一种2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩的制备方法，首先合成2-(α-甲氧基氨)乙基噻吩,然后依次合成5-乙酰-2-(α-甲氧基氨)乙基噻吩、5-(α-甲氧基氨)乙基-2-噻吩羧酸、5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品，5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品再精制后，再依次合成5-乙酰-2-噻吩酰氯、5-乙酰-2-噻吩酰胺、5-溴代乙酰-2-噻吩酰胺、5-酰胺-2-噻吩乙酰硫氰酸酯，最后合成2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩产品。本发明制备的2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩质量好，收率高。
【专利说明】-种2-甲醜胺-5- (2-琉基-1，3-喔性-4-基）-喔吩的制 备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药品原料的制备方法，具体是一种2-甲酷胺-5-(2-琉基-1,3-唾 挫-4-基）-唾吩的制备方法。
【背景技术】
[000引 2-甲酷胺-5-(2-琉基-1，3-唾挫-4-基）-唾吩，英文缩写MCT，是制备盐酸阿罗 洛尔的原料。盐酸阿罗洛尔用于治疗原发性高血压（轻、中度），屯、绞痛，屯、动过速性屯、律失 常。
【发明内容】
[0003] 本发明要解决的技术问题是提供一种2-甲酷胺-5-(2-琉基-1，3-唾 挫-4-基）-唾吩的制备方法，其成本低，收率高。
[0004] 本发明的技术方案为；
[0005] 一种2-甲酷胺-5-(2-琉基-1,3-唾挫-4-基）-唾吩的制备方法，包括如下步 骤：
[0006] (1)、首先将2-己酷唾吩、盐酸甲氧基氨、碳酸钢、甲醇和水按1:0.7-0.75:0.5-0.6 : 0.75-0.85 : 2. 35-2. 4的质量比加入到反应容器中揽拌，然后调节抑至4-5,升温至 回流，反应至完全，即GC跟踪，W 2-己酷唾吩峰消失为反应完全，反应结束后，加水，冷却到 室温，再依次经萃取、洗漆、干燥、浓缩、减压蒸馈，收集7〇°C馈分，得到2-(a-甲氧基氨）己 基唾吩；
[0007] (2)、把步骤（1)得到的2-(a-甲氧基氨）己基唾吩连同醋酸酢、多聚磯酸按 1 : 2. 5-2. 6 : 0.5-0. 7的质量比投入到反应容器中，升温到100°C，反应至完全，即GC跟 踪，W2-( a -甲氧基氨）己基唾吩峰消失为反应完全，反应结束后，降温到室温并控温25°C W下，加水分解剩余的醋酸酢和多聚磯酸，然后调节PH至5. 5-6. 5,再依次经分液、萃取、水 洗、干燥、浓缩至干，得到5-己酷-2-( a -甲氧基氨）己基唾吩；
[000引 （3)、把步骤（2)得到的5-己酷-2-(a-甲氧基氨）己基唾吩和甲醇加入到反 应容器中，升温到70°C，然后降温到10°C，此温度下滴加质量百分比为10%的化CIO溶 液，滴加完毕后，升温到室温，揽拌反应至完全，即GC跟踪，W 5-己酷-2-( a -甲氧基氨） 己基唾吩峰消失为反应完全，反应结束后，降温到室温、加入=氯甲烧萃取未反应的5-己 酷-2-( a -甲氧基氨）己基唾吩，水层调节PH至2-4,过滤、洗漆、真空干燥，得到5-( a -甲 氧基氨）己基-2-唾吩駿酸；上述的5-己酷-2-(a-甲氧基氨）己基唾吩、甲醇和10%的 化CIO溶液的质量比为1 : 3-3. 1 : 9. 5-10;
[0009] (4)、将步骤（3)制备的5-( a-甲氧基氨）己基-2-唾吩駿酸连同水、浓盐酸按 1 : 4. 8-4. 9 : 12. 2-12. 4的质量比加入到反应容器中，在55-60°C下反应6-10小时，反应 结束后，反应液降温到室温，依次经过滤、水洗、干燥，得到5-己酷-2-唾吩駿酸粗品；
