辐射减轻性药物制剂的制作方法
【专利说明】辐射减轻性药物制剂
[0001 ]相关申请
[0002] 本申请要求2013年5月7日提交的美国临时专利申请第61/820,447号的优先权权 益，该申请据此以引用方式整体并入。
[0003] 关于联邦政府赞助研究或开发的声明
[0004] 本发明是在国立卫生研究院（National Institutes of Health)授予的AI067769 下由政府支持进行的。政府在本发明中享有某些权利。
[0005] 背景
[0006] 辐射减轻
[0007] 日本福岛的悲剧性核电站事故导致了严重的放射性碘-131和铯-137泄露并随后 爆发对辐射的广泛暴露恐慌。此外，放射性在全球的使用和储存正快速增加。世界各地使用 数百万个放射性密封源用于合法和有益的商业应用，诸如癌症治疗、食品和血液灭菌、石油 勘探、远程发电、放射造影和科学研究。这些应用使用诸如铯-137、钴-60、锶-90、镅-241、 铱-192、钚-238、钚-239、锔-244、镭-226和锎-252的同位素。在世界各地的这些放射源中， 有许多不再需要并已被弃用或遗弃;其它的得不到妥善的看管，加重被偷窃或破坏的风险。 目前，全世界有成千上万个民用场所存在放射性物质，其中大约5，000个场所含有1，000居 里或更大的放射源（Office of Global Threat Reduction(NA_21).GTRI Strategic Plan，发布日期2007年1 月。955L'Enfant Plaza,Washington，DC 20585· Iliopulos，Ioanna 等人The Office of Global Threat Reduction:reducing the global threat from radiological dispersal devices.2007.JNMM第35卷第3期第36-40页）。在公共安全关注 之外，还有辐射应用的临床意义。
[0008] 临床放疗之外鉴定和表征保护细胞免受辐射引起的细胞死亡的新化合物也有显 著的相关性。
[0009] 辐射暴露和损伤的基础是DNA链断裂，这导致遗传不稳定性和DNA缺失，其涉及细 胞死亡、细胞功能病症以及长期后果诸如先天缺陷和癌症。
[0010]发现能够减轻由放疗、事故或恐怖袭击中的辐射导致的正常组织损伤过程的化合 物具有重要意义。最近以来，可用于辐射暴露的治疗是自由基清除剂，其降低初始辐射引起 的DNA损伤并且就在受到照射前或受到照射时添加效果最好。因此，这些化合物在辐射事件 中不是切实可行的对策。在这种情况下，寻找可在放射性突发事件中保护广大人群的辐射 减轻剂(具有稳健、持久的功效、广泛的特异性和最低的毒性的药剂)具有重要的意义。 [00 11] 发明概述
[0012] 本发明提供具有如本文所公开的结构的化合物。优选的化合物是辐射减轻性的， 并因此可用于预防、减轻和治疗辐射损伤以及与暴露于电离辐射相关的其它医学病状。
[0013] 主题化合物还可以用于治疗或预防炎性疾病以及用于治疗或预防癌症或其它过 度增生病状。
[0014] 在一个方面，本发明提供由通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前 药：
[0015]
[0016]
[0017] 其中：
[0018] A5为仲胺或叔胺(即，从而形成磺酰胺）；并且
[0019] A6为取代或未取代的芳基或杂芳基基团，优选地其中芳基或杂芳基基团具有至少 一个包括硝基取代基的取代基，其例如置于磺酰基远侧的位置。
[0020] 在某些实施方案中，A5为杂环胺，诸如哌啶环、哌嗪环或吗啉环，而在其它实施方 案中，胺为无环的和/或结合到磺酰基的氮原子不包含在可存在于A5中的任何环中。
[0021] 在某些实施方案中，本发明提供由通式II表示的化合物或其药学上可接受的盐、 酯或前药：
[0022]
[0023] 其中：
[0024] X 为 N或-C(H)-，优选为 N;
[0025] Y1和Y2各自独立地为低级烷基或Y1和Y2与X-起形成杂环基环系，诸如
