专利名称：含氮杂环衍生物，其制备方法及其在制备组蛋白去乙酰化酶Ⅰ抑制剂中的应用的制作方法
技术领域：
:本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含氮杂环衍生物及其制备方法和在制备组蛋白去乙酰化酶I抑制剂中的应用，以及含有该含氮杂环衍生物的药物组合物。
背景技术：
:真核基因的表达异常在许多疾病的发病机制中有着重要的作用，其表达受遗传调控和表观遗传调控双重调控。遗传调控包括基因转录、转录后加工、翻译以及翻译后修饰等环节；表观遗传调控是指转录前基因在染色质水平上的结构调整，它是真核生物一种独特的调控机制。表观遗传调控主要包括DNA甲基化、RNA干涉、组蛋白修饰三方面，可以在不改变DNA编码序列的前提下使基因发生可遗传的沉默。由组蛋白修饰所引起的染色体局部构象的改变，在真核生物基因表达调控中发挥着重要的作用。组蛋白的翻译后修饰，包括对组蛋白尾部的赖氨酸和精氨酸残基的乙酰化、甲基化、磷酸化、以及泛素化等，这些修饰构成了组蛋白密码。组蛋白密码作为一种DNA序列之外的基因信息的储存和补充机制，大大扩展了基因编码的信息量。其中，组蛋白的乙酰化修饰较为普遍，也是近年来研究最为深入的组蛋白密码。含4种组蛋白的组蛋白核心围绕DNA双链组成染色质的基本重复单位核小体，这个组蛋白核心包含一个H3-H4四聚体和两个H2A-H2B 二聚体，组蛋白Hl附着在核小体间的连接部分，并通过它富含正电核的氨基末端和DNA链上的负电荷作用以保持染色质结构的稳定性。组蛋白在H3和H4上的乙酰化修饰较H2A和H2B更为普遍，比较重要的乙酰化位点是H3上的Lys9和Lysl4、以及H4上的Lys5、Lys8、Lysl2、Lysl6。一般认为，基因的转录活性和染色体的局部构象密切相关。组蛋白的乙酰化/去乙酰化可以改变染色体的局部构象，影响DNA与转录调控 的非核小体复合物之间的相互作用，进而调控特定基因的表达。组蛋白的乙酰化水平是由组蛋白乙酰化酶(Histone acetylases, HATs)和组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases, HDACs)共同调控的。HATs能催化乙酰辅酶A上的乙酰基转移到组蛋白的N-端赖氨酸残基，中和正电荷，使DNA与组蛋白之间的相互作用减弱，染色体呈具转录活性的松散结构，有利于转录因子与DNA结合，转录激活。反之，HDACs的去乙酰化作用造成转录抑制。近年的研究表明，抑制HDACs有望用于治疗多种疾病，如:白血病，肿瘤，炎症和神经退行性疾病。而其对肿瘤的有效作用最为引人关注。HDACs抑制剂可以抑制白血病或实体肿瘤细胞增殖，并诱导肿瘤细胞分化。HDAC抑制剂一般可使肿瘤细胞停滞于Gl期，但有时也会观察到G2期细胞增多。几乎所有HDACs抑制剂都会激活周期蛋白依赖激酶抑制因子 P21CIPI/WAF1 (由 CHKNlA 基因编码)的转录，P21CIPI/WAF1 可以与 cyclin E-CDK2 及cyclin A-⑶K2复合物结合,使其失活；另外,很多HDACs抑制剂还能下调细胞内cyclin A和cyclin D的水平，阻止肿瘤抑制蛋白视网膜母细胞瘤蛋白Rb磷酸化，细胞不能进入S期，细胞周期无法进行。CDKNlA对于HDACs抑制剂介导的Gl期抑制起关键作用，如果细胞缺失⑶KNlA基因，刚细胞进入S期，DNA复制，可以检测到细胞内的DNA为4η，细胞易于发生凋亡。HDAC抑制剂对于P21CIPI/WAF1的激活作用是不依赖于ρ53的，这点尤为重要，因为肿瘤细胞普遍存在于Ρ53功能异常而导致的增殖失控。HDACs抑制剂还能使人正常纤维原细胞及某些肿瘤细胞产生一个G2期调控点，因此，正常细胞可以以一种安全的方式退出细胞周期，这也可能是HDAC抑制剂对正常细胞或组织几乎无毒副作用的原因之一。另外，很多研究都观察到HDACs诱导的调亡是与蛋白质的合成相关的。如果抑制蛋白质的合成，会拮抗HDACs诱导的调亡。 HDACs抑制剂促使细胞退出细胞周期，或者发生分化或者发生调亡等不同的药理作用是与多种因素相关的。