专利名称：莫西沙星药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有莫西沙星(moxifloxacin)、其盐和/或水合物以及乳糖的口服药物制剂，其制备方法以及该制剂在防治人或动物细菌感染中的应用。
莫西沙星(INN-国际非专利药名)是具有下列结构式的抗菌药 1-环丙基-7-([S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮甲酸这是高度有效的抗感染剂，并且是在EP-A-0350733中首次描述的。EP-A-0350733描述了含有该活性化合物、微晶纤维素、玉米淀粉、聚-(1-乙烯基)-2-吡咯烷酮(不溶)、细分散的二氧化硅和硬脂酸镁的药物制剂。
此外，EP-A-0230881描述了环丙沙星的药物制剂，环丙沙星同样是喹诺酮甲酸类的抗菌素。在该专利公开中描述的环丙沙星制剂与EP-A-0350733中描述的制剂相应。然而，如果将现有技术的制剂用于莫西沙星，则出人意料地发现，用该制剂制备的片剂具有在某些情况下、例如当制成泡囊包装的片剂时可以得到改善的硬度和断裂载荷(breaking load)，同时还使其释放性质得到一定范围的改进。因此本发明的目的是提供药物制剂，该制剂可用于制备具有足够硬度或断裂载荷的片剂，并且同时该片剂具有出色的释放性质。
我们出人意料地发现，上述目的可以通过使药物制剂包含一定量的乳糖得以实现。
因此本发明提供了口服给药的药物制剂，该制剂含有莫西沙星、至少一种无水粘合剂、至少一种崩解剂和任选地含有润滑剂，其特征在于该制剂含有2.5％-25％的乳糖(所有的百分数均以药物制剂的重量为基础计算)。
此外，本发明提供了含有该制剂的片剂的制备方法。
本发明的药物制剂是供口服给药的制剂。
莫西沙星的盐包括例如酸加成盐如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐等，以及与碱例如氢氧化钠、氢氧化钾等的盐，和/或其水合物，例如本发明特别优选的莫西沙星盐酸盐或其一水合物。
本发明的制剂优选含有50-85％、特别优选60-80％莫西沙星或其盐和/或其水合物。
以单一剂量为基础，本发明该药物制剂通常含有50-800mg莫西沙星，优选100-600mg，特别优选200-400mg(每种情况下均以内铵盐(betaine)形式为基础)。
出人意料的是，使用本发明所述用量范围的乳糖可以使由本发明药物制剂制备的片剂具有出色的硬度和断裂载荷，同时具有出色的释放性质。本发明药物制剂的其他优点包括可以以简单的方式制粒，可以使用微粉化和非微粉化的活性化合物，无论在哪种情况下，均可以得到生物等价的制剂。
该药物制剂含有作为达到本发明目的所必需成分的2.5-25％乳糖，优选5-20％乳糖，特别优选7.5-16％乳糖。根据本发明，在此优选使用常用的乳糖一水合物。
本发明药物制剂含有至少一种无水粘合剂，该粘合剂选自例如微晶纤维素、纤维状纤维素、磷酸钙和甘露糖醇。本发明特别优选的是微晶纤维素。微晶纤维素可以购买到，例如Avicel。该药物制剂有利地含有5-30％、优选6.9-30％、特别优选12-15％无水粘合剂。
本发明药物制剂含有至少一种崩解剂，所述崩解剂选自例如淀粉、预胶凝淀粉、淀粉羟乙酸盐、交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钠(=Croscarmellose sodium)。本发明尤其优选的是使用羧甲基纤维素钠。该药物制剂有利地含有1-10％、优选1.5-8％、特别优选2-6％的崩解剂。
