29日
发明者久古阳一 申请人:三菱瓦斯化学株式会社