专利名称：新的腺苷受体配体及其用途的制作方法
新的腺苷受体配体及其用途本发明提供了对腺苷A2a受体具有高亲和性的新化合物。还提供了腺苷A2a受体的拮抗剂及其作为治疗和/或预防那些腺苷A2a受体信号路径的部分或全部灭活可能有益的疾病和病症的药物的用途，所述疾病和病症例如阿尔茨海默氏病(Alzheimer' s disease)、帕金森氏病(Parkinson' s disease)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、杭廷顿氏舞蹈病(Huntington' s disease)、神经保护(neuroprotection)、精神分裂症、焦虑和疼痛。本发明还涉及包含这类对腺苷A2a受体具有高亲和性的新化合物的药用组合物及其用于治疗和/或预防那些腺苷A2a受体的部分或全部灭活可能有益的疾病和病症的用途。腺苷是多种生理活动中普遍存在的调节剂，特别是存在于心血管和神经系统。经过细胞表面受体，腺苷调节多种生理功能，包括镇静的诱导、血管舒张、心率的压抑和收缩性、血小板凝聚的抑制、葡萄糖异生作用的刺激和脂解作用的抑制。研究显示，腺苷能够活化腺苷酸环化酶，打开钾路径，减少穿过钙路径的通量，并通过受体调节机理抑制或刺激磷酸肌醇周转(Muller CE.和 Mein B.，Current Pharmaceutical Design，2 :501，1996，以及 Muller CE. , Exp.Opin. Ther. Patents, 7(5) :419，1997)。腺苷受体属于G-蛋白偶联受体(GPCR)总科。腺苷受体中有四个主要的亚类已经过药理学、结构性和功能性表征(Fredholm等人，Pharm. Rev. (1994)46 :143-156)并且称为Ap A2A、A2b和A3。通过相同的腺苷受体可偶联至不同的G-蛋白，腺苷A1和A3受体通常偶联至称为Gi和G。的抑制性G-蛋白，而腺苷A2a和A2b受体偶联至称为Gs的刺激性G-蛋白(Linden J. , Annu Rev Pharmacol Toxicol. (2001)41 :775-87) 因此，腺苷 A2a 受体刺激腺苷酸环化酶，而腺苷A1和A3受体可导致这种酶的抑制。这些受体被独特的基因编码，并且根据它们对腺苷类似物和甲基黄嘌呤拮抗剂的亲和性来分类(Klinger等人，Cell Signal. 2002Feb ； 14 (2) :99-108)。关于腺苷对神经系统的功用，最早的观测是针对所有神经作用药物中使用最广泛的咖啡因的作用而进行的。事实上，咖啡因是一种众所周知的腺苷受体拮抗剂，其能够增强哺乳动物的意识和学习能力。腺苷A2a受体路径负责这些作用(Fredholm等人，Wmrmacol Rev. 1999Mar ；51 (1) :83-133 ；Huang 等人，Nat Neurosci. 2005JuI ；8 (7) :858-9)，咖啡因对腺苷A2a受体信号路径的作用促进了对高特异性和高效腺苷A2a拮抗剂的研究。在哺乳动物体内，腺苷A2a受体在脑部具有有限的分布，并且见于纹状体、嗅结节和伏核(Dixon等人，Br J Pharmacol. 1996JuI ；118(6) :1461-8)。高水平和中等水平的表达可在免疫细胞、心脏、肺、和血管中观察到。在外周系统中，Gs似乎是与腺苷A2a受体相关的主要G-蛋白，但在纹状体中，已表明纹状体的腺苷A2a受体通过活化称为G。lf的G-蛋白来调节其作用(KuIl 等人，MoI Pharmacol. 20000ct ；58 (4) :771-7)所述称为 Golf 的 G-蛋白类似于Gs并且也偶联至腺苷酸环化酶。至今，对基因改性小鼠的研究和药理学分析表明，A2a受体是治疗中枢神经系统 (CNS)病症和疾病——例如帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、 中风(缺血性脑损伤)和阿尔茨海默氏病(Fredholm等人，Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 200545 :385-412 ；Higgins 等人，Behav. Brain Res. 2007185 :32-42 ；DaIl' Igna等人，Exp Neurol. 2007Jan ；203(1) :241-5 ；Arendash ^ 人，Neuroscience 2006Nov 3 ； 142 (4) =941-52)——以及各种有机源精神病(Weiss 等人，Neurology. 2003Dec 9 ； 61(llSuppl 6) :S88-93)的有希望的治疗靶标。腺苷A2a受体敲除小鼠的使用已表明腺苷A2a受体灭活能保护免受局部缺血(Chen 等人，J Neurosci. 1999Nov 1 ；19(21) :9192-200 和 Monopoli 等人，Neuroreport. 1998Dec 1 ；9(17) :3955-9)和线粒体毒素 3_NP(Blum 等人，JNeurosci. 2003Jun 15 ；23(12) 5361-9)诱发的神经细胞死亡。那些结果为使用腺苷A2a拮抗剂治疗局部缺血和杭廷顿氏舞蹈病提供了基础。腺苷A2a受体的阻断还具有抗抑郁作用(El Yacoubi等人， Neuropharmacology. 