专利名称：用于制备细胞色素p450单加氧酶抑制剂的方法和所涉及的中间体的制作方法
用于制备细胞色素P450单加氧酶抑制剂的方法和所涉及
的中间体发明优先权本申请要求2009年4月3日提交的美国临时专利申请号61/166，498的优先权。 该申请的全部内容通过引用并入本文。
背景技术：
国际专利申请公开号WO 2008/010921和国际专利申请公开号WO 2008/103949公开了某些化合物，据报道，所述化合物可用于改变共同施用的药物的药代动力学，例如通过抑制细胞色素P450单加氧酶。其中鉴别出的一种具体的化合物是下式I化合物
权利要求
1.式IV化合物或其盐
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1和&各自是相同的保护基。
3.如权利要求1所述的化合物，它是式IVa化合物或其盐
4.式V化合物或其盐
5.如权利要求4所述的化合物，其中每个R1是_S(= 0)2NRaRb，其中Ra和Rb中的每一个独立地是(C1-C8)烷基；或Ra和Rb与它们连接的氮一起形成3或4元饱和环或5、6、或7 元饱和或部分不饱和环，所述环含有1或2个杂原子。
6.如权利要求4所述的化合物，其是式Va化合物或其盐
7.式XIV化合物或其盐其中R是(C2-C8)烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其是式XIV化合物的草酸盐。
9.一种制备式V化合物或其盐的方法
10.如权利要求9所述的方法，其中R1是N，N-二取代的氨磺酰基。
11.如权利要求9或10所述的方法，其中通过在约-78°C至约22°C的温度在合适的溶剂中用非亲核的氨化物碱处理，二聚化式II化合物。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述非亲核的氨化物碱选自二异丙基氨基锂、 六甲基二硅基氨基锂、2，2，6，6_四甲基哌啶化锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、二叔丁基氨基锂、和异丙基环己基氨基锂。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述非亲核的氨化物碱是2，2，6，6-四甲基哌啶化锂。
14.如权利要求11或12所述的方法，其中所述溶剂包括乙醚、叔丁基甲基醚、正丁基醚、四氢呋喃、己烷、四氢吡喃、或1，2_ 二甲氧基乙烷、或其混合物。
15.如权利要求9-14中任一项所述的方法，其另外包括，使式V化合物或其盐去保护， 以得到式VI化合物或其盐
16.如权利要求15所述的方法，其中所述去保护是在约100°C至约140°C的温度在溶剂中进行。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述去保护是在溶剂中进行，所述溶剂包括乙醇胺、1，3_ 二氨基丙烷、乙二胺、1，2_ 二氨基环己烷、1，2_苯二胺、腐胺、尸胺、二亚乙基三胺、 三亚乙基三胺、或聚乙烯亚胺。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述去保护是在约110°C的温度在1，3-二氨基丙烷中进行。
19.如权利要求15-18中任一项所述的方法，其另外包括，将式VI化合物或其盐还原为式VII化合物
20.如权利要求19所述的方法，其中通过在醇溶剂中氢化进行还原。
21.如权利要求20所述的方法，其中用氢化催化剂进行氢化，所述氢化催化剂包括碳载钯、碳载钼、拉尼镍、威尔金森氏催化剂、或氢氧化钯。
22.如权利要求20或21所述的方法，其中所述醇溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、 丁醇、乙酸乙酯、甲苯、或茴香醚、或其混合物。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述氢化催化剂包括10%碳载钯，且所述醇溶剂包括甲醇。
24.如权利要求19-23中任一项所述的方法，其另外包括，通过在约-10°C至约40°C的温度用在有机溶剂中的酸处理，将式VII化合物转化成对应的盐。
25.如权利要求M所述的方法，其中所述酸是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、或硫酸。
