专利名称：基于不同植物制备颅痛定的工艺技术的制作方法
技术领域：
本发明涉及基于不同植物制备颅痛定的工艺技术。
背景技术：
颅痛定为左旋延胡索乙素，延胡索乙素又名四氢巴马汀、四氢非洲防己碱、四氢掌叶防己碱等，巴马汀又名黄藤素、大黄藤素、非洲防己碱、棕榈碱，其盐酸盐为盐酸巴马汀、盐酸掌叶防己碱、氯化巴马汀、盐酸棕榈碱。黄藤素，英文名Fibrauretin，中文别名:巴马汀、大黄藤素、非洲防己碱、棕榈碱。主要存在于黄藤，山乌龟植物中。清热解毒，用于妇科炎症，菌痢，肠炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼结膜炎。黄藤素为我国自行研制的纯天然植物药，现已被载入《中国药典》。黄藤素注射液具有广谱抑菌抗病毒作用、明显增加白细胞吞噬细菌的多重药理作用、良好的抗炎和增强机体免疫力作用。盐酸巴马汀，英文名称=Palmatine chloride, C21H22ClNO4,分子量:387.86。黄藤中含巴马汀4%，还有药根碱。黄藤素对对中枢神经糸统有麻痹作用，静脉注射有降压作用，黄藤素对福氏及宋内痢疾杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、乙型链球菌、甲型流感病毒，均有抑制作用。黄藤来源于防己科(Menispermaceae)黄藤属(Fibraurea)Fibraurea tinctoria Lour.植物干燥藤莖。主要产自广东东南部、香港、海南及广西西南部，西双版纳有栽培。根含掌叶防己碱(Palmatine)、药根碱(Jatrorrhizine)、非洲防己碱(Columbamine)、黄藤素甲(Fibranine)、黄藤素乙(Fibraminine)、黄藤内酯(F1-bralaetone)、留醇。根和莖含掌叶防己碱(palmatine)、药根碱(jatror-rhizine)、小檗碱；另含黄藤素甲(fibranine)、黄藤素乙(fibraminine)、黄藤内酯(fibralactone)及甾醇(sterol)。树皮及木部亦含有小檗碱，叶中含生物碱甚微。山乌龟别名地不容(广西、云南)，金不换(云南、贵州)，地胆，白地胆(云南)，防己科(Menispermaceae)金藤属植物StephaniacepharanthaHayata,为著名传统中草药，全世界约有50种，中国有30种，云南有18种。本属植物富含生物碱，有多种可药用，块根含多量瑟法丹质和轮黄藤宁，能清热解毒、镇静、理气止痛。医学 科学部门还从山乌龟中撮出颅痛定、异可利定、光千金藤定碱、千金藤素等，在临床上具有重要的用途。山乌龟在不同地区常作为不同药材的别名，也就是说，山乌龟存在着同名异物的现象，不同地区所指的山乌龟植物来源不同。延胡索乙素(Tetrahydropalmatine),别名四氢巴马汀，分子式C21H25O4N,分子量355.42，稀甲醇中结晶，熔点147°C，盐酸盐甲醇中结晶，熔点215 216°C，主要存在于延胡索，夏天无等植物中。具有以下药理作用:1)对中枢神经系统的影响，镇痛作用:延胡索乙素有镇痛作用，且强于甲素和丙素。镇痛有效剂量对呼吸无明显抑制作用，也无便秘等不良反应，用于催眠、镇静与安定作用，较大剂量的延胡索乙素有明显的催眠作用，快速的镇静、催眠作用。能明显抑制神经元的自发放电频率，因而认为其可能是属于新类型的中枢抑制剂。2)对心血管系统的影响，延胡索乙素使心率减慢，使P波变低平，倒置，甚至消失，并延长P-R间期，Q-T间期，不影响QRS综合波和R波。延胡索乙素抗心律失常作用和对心电图影响的机制可能与拮抗Ca2+有关。3)对消化系统的影响，延胡索乙素能抑制兔离体肠管活动，并能阻断乙酰胆碱、氯化钡及脑垂体后叶素对肠肌的兴奋作用，也可使胃瘘犬的胃液分泌明显抑制。4)对内分泌系统的影响，延胡索乙素使幼年小鼠胸腺萎缩，促进肾上腺皮质分泌的作用，还可影响甲状腺功能，使甲状腺重量增加，对性腺功能也有一定影响。