专利名称：一种制备帕瑞昔布的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备帕瑞昔布的方法，本品是伐地昔布的前体药物，临床上用其钠盐。主要用于手术后疼痛的短期治疗，以及中度或重度术后急性疼痛的治疗。
背景技术：
帕瑞昔布的制备目前主要有三种方法。方法一=Letendre 等人(W02005123701，2005-12-29)采用 1，2-二苯乙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再氯乙酰化。随后在醋酸钠和盐酸羟胺下环合、脱水得到3，4_ 二苯基-5-甲基异恶唑。最后，进行氯磺化反应、氨解。最后，在经过丙酰化得到最终产物帕瑞昔布。该路线中，采用价格较贵的反应试剂，如2，6_ 二甲基吡啶作为敷酸剂，使得成本增加。同时，反应时间相对较长，如氯乙酰化反应需要Mh。此外，采用了三氟乙酸/异丙醇/ 乙酸乙酯作为脱水介质，体系酸性很强，对设备要求高，同时氟化物对于环境的污染也比较大，会增加污水处理的难度。反应式如下所示
权利要求
1. 一种制备帕瑞昔布的方法，其特在在于包括以下步骤(一)、制备1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)乙酮将1，2_ 二苯乙酮溶于丙酮中，加入等摩尔量的氯磺酸，室温反应；反应毕，蒸发回收丙酮，加入水在一定温度下反应一段时间，冷却后，加入乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥酯层，过滤，浓缩一定体积，冷却析晶，得到目标化合物；(二)、制备1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基乙酮将1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)乙酮加入到吡啶中，滴加氯乙酰氯；在一定温度下反应一定时间后，减压除去吡啶，残余物倒入冰水中；过滤，收集滤饼，滤饼依次用水、甲醇洗涤， 干燥，得到目标化合物；(三)、制备4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酸1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基乙酮溶于乙醇中，分次加入等摩尔盐酸羟胺，在一定温度反应一定时间后，冷却结晶，得到中间体；(四)、制备伐地昔布将4- (5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酸加入一定量的氯化亚砜中，在一定温度反应一定时间；减压去除多余的氯化亚砜，残余物直接加入乙醇溶解，随后加入一定量的氨水溶液，在一定温度下反应一定时间；反应毕，减压回收溶剂，残余物分散冰水中，过滤，得到目标化合物；(五)、制备帕瑞昔布伐地昔布溶于一定量的丙酸酐和丙酸混合溶液中，在一定温度反应一定时间后，减压蒸出溶剂，残余物直接加入水，过滤，滤饼干燥；用丙酮重结晶，得到最终产物。
全文摘要
本发明公开了一种制备帕瑞昔布的新方法，是以1，2-二苯基乙酮为原料，经过磺化反应得到1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)乙酮。在碱存在的条件下，与乙酰氯缩合，制备1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基乙酮。随后与盐酸羟胺环合，得到4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酸，再氯化、氨解反应制备伐地昔布，最后与丙酸酐反应合成帕瑞昔布。本发明原料易得，操作简便，反应条件不苛刻，该方法具有一定的工业化价值。
文档编号C07D261/08GK102329277SQ20111032518
公开日2012年1月25日 申请日期2011年10月24日 优先权日2011年10月24日
发明者易安茂, 王凯, 陈长潭 申请人:武汉工程大学, 海南霞迪药业有限公司