专利名称：14α，17α-桥亚乙基-16α-羟基-雌三烯的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式Ⅰ所示的14α，17α-桥接雌三烯、它的制备方法、含有该化合物的药剂以及该化合物在制药中的应用。通式Ⅰ如下
式中，当OR3在α-位上时，R1、R2、和R3彼此独立地代表一个氢原子、一个酰基
，其中R4为一个至多含11个碳原子的有机基因，或者为一个n＝1-4的羧酸基-(CH2)nCOOH，此外，R1还代表一个苄基、一个C1-C8烷基或一个C3-C5环烷基，以及当OR3在β-位上时，R1、R2和R3彼此独立地代表一个氢原子、一个含1-12个碳原子的酰基，R1另外还代表一个C1-C8烷基，并且在上述两种情况下，A-B代表一个桥亚乙烯基桥键或桥亚乙基桥键。
作为酰基，R1、R2和R3以含1-12个碳原子的有机羧酸基团为宜。它们来自含1-12个碳原子的脂族一元羧酸、环脂族一元羧酸、脂族-环脂族一元羧酸、环脂族-脂族一元羧酸和芳族一元羧酸。环中碳原子数在3至7之间变化。基团R1、R2和R3优先选择乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、己酸、丙烯酸、丁烯酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、十二酸、3-环戊基丙酸和苯甲酸的酰基。酰基R1、R2和R3尤其应来自具有2-8个碳原子的那些羧酸。
酰基R1、R2和R3也可以来自至多具有6个碳原子的二元羧酸;这里尤其考虑丁二酸。
如果R1为一个烷基，则首先考虑甲基;当然，乙基、丙基和异丙基也具有特殊意义。
对R1来说，优先选择环戊基作为环烷基。
在本发明范围内应着重指出下列化合物3-苄氧基-14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-16α，17β-二醇，14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16α，17β-三醇。
14α，17α-桥亚乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-16α，17β-二醇，16α，17β-双乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯，
3，16α，17β-三乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯，14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇，14α，17α-桥亚乙烯基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-16β，17β-二醇，14α，17α-桥亚乙烯基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-16α，17β-二醇，14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇，3-乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-16β，17β-二醇，3，16β-双乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-17β-醇，14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇-三乙酸酯，16β，17β-双乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3-醇，14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇，14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16α，17β-三醇，3，16β-双乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-17β-醇，
