专利名称：制备整合酶抑制剂的方法和中间体的制作方法
制备整合酶抑制剂的方法和中间体本申请是申请日为2007年09月11日、申请号为200780033907. 6、发明名称为“制备整合酶抑制剂的方法和中间体”的中国专利申请的分案申请。发明的优先权本申请根据35U. S. C. 119(e)要求申请日为2006年9月12日的美国临时专利申请No. 60/844, 020和申请日为2007年3月7的美国临时专利申请No. 60/905, 365的优先权。
背景技术：
公开号为WO 2004/046115的国际专利申请提供了某些能够用作HIV整合酶抑制剂的4-氧代喹诺酮化合物。据报道所述化合物可用作抗-HIV试剂。
公开号为WO 2005/113508的国际专利申请提供了这些4-氧代喹诺酮化合物中的ー个化合物，6- (3-氯-2-氟苄基)-I-[ (S)-I-羟基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4- ニ氢喹诺酮-3-羧酸的某些特定的晶体形式。据报道与所述化合物的其它物理形式相比，特定的晶体形式具有优异的物理和化学稳定性。对于公开号为WO 2004/046115的国际专利申请和公开号为W02005/113508的国际专利申请中报道的4-氧代喹诺酮化合物而言，目前仍需要改善的制备方法。尤其需要操作更简单或更廉价、提供提高的产率或者无需使用有毒或成本高的试剂的新的合成方法。发明概述本发明提供可用于制备公开号为WO 2004/046115的国际专利申请和公开号为WO2005/113508的国际专利申请中报道的4-氧代喹诺酮化合物的新的合成方法和合成中间体。因此，在一个实施方案中本发明提供式3的化合物或其盐
权利要求
1.式5a化合物或其盐
2.—种制备式5a化合物或其盐的方法灰G
3.权利要求2的方法，其中通过用1，I’-羰基ニ咪唑进行处理，从而将式4化合物或其盐转化为式5a化合物。
4.权利要求2的方法，其中通过将式3化合物或其盐
5.一种制备式6化合物或其盐的方法
6.权利要求5的方法，其中通过用相应的丙ニ酸单烷酯盐进行处理，从而将式5a化合物转化为式6化合物。
7.权利要求6的方法，其中R为こ基。
8.权利要求7的方法，其中通过用丙ニ酸单こ酯钾进行处理，从而将式5a化合物转化为式6化合物。
9.一种制备式7化合物的方法
10.权利要求9的方法，其中通过用N，N-ニ甲基甲酰胺ニ甲基缩醛进行处理，从而将式6化合物转化为式7化合物。
11.权利要求10的方法，其中所述用N，N-ニ甲基甲酰胺ニ甲基缩醛进行处理是在こ酸存在下于约100±50°C的温度下进行的。
12.—种制备式8化合物的方法
13.权利要求12的方法，其中通过用(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇进行处理，从而将式7化合物转化为式8化合物。
14.一种制备式9化合物的方法
15.权利要求14的方法，其中通过用氯化钾和N，0-双三甲基甲硅烷基こ酰胺进行处理，从而将式8化合物转化为式9化合物。
16.—种制备式10化合物的方法
17.权利要求16的方法，其中通过用碱进行处理，从而将式9化合物转化为式10化合物。
18.权利要求17的方法，其中通过在含水异丙醇中用含水氢氧化钾进行处理，从而将式9化合物转化为式10化合物。
19.一种制备式9化合物的方法
20.权利要求19的方法，其中通过用氯化钾和N，O-双三甲基甲硅烷基こ酰胺进行处理，从而使式8化合物环化。
21.—种制备式10化合物的方法
22.权利要求21的方法，其中通过用碱进行处理，从而将式9化合物转化为式10化合物。
23.权利要求22的方法，其中通过在含水异丙醇中用含水氢氧化钾进行处理，从而将式9化合物转化为式10化合物。
24.权利要求19-23中任ー项的方法，所述方法进ー步包括通过将相应的式7化合物
