N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法，包括将L-乳酸乙酯在催化剂存在下与氯化亚砜反应，然后将反应液蒸馏到碱液中水解得2-氯丙酸；2-氯丙酸在催化剂存在条件下与L-谷氨酰胺反应得N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺等步骤。本发明合成路线简单，合成方法新颖，工艺简便，产品收率和纯度高，催化剂廉价易得，不影响环境，适于工业化生产。
【专利说明】N- (2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法【技术领域】
[0001]本发明涉及一种N- (2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法。
【背景技术】
[0002]N- (2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺是合成N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(力肽)的重要中间体。因为L-谷氨酰胺是人体血液中含量最多的氨基酸，具有重要的生理作用，但由于L-谷氨酰胺溶解度小，热稳定性差，在水溶液中容易分解为焦谷氨酸和氨，对肌体有害，因而限制了 L-谷氨酰胺在临床上的应用。而N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺在水溶液中的溶解度高，能耐受高温消毒，稳定性好，在人体内能迅速分解为L-谷氨酰胺和L-丙氨酸，弥补了 L-谷氨酰胺的不足，因此在临床广泛用作L-谷氨酰胺的代替品。在现有技术中，N- (2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法主要是以L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯为原料，在催化剂吡啶或甲基吡啶的作用下得到D-2-氯丙酸酯，再由D-2-氯丙酸酯水解得D-2-氯丙酸，D-2-氯丙酸再酰化得到D-2-氯丙酰氯，D-2-氯丙酰氯再与L-谷氨酰胺反应得N- (2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺。这个过程存在一些不足，如:D-2-氯丙酸酯的合成方法中催化剂吡啶的量为催化计量甚至等摩尔量，但其收率均较低；N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法中需要经过D-2-氯丙酸酰化得到D-2-氯丙酰氯，D-2-氯丙酰氯再与L-谷氨酰胺反应得N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺，合成步骤长，收率低，且二氯亚砜的大量使用对环境构成污染。
【发明内容】
[0003]本发明用于解决现有N- (2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法路线长、收率低的问题。提出一种合成路线简单、合成方法新颖、工艺简便、收率高、原辅料价廉易得、环保、适用于工业生产的N- (2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺合成方法。
[0004]解决上述问题所采用的技术方案是:
一种N- (2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法，它包括如下步骤:
a、将L-乳酸乙酯和二氯亚砜在催化剂作用下反应，生成D-(+)-2-氯丙酸乙酯。
[0005]b、将D-(+)-2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠作用下水解得D-(+)-2-氯丙酸。
[0006]C、将D- (+) -2-氯丙酸和L-谷氨酰胺在硼酸或苯硼酸作用下反应得N_(2_氯)-丙酰基-谷氨酰胺。
[0007]上述的N- (2-氯)_丙酰基-谷氨酰胺的合成方法，步骤a中催化剂为:4_甲基喹啉、2-甲基喹啉、喹啉、异喹啉、喷哚、喷唑、咪唑、苯并咪唑、吡咯或哌嗪。
[0008]上述的N- (2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法，步骤c中溶剂为干燥甲苯(或干燥二甲苯)。
[0009]上述的N- (2-氯)_丙酰基-谷氨酰胺的合成方法，步骤a中乳酸乙酯与二氯亚砜的摩尔比例为1:1:1.2。
[0010]上述的N- (2-氯)_丙酰基-谷氨酰胺的合成方法，步骤c中L-谷氨酰胺:D-(+)-2-氯丙酸:硼酸的摩尔比为1.00:1.00^1.10:0.01~0.30。
[0011]本发明有效的解决了现有N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺合成方法路线长、收率低、不适合于工业生产的问题。实验证明，它与现有技术相比具有合成路线简单新颖、工艺简便可行、产品收率高、原辅料价廉易得、环保、适用于工业生产等优点。是制取N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺产品的新的合成方法。所制N- (2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺可广泛用于N
(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(力肽)、丙谷二肽等药品、化工产品的中间体和原料。
【具体实施方式】
[0012]下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
[0013]本发明通过大量的实验、筛选、优化反应条件优选出下面合成路线:
【权利要求】
1.一种N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法，其特征在于，它包括如下步骤:a)将L-乳酸乙酯和二氯亚砜在催化剂作用下反应，生成D-(+)-2-氯丙酸乙酯；b)将D-(+)-2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠作用下水解得D-(+)-2-氯丙酸；c)将D-(+)-2-氯丙酸和L-谷氨酰胺在硼酸或苯硼酸作用下反应得N- (2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺。
2.根据权利要求1所述的N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法，其特征是:步骤a中催化剂为:4-甲基喹啉、2-甲基喹啉、喹啉、异喹啉、吲哚、吲唑、咪唑、苯并咪唑、吡咯或哌嗪。
3.根据权利要求1所述的N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法，其特征是:步骤c中溶剂为干燥甲苯(或干燥二甲苯)。
4.根据权利要求1所述的N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法，其特征是:步骤a中乳酸乙酯与二氯亚砜的摩尔比例为1:广1:1.2。
5.根据权利要求1所述的N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法，其特征是:步骤c中L-谷氨酰胺:D- (+) .-2-氯丙酸:硼酸的摩尔比为1.0O: 1.00~1.10:0.01~0.30。
【文档编号】C07C237/22GK103467334SQ201310394388
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月3日 优先权日:2013年9月3日
【发明者】蒋和雁 申请人:重庆工商大学