反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶的制备方法。主要解决了该化合物有立体异构需要进行手性拆分的问题，制备方法包括以下步骤：第一步：以化合物N-Boc-4-哌啶酮为起始原料，在催化剂氨基酸作用下，与偶氮二羧酸二卞酯反应得到(R)-3-[N,N’-双（苄氧羰基）肼]-N-Boc哌啶-1-酮?；第二步：(R)-3-[N,N’-双（苄氧羰基）肼]-N-Boc哌啶-1-酮在零摄氏度条件下，与还原试剂反应得到(R)-3-[N,N’-双（苄氧羰基）肼]-N-Boc哌啶-1-醇；第三步：(R)-3-[N,N’-双（苄氧羰基）肼]-N-Boc哌啶-1-醇在金属氢化催化剂或二碘化钐的作用下，得到(R)-3-[N-（苄氧羰基）氨基]-N-Boc哌啶-1-醇；第四步：(R)-3-[N-（苄氧羰基）氨基]-N-Boc哌啶-1-醇在金属氢化催化剂和氢气的作用下，还原得到反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶。总收率为33%。
【专利说明】反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化合物反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶的制备方法。
【背景技术】
[0002]3-氨基-4-羟基哌啶化合物以其独特的结构和性质在合成药物中占有重要的位置，在天然产物中也常被发现，一方面，3-氨基-4-羟基哌啶化合物含有电负性强的0，N等杂原子，与其它分子之间有较强的分子间作用力，是很好的医药分子骨架；另一方面，该类化合物含有氨基和羟基等官能团，这也使得它很容易通过酸胺缩合，还原胺化等经典反应引入到底物分子中，产生不同的生理活性或效用。
[0003]例如文献(J.Med.Chem.2011, 54，5362 - 5372)中报道了环己基被 3_ 氨基-4-羟基哌啶取代的例子，通过引入3-氨基-4-羟基哌啶，可以对分子进行结构修饰，特别是环上N的不同的取代基研究，通过数据我们可以清楚的看到化合物2的活性提高了20多倍。
【权利要求】
1.反式-N_Boc_3-氨基-4-羟基哌唳的制备方法，其特征是，包括以下步骤:第一步:以化合物N-Boc-4-哌啶酮为起始原料，在催化剂氨基酸作用下，与偶氮二羧酸二卞酯反应得到(R) -3- [N, N’ -双(苄氧羰基)肼]-N-Boc哌啶-1-酮；第二步:(R)-3-[N，N’ -双(苄氧羰基)肼]-N-Boc哌啶_1_酮在零摄氏度条件下，与还原试剂反应得到(R)-3-[N，N’ -双(苄氧羰基)肼]-N-Boc哌啶-1-醇；第三步:(R)-3-[N, N’ -双(苄氧羰基)肼]-N-Boc哌啶-1-醇在金属氢化催化剂或二碘化钐的作用下，得到(R)-3-[N-(苄氧羰基)氨基]-N-Boc哌啶-1-醇；第四步:(R)-3-[N-(苄氧羰基)氨基]-N-Boc哌啶-1-醇在金属氢化催化剂和氢气的作用下，还原得到反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌唳。
2.根据权利要求1所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶的制备方法，其特征是，所述第一步反应在溶剂中进行，所述的溶剂为1，2-二氯乙烷、水或四氢呋喃中一种或几种，所述的氨基酸为顺式叔丁基二甲基硅基羟基-L-脯氨酸或手性的樟脑磺酸；所用反应时间为12~40小时。
3.根据权利要求2所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶的制备方法，其特征是，所用的催化剂为顺式叔丁基二甲基硅基羟基-L-脯氨酸，所用的溶剂为1，2- 二氯乙烷，所用反应时间为20小时。
4.根据权利要求1所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶的制备方法，其特征是，所述第二步反应在还原试剂存在下在有机溶剂中反应，所用的还原试剂为硼氢化钠或三仲丁基硼氢化锂；所用的溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种；所用反应时间为0.5~1小时。
5.根据权利要求4所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶的制备方法，其特征是，所用的还原试剂为硼氢化钠，所用的溶剂为甲醇，所用的反应时间为1小时。
6.根据权利要求1所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶的制备方法，其特征是，所述第三步反应所用金属氢化催化剂为氢氧化钯、钯碳或雷尼镍中的一种，所用的有机溶剂为醇类溶剂或四氢呋喃溶剂中的一种或几种，所用反应温度为20~50摄氏度，所用反应时间为1~75小时。
7.根据权利要求1所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶的制备方法，其特征是，所用催化剂为二碘化杉；所用的有机溶剂为四氢呋喃；反应温度为25 °C,所用反应时间为48小时。
8.根据权利要求1所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶的制备方法，其特征是，所述第四步反应所用金属氢化催化剂为氢氧化钯、钯碳或雷尼镍中的一种，所用的有机溶剂为醇类溶剂或四氢呋喃溶剂中的一种或几种，所用反应温度为室温，所用反应时间为1~12小时。
9.根据权利要求8所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羟基哌啶制备方法，其特征是，所用金属氢化催化剂为钯碳；所用的有机溶剂为甲醇；所用反应时间为5小时。
【文档编号】C07D211/56GK103664742SQ201210334113
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月12日 优先权日:2012年9月12日
【发明者】孙海燕, 彭宣嘉, 汪秀, 吴颢, 马汝建, 陈曙辉 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 武汉药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司, 无锡药明康德新药开发有限公司