2001Mar ；40 (3):似4_32)。最后，这种阻断防止记忆机能障碍(Cunha 等人，Exp. Neurol. 2008Apr ；210 (2) :776-81 ；Takahashi 等人，Front. Biosci. 2008Jan 1 ； 13 =2614-32)并且这可能是治疗和/或防止阿尔茨海默氏病的有希望的治疗途径。至今， 已有数种腺苷A2a受体拮抗剂显示出对治疗帕金森氏病的有希望的潜力。例如，在研究表明了 KW-6002(istradefylline)对缓解该疾病症状的药效之后(Bara-Himenez等人， Neurology. 2003Aug 12 ；61 (3) :293-6 和 Hauser 等人，Neurology. 2003Aug 12 ；61 (3) 297-303)，已在美国完成了其III期临床试验。SCH420814(I^rivadenant)现在在美国处于 II期临床试验，在帕金森氏病的动物模型(Neustadt等人，Bioorg Med Chem Lett. 200IMar 1 ； 17 (5) :1376-80)和人类患者(Hunter J. C, poster Boston 2006-http: //www. a2apd. org/Speaker abstracts/Hunter, pdf)的运动功能方面取得了进步。如上所述，A2a受体的一些拮抗剂已被发现并且正在经历临床前或临床试验。在本文中，发明人出乎意料地发现了对腺苷A2a受体具有高亲和性并能充当腺苷A2a受体拮抗剂的化合物。本发明提供了通式(I)化合物及其药用可接受的盐，
权利要求
1.如下的通式(I)化合物或其药用可接受的盐
2.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，其中A代表选自Al至A8的杂环基团。
3.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，其中A代表选自Al至A4的杂环基团。
4.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，其中A代表选自Al或A2的杂环基团。
5.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，其中A代表杂环基团A2。
6.权利要求1至5之一的化合物或其药用可接受的盐，其中U2、Y3和Y4中不多于一个为N并且其它的独立地选自CH、CR3。
7.权利要求1至6之一的化合物或其药用可接受的盐，其中礼和&独立地选自C1, 烷基、c6_10芳基、c3_10-环烷基、含有5-11个环原子而其中一个或两个为杂原子的杂芳基或含有4-10个环原子而其中一个或两个为杂原子的杂环烷基，或者R1和&和与之相连的氮原子一起形成含有5至10个环原子而其中一个、两个或三个为杂原子的杂环烷基环。
8.权利要求1至7之一的化合物或其药用可接受的盐，其中&选自氢或低级烷基。
9.权利要求1至8之一的化合物或其药用可接受的盐，其中民选自氟或CN。
10.权利要求1至9之一的化合物或其药用可接受的盐，用于治疗和/或预防选自以下的疾病或病症运动障碍、急性和慢性疼痛、情感障碍、中枢和外周神经系统退化症、精神分裂症和相关精神病、认知障碍、注意力障碍、中枢神经系统损伤、脑缺血、心肌缺血、肌肉缺血、睡眠障碍、眼障碍、心血管障碍、肝脏纤维化、肝硬化、脂肪肝和物质滥用。
11.权利要求1至10之一的化合物或其药用可接受的盐，用于治疗和/或预防帕金森氏病、阿尔茨海默氏病或注意力缺陷多动障碍。
12.一种药用组合物，包含权利要求1至11之一的化合物或其药用可接受的盐，以及药用可接受的赋形剂和/或载体。
13.权利要求1至11之一的式(I)化合物或其药用可接受的盐，用于作为药物。
14.权利要求1至11之一的式(I)化合物用于制造治疗和/或预防选自以下的疾病或病症的药用组合物的用途运动障碍、急性和慢性疼痛、情感障碍、中枢和外周神经系统退化症、精神分裂症和相关精神病、认知障碍、注意力障碍、中枢神经系统损伤、脑缺血、心肌缺血、肌肉缺血、睡眠障碍、眼障碍、心血管障碍、肝脏纤维化、肝硬化、脂肪肝和物质滥用。
15.权利要求14用于制造治疗和/或预防选自以下的疾病或病症的药用组合物的用途帕金森氏病、阿尔茨海默氏病或注意力缺陷多动障碍。
全文摘要
本发明提供了对腺苷A2A受体具有高亲和性的新化合物。它还提供了腺苷A2A受体的拮抗剂，及其作为药物用于治疗和/或预防那些腺苷A2A受体信号路径的部分或全部灭活可能有益的疾病和病症的用途，所述疾病和病症例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、杭廷顿氏舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑和疼痛。本发明还涉及包含这类对腺苷A2A受体具有高亲和性的新化合物的药用组合物及其用于治疗和/或预防那些腺苷A2A受体的部分或全部灭活可能有益的疾病和病症的用途。
文档编号C07D519/00GK102365280SQ201080013843
公开日2012年2月29日 申请日期2010年1月25日 优先权日2009年1月26日
发明者S·沙恩, S·迈尔 申请人:多曼治疗学公司