专利名称：放射性碘标记方法
技术领域：
本发明涉及放射性碘标记化合物的合成，尤其涉及间接的放射性碘标记方法。本发明的方法提供超过目前已知的间接放射性碘标记方法的优点。相关技术描述放射性碘标记最容易通过将放射性碘与适当的前体化合物发生反应的直接放射性碘标记进行。例如，该前体化合物可包含芳基碘化物或芳基溴化物(从而得以与放射性碘交换)；活性前体化合物芳环(例如苯酚基团)；有机金属前体化合物(例如三烷基锡、三烷基甲硅烷基或有机硼化合物)；或者有机前体化合物(比如三氮烯)或是对于亲核取代的良好的离去基(比如碘鐺盐)。直接放射性碘标记虽然操作简单，但是却有诸多缺点，尤其是在用于对如蛋白质的生物分子进行放射性碘标记时。例如，通过对酪氨酸残基中的羟基直接亲电取代的蛋白质放射性碘标记不能用于缺乏酪氨酸残基的蛋白质。此外，通过亲电方法的放射性碘标记蛋白质因直接暴露在氧化条件下，通常展现出降低的生物功能。直接放射性碘标记的另外一个问题在于，由于碘化酪氨酸残基与甲状腺激素的结构相似性，导致以这种方法标记的蛋白质经常会体内脱碘。为了解决这些问题，已经开发了间接放射性碘标记方法。已知的间接放射性碘标记方法包括形成放射性碘标记的合成子，然后将其通过改变赖氨酸ε -氨基在温和的条件下与蛋白质进行缀合(综述参见Wilbur 1992 Bioconj Chem ；3 =433-70) 0 目前最常用的间接放射性碘标记方法包括将碘代Bolton-Himter试剂或更典型的N-琥珀酰亚胺基-3-碘-苯甲酸酯(SIB)缀合至载体中存在的伯胺，如以下方案1中所示
权利要求
1.用于合成式I的放射性碘标记化合物或其盐或溶剂化物的方法
2.权利要求1中的方法，其中A1为NH。
3.权利要求1中的方法，其中A1为0。
4.权利要求1-3中任意一项的方法，其中L1为键或Cu亚烷基连接体。
5.权利要求1-4中任意一项的方法，其中L2为键或Cu亚烷基连接体。
6.权利要求1-5中任意一项的方法，其中R1为-L2-R*基团，且R2为-L1-Ar1基团。
7.权利要求1-6中任意一项的方法，其中Ar1为由放射性碘取代和任选地由羟基或胍取代的苯基。
8.权利要求1-7中任意一项的方法，其中R*为生物分子，所述生物分子为抗体、肽或蛋白质。
9.权利要求1中的方法，其中所述式I化合物为式Ia的化合物
10.权利要求9的方法，其中A1为NH。
11.权利要求9的方法，其中A1为0。
12.权利要求9-11中任意一项的方法，其中A3为CH。
13.权利要求9-12中任意一项的方法，其中R4和R5中的一个为放射性碘，且另一个为氢。
14.权利要求1-13中任意一项的方法，其中放射性碘标记化合物为体内显像剂，且Ar1的放射性碘取代基包含123ι，124ι或1311。
15.权利要求1-14中任意一项的方法，其进一步包含任意顺序的以下一个或多个步骤(i)从式I的放射性碘标记化合物去除任意保护基；和/或，(ii)将式I的放射性碘标记化合物和生物相容性载体混合，形成放射性药物组合物； 和/或，(iii)对步骤(ii)的放射性药物组合物进行消毒；和/或，(iv)对步骤(ii)的放射性药物组合物去除热原。
16.权利要求1-15中任意一项的方法，其为自动化的。
17.权利要求16的方法，其在自动化合成装置中进行。
18.放射性药物组合物，所述组合物包含权利要求1-14中任意一项的方法中的式I的放射性碘标记化合物以及生物相容性载体，其为适于哺乳动物给药的形式。
19.用于进行权利要求1-17中任意一项的方法的试剂盒，所述试剂盒包含(i)第一容器，其包含权利要求1-8中任意一项的方法中的式II化合物或权利要求 9-12中任意一项的方法中的式IIa的化合物；和，(ii)第二容器，其包含权利要求1和4-8中任意一项的方法中的式III化合物或权利要求9或权利要求13的方法中的式IIIa的化合物。
20.用于进行权利要求17的方法的卡盒，所述卡盒包含对权利要求19的试剂盒所定义的第一和第二容器。
21.权利要求19中的试剂盒的用途，用于进行权利要求1-17中任意一项的方法。
22.权利要求20中的卡盒的用途，用于进行权利要求17的方法。
全文摘要
本发明提供了一种优于现有技术方法的用于合成放射性碘标记化合物的方法。在间接放射性碘标记法中用肼或氨氧基代替伯胺促进更快反应，从而缩短反应时间并且增加产量。此外，其中有伯胺的待放射性碘标记的分子，比如肽的N端或赖氨酸残基，在肼或氨氧基处的反应极为有利。
文档编号C07C243/38GK102300842SQ201080006295
公开日2011年12月28日 申请日期2010年1月29日 优先权日2009年1月29日
发明者J·布朗, M·阿沃里, P·B·艾夫森 申请人:通用电气健康护理有限公司