[0010] 巧）、首先将水和碳酸氨钢加入到反应容器中揽拌，使碳酸氨钢完全溶解，然后将 步骤（4)制备的5-己酷-2-唾吩駿酸粗品加入到反应容器中使其完全溶解，最后加入活性 炭，再将混合液依次过滤、调节PH值至1-2、重结晶、过滤、干燥得精制5-己酷-2-唾吩駿 酸；上述的5-己酷-2-唾吩駿酸粗品和碳酸氨钢的质量比为1 : 0.5-0. 6。
[0011] 化）、首先将步骤妨制备的精制5-己酷-2-唾吩駿酸连同甲苯加入到反应 容器中揽拌得悬浊液，然后滴加氯化亚讽，升温回流至固体完全溶解，再继续回流反应 比，然后浓缩出甲苯，最后浓缩液冷却到20°C后再转移至50-60°C的溶解室，得到5-己 酷-2-唾吩酷氯溶液；上述的精制5-己酷-2-唾吩駿酸、甲苯和氯化亚讽的质量比为 1 ： 8. 5-9 ： 0. 9-1 ；
[0012] (7)、首先将质量百分比为28%氨水加入到反应容器中，降温到-5--10°C，控温 0°c W下，滴加5-己酷-2-唾吩酷氯溶液，滴加过程中析出微褐色结晶，滴加时间约7-她， 滴加结束后，升温到l〇°C，控温10-13°C揽拌反应2小时，反应结束后，1小时内滴加质量百 分比为35%盐酸，滴加结束揽拌反应30min W上、离屯、，将离屯、品加水揽拌，离屯、、干燥，得 5-己酷-2-唾吩酷胺；上述的5-己酷-2-唾吩酷氯溶液、28%氨水和35%盐酸的质量比为 1 : 2. 45-2. 5 : 1. 5-1. 55 ;
[0013] 巧）、将5-己酷-2-唾吩酷胺连同冰醋酸加入到反应容器中揽拌得悬浊液，然 后升温至95°C，使固体完全溶解，再降温至80°C，控温80-83°C，滴加漠，滴加结束后控 温80-83 °C反应2小时，反应结束后加水降温至32-38 °C、过滤，滤饼洗漆、过滤、干燥 得5-漠代己酷-2-唾吩酷胺；上述的5-己酷-2-唾吩酷胺、冰醋酸和漠的质量比为 1 : 16. 5-17 : 0. 9-1. 1 ;
[0014] 巧）、将5-漠代己酷-2-唾吩酷胺和二甲基甲酷胺加入到反应容器中揽拌得悬浮 液，然后冷却到5°C W下，控温5°C W下，添加硫氯化钟，在5°C W下反应2小时，然后自然 升温到室温，反应过夜，最后控温l〇°C W下，滴加水揽拌析晶，再依次经过滤、水洗、干燥得 5-酷胺-2-唾吩己酷硫氯酸醋；上述的5-漠代己酷-2-唾吩酷胺、硫氯化钟的质量比为 1 : 0. 55-0. 6 ;
[0015] (10)、将去离子水加入到反应容器中，控温5°C W下，用硫化氨气体鼓泡，制备饱 和硫化氨气体水溶液，并一直通硫化氨气体，然后控温5°C W下，加入5-酷胺-2-唾吩己 酷硫氯酸醋揽拌成悬浊液，再加入质量百分比为70%硫氨化钢，揽拌溶解，溶解完毕后， 自然升温到室温，揽拌1-3晚，使其熟成，然后再升温至45±2°C，揽拌反应化，再升温至 65±2°C，揽拌反应化，反应结束后，鼓氮气，防止氧化，再冷却至室温，加入浓盐酸调节PH 至2,有晶体析出，再加入浓氨水，在20-30°C下反应30分钟，反应结束后，过滤、洗漆，在滤 液中滴加浓盐酸，有晶体析出，抑=7. 6、控温18-20°C反应30min后，过滤晶体、洗漆，得 2-甲酷胺-5-(2-琉基-1，3-唾挫-4-基）-唾吩粗品；上述的5-酷胺-2-唾吩己酷硫氛 酸醋、70 %硫氨化钢、浓氨水的质量比为1 : 0. 3-0. 4 : 0. 025-0. 03 ;
[0016] (11)、首先将二甲基甲酷胺加入到反应容器中，控温25-30°C，加入2-甲酷 胺-5-(2-琉基-1，3-唾挫-4-基）-唾吩粗品，揽拌溶解，滴加去离子水，有晶体析出，滴 加完毕，降温至l〇°C，过滤、洗漆、干燥得2-甲酷胺-5-(2-琉基-1,3-唾挫-4-基）-唾吩 精品；上述的甲酷胺-5-(2-琉基-1,3-唾挫-4-基）-唾吩粗品二甲基甲酷胺的质量比为 1:4-5。
[0017] 所述的步骤（1)中萃取、洗漆、干燥的具体步骤是用=氯甲烧萃取，然后用水洗漆 萃=氯甲烧层，最后用无水硫酸钢干燥。
[0018] 所述的步骤（2)采用用4mol/L的化OH溶液调节PH至5. 5-6 ;所述的步骤（2)中 的萃取的步骤是加入=氯甲烧萃取水层，然后分出=氯甲烧层，水层再用=氯甲烧萃取，最 后合并两次的S氯甲烧层。
[0019] 本发明的优点：