26.如权利要求M或25所述的方法，其中所述有机溶剂包括二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、1，4_ 二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、或茴香醚、 或其混合物。
27.如权利要求M所述的方法，其中通过在约0°C至约22°C的温度用在二噁烷、甲醇、 乙醇、异丙醇、或甲基叔丁基醚、或其混合物中的HCl处理，将式VII化合物转化成式VIIa 的盐
28.如权利要求19-27中任一项所述的方法，其另外包括，将式VII化合物或其盐转化成式IX化合物或其盐
29.如权利要求观所述的方法，其中通过在合适的碱存在下在合适的溶剂中用式VIII的碳酸酯处理，将式VII化合物或其盐转化成式IX化合物或其盐
30.如权利要求四所述的方法，其中所述碱是碳酸盐碱或三烷基胺，且所述溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、或二乙醚、或其混合物。
31.如权利要求四所述的方法，其中在有碱(例如碳酸钾或氢氧化钠)存在下在二氯甲烷中用式VIII的碳酸酯处理式VIIa的盐
32.如权利要求观-31中任一项所述的方法，其另外包括，偶联式IX化合物或其盐与式 X的盐
33.如权利要求观-31中任一项所述的方法，其另外包括，偶联式IX化合物或其盐与式 Xa的酸或其盐
34.如权利要求33所述的方法，其中所述偶联是在有偶联剂(例如EDC· HCl和HOBt 或正丙烷膦酸环酐)存在下在约-30°C至约20°C的温度在二氯甲烷中进行。
35.如权利要求9-34中任一项所述的方法，其另外包括如下制备式II化合物通过在约-10°C至约40°C的温度在有碱存在下在合适的溶剂中，使(S)-2-苄基氮丙啶与化合物 R1-X反应，其中X是离去基团。
36.如权利要求35所述的方法，其中队是_S(= 0)2NRaRb，其中Ra和Rb中的每一个独立地是(C1-C8)烷基；或Ra和Rb与它们连接的氮一起形成3或4元饱和环或5、6、或7元饱和或部分不饱和环，所述环含有1或2个杂原子。
37.如权利要求35所述的方法，其中在溶剂中使(S)-2-苄基氮丙啶与化合物R1-X反应，所述溶剂包括四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、四氢吡喃、1，4-二噁烷、或1，2-二氯乙烷或其混合物；所述碱选自三烷基胺、碳酸钾、和碳酸氢钠及其混合物；且所述温度是约0°C 至约22"C。
38.如权利要求35所述的方法，其中在约0°C至约22°C的温度在有二异丙基乙胺存在下在二氯甲烷中，使(S)-2-苄基氮丙啶与(CH3)2NS(O)2-Cl反应，以得到式IIa化合物
39.如权利要求9-34中任一项所述的方法，其另外包括如下制备式II化合物通过在约0°C至约22°C的温度在合适的非质子溶剂中用合适的碱处理对应的式IV化合物或其
40.如权利要求39所述的方法，其中所述碱选自金属氢化物、四甲基哌啶、烷醇盐、六甲基二硅基氨基盐、和碳酸盐碱、及其混合物。
41.如权利要求39或40所述的方法，其中所述非质子溶剂选自四氢呋喃和二氯甲烷、 及其混合物。
42.如权利要求39所述的方法，其中在约0°C至约22°C的温度在2-甲基四氢呋喃中用氢化钠处理式IVa化合物或其盐
43.如权利要求39-42中任一项所述的方法，其另外包括如下制备式IV化合物或其盐 通过保护式III化合物或其盐，以得到式IV化合物
44.如权利要求43所述的方法，其中通过在有碱存在下在选自二氯甲烷、四氢呋喃、和 2-甲基四氢呋喃、及其混合物的溶剂中，用式(CH3)2NS(O)2Cl的化合物进行处理，而保护式 III化合物。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述碱是三烷基胺或氢化物。
46.如权利要求44所述的方法，其中通过在约0°C的温度在有二异丙基乙胺存在下在二氯甲烷中，用式(CH3)2NS(O)2Cl的化合物进行处理，而保护式III化合物。
47.如权利要求32-46中任一项所述的方法，其另外包括如下制备式X的盐通过水解对应的式XIV或其盐的酯
48.如权利要求47所述的方法，其中水解式XIV化合物的草酸盐的乙基酯，以得到式X 的盐。
49.如权利要求48所述的方法，其中通过在二氯甲烷和水中用氢氧化钾处理，水解式 XIV化合物的草酸盐的乙基酯，以得到式X的盐。
50.如权利要求47所述的方法，其另外包括如下制备式XIV的酯或其盐通过在有醇 ROH存在下，用吗啉处理式XIII化合物