5)其他作用，延胡索乙素明显对抗子宫收缩，有明显松弛作用，在子宫平滑肌上具有钙拮抗作用。延胡索，别名延胡、玄胡索、元胡索、元胡。属罂粟科植物延胡索 Cirydalis yanhusuo, W.T.Wang 或齿瓣延胡索 C.remota Fisch.ex Maxim 的块茎。中国传统药材，主产于浙江东阳、永康。近年江苏的南通和上海、湖北等地已引种成功，吉林、辽宁、河北有野生，浙江产者奉为道地药材。延胡索性味苦、微辛、温，功能活血散瘀，理气止痛，主治胃痛、胸腹痛、疝痛、痛经、月经不调、产后瘀血腹痛、跌打损伤，有镇痛、镇静、催眠作用。其块茎中共提取出生物碱多种，其中经鉴定的有延胡索甲素(亦名延胡索碱，紫堇碱，d-Corydaline)、延胡索乙素(消旋四氢巴马汀，dl_四氢掌叶防己碱，dl-Tetrahydropalmatine)、延胡索丙素(原阿片碱,Protopine)、延胡索丁素(L-四氢黄连碱,L-Tetrahydrocoptisine)、延胡索戍素(dl_四氢黄连碱)、延胡索己素(L-四氢非洲防己喊，Tetrahydrocolumbamine)、延胡索辛素(Corydalis H)、延胡索壬素(Corydalis I)、延胡索癸素(Corydalis J)、延胡索子素(Corydalis K)、延胡索丑素(Corydalis L)、延胡索寅素(α-别隐品碱，a-Allocryptopine ;或名 β_ 高白屈菜碱，β-Homo-chehdonine)、黄连碱(Coptisine)、去氢延胡索甲素(去氢延胡索,去氢紫堇碱，Dehydrocoryda-line)、延胡索胺碱(d-Corybulbine,亦名紫堇达明碱，d_Corydalmine ;或紫堇鳞莖碱)、去氢延胡索胺碱(Dehydrocorydalmine,亦名去氢紫堇达明碱)等。此外，尚含有大量淀粉和少量黏液质，挥发油及树脂等。夏天无为罂科紫堇属延胡索亚属植物伏生紫堇Corydalisdecumbens (Thumb.) Pers.的干燥块莖。块莖含夏无喊(decumbenine),紫堇米定喊(corlumidine)，比枯枯灵碱(bicuculline)，掌叶防己碱(palmatine)， α -四氢掌叶防己喊(tetrahydropalmatine), α-别隐品喊(a-allocryptopine)，小檗喊(berberine)，药根碱(jatror-rhizine),空褐鳞碱 (bulbocapnine),原阿片碱(protopine),山缘草定碱(adlum1-dine)，夏无新喊(decumbensine)，表-α -夏无新喊(ep1- a -decum-bensine)，轻白毛莫碱(hydroxyhydrastine),紫堇碱(corydaline)及夏无碱丙素(decumbenine C)等生物碱。上世纪70年代起，国内学者对其进行了详细研究其化学成分主要有延胡索乙素，原阿片碱，毕扣扣灵，药根碱等。可治疗脑瘤或脑栓塞所致偏瘫；治疗各型高血压；治疗风湿性关节炎；治疗腰肌劳损。
权利要求
1.基于不同植物制备颅痛定的工艺技术，其特征在于，以黄藤、山乌龟、延胡索和夏天无等植物为原料，该方法依次经以下步骤: (1)从黄藤提取黄藤素:黄藤粗粉以盐酸浸溃提取，提取酸液中加入过量的氯化钠，力口入氨水调至碱性，过滤得沉淀，沉淀物干燥后以乙酸乙酯回流，乙酸乙酯液加入活性炭回流，过滤，滤液浓缩，结晶，过滤，干燥，得到黄藤素。
(2)从山乌龟中提取黄藤素:山乌龟粗粉以氨水润湿，以98%甲醇回流提取3次，合并甲醇提取液，减压浓缩 ，浓缩液用盐酸溶解，残渣用酸水溶解3次，过滤，合并滤液，滤液以浓氨水碱化，用等体积氯仿萃取3次，氯仿液通过中性氧化铝柱色谱，用不同洗脱剂洗脱，合并洗脱液，浓缩，浓缩液结晶，结晶物洗涤，过滤，干燥，得黄藤素。
