专利名称：Hiv整合酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明大体上涉及新的式I的化合物，包括其盐，其抑制HIV整合酶且防止病毒整合至人DNA。该作用使得所述化合物用于治疗HIV感染和AIDS。本发明也涵盖药物组合物以及用于治疗感染HIV的患者的方法。
背景技术：
人免疫缺陷病毒(HIV)已被鉴定为引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原，所述AIDS是一种致命性疾病，其特征是免疫系统的破坏和不能抵抗威胁生命的机会性感染。 最近的统计(UNAIDS:Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, December 1998)表明，全球多达3千3百万人感染该病毒。除了大量已被感染的个体外，该病毒继续播散。1998年的估计指出，仅当年就有接近600万的新感染者。在当年有大约250万例死亡与HIV和AIDS有关。目前有许多抗病毒药物可用来抵抗感染。根据这些药物靶向的病毒蛋白和它们的作用方式，所述药物可分为四类。具体而言，沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、那非那韦(nelfinavir)、阿扎那韦(atazanavir)、地瑞那韦(darunavir)、安泼那韦(amprenavir)、福沙那韦(fosamprenavir)、洛匹那韦(Iopinavir)和替拉那韦(tipranavir)是HIV表达的天冬氨酰蛋白酶的竞争性抑制剂。齐多夫定(zidovudine)、去轻肌苷(didanosine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(Iamivudine)、扎西他滨(zalcitabine)、恩曲他滨(emtricitibine)、替诺福韦(tenofovir)和阿巴卡韦(abacavir)是核苷逆转录酶抑制剂，它们作为底物模拟物以停止病毒cDNA的合成。非核苷逆转录酶抑制剂奈韦拉平(nevaripine)、地拉韦啶(delavirdine)、依法韦伦(efavirenz)和依曲韦林(etravirine)通过非竞争性(或不竞争性)机制抑制病毒cDNA的合成。恩夫韦肽(enfuvirtide)和马拉维若(maraviroc)抑制病毒进入宿主细胞。单独使用这些药物有效减少病毒复制。该效果只是暂时的，因为病毒容易对所有已知的药物产生耐药性。然而，在许多患者中，已证实联合治疗对减少病毒和抑制耐药性产生都很有效。在美国，联合治疗被广泛采用，与HIV有关的死亡数量减少了 (Palella, F. J. ; Delany, K. M. ;Moorman, A. C. ; Loveless, M. 0. ; Furher, J. ; Satten, G.A. ; Aschman, D. J. ; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860)。遗憾的是，并不是所有的患者都具有响应性，并且这种治疗对大量的患者无效。事实上，联合治疗对大约30-50%的患者最终无效。大多数情况下治疗无效是由病毒产生耐药性造成的。病毒耐药性本身是由感染期间HIV-I的快速周转连同高的病毒突变率引起。在这些情况下，由药物效力不足造成的不完全的病毒抑制、对复杂给药方案的不良顺应性以及暴露于内在药理学屏障提供了产生耐药性的丰富基础。更令人不安的是，最近的发现表明，甚至当病毒的血浆水平下降到可检测水平以下(〈50个拷贝/ml)时，仍继续着低水平的复制(Carpenter, C. C. ; Cooper, D. A. ;Fischl, M. A. ; Gatell, J. Μ. ;Gazzard, B. G. ; Hammer, S.M. ; Hirsch, M. S. ; Jacobsen, D. M. ; Katzenstein, D. A. ; Montaner, J. S. ; Richman, D.D. ; Saag, M. S. ; Schechter, M. ; Schooley, R. T. ; Thompson, M. A. ; Vel la, S. ; Yeni, P.