[0026]
[0027] 其中
[0028] X为 N;
[0029] G选自N或-C(H)-，优选为N;
[0030] Z不存在或选自取代或未取代的烷基、杂烷基、烯基或炔基;并且
[0031] R4为氢或选自取代或未取代的芳基(例如苯基)和杂芳基，并且
[0032] R5和R6各自独立地不存在或为低级烷基。
[0033] 在其它实施方案中，XJ1和Y2-起形成环系
[0034]
[0035] 其中X为-C(H)-，并且
[0036] R4选自取代或未取代的芳基（例如苯基）和杂芳基，诸如卤素取代的苯基基团，例 如4-氣苯基或3_氣苯基。
[0037]在某些实施方案中，Y1和Y2各自为乙基。
[0038]在某些优选的实施方案中，Y1和Y2-起形成哌嗪环。
[0039]在某些优选的实施方案中，Z不存在。
[0040] 在某些实施方案中，式II的化合物具有化合物1-7中其中一个的结构。然而，在本 文所公开的化合物、组合物、用途和方法的某些优选的实施方案中，排除化合物1-12(或甚 至化合物1-12和化合物PI、P2和P3)。
[0041] 在某些实施方案中，本发明的化合物可以为式I或II的化合物的前药，例如，其中 母体化合物中的羟基作为酯或碳酸酯呈现，或母体化合物中存在的羧酸作为酯呈现。在某 些此类实施方案中，前药在体内代谢成活性母体化合物（例如，酯水解成相应的羟基或羧 酸)。
[0042] 在某些实施方案中，本发明的化合物可以为外消旋的。在某些实施方案中，本发明 的化合物可以富含一种对映体。例如，本发明的化合物可以具有大于30%ee、40% ee、50% 66、60%66、70%66、80%66、90%66或甚至95%或更大的66。在某些实施方案中，本发明的 化合物可具有不止一个立构中心。在某些此类实施方案中，本发明的化合物可富含一种或 多种非对映体。例如，本发明的化合物可具有大于30%de、40%de、50%de、60%de、70%de、 80 % de、90 % de或甚至95 %或更大的de。
[0043] 在某些实施方案中，本发明涉及用式I或II的化合物或其药学上可接受的盐进行 治疗的方法。在某些实施方案中，可富集治疗性制剂以显著提供化合物(例如，式I或II的） 的一种对映体。对映异构增浓的混合物可包含例如至少60mol%，或更优选地至少75、90、95 或甚至99mol %的一种对映体。在某些实施方案中，富含一种对映体的化合物基本上不含另 一种对映体，其中基本上不含意指，例如在组合物或化合物混合物中，所考虑的物质与另一 种对映体的量相比所占的量低于10%、或低于5%、或低于4%、或低于3%、或低于2%、或低 于1 %。例如，如果组合物或化合物混合物包含98克第一对映体和2克第二对映体，则将说其 含有98mol %的第一对映体和仅2 %的第二对映体。
[0044] 在某些实施方案中，可富集治疗性制剂以显著提供化合物(例如，式I或II的）的一 种非对映体。非对映异构增浓的混合物可包含例如至少60mol%，或更优选地至少75、90、95 或甚至99mol%的一种非对映体。
[0045]在某些实施方案中，本发明涉及用式I或II的化合物或其药学上可接受的盐进行 治疗的方法。在某些实施方案中，可富集治疗性制剂以显著提供化合物(例如，式I或II的） 的一种对映体。对映异构增浓的混合物可包含例如至少60mol%，或更优选地至少75、90、95 或甚至99mol %的一种对映体。在某些实施方案中，富含一种对映体的化合物基本上不含另 一种对映体，其中基本上不含意指，例如在组合物或化合物混合物中，所考虑的物质与另一 种对映体的量相比所占的量低于10%、或低于5%、或低于4%、或低于3%、或低于2%、或低 于1 %。例如，如果组合物或化合物混合物包含98克第一对映体和2克第二对映体，则将说其 含有98mol %的第一对映体和仅2 %的第二对映体。
[0046]在某些实施方案中，可富集治疗性制剂以显著提供化合物(例如，式I或II的）的一 种非对映体。非对映异构增浓的混合物可包含例如至少60mol%，或更优选地至少75、90、95 或甚至99mol%的一种非对映体。