(3)黄藤素的氢化制备颅痛定:盐酸黄藤素溶解后，加入氢化试剂反应，反应完全后加入活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩，结晶，干燥，得到颅痛定。
(4)以延胡索中制取颅痛定:延胡索粗粉以氨水润湿，以98%甲醇回流提取，提取液浓缩，以盐酸溶解，过滤，弃去滤渣，滤液以浓氨水碱化后以乙酸乙酯萃取，萃取液以的氨水溶液反萃取，弃去水液，乙酸乙酯液以PHl 2的盐酸液萃取，酸水液通过已处理好的大孔吸附树脂，先用水洗至流出液无色后，再用梯度甲醇洗脱，浓缩洗脱液，蒸干浓缩液，结晶，过滤，干燥，得到片状结晶颅痛定。
(5)以夏天无中制取颅痛定:夏天无粗粉，加入盐酸浸泡，直至提取液无生物碱反应，生物碱提取完全后通过已处理好的阳离子交换树脂后，以水、甲醇依次洗脱，弃去洗脱液，树脂晾干后以PHlO的氨水-甲醇液回流提取，提取液减压浓缩，结晶，过滤，干燥，得到颅痛定 11.2g。
2.如权利要求1所述的基于不同植物制备颅痛定的工艺技术，其特征在于，步骤(I)中用5%盐酸浸溃提取，直至提取液无生物碱反应。提取液加入大量固体氯化钠盐析；氨水调PHlO 11 ;乙酸乙酯回流3次，加入石油醚结晶。
3.如权利要求1所述的基于不同植物制备颅痛定的工艺技术，其特征在于，步骤(2)中所用氨水PH值为11 12，润湿4h ;甲醇回流提取4次，分别为15倍量(w/w) 2h，10倍量(w/w) 1.5h，8倍量(w/w) 1.0h ;浓缩液用pH2 3盐酸溶解；滤液以浓氨水碱化至pH9 10 ；以石油醚洗脱后，再以乙醚洗脱；过滤后的结晶物中加入石油醚搅拌后滴加少量乙醚，洗去色素。
4.如权利要求1所述的基于不同植物制备颅痛定的工艺技术，其特征在于，步骤(3)中所用的氢化试剂可为硼氢化钠，氢气，锌粉等。硼氢化钠氢化只需常温反应，条件温和。氢气氢化需要镍做催化剂，加压高温反应，条件苛刻。锌粉需要在强酸下反应。
5.如权利要求1所述的基于不同植物制备颅痛定的工艺技术，其特征在于，步骤(4)中延胡索粗粉以10%氨水润湿4 6h ;回流提取3次，分别为15倍量(w/w) 2h，10倍量(w/w) 1.5h，8倍量(w/w) 1.0h ;浓缩液以5%盐酸溶解4次；滤液以浓氨水碱化至pHIO 11 ;萃取液以PHlO的氨水溶液反萃取；D101大孔吸附树脂；30%甲醇洗脱杂质成分，最后以98%甲醇洗脱有效成分；于残留物中加氯仿-甲醇混合液结晶。
6.如权利要求1所述的基于不同植物制备颅痛定的工艺技术，其特征在于，步骤(5)中加入5%盐酸浸泡24h ;提取液用732阳离子交换树脂；所用树脂提取剂为pHIO的氨水-甲醇液。
7.如权利要求1，2，3，4，5，6所述的基于不同植物制备颅痛定的工艺技术，其特征在于，颅痛定可通过不同植物制备，其中以延胡索，夏天无为原料可直接制备，而以黄藤和山乌龟为原料，需先提取黄藤素， 然后再氢化黄藤素得到颅痛定。
全文摘要
基于不同植物制备颅痛定的工艺技术，该工艺技术以黄藤和山乌龟为原料提取了黄藤素，主要工艺过程如下黄藤粗粉以盐酸浸渍提取，提取液盐析，碱化，沉淀，沉淀物回流提取，脱色，得到黄藤素；山乌龟粗粉以氨水润湿，以甲醇回流提取，提取液浓缩，浓缩液酸液溶解，滤液以浓氨水碱化，氯仿萃取，萃取液通过柱色谱得黄藤素。所得黄藤素通过硼氢化钠，氢气，锌粉等3种氢化试剂还原，得到颅痛定。该工艺技术还以延胡索和夏天无为原料直接提取了颅痛定，主要工艺过程如下延胡索粗粉碱性甲醇回流提取，提取液浓缩后以盐酸溶解，滤液碱化后萃取，萃取液经反萃取后，以盐酸液萃取，酸水液通过柱色谱，得到片状结晶颅痛定；夏天无粗粉以盐酸浸泡，提取液通过柱色谱后，树脂以碱性甲醇液回流提取，得到颅痛定。
文档编号C07D455/03GK103145703SQ20131001276
公开日2013年6月12日 申请日期2013年1月14日 优先权日2013年1月14日
发明者李玉山 申请人:李玉山