专利名称：一种高纯度右丙亚胺的制备方法
技术领域：
本发明ー种高纯度右丙亚胺的制备方法属于医药化工领域，更具体而言涉及到一种高纯度右丙亚胺的合成エ艺，包括制备方法和精制方法。
背景技术：
右丙亚胺(dexrazoxane)化学名为(S)_4，4’ - (I-甲基-1，2_ 乙 ニ基)-双-(2，6-哌嗪ニ酮)，如结构式(i)所示
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右丙亚胺是丙亚胺(razoxane)的d_异构体，又名右雷佐生或得拉唑沙或ICRF-187，是螯合剂こニ胺四こ酸的亲脂性衍生物，由美国的Chiron公司开发，1992年首先在意大利上市，1995年7月获FDA批准上市。目前，右丙亚胺是临床上唯一用于减轻蒽环类抗肿瘤药物诱发的心脏毒性的药物。右丙亚胺通过在细胞内水解后，与细胞内的铁螯合，减少三价铁离子与多柔比星等蒽环类抗肿瘤药物形成复合物，防止自由基形成从而起到保护作用。此外，右丙亚胺还能抑制拓朴异构酶II产生的细胞毒性作用。根据使用关键的环合中间体的不同，右丙亚胺的合成主要有三种不同的合成路线。1，2-丙ニ胺(iii)经D-酒石酸进行手性拆分，得到的S-1，2-丙ニ胺盐酸盐(iv)分别经不同的方法合成(S)-l，2-丙ニ胺-N，N，N’，N’ -四こ酸(ii)、(S)-l，2-丙ニ胺-N，N，N，，N，-四こ酰胺(vi)和(S)-l，2-丙ニ胺-N，N，N，，N，-四こ酸甲酯(vii )，这三个中间体进ー步环合得到右丙亚胺，三种不同的合成路线如下式所示
权利要求
1.一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤 (1)环合反应(s)-l，2-丙二胺-N，N,N’，N’-四乙酸或其二钠盐和甲酰胺进行环合反应中，使用高沸点溶剂； (2)含盐粗品制备反应后得到的混合物，减压浓缩蒸除甲酰胺；降温到2(Γ60°(后，力口入有机溶剂，过滤得到固体；所述有机溶剂选自C1-4醇类溶剂、C3-4酮类溶剂、醚类溶剂中的一种或几种的混合溶剂； (3)粗品制备含盐粗品加入二氧六环，加热回流，过滤，滤液浓缩并加入有机溶剂，得到右丙亚胺粗品；所述有机溶剂选自C1-4醇类溶剂、C3-4酮类溶剂、醚类溶剂中的一种或几种的混合溶剂； (4)精制右丙亚胺粗品加入到N，N’-二甲基甲酰胺，加热溶解，滴加溶剂，析晶，过滤，得到的固体用溶剂洗涤，干燥，得到高纯度右丙亚胺；所述滴加溶剂和洗涤固体的溶剂选自C1-4醇类溶剂、丙酮、四氢呋喃、水、C1-4醇类溶剂的水溶液、四氢呋喃水溶液、丙酮水溶液中的一种或几种的混合溶剂。
2.根据权利要求I所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于步骤(I)所述的高沸点溶剂选自聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、二甘醇、二苯醚中的一种或几种的混合物，优选聚聚乙二醇300、聚乙二醇400，特别优选聚乙二醇400。
3.根据权利要求I所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于步骤(2)和(3)所述有机溶剂中，C1-4醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇，C3-4酮类溶剂为丙酮、2- 丁酮，醚类溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，步骤(2)中有机溶剂优选甲醇、乙醇，2-甲基四氢呋喃，特别优选乙醇，步骤(3 )中有机溶剂优选为甲醇、丙酮，特别优选为甲醇。
4.根据权利要求I所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于步骤(4)所述的加热溶解温度为40 100 °C，优选为50-80 °C。
5.权利要求I所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于步骤(4)所使用的N, N’ - 二甲基甲酰胺重量是所加入右丙亚胺粗品重量的2飞倍，优选2 4倍；所滴加溶剂量是N，N’ -二甲基甲酰胺量体积比的3-8倍，优选3飞倍。
6.根据权利要求I所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于步骤(4)所述的C1-4醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇，所述的洗涤固体所用溶剂优选甲醇水溶液、丙酮水溶液，特别优选水重量含量为30-70%的甲醇水溶液或丙酮水溶液。
7.根据权利要求I所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于步骤(4)所滴加的有机溶剂和固体洗涤用溶剂可以是同一种溶剂或混合物，也可以是不同的溶剂或混合物。
8.根据权利要求I所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于步骤(4)所述的精制过程可以重复进行f 3次，优选2次，重复所用的精制过程在本发明公开的精制方法的范围内可以与前次精制过程所用的过程、溶剂、温度不同，也可以将前次精制方法重复进行。
9.根据权利要求I所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于所述的高沸点溶剂可以在反应投料阶段到反应最后的蒸馏阶段之间的任何时间加入。
10.根据权利要求I所述的一种高纯度右丙亚胺的制备方法，其特征在于所述的高沸点溶剂重量为投料四乙酸或其二钠盐的重量的O. Γ3倍，优选O. Γ2倍。
全文摘要
本发明涉及的是一种高纯度右丙亚胺的制备方法。包括如下步骤(1)环合反应(S)-1，2-丙二胺-N,N,N’,N’-四乙酸或其二钠盐和甲酰胺进行环合反应中，使用高沸点溶剂；(2)含盐粗品制备反应后得到的混合物，减压浓缩蒸除甲酰胺；加入有机溶剂，过滤得到固体；(3)粗品制备含盐粗品加入二氧六环，加热回流，过滤，滤液浓缩并加入有机溶剂，得到右丙亚胺粗品；(4)精制右丙亚胺粗品加入到N,N’-二甲基甲酰胺，加热溶解，滴加溶剂，析晶，过滤，得到的固体用溶剂洗涤，干燥，得到高纯度右丙亚胺。本工艺合成右丙亚胺收率稳定、条件容易控制、产品纯度高达99.5%以上、有机溶剂残留低、可以降低合成成本。
文档编号C07D241/08GK102675227SQ20121018188
公开日2012年9月19日 申请日期2012年6月5日 优先权日2012年6月5日
发明者宗在伟, 蔡开明, 赵俊, 赵宇 申请人:江苏奥赛康药业股份有限公司