51.如权利要求50所述的方法，其中在溶剂中用吗啉处理式XIII化合物，所述溶剂包括二氯甲烷和无水乙醇。
52.如权利要求50所述的方法，其中在约10°C在合适的溶剂中用吗啉处理式XIII化合物，以得到式XIV化合物。
53.如权利要求50-52中任一项所述的方法，其包括如下形成式XIV化合物的盐通过在有机溶剂中用酸进行处理，以得到其盐。
54.如权利要求53所述的方法，其中通过在丙酮中用草酸处理式XIV化合物，而形成式 XIV化合物的草酸盐。
55.如权利要求50-54中任一项所述的方法，其另外包括如下制备式XIII化合物通过在有醇ROH存在下在非质子溶剂中用合适的碘化物源处理对应的式XII化合物或其盐
56.如权利要求55所述的方法，其中所述碘化物源是三甲基甲硅烷基碘、碘化氢、或碘化钠和三甲基甲硅烷基氯。
57.如权利要求55所述的方法，其中所述碘化物源是三甲基甲硅烷基碘。
58.如权利要求55-57中任一项所述的方法，其中所述非质子溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、或乙腈、或其混合物。
59.如权利要求55-57中任一项所述的方法，其中所述非质子溶剂包括二氯甲烷。
60.如权利要求55-59中任一项所述的方法，其另外包括如下制备式XII化合物或其Trrt.通过在约0°C至约30°C的温度在非质子溶剂中，用式XIX化合物或其盐
61.如权利要求60所述的方法，其中R3是H。
62.如权利要求60所述的方法，其中R3是氨基甲酸酯、酰胺、或苄基保护基团，并且其中在式XI化合物和式XIX化合物反应以后，去除民，以得到式XII化合物。
63.如权利要求60-62中任一项所述的方法，其中所述碱是金属氢化物或三烷基胺。
64.如权利要求60-63中任一项所述的方法，其中所述非质子溶剂选自四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、和二氯甲烷、及其混合物。
65.如权利要求60-64中任一项所述的方法，其中所述碱是二异丙基乙基胺，且所述溶剂包括二氯甲烷。
66.如权利要求60-65中任一项所述的方法，其另外包括如下制备式XI化合物通过在水和醋酸存在下用对应的烷基化剂处理L-甲硫氨酸，并任选地保护得到的胺。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述烷基化剂是烷基溴、烷基碘、烷基氯、或硫酸二甲酯。
68.如权利要求66所述的方法，其中所述烷基化剂是溴醋酸。
69.如权利要求66-68中任一项所述的方法，其中在溶剂中用烷基化剂处理L-甲硫氨酸，所述溶剂包括醇、水、和醋酸。
70.如权利要求69所述的方法，其中所述溶剂包括异丙醇、水、和醋酸。
71.式XVI或XVII的化合物或其盐
72.式XVIII的盐
73.如权利要求55-59中任一项所述的方法，其另外包括如下制备式XII化合物或其盐通过在非质子溶剂中，使用合适的碱，用式XVIII的盐或其盐
74.如权利要求73所述的方法，其中R3是H。
75.如权利要求73所述的方法，其中民是氨基甲酸酯、酰胺、或苄基保护基团，且其中在式XI化合物和式XVIII化合物反应以后，去除R3,以得到式XII化合物。
76.如权利要求73-75中任一项所述的方法，其另外包括如下制备式XVIII的盐通过用甲基化剂处理式XVII化合物或其盐以得到式XVIII的盐。
77.如权利要求76所述的方法，其另外包括如下制备式XVII化合物通过在有碱存在下，用合适的甲基化剂处理式XVI化合物或其盐
78.如权利要求77所述的方法，其另外包括如下制备式XVI化合物通过在有碱存在下，用羰二咪唑处理式XV化合物或其盐
79.制备式I化合物或其盐的方法
80.制备式I化合物或其盐的方法其中制备式IV化合物或其盐
81.制备式I化合物或其盐的方法
82.制备式I化合物或其盐的方法
83. 一种制备式I化合物或其盐的方法
84.制备式I化合物或其盐的方法
85. 一种制备式I化合物或其盐的方法
全文摘要
本发明提供了可用于制备式I化合物的方法和中间体。
文档编号C07C307/06GK102438982SQ201080014307
公开日2012年5月2日 申请日期2010年4月1日 优先权日2009年4月3日
发明者A·卡伦, D·德兰, D·科尔都, E·道蒂, K·肯特, L·伊斯顿, R·于, R·波尔尼阿杰克, S·费弗, 周忠信 申请人:吉里德科学公司