本发明药物制剂含有至少一种润滑剂，该润滑剂选自脂肪酸及其盐。本发明特别优选使用硬脂酸镁。润滑剂的用量有利地是0.3-2.0％、特别优选的是0.4-1.5％、最优选0.5-1.1％。
特别优选的本发明药物制剂含有60-70％莫西沙星或其盐和/或其水合物，7.5-16％乳糖，2-6％羧甲基纤维素钠，0.5-1.1％硬脂酸镁，和最多30％微晶纤维素。
通过下述方法可以有利地制备本发明药物制剂，其中将莫西沙星、其盐和/或水合物、至少一种无水粘合剂和乳糖用水制粒，然后将该颗粒与至少一种崩解剂和至少一种润滑剂混合，并任选地压片和包衣。
使用高速混合器制粒方法制粒。用水进行制粒，而无需加入粘合剂。
本发明药物制剂尤其优选以片剂形式使用，可以任选地对该片剂进行包衣(如上所述，本专利申请中的重量百分数以药物制剂的总重量为基础计算，而不包括任选的包衣的重量)。对于包衣来说，可以使用药学领域常规的包衣制剂，例如以各种分子量的羟丙基甲基纤维素(HPMC)和/或聚乙二醇为基础。此外，该包衣可以含有常规的色素，例如二氧化钛或氧化铁红。
本发明的药物制剂优选用于治疗或预防人或动物的细菌感染。
图2所示为从本发明实施例6的片剂与从EP-A-0350733制剂中释放莫西沙星盐酸盐的比较。
在每种情况下，均使用可比较的制粒和压片条件、以实验室规模制备片剂。
图1清楚地表明本发明制剂的片剂硬度得以改善。无论如何，活性化合物如图2所示更快地释放。
图3所示为实施例5和6的片剂的血液浓度曲线的比较。
通过对实施例5片剂(微粉化的莫西沙星盐酸盐)与实施例6片剂(非微粉化的莫西沙星盐酸盐)的生物等价性进行比较，本发明其他出人意料的优点将变得显而易见，其中包括，尽管活性化合物颗粒的大小明显不同，但是两种制剂随着时间推移的血液浓度是相同的。因此，在本发明制剂中微粉化步骤不是必需的，这就有利于降低成本。
权利要求
1．口服药物制剂，含有莫西沙星或其盐和/或其水合物，至少一种无水粘合剂，至少一种崩解剂，和至少一种润滑剂，其特征在于该制剂含有2.5％-25％的乳糖。
2．权利要求1的口服药物制剂，其特征在于该制剂以单一剂量为基础含有50-800mg莫西沙星或其盐和/或其水合物。
3．权利要求1或2的口服药物制剂，其特征在于无水粘合剂是微晶纤维素。
4．权利要求1-3中任何一项的口服药物制剂，其特征在于崩解剂是羧甲基纤维素钠。
5．权利要求1-4中任何一项的口服药物制剂，其特征在于润滑剂是硬脂酸镁。
6．权利要求1-5中任何一项的口服药物制剂，其特征在于它含有60-76％莫西沙星或其盐和/或其水合物，7.5-16％乳糖，2-6％羧甲基纤维素钠，0.5-1.1％硬脂酸镁，和最多30％微晶纤维素。
7．口服片剂，包括权利要求1-6中任何一项的药物制剂片芯和膜包衣。
8．权利要求1-7中任何一项的口服药物制剂，其特征在于它含有莫西沙星盐酸盐。
9．权利要求1-8中任何一项的口服药物制剂，用于防治人或动物细菌感染。
10．制备权利要求1-8中任何一项的口服药物制剂的方法，其特征在于将莫西沙星、其盐和/或水合物、至少一种无水粘合剂和乳糖用水制粒，然后将该颗粒与至少一种崩解剂和至少一种润滑剂混合，并任选地压片和包衣。
全文摘要
本发明涉及含有莫西沙星、其盐和/或水合物以及乳糖的口服药物制剂。本发明还涉及所述制剂的制备方法以及该制剂在对抗人或动物细菌感染中的应用。
文档编号A61K47/12GK1325306SQ99813124
公开日2001年12月5日 申请日期1999年10月29日 优先权日1998年11月10日
发明者P·博舍, H·F·马勒, C·维瑟曼 申请人:拜尔公司