14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇-三乙酸酯，3-乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-16β，17β-二醇，14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇，14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16α，17β-三醇。
作为通式Ⅰ所示的化合物，最相近的化合物是在J.Chem.Commun.，1986，451-453中提及的14α，17α-桥亚乙烯基-桥接甾族化合物，在国际专利申请PCT/DE87/00361中提及的14α，17α-桥亚乙烯基-桥接甾族化合物和14α，17α-桥亚乙基-桥接甾族化合物。在Allen-Doisy(艾伦-多伊西二氏)试验中，这些化合物在雌激素作用方面，比乙炔基雌二醇具有更强的雌激素作用。
通式Ⅰ所示的本发明化合物通过在16-碳原子附加存在一个自由的或酯化的α-位羟基而区别于已知的14α，17α-桥亚乙基-桥接雌三烯。
另一方面，作为口服的具有雌激素作用的含三个羟基官能团的甾族化合物，已知有天然存在的16α-雌三醇(1，3，5(10)-雌三烯-3，16α，17β-三醇)(E.Schroeder，C.Rufer，R.Schmiechen，Pharmazeutische Chemie，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1982，S.571 ff)。
本发明化合物同上述属于现有技术的化合物一样，以其非常强的雌激素作用而出众。
通式Ⅰ所示的化合物在按皮下施药的Allen-Doisy试验中，比雌三醇作用更强(表1，第4栏)。
在Allen-Doisy试验中，在一次施给(按d1)试验物质后1-5天，对已进行卵巢切除术的鼠阴道涂片进行评定。区分下列周期阶段1＝间情期(白细胞及含核上皮细胞)，2＝动情前期(含核上皮细胞)，3＝动情期(无核角化小体)，4＝动情后期(无核角化小体，白细胞，上皮细胞)。
具有雌激素作用的物质在经口或皮下用药后导致阴道上皮增生，并导致表面细胞层角化。将50%动物处于阶段3时的这个雌激素量看作阈值。
但与雌三醇不同，本发明化合物在经口用药后也具有强的雌激素作用，这是因为叔17-碳原子阻止了17-OH基解离。
图1示出在经口用药后，14α，17α-桥亚乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α，17β-三醇比14α，17α-桥亚乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(以及比雌二醇和乙炔基雌二醇)有非常明显的优越性。
这种明显的效果可以认为是极其预料不到的。在皮下用药时，从雌二醇转变为相应的14α，17α-桥接衍生物14α，17α-桥亚乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇对发情能力几乎没有影响。因此，已可预料本发明的14α，17α-桥亚乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α，17β-三醇具有可同雌三醇相比的雌激素作用。
因此，本发明也涉及通式Ⅰ所示化合物用于治疗雌激素缺乏症及控制妇女生育能力。
本发明化合物可按与用得最多的乙炔基雌二醇雌激素相同的方法来制备和使用。它们按照本身已知的方法，用盖伦氏药剂学中常用的辅助剂、载体物质和/或矫味剂，加工成常见的药剂形状。对于经口投药，药片、糖衣药丸、胶囊、药丸、悬浮液剂或溶液剂尤其适宜。对于胃肠外投药，各种油溶剂，例如芝麻油溶剂或蓖麻油溶剂尤其适宜。油溶剂同样也可以附带含有稀释剂，例如苯甲酸苄酯或苯甲醇。
药物成分中的生物活性物质的浓度取决于投药方式和应用领域。所以举例来说，用于治疗雌激素缺乏症的胶囊或药片可含0.001-0.05mg生物活性物质，用于肌内注射的油溶剂每毫升可含约0.01-0.1ml生物活性物质，而阴道软膏剂，每100ml软膏可含约0.1-1.0mg生物活性物质。本发明雌激素可同孕激素一起用于妇女避孕。每天服用一片或一丸的药片或糖衣药丸尤其应当含0.003-0.05mg本发明的雌激素和0.05-0.5mg孕激素。