[0020] 本发明制备的2-甲酷胺-5-(2-琉基-1,3-唾挫-4-基）-唾吩质量好，收率高。
【具体实施方式】
[0021] 一种2-甲酷胺-5-(2-琉基-1,3-唾挫-4-基）-唾吩的制备方法，包括如下步 骤：
[0022] (1)、首先将25.2g 2-己酷唾吩、18.4g盐酸甲氧基氨、14.0g碳酸钢、20g甲醇和 60g水加入到反应容器中揽拌，然后加入2g醋酸调节抑至4-5,升温至回流（86°C)，反应至 完全，即GC跟踪，W 2-己酷唾吩峰消失为反应完全，反应结束后，加40g水，冷却到室温，S 氯甲烧萃取巧0血X2次），用水洗漆萃S氯甲烧层（20血X2次），干燥（lOg无水Na2S〇4)， 浓缩去除S氯甲烧，然后减压蒸馈，收集70°C馈分，得到2-( a -甲氧基氨）己基唾吩；
[0023]
【权利要求】
1. 一种2-甲酰胺-5-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基）-噻吩的制备方法，其特征在于，包 括如下步骤： (1) 、首先将2-乙酰噻吩、盐酸甲氧基氨、碳酸钠、甲醇和水按1 :0.7-0.75 :0.5-0.6 :0. 75-0. 85 :2. 35-2. 4的质量比加入到反应容器中搅拌，然后调节pH至4一5,升温至回 流，反应至完全，即GC跟踪，以2-乙酰噻吩峰消失为反应完全，反应结束后，加水，冷却到室 温，再依次经萃取、洗涤、干燥、浓缩、减压蒸馏，收集70°C馏分，得到2-( a -甲氧基氨）乙基 噻吩； (2) 、把步骤（1)得到的2-(a-甲氧基氨）乙基噻吩连同醋酸酐、多聚磷酸按1 :2. 5- 2. 6 :0.5 - 0.7的质量比投入到反应容器中，升温到100°C，反应至完全，即GC跟踪，以 2- ( a -甲氧基氨）乙基噻吩峰消失为反应完全，反应结束后，降温到室温并控温25°C以下， 加水分解剩余的醋酸酐和多聚磷酸，然后调节PH至5. 5 - 6. 5,再依次经分液、萃取、水洗、 干燥、浓缩至干，得到5-乙酰-2-( a -甲氧基氨）乙基噻吩；（3)、把步骤（2)得到的5-乙 酰-2-( a -甲氧基氨）乙基噻吩和甲醇加入到反应容器中，升温到70°C，然后降温到10°C， 此温度下滴加质量百分比为10%的NaCIO溶液，滴加完毕后，升温到室温，搅拌反应至完 全，即GC跟踪，以5-乙酰-2-( a -甲氧基氨）乙基噻吩峰消失为反应完全，反应结束后， 降温到室温、加入三氯甲烷萃取未反应的5-乙酰-2-( a -甲氧基氨）乙基噻吩，水层调节 PH至2-4,过滤、洗涤、真空干燥，得到5-( a -甲氧基氨）乙基-2-噻吩羧酸；上述的5-乙 酰-2-( a-甲氧基氨）乙基噻吩、甲醇和10%的NaCIO溶液的质量比为1 :3-3.1 :9. 5- 10 ； (4) 、将步骤（3)制备的5-( a -甲氧基氨）乙基-2-噻吩羧酸连同水、浓盐酸按1 : 4. 8-4. 9 :12. 2-12. 4的质量比加入到反应容器中，在55-60°C下反应6 -10小时，反应结束 后，反应液降温到室温，依次经过滤、水洗、干燥，得到5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品； (5) 、首先将水和碳酸氢钠加入到反应容器中搅拌，使碳酸氢钠完全溶解，然后将步骤 (4)制备的5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品加入到反应容器中使其完全溶解，最后加入活性炭，再 将混合液依次过滤、调节PH值至1一2、重结晶、过滤、干燥得精制5-乙酰-2-噻吩羧酸；上 述的5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品和碳酸氢钠的质量比为1 :0. 5 - 0. 6; (6) 、首先将步骤（5)制备的精制5-乙酰-2-噻吩羧酸连同甲苯加入到反应容器中搅 拌得悬浊液，然后滴加氯化亚砜，升温回流至固体完全溶解，再继续回流反应lh，然后浓缩 出甲苯，最后浓缩液冷却到20°C后再转移至50-60°C的溶解室，得到5-乙酰-2-噻吩酰氯 溶液；上述的精制5-乙酰-2-噻吩羧酸、甲苯和氯化亚砜的质量比为1 :8. 