[0047] 在某些实施方案中，本发明提供适用于人类患者的药物制剂，其包含上文所示的 任一种化合物(例如，本发明的化合物，诸如式I或II的化合物)和一种或多种药学上可接受 的赋形剂。在某些实施方案中，该药物制剂可用于治疗或预防如本文所述的病状或疾病。在 某些实施方案中，该药物制剂具有足够低的热原活性以适用于人类患者。
[0048] 任何上述结构的化合物均可用于制造用来治疗本文所公开的任何疾病或病状的 药剂。
[0049] 在某些实施方案中，式I或II的化合物减轻因暴露于电离辐射而引起的组织损伤 和/或抑制炎症。
[0050] 在一个方面，本发明提供包含如本文所公开的化合物和药学上可接受的赋形剂或 溶剂的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物可包含如本文所公开的化合物的前药。
[0051] 在另一个方面，本发明提供通过使细胞、器官、组织或生物体与表1所示的至少一 种化合物接触而减轻电离辐射对细胞、器官、组织或生物体的作用的方法。细胞、器官、组织 或生物体可在暴露于电离辐射之前、期间或之后与表1所示的化合物接触。
[0052] 在一些实施方案中，可预防性施用化合物，即，在暴露于电离辐射之前，例如，在癌 症放疗或X射线之前。在一些实施方案中，可在暴露期间或反复暴露于电离辐射时施用化合 物。在一些实施方案中，可在暴露于电离辐射后或在开始暴露于辐射后施用化合物。
[0053] 当向生物体施用式I或II的化合物时，化合物可通过任何合适的手段施用。在一些 实施方案中，经口施用化合物或制剂。在一些实施方案中，通过注射(例如，皮下、肠胃外或 静脉内注射)施用化合物或制剂。在一些实施方案中，化合物可与其它潜在的减轻剂相结合 施用。在某些实施方案中，式I或II的化合物与其它疗法(诸如放疗）、其它抗炎化合物或其 它抗癌药物联合施用。
[0054] 在某些实施方案中，本发明的方法可包括使细胞与如本文所公开的化合物的前药 接触。
[0055]
[0056] ?本文另外指明或上下文明显矛盾，否则用在描述本发明的上下文中的术语 "一个"、"一种"、"该/所述"和类似的提及应被解释为涵盖单数和复数两者。除非本文另外 指明或上下文明显矛盾，否则本文所述的全部方法都能以任何合适的顺序进行。使用本文 提供的任何和所有实例或示例性语言（例如，"诸如"）仅仅意图更好地阐述本发明，并且不 会对以其它方式要求保护的本发明的范围构成限制。本说明书中的语言不应被理解为表示 任何未要求保护的要素就不是实践本发明所必需的。
[0057] 术语"酰基"是本领域公认的并指由通式烃基C(0)_优选烷基C(0)_表示的基团。
[0058] 术语"酰氨基"是本领域公认的并指被酰基基团取代并可例如由式烃基C(0)NH-表 不的氣基基团。
[0059] 术语"酰氧基"是本领域公认的并指由通式烃基C(0)0_优选烷基C(0)0_表示的基 团。
[0060] 术语"烷氧基"是指具有附接到其上的氧的烷基基团，优选低级烷基基团。代表性 烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
[0061] 术语"烷氧基烷基"是指被烷氧基基团取代并可由通式烷基-0-烷基表示的烷基基 团。
[0062] 如本文所用的术语"烯基"是指包含至少一个双键的脂族基团并旨在包括"未取代 的烯基"和"取代的烯基"两者，后者是指具有替代烯基基团一个或多个碳上的氢的取代基 的烯基部分。此类取代基可存在于一个或多个包含在或不包含在一个或多个双键中的碳 上。此外，此类取代基包括如下所讨论的针对烷基基团设想的所有那些取代基，但在稳定性 受到抑制时除外。例如，设想了通过一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基基团取 代烯基基团。