一般来说，细胞退出细胞周期是发生分化的前提，当用量较高时，HDACs抑制剂通常具有细胞毒作用，能够诱导细胞调亡，而在低剂量时，刚会将细胞阻滞于G期，使其退出细胞周期。另外，这与细胞类型有关，同一剂量可能会促进某一种细胞分化，而诱导另一种细胞调亡。这可能是由于药物在具体细胞内的吸收和代谢速度不同引起的；也可能是由于某些肿瘤细胞内缺失调节细胞周期或者发生调亡所需的基因，例如，过量表达Bcl2的细胞不会发生由HDACs抑制剂诱导的调亡，但是却不会影响HDACs抑制剂对细胞周期的作用。通常情况下，HDACs抑制剂激活P21CIPI/WAF1，使细胞停滞于Gl期控制点，DNA进一步复制为4n，则这些细胞很可能会发生调亡。除了促进细胞退出细胞周期，发生分化，诱导细胞调亡之外，HDACs抑制剂还能通过其它方式影响肿瘤细胞的生长。HDACs抑制剂能够激活第I类和第2类组织相容性蛋白基因的转录，还能上调辅助刺激因子⑶40，⑶89和⑶86，细胞间粘附因子ICAMl，以及I型和2型干扰素的水平，因此可以放大免疫细胞的识别和激活。例如，HDACs抑制剂能够提高肿瘤细胞对异基因混合白细胞的敏感度。另外，由于实体瘤的迅速增殖，需要新生血管提供肿瘤细胞所需的氧气和营养物质，HDACs抑制剂能够阻止组织缺氧导致的表皮生长因子(EGFR)的表达，从而抑制新生血管的形成。目前已发现几类HDACs抑制剂:(I)短链脂肪酸，如:丁酸和苯丁酸；(2)羟胺类，如:suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA)和 trichostatin A(TSA) ;(3)环妝类，如:Apicidin, trapocin, FK228和近期发现的Iargazole ； (4)苯甲酰胺类化合物，如:MS_275。随着对HDACs家族的进一步发现和相关的研究，具有类选择性(classselectivity)和亚型选择性(isoform selectivity)的抑制剂已经成为目前HDACs抑制剂发展的主流，以便于探索各亚型在疾病中的作用和开发更有效、毒副作用更小的药物
发明内容
:本发明的第一个目的是提供一种对组蛋白去乙酰化酶I具有抑制作用的含氮杂环衍生物或者其药用盐。本发明的对组蛋白去乙酰化酶I具有抑制作用的结构如式I所示含氮杂环衍生物或者其药用盐:
权利要求
1.构如式I所示的含氮杂环衍生物或者其药用盐，
2.根据权利要求1所述的含氮杂环衍生物或者其药用盐，其特征在于式Ia中，Ar选自苯环、联苯、萘环、苄氧基取代的苯环、苯氧基取代的苯环、苯胺基取代的苯环、吲哚基取代的苯环或苯并[d] [I, 3]亚甲基二氧基。
3.一种权利要求1所述的含氮杂环衍生物或者其药用盐的制备方法，其特征在于包括四步: a、芳基的卤化物或醇或酸或醛与五元含氮杂环醛室温反应，得到式B所示的醛基化合物；
4.权利要求1所述的含氮杂环衍生物或者其药用盐在制备组蛋白去乙酰化酶I抑制剂中的应用。
5.权利要求1所述的含氮杂环衍生物或者其药用盐在制备治疗由于组蛋白去乙酰化酶I活性异常而导致的疾病的药物中的应用。
6.一种药物组合物，其含有有效剂量的作为活性成份的权利要求1所述的含氮杂环衍生物或者其药用盐和 药用载体。
全文摘要
本发明公开了一种结构如式I所示的含氮杂环衍生物或者其药用盐，其制备方法及其应用。R选自式Ia所示含氮杂环基团时，M选自双键、-(CH2)m-或-C(O)NH(CH2)2-,m选自4-8的正整数；R选自式Ib所示含氮杂环基团时，M选自-(CH2)4-；Ar选自苯环、萘环、或含1个或两个取代基的苯环,n选自0或1；X、Y、Y’、Z选自碳或氮且X和Y不能同时选自氮；L选自氢、烷基或芳基。本发明的含氮杂环衍生物或者其药用盐可用于治疗由于组蛋白去乙酰化酶I活性异常而导致的一系列疾病，具有广阔的应用前景。其制备方法简易、快速有效，原料价廉易得，适应于工业化生产。
文档编号C07D405/06GK103086971SQ201310012030
公开日2013年5月8日 申请日期2013年1月11日 优先权日2013年1月11日
发明者蒋晟, 涂正超, 孙巧, 刘春平, 姚毅武, 邱亚涛 申请人:中国科学院广州生物医药与健康研究院