专利名称：一种高选择性合成莫西沙星的方法
技术领域：
本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉一种高选择性合成莫西沙星的方法。
背景技术：
莫西沙星是德国拜耳公司推出的产品，属于第4代喹诺酮类药物，具有广谱的抗菌活性。化学名为1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7- ([S，S]-2，8-二氮杂双环 [4.3.0] 壬-8-基)-4-氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐，商品名为拜复乐(Avelox)。合成莫西沙星的最后一步是母核1-乙基-7-氯-6-氟-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯C7位与支链(S, S)-2, 8- 二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷发生亲核取代反应，该反应中存在C7-F与C6-F 的竞争取代；此外，母核C8位甲氧基的强推电子效应降低了 C7-F的离去活性，因而不易发生亲核取代反应，降低C7位电子云密度在该步反应的作用至关重要。翟红(莫西沙星的合成， 化工生产与技术，2007，14，6，15-17)采用氟硼酸(HBF4),苯氧基硼(B(OPh)3)和B (OAc) 3做螯合剂进行实验，结果表明B(OAc)3是较好的螯合剂。氟硼酸毒性大，对搪瓷反应釜用强腐蚀作用，不利于工业化生产。B(OPh)3性能良好，虽不腐蚀设备，但是难以合成，提高了生产成本，也不适合工业化生产。B (OAc) 3的制备方法简单方便，反应条件温和，但是在反应中仍有3-5%左右的C6-F被取代，影响了产品的纯度和收率。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种高选择性合成莫西沙星的方法。高选择性合成莫西沙星的方法的步骤如下
1)摩尔比为1:3 4的硼酸酐与三氟乙酸酐在35 40°C下反应5_10小时合成螯合
剂；
2)摩尔比为1:1 2的1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯与螯合剂在80 110°C反应2 3小时，冷却至室温，加冰水，析出固体，抽滤， 滤饼水洗至中性，烘干得到1-乙基-7-氯-6-氟-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物；
3)以非质子性溶剂为反应溶剂，加入摩尔比为1:1 3的1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物与(S，S) -2，8- 二氮杂双环[4. 3. 0] 壬烷，在-10 0°C下反应10 M小时，得到1-环丙基-6-氟-7-( [S, S] -2，8- 二氮杂双环[4. 3. 0]壬-8-甲氧基-4-氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸乙酯三氟醋酸酐硼化螯合物， 减压回收溶剂，加入碱溶液，回流1 4小时，活性炭脱色，热过滤，滤液用冰醋酸调pH=6 7，冷冻，抽滤，滤饼烘干得淡黄色固体莫西沙星；
所述的非质子性溶剂为乙腈、N，N’-二甲基甲酰胺或丙酮。所述的碱溶液为氢氧化钠、 氢氧化钾或氨水。本发明提供的工艺方法简单，反应条件温和，反应具有高选择性，避免了难分离杂质的产生，反应收率高，产品纯度高，适合于工业化生产。
具体实施例方式
硼酸酐与三氟乙酸酐反应合成螯合剂；1-环丙基-6，7- 二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸乙酯(I )与螯合剂反应得到1-乙基-7-氯-6-氟-1，4- 二氧-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物(II) ;1-乙基-7-氯-6-氟-1，4- 二氧-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物与(S，S) -2，8- 二氮杂双环[4. 3. 0] 壬烷反应得到1-环丙基-6-氟-7-( [S, S] -2，8- 二氮杂双环[4. 3. 0]壬-8-甲氧基-4-氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸乙酯三氟醋酸酐硼化螯合物(III)，水解(III)得淡黄色固体莫西沙星(IV)。合成路线如图所示
权利要求
1.一种高选择性合成莫西沙星的方法，其特征在于它的步骤如下1)摩尔比为1:3 4的硼酸酐与三氟乙酸酐在35 40°C下反应5_10小时合成螯合剂；2)摩尔比为1:1 2的1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯与螯合剂在80 110°C反应2 3小时，冷却至室温，加冰水，析出固体，抽滤， 滤饼水洗至中性，烘干得到1-乙基-7-氯-6-氟-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物；3)以非质子性溶剂为反应溶剂，加入摩尔比为1:1 3的1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物与(S，S) -2，8- 二氮杂双环[4. 3. 0] 壬烷，在-10 0°C下反应10 M小时，得到1-环丙基-6-氟-7-( [S, S] -2，8- 二氮杂双环[4. 3. 0]壬-8-甲氧基-4-氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸乙酯三氟醋酸酐硼化螯合物， 减压回收溶剂，加入碱溶液，回流1 4小时，活性炭脱色，热过滤，滤液用冰醋酸调pH=6 7，冷冻，抽滤，滤饼烘干得淡黄色固体莫西沙星。
2.根据权利要求1所述的一种高选择性合成莫西沙星的方法，其特征在于所述的非质子性溶剂为乙腈、N，N’ - 二甲基甲酰胺或丙酮。
3.根据权利要求1所述的一种高选择性合成莫西沙星的方法，其特征在于所述的碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水。
全文摘要
本发明公开了一种高选择性合成莫西沙星的方法。硼酸酐与三氟乙酸酐反应合成螯合剂；1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯与螯合剂反应，冷却至室温，加冰水，抽滤，滤饼水洗至中性，得到1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物；1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应，得到1-环丙基-6-氟-7-([S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯三氟醋酸酐硼化螯合物，减压回收溶剂，加碱，回流，脱色，过滤，冷冻，抽滤，滤饼烘干。本发明工艺简单，条件温和，具有高选择性，避免了难分离杂质的产生，反应收率高，产品纯度高，适合于工业化生产。
文档编号C07D471/04GK102351858SQ20111028084
公开日2012年2月15日 申请日期2011年9月21日 优先权日2011年9月21日
发明者林义, 洪华斌, 蒋成君, 颜剑波 申请人:浙江新东港药业股份有限公司