[0063] "烷基"基团或"烷烃"是完全饱和的直链或支链非芳族烃。通常，除非另外定义，否 则直链或支链烷基基团具有1至约20个碳原子，优选1至约10个。直链和支链烷基基团的实 例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。&-〇5 直链或支链烷基基团也称为"低级烷基"基团。具有两个开放价态的烷基基团有时称为亚烷 基基团，诸如亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
[0064] 此外，如贯穿说明书、实施例和权利要求使用的术语"烷基"（或"低级烷基"）旨在 包括"未取代的烷基"和"取代的烷基"两者，后者是指具有替代烃主链的一个或多个碳上的 氢的取代基的烷基部分。此类取代基若未另外指定可包括例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、 烷氧羰基、甲酰基或酰基）、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸根或硫代甲酸根）、烷氧基、磷酰 基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫 酸根、磺酸根、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技 术人员将理解的是，在烃链上取代的部分在适当时自身可被取代。例如，取代烷基的取代基 可包括以下基团的取代和未取代形式:氨基、叠氮基、亚氨基、酰胺基、磷酰基(包括膦酸根 和次膦酸根）、磺酰基(包括硫酸根、磺酰胺基、氨磺酰基和磺酸根)和甲硅烷基基团，以及 醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸根和酯）、-cf 3、-cn等。示例性取代烷基在下文描述。环烷 基可进一步被烷基、烯基、烷氧基、烧硫基、氣基烷基、幾基取代的烷基、 _CF3、_CN等取代。
[0065] 术语"Cx-y"当与诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基的化学部分结合使用 时意在包括在链中含有X至y个碳的基团。例如，术语"c x-y烷基"是指取代或未取代的饱和烃 基团，包括在链中含有X至y个碳的直链烷基和支链烷基基团，包括卤代烷基基团，诸如三氟 甲基和2，2，2-三氟乙基等。当C〇烷基处于末端位置时该基团表示氢，当在内部时该基团表 示键。术语"C 2-y烯基"和"C2-y炔基"是指取代或未取代的不饱和脂族基团，其在长度和可能 的取代方面与上述烷基相似，但分别包含至少一个双键或三键。当应用于杂烷基时，" Cx-y" 表示该基团在链中含有X至y个碳和杂原子。当应用于诸如芳基和环烷基基团的碳环结构 时，"Cx-y"表示该环包含X至y个碳原子。当应用于诸如杂芳基和杂环基基团的杂环结构时， "C x-y"表示该环包含1至7个碳和杂原子。当应用于诸如芳烷基和杂环基烷基基团的既有环 又有链组分的基团时，"C x-y"表示该环和链一起包含1至7个碳原子，并在适当情况下包含杂 原子。
[0066] 如本文所用的术语"烷基氨基"是指被至少一个烷基基团取代的氨基基团。
[0067] 如本文所用的术语"烷硫基"是指被烷基基团取代并可由通式烷基S-表示的硫醇 基团。
[0068] 如本文所用的术语"炔基"是指包含至少一个三键的脂族基团并旨在包括"未取代 的炔基"和"取代的炔基"两者，后者是指具有替代炔基基团的一个或多个碳上的氢的取代 基的炔基部分。此类取代基可存在于一个或多个包含在或不包含在一个或多个三键中的碳 上。此外，此类取代基包括如上文所讨论的针对烷基基团设想的所有那些取代基，但在稳定 性受到抑制时除外。例如，设想了通过一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基基团 取代炔基基团。
[0069] 如本文所用的术语"酰胺"是指以下基团：
[0070]
[0071] 其中每个R1Q独立地表示氢或烃基基团，或两个R1Q与它们附接到的N原子一起完成 在环结构中具有4至8个原子的杂环。
[0072] 术语"胺"和"氨基"是本领域公认的并指未取代的