G.;Volberding, P. A. JAMA 2000，283，381_390)。明显地，需要新的抗病毒药物，优选地靶向其它病毒酶以更进一步降低耐药速率和抑制病毒复制。HIV表达3种酶，即逆转录酶、天冬氨酰蛋白酶和整合酶。这三种酶都是用于治疗AIDS和HIV感染的靶标。HIV整合酶是在感染后不久整合至细胞的病毒的整合前复合物的组分(Chiu, T. K. ; Davies, D. R. Curr. Top. Med. Chem. 2004，4，965-977)。该酶催化前病毒DNA整合至宿主细胞基因组且是病毒感染性所绝对需要的。早期试验显示前病毒克隆内的整合酶的活性位点的突变产生不能复制的病毒，这是由于其不能插入至宿主染色体(Englund, G. ；Theodore, T. S. ; Freed, E. 0. ; Engleman, A. ; Martin, Μ.A. J. Virol. 1995，69，3216-3219)。选择性HIV整合酶抑制剂已经显示具有对细胞培养的有效抗-HIV 活性(Hazuda, D. J. ;Felock, P. ; Witmer, Μ. ; Wolfe, A; Stillmock,Κ. ; Grobler, J. A. ; Espeseth, A. ; GabryeI ski, L. ; Schleif, ff. ; Blau, C. ; Mi ller, M.D. Science, 2000，287，646-650)，且清楚的是该类抑制剂作为包含不同类别的HIV抑制剂的联合给药方案的部分是非常有效的。基于48周试验结果，已经批准HIV整合酶抑制剂雷特格韦(raltegravir) (Isentress )用于治疗有治疗体验(experienced)的患 者(Cooper, D. A. ;Gatell, J. ; Rockstroh, J. ;Katlama, C. ; Yeni, P. ; Lazzarin, A.
;,Xu, X. ;, Isaacs, R. ; Teppler, H. ; Nguyen, B. Y. 15th Conference on Retrovirusesand Opportunistic Infections, Boston, MA. , Feb 3-6,2008 Abst.105LB:Evering, T.
H.;Markowitz1M. Drugs Today, 2007，43，865-877)。此外，第二整合酶抑制剂elvitegravir(GS-9137)完成了在首次试验以及有治疗体验的患者中推进(boost)的有效的与利托那韦联合的 II 期试验(Zolopa, A. 14th Conference on Retroviruses andOpportunistic Infections, Los Angeles, CA. Feb 25-28,2007 Abst. 143LB)。因此,HIV-1整合酶为对于新的抗-HIV-I治疗药物的有希望的靶标。本发明提供了技术优势，例如，本发明化合物为新的且抑制HIV整合酶。此外，所述化合物提供了对于药物使用的优势，例如，关于以下的一种或者多种它们的作用机制、结合、抑制有效性、靶标选择性、溶解性、安全分布或者生物利用度。
发明内容
本发明涵盖式I的化合物，包括其药用盐、它们的药物组合物以及它们在抑制HIV整合酶和治疗感染HIV或者AIDS的患者中的用途。 本发明的一个方面为式I的化合物或者其药用盐
权利要求
1.式I的化合物或者其药用盐
2.权利要求I的化合物或者其药用盐，其中 R1为三唑基、噁二唑基、咪唑基、噁唑基或者噻唑基A1取代有I个苄基部分，所述苄基部分取代有I个卤素取代基；且R1取代有0-1个烧基取代基； R2为烷氧基、环烷基或者吗啉基； R3为烷基； 或者 R2 和 R3—起为
3.权利要求2的化合物或者其药用盐，其中 R1为三唑基、N-甲基三唑基、噁二唑基、咪唑基、N-甲基咪唑基、噁唑基或者噻唑基，且其取代有I个对氟苄基部分； R2为乙氧基、环戍基或者吗琳基； R3为甲基; 或者R2和R3 —起为
4.权利要求I的化合物，其中R1为三唑基、噁二唑基、咪唑基、噁唑基或者噻唑基A1取代有I个苄基部分，所述苄基部分取代有0-3个选自下述的取代基齒素和烷基；且R1取代有0-2个烷基取代基。
5.权利要求I的化合物，其中R2和R3—起为
6.权利要求I的化合物，其中R4和R5为甲基。