本发明化合物可用于妇女雌激素缺乏症，例如经闭、痛经、不孕、子宫内膜炎，阴道炎及更年期疾病，并可用于预防骨质疏松症。另外，该化合物可在激素避孕药(单相制剂、多相制剂及多级制剂)中用作雌激素组分。除此之外，这些化合物与其他生物活性物质联合适用于载激素的宫内子宫托、可植入的生物活性物质载体，并用于经皮的投药体系。
通式Ⅰ的新化合物，
式中，当OR3在α-位上时，R1、R2和R3彼此独立地代表一个氢原子、一个酰基
，其中R4是一个至多含11个碳原子的有机基团，或者是一个n＝1-4的羧酸基-(CH2)nCOOH，此外，R1代表一个苄基、一个C1-C8烷基或一个C3-C5环烷基，以及当OR3在β-位上时，R1、R2和R3彼此独立地代表一个氢原子、一个含1-12个碳原子的酰基，以及R1另外还代表一个C1-C8烷基，在上述两种情况下，A-B表示一个桥亚乙烯基桥键或一个桥亚乙基桥键。该通式所示的新化合物由下列方法制备。
A)通式Ⅱ的化合物，
式中，R1′代表一个乙酰基或一个甲基，R2′代表一个乙酰基，以及X代表一个乙酸基或一个氯原子，a)当R1′代表一个乙酰基时，使该化合物或者与三仲丁基氢化
硼钾反应，或者与碱反应，生成通式Ⅲ所示的化合物，接着或者用氢
化铝锂将化合物Ⅲ进一步还原成式Ⅳa和Ⅳb所示的16α-羟基化合物与16β-羟基化合物的混合物，或者使化合物Ⅲ接着催化氢化成化合物Ⅲa，并将Ⅲa用氢化铝锂还原成由化合物Ⅶa和Ⅶb组成
的混合物，并在需要时，Ⅶa/Ⅶb进行如下所述的进一步处理，或
者使化合物Ⅱ与氢化硼钠反应生成式Ⅳb所示的化合物，或者
b)当R1′代表一个甲基时，使化合物Ⅱ皂化成式Ⅴ所示的化合
物，并接着用氢化铝锂将该化合还原成式Ⅵa和Ⅵb所示的16α-羟基化合物与16β-羟基化合物的混合物，并在此之后，需要时，
使3-甲基醚在形成化合物Ⅳa和Ⅳb的情况下解离，以及需要时，或者c)在步骤a)或b)之后，先使式Ⅳb所示化合物或者Ⅳa与Ⅳb所示化合物的混合物催化氢化成式Ⅶb所示化合物，或者催化氢化成式Ⅶa和Ⅶb所示化合物的混合物，然后在需要时，使式Ⅶb所示化合物或Ⅶa和Ⅶb所示化合物的混合物部分酯化或完全酯化，或者需要时使自由3-羟基醚化和/或使其他的自由羟基酯化，或者需要时，d)在步骤a)或b)之后，先使式Ⅳb所示化合物或式Ⅳa和Ⅳb所示化合物的混合物选择性地在3-位上酯化，形成式Ⅷb所示化合物或式Ⅷa与Ⅷb所示化合物的混合物，式中R1″是一个含1-
12个碳原子的酰基。然后在需要时，或者使式Ⅷb所示化合物，或者使化合物Ⅷa和Ⅷb的混合物催化氢化，或者生成式Ⅸb所示化合物，或者生成化合物Ⅸa与Ⅸb的混合物，式中R1″是一个含1-
12个碳原子的酰基。并且在需要时，使Ⅸb或Ⅸa/Ⅸb部分酯化或完全酯化，或者需要时，使自由3-羟基醚化和/或使其他自由羟基酯化，或者在需要时，使Ⅷb或Ⅷa/Ⅷb逐渐进一步酯化，以及在需要时，使3-酰基选择性地皂化和/或在需要时使3-羟基醚化，或者B)为了制备其中OR3仅在α-位上的化合物，将通式Ⅻa所示化合物或通式Ⅻb所示化合物在液氨中，在A-环中保持芳香体系
和在必要时在A-B中保持双键的情况下用碱金属还原，以及需要时使14α，17α-桥亚乙烯桥氢化，并在需要时使在3-，16-和/或17-位上的取代基如前所述那样官能化，式Ⅻa中的R′表示一个酰基或一个甲基，式Ⅻb中的R表示一个氢原子或一个甲基，A-B表示一个C-C单键或一个C-C双键，R,,,表示一个氢原子或一个含1-12个碳原子的酰基，或者c)为了制备其中OR3仅在α-位上以及A-B仅代表一个桥亚乙基桥键的化合物，将通式ⅩⅫ的化合物环化成通式Ⅰ′的化合
物，或ⅩⅫ中的R1Ⅳ代表一个苄基或一个甲基，接着在需要时使
3-苄基醚或3-甲基醚解离，然后在需要时使自由羟基部分酯化或完全酯化，或者在需要时使自由3-羟基醚化和/或使其他自由羟基酯化，或者需要时，在环化后先使自由的16α-和17β-羟基酯化，然后在需要时使3-苄基醚或3-甲基醚解离，并在需要时使自由3-羟基再醚化或再酯化。
对于工艺方案A)通过3-乙酸基-或3-甲氧基-1，3，5(10)，14，16-雌五烯-17-醇-乙酸酯(G.H.Rasmusson等，Steroids 22，107(1973))与α-乙酸基-丙烯腈或α-氯-丙烯腈反应制备通式Ⅱ所示起始产物.上述后两种化合物用作与甾族起始化合物的D-环中的二烯系发生[4+2]环加成作用的烯酮等价物。迄今只有它们与环戊二烯的反应是已知的(“Ketene Equivalents”，Synthesis 1977第289-296页)。因而通式Ⅱ所示的这些起始产物也属于本发明主题。