25.权利要求24的方法，其中通过用(S)-2-氨基-3-甲基-I- 丁醇进行处理，从而将式I化合物转化为式8化合物。
26.权利要求24或25的方法，所述方法进ー步包括通过将相应的式6化合物或其盐
27.权利要求26的方法，其中通过用N，N-ニ甲基甲酰胺ニ甲基缩醛进行处理，从而将式6化合物转化为式7化合物。
28.权利要求27的方法，其中所述用N，N-ニ甲基甲酰胺ニ甲基缩醛进行处理是在こ酸存在下于约100±50°C的温度下进行的。
29.权利要求26-28中任ー项的方法，所述方法进ー步包括通过将式5’化合物
30.权利要求29的方法，其中通过用相应的丙ニ酸单烷酯盐进行处理，从而将式5’化合物转化为式6化合物。
31.权利要求30的方法，其中所述丙ニ酸单烷酯盐为丙ニ酸单こ酯盐。
32.权利要求30的方法，其中通过用丙ニ酸单こ酯钾进行处理，从而将式5’化合物转化为式6化合物。
33.权利要求29-32中任ー项的方法，所述方法进ー步包括通过将式4化合物或其盐
34.权利要求33的方法，其中式5’化合物为式5a化合物
35.权利要求33或34的方法，所述方法进ー步包括通过将式3化合物或其盐
36.权利要求35的方法，其中通过在酸存在下用硅烷还原剂进行处理，从而将式3化合物或其盐转化为式4化合物或其盐。
37.权利要求36的方法，其中所述硅烷还原剂为三こ基硅烷，并且所述酸为三氟こ酸。
38.权利要求33或34的方法，其中通过由式2化合物或其盐
39.权利要求38的方法，其中Ry为三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或对溴苯磺酸酯基。
40.权利要求16-18和21-23中任ー项的方法，所述方法进ー步包括通过向包含式10化合物的溶液中加入晶种，从而使式10化合物結晶。
41.权利要求40的方法，其中经X-射线粉末衍射仪測量，所述晶种的X-射线粉末衍射图案在下述衍射角2 0 (° )处具有特征衍射峰6. 56，13. 20，19. 86，20. 84，21. 22和25.22。
42.权利要求41的方法，其中经X-射线粉末衍射仪測量，所述晶种的X-射线粉末衍射图案在下述衍射角2 0 (。)处具有特征衍射峰8. 54，14. 02，15. 68，17. 06，17. 24，24. 16和 25. 74。
43.权利要求42的方法，其中所述晶种的外推起始温度为约162.1 + 5. O0C0
44.权利要求40或42的方法，其中所述晶种的晶体纯度不小于约70%。
45.权利要求16-18和21-23中任ー项的方法，所述方法进ー步包括制备包含式10化合物的药物制剂或单位剂型。
46.权利要求16-18和21-23中任ー项的方法，所述方法进ー步包括制备包含式10化合物和在治疗中使用所述化合物的用法说明的试剂盒。
47.通过用有机金属试剂处理式2化合物而制备的盐
48.权利要求47的盐，其中所述有机金属试剂为ニ烷基镁、ニ烷基锌、烷基卤化镁、三烷基铝或金属氢化物试剂。
49.权利要求48的盐，其中所述有机金属试剂为ニ丁基镁或丁基こ基镁。
50.权利要求47的盐，其中所述有机金属试剂为丁基こ基镁-丁醇加合物。
51.用烷基锂试剂处理权利要求47-50中任一项所述的盐而制得的有机锂化合物。
52.化合物13或其盐
53.一种组合物，包含化合物10或其盐
54.一种组合物，包含化合物9a或其盐
55.式5’化合物或其盐
全文摘要
本发明提供能够用于制备4-氧代喹诺酮化合物的合成方法和合成中间体，其中所述化合物具有有用的整合酶抑制性质。
文档编号A61P31/18GK102766098SQ201210224990
公开日2012年11月7日 申请日期2007年9月11日 优先权日2006年9月12日
发明者E·道蒂, S·费弗, X·陈 申请人:吉里德科学公司