7.权利要求I的化合物，其中R4和R5—起为亚丙基、亚丁基或者CH2CH2OCH2CH2。
8.权利要求I的化合物或者其药用盐，所述化合物选自 2- (5- (4-氟苄基)-IH-咪唑-2-基)-3-羟基-9，9- 二甲基_6，7- 二氢嘧啶并[2，l_c][1.4]噁嗪_4(9H)_ 酮； 2- (5- (4-氟苄基)-I-甲基-IH-咪唑-2-基)-3-羟基-9，9- 二甲基-6，7- 二氢嘧啶并[2，1-c] [1,4]噁嗪 _4(9H)_ 酮； 2-(1-(4-氟苄基)-IH-咪唑-4-基)-3-羟基-9，9- 二甲基-6，7- 二氢嘧啶并[2，1-c][1.4]噁嗪_4(9H)_ 酮； 2- (5- (4-氟苄基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)-3-羟基-9，9- 二甲基-6，7- 二氢嘧啶并[2，1-c] [1,4]噁嗪 _4(9H)_ 酮； 2-(1-(4-氟苄基)-1H-1, 2，4-三唑-3-基)-3-羟基-9，9- 二甲基-6，7- 二氢嘧啶并[2，1-c] [1,4]噁嗪 _4(9H)_ 酮； 2- (5- (4-氟苄基)-4-甲基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)~3~ 羟基-9，9- 二甲基-6，7- 二氢嘧啶并[2，1-c] [I, 4]噁嗪-4 (9H)-酮； 2-(5-(4-氟苄基)噁唑-2-基)-3-羟基-9，9-二甲基-6，7-二氢嘧啶并[2，1-c] [1,4]噁嗪-4(9H)_酮； 2-(5-(4-氟苄基)噻唑-2-基)-3-羟基-9，9-二甲基-6，7-二氢嘧啶并[2，1-c] [1,4]噁嗪-4 (9H)-酮；和 2-(5-(4-氟苄基)_1，3，4-噁二唑-2-基)-3-羟基-9，9- 二甲基-6，7- 二氢嘧啶并[2，1-c] [1,4]噁嗪-4(9H)_ 酮。
9.权利要求I的化合物或者其药用盐，选自 2-乙氧基-6-(3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基)_5_羟基-3-甲基嘧啶 _4(3H)_ 酮； 6-(3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-羟基-3-甲基-2-吗啉代嘧唆-4 (3H)-酮；和 2-环戊基-6-(3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基)_5_羟基-3-甲基嘧啶 _4(3H)_ 酮。
10.用于治疗HIV感染的组合物，包含治疗有效量的权利要求I的化合物以及药用载体。
11.权利要求10的组合物，还包含治疗有效量的选自下述的至少一种用于治疗AIDS或者HIV感染的其它药物以及药用载体核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制齐U、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或者成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
12.用于治疗HIV感染的方法，包括向有此需要的患者给药治疗有效量的权利要求I的化合物或者其药用盐。
13.权利要求12的方法，还包括给药治疗有效量的选自下述的至少一种用于治疗AIDS或者HIV感染的其它药物核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或者成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
全文摘要
本发明大体上涉及新的式I的化合物，包括其盐，其抑制HIV整合酶且防止病毒整合至人DNA。该作用使得所述化合物用于治疗HIV感染和AIDS。本发明也涵盖药物组合物以及用于治疗感染HIV的患者的方法。
文档编号C07D498/04GK102656167SQ201080056965
公开日2012年9月5日 申请日期2010年10月11日 优先权日2009年10月15日
发明者B.N.奈杜, I.B.迪克尔, K.皮斯, M.A.沃克, M.帕特尔, N.A.米恩韦尔, 李琛 申请人:百时美施贵宝公司