专利名称：阿德福韦酯的新晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及9-[2-[膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤双特戊酰氧甲酯(“阿德福韦酯”) 的核苷酸类似物的新晶型及其制备方法。
背景技术：
阿德福韦酯是一种抗病毒的核苷酸类似物，作为艾滋病毒(HIV)感染和乙型肝炎病毒(HBV)感染的治疗药物具有优良的效果。所述化合物的抗病毒活性示于参考文献中 (例如，美国专利Nos. 4724233和4808716 ；欧洲专利No. 0481214 ；Benzaria等，“核苷和核苷酸” 14 (3-5) :563-565,1995 ；Starrett 等，J. Med. Chem. 37 1857-1864，1994)。阿德福韦酯的化学结构示于下式1
权利要求
1.阿德福韦酯的晶型A，其中，粉末XRD谱在2θ = 12.9、25.9和观.1表现出特征峰。
2.根据权利要求1所述阿德福韦酯的晶型Α，其中，粉末XRD谱在2θ =4.4、8.7、12.9、 17. 2,19. 8,21. 6,25. 9,28. 1 和 30. 38士0. 3° 表现出特征峰。
3.制备权利要求1所述阿德福韦酯的晶型A的方法，其特征在于，(a)将阿德福韦酯溶于2 7倍阿德福韦酯重量的良溶剂丙酮中，将20 40倍阿德福韦酯重量的水作为结晶溶剂加入到该溶液中，收集所得晶体，或(b)将阿德福韦酯溶于2 5倍阿德福韦酯重量的良溶剂1-甲基吡咯烷酮或5 15 倍阿德福韦酯重量的良溶剂乙醇中，将10 30倍阿德福韦酯重量的水作为结晶溶剂加入到该溶液中，收集所得晶体。
4.根据权利要求3所述的方法，其中加入结晶溶剂步骤时的温度，(a)中维持在0 30°C, (b)中维持在0 10°C。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，(a)中收集的晶体在35°C或以下进行干燥，(b) 中收集的晶体在30°C或以下进行干燥。
6.阿德福韦酯的晶型B，其中，粉末XRD谱在2θ = 7. 3、16. 3、17. 2和22. 2表现出特征峰。
7.根据权利要求6所述阿德福韦酯的晶型B，其中，粉末XRD谱在2θ =6.4、7.3、8.6、9.7,12. 6,13. 5,16. 3,17. 2,19. 5,20. 8,22. 2 和 26. 0士0. 3° 表现出特征峰。
8.制备权利要求6所述阿德福韦酯的晶型B的方法，其特征在于，将根据权利要求3所述的方法收集的阿德福韦酯的晶型A在35 45°C下进行干燥。
9.阿德福韦酯的晶型C，其中，粉末XRD谱在2θ = 8. 1、8. 8、9. 5、24. 5、25. 3和32. 9 表现出特征峰。
10.根据权利要求9所述阿德福韦酯的晶型C，其中，粉末XRD谱在2θ =8. 1、8.8、9.5、 15. 4,17. 2,17. 6,19. 7,21. 8,24. 5,25. 3,26. 8,28. 9 和 32. 9士0. 3° 表现出特征峰。
11.制备权利要求9所述阿德福韦酯的晶型C的方法，其特征在于，将阿德福韦酯溶于 2 7倍阿德福韦酯重量的良溶剂丙酮中，将7 13倍阿德福韦酯重量的水作为结晶溶剂加入到该溶液中，收集所得晶体。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，加水后的混合物不进行搅拌，通过维持0 10°C的恒定冷却温度5 30h，诱导晶体生长。
13.阿德福韦酯的晶型D，其中，粉末XRD谱在2θ = 3. 8和13.0表现出特征峰。
14.根据权利要求13所述阿德福韦酯的晶型D，其中，粉末XRD谱在2Θ= 3.8,7.2,10.4,12. 4,13. 0,15. 9,17. 5,21. 0 和 23. 3士0. 3° 表现出特征峰。
15.制备权利要求13所述阿德福韦酯的晶型D的方法，其特征在于，(a)将阿德福韦酯溶于1 5倍阿德福韦酯重量的良溶剂氯仿中，将1 5倍阿德福韦酯重量的正庚烷作为结晶溶剂加入到该溶液中，收集所得晶体，或(b)将阿德福韦酯溶于0.5 2倍阿德福韦酯重量的良溶剂乙酸乙酯中，将该溶液加入到10 100倍阿德福韦酯重量的结晶溶剂正庚烷中，收集所得晶体。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，(a)还包括在加入结晶溶剂后，将混合物在-10 30°C下搅拌4 20h。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，(b)还包括在加入结晶溶剂后，将混合物在-20 20°C下搅拌4 20h。
18.阿德福韦酯的晶型E，其中，粉末XRD谱在2θ =3. 4表现出特征峰。
19.根据权利要求18所述阿德福韦酯的晶型Ε，其中，粉末XRD谱在2θ = 3.4,6.9, 11. 8,12. 7,15. 7,17. 2,20. 7,21. 5,22. 5 和 23. 3士0. 3° 表现出特征峰。
20.制备权利要求18所述阿德福韦酯的晶型E的方法，其特征在于，在10 40°C下，将阿德福韦酯溶于3 40倍阿德福韦酯重量的良溶剂乙酸甲酯或乙腈中，并在相同温度下， 减压蒸发掉良溶剂。
21.阿德福韦酯的晶型F，其中，粉末XRD谱在2θ =5. 6表现出特征峰。
22.根据权利要求21所述阿德福韦酯的晶型F，其中，粉末XRD谱在2θ = 5.6,6.9, 11. 8,12. 7,15. 7,17. 2,20. 7,21. 5,22. 5 和 23. 3士0. 2° 表现出特征峰。
23.制备权利要求21所述阿德福韦酯的晶型F的方法，其特征在于，将阿德福韦酯溶于 5 20倍阿德福韦酯重量的良溶剂异丙醇中，将10 40倍阿德福韦酯重量的环己烷作为结晶溶剂加入到该溶液中，收集所得晶体。
24.根据权利要求23所述的方法，其还包括在加入结晶溶剂后，将混合物在-20 20°C 搅拌 10 40h。
25.阿德福韦酯的晶型G，其中，粉末XRD谱在2θ = 6. 9、12. 7、15. 7、17. 2,20. 7,21. 5、 22. 5和23. 3士0. 2°表现出特征峰。
26.制备权利要求25所述阿德福韦酯的晶型G的方法，其特征在于，将阿德福韦酯溶于 1 5倍阿德福韦酯重量的良溶剂氯仿中，将5 30倍阿德福韦酯重量的正己烷作为结晶溶剂加入到该溶液中，收集所得晶体。
全文摘要
本发明涉及9-[2-[膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤双特戊酰氧甲酯，即阿德福韦酯的新晶型A、B、C、D、E、F和G及其制备方法。根据本发明，可通过简单的方法以高产率获得高纯度的所述新晶型。
文档编号C07F9/28GK102365283SQ201080013954
公开日2012年2月29日 申请日期2010年3月26日 优先权日2009年3月26日
发明者吴成秀, 崔秀珍, 李炳具, 金光珠, 金惠陈, 金龙泰 申请人:大熊Bio株式会社, 株式会社大熊制药