专利名称：托伐普坦中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，涉及用于治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症托伐普坦中间体的制备方法，更具体的说是托伐普坦中间体2-甲基-4-N- (2-甲基苯甲酰)苯甲酸(通式I)的制备方法。
背景技术：
托伐普坦是由Otsuka公司开发非肽类选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂，利尿作用强，且不伴有电解质排泄的増加，2009年5月获得美国FDA批准上市，可用于治疗各种水肿性疾病、低钠血症及心衰患者。托伐普坦是唯一获准治疗该症的ロ服型选择性加压素拮抗剂，主要用于来治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症。近年来多项研究报道显示，ロ服托伐普坦可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出，能明显减轻患者体重和水肿，且不破坏血电解质平衡。托伐普坦耐受性好，治疗中不必限制水的摄入。因此，对其エ艺以及涉及的中间体的进ー步研究和开发有着非常重要的现实意义。2-甲基-4-N- (2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法国内外文献已有报道，概况起来主要有以下3类
(I)Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 6455 - 6458 中提供了以下合成方法2_甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)-1-溴苯在以Pd复合催化剂作用下与CO反应制备2-甲基-4-N- (2-甲基苯甲酰)苯甲酸。该方法主要存在着催化剂成本高、反应条件苛刻、能耗高等缺点外，反应过程中通入ー氧化碳气体，对设备要求很高，存在着很大的安全隐患。(2)中国专利文献CN101273017B中公开了三种制备方法
Ca)以通式(8)的酰胺化合物或其盐的水解来制备目标产物；
权利要求
1.一种托伐普坦中间体的制备方法，其特征在干，以2-甲基-4-硝基苯甲酸为起始原料，在催化剂作用下和醇类反应生成2-甲基-4-硝基苯甲酸酷，然后采用甲酸铵为氢供体在钯炭催化下，反应得到2-甲基-4-氨基苯甲酸酯类化合物；将所得酯类化合物于碱性条件下和邻甲基苯甲酰氯反应，生成2-甲基-4-N- (2-甲基苯甲酰)苯甲酸酷，再于水存在条件下，加入碱及催化剂进行水解，并以有机试剂萃取I 2次水层，分层后收集水层溶液，调节水层溶液pH=5 6析出固体，滤去水溶液，所得固余物晾干即为目标产物。
2.根据权利要求I所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 (1)将4-硝基-2-甲基苯甲酸溶解在8 12倍于其质量的醇类溶剂中，按4-硝基-2-甲基苯甲酸质量的5 15%加入浓硫酸作为催化剂，充分搅拌并升温至醇类溶剂的沸点温度回流反应8 12h，反应完毕后，降温至30°C以下，负压浓缩回收醇类溶剂至干得产物； (2)向上步所得产物中加入8 12倍于其质量的こ酸こ酷，搅拌溶解，再加入5 10倍于起始原料质量的水，搅拌洗涤硫酸，分层后弃去水层，得有机层溶液，以饱和食盐水洗涤剩余的有机层溶液2 3次，向所得有机层溶液加无水硫酸钠干燥I 2h，过滤除去干燥齐U，即得4-硝基-2-甲基苯甲酸酯的こ酸こ酯溶液，密封备用； (3)向上步所得4-硝基-2-甲基苯甲酸酯的こ酸こ酯溶液中，以干基计，分别按4-硝基-2-甲基苯甲酸原料质量的5 10%加入钯炭催化剂和按4-硝基-2-甲基苯甲酸原料质量的4 8倍加入甲酸铵在30 60°C条件下反应进行氢化反应，反应完后过滤得滤饼，以こ酸こ酯洗涤滤饼，合并各次所得有机层溶液，再用饱和食盐水洗涤，至水层为中性，无水硫酸钠干燥I 2小吋，滤去干燥剂，负压浓缩滤液，得呈淡黄色晶体状的4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酷； (4)取4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酷，依次按其质量的8 12倍、其摩尔数的1.5 5倍加入非质子溶剤、缚酸剂，在-10 25V的温度下，滴加邻甲基苯甲酰氯，邻甲基苯甲酰氯和底物4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯的摩尔比为I. 02 I. I，反应完毕后加水洗涤至水层至中性，有机层用无水硫酸钠干燥I 2小吋，滤去干燥剂，负压浓缩回收溶剂至干，得呈类白色晶体状的2-甲基-4-N- (2-甲基苯甲酰)苯甲酸酯； (5)取2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸酷，加入到质量分数为5%的碱性水溶液中，且使碱和2-甲基-4-N- (2-甲基苯甲酰)苯甲酸酯的摩尔比为I. 2 2. O :1，按2-甲基-4-N- (2-甲基苯甲酰)苯甲酸酯质量的O. I O. 5%加入催化剂后升温至50 100°C反应，反应完毕后降温至30°C以下，用浓盐酸调节所得溶液pH值至5 6析出固体，滤去溶液，用清水洗涤所得固体2 3次，于60°C下真空干燥后即得目标产物。
3.根据权利要求I所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(I)中，所述醇类溶剂为甲醇或こ醇。
4.根据权利要求I所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，非质子溶剂为ニ氯甲烷、氯仿、甲苯、こ酸こ酷、甲酸こ酯中的至少ー种。
5.根据权利要求I所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，缚酸剂为三こ胺、无水碳酸钠、无水碳酸钾、吡啶中的至少ー种。
6.根据权利要求I所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(5)中，所述碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠溶液中的至少ー种。
7.根据权利要求I所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(5)中，所述催化剂为十二烷基三甲基溴化铵、四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基硫酸钠中的至少ー种。
8.根据权利要求I所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，所述钯炭催化剂为含钯10wt%的钯炭催化剂。
全文摘要
本发明涉及一种托伐普坦中间体的制备方法。以2-甲基-4-硝基苯甲酸为起始原料，在催化剂作用下和醇类反应生成2-甲基-4-硝基苯甲酸酯，再以甲酸铵为氢供体在钯炭催化下反应得到2-甲基-4-氨基苯甲酸酯类化合物；将所得酯类化合物于碱性条件下和邻甲基苯甲酰氯反应，生成2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸酯，再于水存在条件下，加入碱及催化剂进行水解，并以有机试剂萃取1～2次水层，分层后收集水层溶液，调节水层溶液pH=5～6析出固体，滤去水溶液，所得固余物晾干即为目标产物。本发明不但提高了产品质量和收率，还简化了中间体的处理方法，为工业化生产提供了一种简单可行的工艺方法。
文档编号C07C231/12GK102690211SQ201210182398
公开日2012年9月26日 申请日期2012年6月5日 优先权日2012年6月5日
发明者张英斌, 徐培明, 徐贡杰, 李春风, 李海涛 申请人:郑州明泽医药科技有限公司