专利名称：一种制备对羟基苯海因的方法
技术领域：
本发明涉及一种用乙醛酸、苯酚和尿素在酸性条件下缩合制备对羟基苯海因的方 法，特别是在氨基磺酸存在下制备对羟基苯海因，抑制聚合杂质生成，同时生成对羟基苯甘 氨酸副产物的方法，属于医药化工领域。
背景技术：
对羟基苯海因(英文名4-Hydroxyphenyl hydantoin)，分子式C9HaN2O3,分子 量192. 2，熔点大于260°C，不溶于水和醇类溶剂。对羟基苯海因是生产羟氨苄青霉素和 羟氨苄头孢菌素等内酰胺类抗生素的重要原料。对羟基苯海因工业上由乙醛酸、苯酚和 尿素在强酸性条件下进行缩合反应生产。欧洲专利EP0001319 (1979-04-04)和美国专利 US4230869 (1980-10-28)详细披露了其合成方法，以主要原料乙醛酸计，对羟基苯海因合成 收率可达65.5%，该专利中将合成收率低的主要原因归结为生成了大量邻羟基苯海因。中 国专利CN101591297 (2009-12-02)公开了一种对羟基苯海因合成技术，细化了操作条件， 合成收率65%。工艺过程为先将尿素、苯酚溶于盐酸(或硫酸)水溶液中，在40-80°C下滴 加乙醛酸溶液，滴加完毕后长时间保温反应，然后冷却、分离生成的对羟基苯海因沉淀，水 洗，甲醇洗得产品。发明人在中国专利CN101230123 (2008-07-30)公开一种对羟基苯海因 生产副产物综合利用方法，披露对羟基苯海因合成收率为60. 3%，并将对羟基苯海因合成 收率低的主要原因归结为生成大量对羟基苯乙醇酸和尿素二聚物。发明人曾在《精细与专 用化学品》2004年，第1期，第8-9页报道乙醛酸合成对羟基苯海因收率可达63. 1%，主要 结论是原料乙醛酸中乙二醛杂质对产品收率和质量影响很大，原料乙醛酸中乙二醛杂质含 量增加1%，对羟基苯海因合成收率将下降3%，并使产品带有难以除去的蓝色或紫色，但 没有给出提高收率的有效解决方法。近年来国内关于对羟基苯海因合成技术改进的报道很多，改进工作主要集中在反 应原料配比和反应温度控制等合成条件的优化方面。《安徽化工》2001年，第5期，第22页报 道对羟基苯海因合成收率达72.5%，却没有指出有效的改进措施，可能是分析方法不同，产 品中大量聚合物影响产品含量测定结果。文献中对羟基苯海因最高收率是在辅助原料大大 过量的特定条件下获得的，这些条件不完全适合工业生产。实际生产中采用工业原料，企业 根据生产经济性考虑投料比，目前国内外对羟基苯海因工业生产收率通常为55% -61%。我国已成为世界上对羟基苯海因主要生产国，随着生产规模不断扩大，生产收率 偏低不仅造成大量原料和能量浪费，而且增加了生产废液处理成本和环境污染压力，迫切 需要改进生产工艺，寻求对羟基苯海因清洁生产和节能减耗的有效途径。
发明内容
本发明的目的是改进对羟基苯海因生产工艺，改进产品质量和提高合成收率，以 降低生产成本和减少污染物产生。改进对羟基苯海因合成收率首先应当搞清楚收率低的原因和反应过程。关于对羟基苯海因合成反应机理没有统一的观点。研究发现在酸性条件下苯酚溶液和乙醛酸混合后 加热，乙醛酸浓度变化很小，说明苯酚和乙醛酸的反应速度很慢；将苯酚溶液和尿素溶液混 合不发生反应；将乙醛酸溶液和尿素溶液混合后乙醛酸很快消耗，将其再加入到苯酚酸性 溶液中生成对羟基苯海因收率很低。根据以上研究，可以认为乙醛酸、苯酚和尿素在酸性条 件下合成对羟基苯海因是三分子反应，化学反应式如下
权利要求
一种用乙醛酸、苯酚和尿素在酸性条件下缩合制备对羟基苯海因方法，其特征在于加入氨基磺酸抑制聚合杂质生成，制备对羟基苯海因的同时生成苯甘氨酸副产物，所述的方法包括以下步骤(1)将苯酚、尿素、氨基磺酸按比例混合溶于盐酸水溶液中，在较低温度下滴加乙醛酸溶液8 10小时，先缩合形成2 脲基苯乙酸中间体，然后在较高温度下进行成环反应生成对羟基苯海因；(2)将反应液冷却至35℃，真空过滤析出的白色对羟基苯海因结晶，用40 50℃热水洗涤结晶，甲醇浸洗，烘干，得到对羟基苯海因产品；(3)将母液用浓氨水中和至PH4 6，冷却到10 15℃，真空过滤析出的沉淀，水洗，得到含对羟基苯甘氨酸、对羟基苯海因和副产物的滤饼；(4)将滤饼溶于15％氢氧化钠溶液中，置于反应瓶中加热水解，水解液冷却后用20％盐酸中和到PH4 6，溶液进一步冷却到10 15℃，真空过滤析出的结晶，水洗，甲醇浸洗，烘干，得到对羟基苯甘氨酸副产品。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于反应投料时原料乙醛酸、苯酚、尿素、氨基磺 酸摩尔比为 1 1.0-1.1 1-1.5 0.2-0.5。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于缩合形成2-脲基苯乙酸中间体的优化条件为 温度50-60°C，反应时间8-10小时。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于2-脲基苯乙酸进行成环反应的优化条件为 80°C下保温反应4-6小时，105°C下保温反应2-4小时。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于含对羟基苯海因和副产物的滤饼水解温度 100-110°C，水解时间12-18小时。
全文摘要
本发明公开一种用乙醛酸、苯酚和尿素在酸性条件下缩合制备对羟基苯海因方法，其特征在于在氨基磺酸存在下制备对羟基苯海因，抑制聚合杂质生成，同时生成苯甘氨酸副产物。反应原料乙醛酸、苯酚、尿素、氨基磺酸投料摩尔比为1∶1.0-1.1∶1-1.5∶0.2-0.5，先在50-60℃较低温度下滴加乙醛酸溶液缩合形成2-脲基苯乙酸中间体，然后在80℃或105℃较高温度下成环生成对羟基苯海因，同时生成对羟基苯甘氨酸副产物。反应液后处理得到白色对羟基苯海因结晶，纯度99.6％，收率62.7％。母液进一步处理得到白色对羟基苯甘氨酸结晶，纯度99.2％，收率10.1％。本发明主要副产物为对羟基苯甘氨酸，提高了合成原料利用率，解决了现有技术产品质量不稳定和母液处理成本高的问题。
文档编号C07C227/18GK101973941SQ20101055387
公开日2011年2月16日 申请日期2010年11月22日 优先权日2010年11月22日
发明者李建生 申请人:天津市职业大学