5-9 :0. 9- 1 ; (7) 、首先将质量百分比为28%氨水加入到反应容器中，降温到-5 --10°C，控温0°C以 下，滴加5-乙酰-2-噻吩酰氯溶液，滴加过程中析出微褐色结晶，滴加时间约7-8h，滴加结 束后，升温到l〇°C，控温10 - 13°C搅拌反应2小时，反应结束后，1小时内滴加质量百分比 为35%盐酸，滴加结束搅拌反应30min以上、离心，将离心品加水搅拌，离心、干燥，得5-乙 酰-2-噻吩酰胺；上述的5-乙酰-2-噻吩酰氯溶液、28%氨水和35%盐酸的质量比为1 : 2. 45-2. 5 ：1, 5-1. 55 ； (8) 、将5-乙酰-2-噻吩酰胺连同冰醋酸加入到反应容器中搅拌得悬浊液，然后升温 至95°C，使固体完全溶解，再降温至80°C，控温80- 83°C，滴加溴，滴加结束后控温80- 83°C反应2小时，反应结束后加水降温至32-38°C、过滤，滤饼洗涤、过滤、干燥得5-溴代 乙酰-2-噻吩酰胺；上述的5-乙酰-2-噻吩酰胺、冰醋酸和溴的质量比为1 :16. 5 - 17 : 0. 9-1. 1 ； (9) 、将5-溴代乙酰-2-噻吩酰胺和二甲基甲酰胺加入到反应容器中搅拌得悬浮液， 然后冷却到5°C以下，控温5°C以下，添加硫氰化钾，在5°C以下反应2小时，然后自然升温 到室温，反应过夜，最后控温l〇°C以下，滴加水搅拌析晶，再依次经过滤、水洗、干燥得5-酰 胺-2-噻吩乙酰硫氰酸酯；上述的5-溴代乙酰-2-噻吩酰胺、硫氰化钾的质量比为1 : 0. 55一0. 6； (10) 、将去离子水加入到反应容器中，控温5°C以下，用硫化氢气体鼓泡，制备饱和硫 化氢气体水溶液，并一直通硫化氢气体，然后控温5°C以下，加入5-酰胺-2-噻吩乙酰硫氰 酸酯搅拌成悬浊液，再加入质量百分比为70%硫氢化钠，搅拌溶解，溶解完毕后，自然升温 到室温，搅拌1-3晚，使其熟成，然后再升温至45±2°C，搅拌反应5h，再升温至65±2°C，搅 拌反应4h，反应结束后，鼓氮气，防止氧化，再冷却至室温，加入浓盐酸调节PH至2,有晶体 析出，再加入浓氨水，在20- 30°C下反应30分钟，反应结束后，过滤、洗涤，在滤液中滴加 浓盐酸，有晶体析出，pH = 7. 6、控温18 - 20°C反应30min后，过滤晶体、洗涤，得2-甲酰 胺-5- (2-巯基-1，3-噻唑-4-基）-噻吩粗品；上述的5-酰胺-2-噻吩乙酰硫氰酸酯、70 % 硫氢化钠、浓氨水的质量比为1 :〇. 3- 0. 4 :0. 025-0. 03 ; (11) 、首先将二甲基甲酰胺加入到反应容器中，控温25- 30°C，加入2-甲酰 胺-5- (2-巯基-1，3-噻唑-4-基）-噻吩粗品，搅拌溶解，滴加去离子水，有晶体析出，滴加 完毕，降温至10°C，过滤、洗绦、干燥得2-甲酰胺_5_ (2-疏基-1，3-噻挫_4_基）-噻吩精 品；上述的甲酰胺-5-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基）-噻吩粗品二甲基甲酰胺的质量比为1 : 4-5〇
2. 根据权利要求1所述的一种2-甲酰胺-5-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基）-噻吩的制 备方法，其特征在于：所述的步骤（1)中萃取、洗涤、干燥的具体步骤是用三氯甲烷萃取，然 后用水洗涤萃三氯甲烷层，最后用无水硫酸钠干燥。
3. 根据权利要求1所述的一种2-甲酰胺-5-(2-巯基-1，3-噻唑-4-基）-噻吩的制 备方法，其特征在于：所述的步骤（2)采用用4mol/L的NaOH溶液调节PH至5. 5- 6 ;所述 的步骤（2)中的萃取的步骤是加入三氯甲烷萃取水层，然后分出三氯甲烷层，水层再用三氯 甲烷萃取，最后合并两次的三氯甲烷层。
【文档编号】C07D417/04GK104447731SQ201410697164
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月26日 优先权日:2014年11月26日
【发明者】杨会来, 毛杰, 孙学喜 申请人:千辉药业（安徽）有限责任公司