通式Ⅳa和Ⅳb所示化合物的制备是用通式Ⅱ(R1′＝乙酰基)的起始化合物经由式Ⅲ所示的16-酮进行的。在化合物Ⅱ与皂化反应常用的碱皂化时，或者在化合物Ⅱ与配位氢化物如K-Selectide (三仲丁基氢化硼钾)反应时，反应停留在16-酮Ⅲ级。
然后，化合物Ⅲ中的16-酮基可以使用其他空间上要求稍大的配位氢化物进一步还原成羟基官能团。这方面的例子是氢化硼钠或氢化铝锂，它们是空间上要求最小的配位氢化物。起始化合物Ⅱ(R1′＝乙酰基)与上述后两种还原剂的反应同样进行到16-羟基官能。视配位氢化物大小(空间要求)而定，16-酮基只能转化成16β-羟基官能或转化成16α-和16β-羟基异构体的混合物。16α-羟基官能只与无空间要求的配位氢化物固定，因为此时它必须从双键侧(从14α，17α-桥亚乙烯基桥键方位)进行作用。
在上述条件下，乙酸基同时在3-位和17-位上一起还原皂化。视所需最终产物而定，可以从Ⅳb/Ⅳa开始，需要时在预先分离这两种异构体后，接着进一步进行反应。
14α，17α-桥亚乙烯基桥的双键可轻而易举地催化氢化(Ⅳa/Ⅳb→Ⅶa/Ⅶb)，并且桥亚乙基化合物Ⅶa/Ⅶb的羟基接着可以逐步酯化。也可以先使Ⅳa/Ⅳb部分酯化，接着使14α，17α-桥亚乙烯桥双键催化氢化，因此最终制得相同的部分或完全酯化的14α，17α-桥亚乙基化合物。
为使自由羟基酯化，可考虑采用已知的方法(自由羟基化合物与相应的羧酸酰氯或羧酸酐反应)。通过注意自由3-、16-和17-羟基的不同反应性，可以制取部分酯化的化合物。同时通过用不同的酯化剂逐步酯化可以制取具有不同酰基R1和/或R2和/或R3的酯化化合物。
通过通式Ⅰ所示的除在3-位外、在16-和/或17-位也酯化的化合物的选择皂化，可以制取在16-和/或17-位酯化的3-羟基化合物。这样，由三羟基化合物Ⅳa/Ⅳb和Ⅶa/Ⅶb不仅可以制备实施例中所述的乙酸基化合物，而且也可以制备较高级的酯，例如丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯等等，例如它们对于局部使用的制剂来说，令人感兴趣。
本发明的另一方案在于，可以如上所述制取16-酮基化合物Ⅲ，并且它们可以催化氢化成相应的14α，17α-桥亚乙基化合物，然后还原成已出现的14α，17α-桥亚乙基-16-酮基化合物，并且在使用氢化铝锂作还原剂时，又可以制取两种16-羟基异构体Ⅶa/Ⅶb，它们可以分离并如已指出的那样可以进一步处理。
也可以从通式Ⅱ所示，其中R1′代表一个甲基的化合物开始，用碱，例如氢氧化钾使其皂化，并首先形成14α，17α-亚乙烯基桥接的3-甲氧基-16-酮来实现本发明的化合物。14α，17α-亚乙烯基桥接的3-甲氧基-16-酮可进一步还原;用氢化铝锂同样可制得由16α-羟基和16β-羟基化合物Ⅵa/Ⅵb所组成的混合物;需要时可将该混合物分离。同使用3-乙酸基化合物作原料时不同，3-甲氧基化合物在皂化和还原时保持不变，因此，当当R1最终应当是一个另外的基作为甲基时，须使3-甲基醚解离。在这方面，常规的醚解离方法如用二异丁氢化铝进行反应。如上所述，所制备的式Ⅳa/Ⅳb所示产物可进一步转变。
本发明的范围也涉及通式Ⅲ、Ⅲa和Ⅴ所示的中间化合物。
对于工艺方案B)Diels-Alder(狄尔斯-阿德耳)化合物Ⅱa在液氨中与碱金属立体选择地形成3，16α，17β-三醇Ⅰ′，然后它同样可氢化成
桥亚乙基化合物Ⅱ″。很明显，这里所述的反应通过基团进行，而且反应生成热力学稳定的产物。
在上述方法之后，16-酮Ⅻb′和Ⅻb″也可以在氨中用钠通
过基立体选择还原成3，16α，17β-雌三醇Ⅰ′或Ⅰ″。需要时使现有的酯基，例如在叔17-位上的酯基在反应条件下皂化。
尤其本发明的还原反应B)用钠作为碱金属进行。
在此情况下，反应温度保持在-60℃以下，例如用于冰(-78℃)冷却。
在所述反应条件下，A-环的芳香系得到保存。
对于工艺方案C)通式Ⅱ所示化合物的环形成是通过阴离子基作为反应形态进行的;这种阴离子基由醛官能团按本发明通过与由TiCl4/Zn粉组成的混合物进行反应而形成。对还原偶联来说，但也考虑使用Mg/Hg-TiCl4、Mg-TiCl3或Al/Hg系。
按照本发明，苄基醚的解离以氢解进行。3-甲氧基可通过与路易斯(Lewis)酸反应进行解离;例如，为此可使用一种由碘化钠/三甲基氯硅烷组成的混合物。这种解离可直接在成环后进行，产生通式Ⅰ所示的其中R1、R2和R3各是一个氢原子的化合物。
但也可在通式Ⅰ′所示化合物中，先使16-和17-羟基酯化，然后使3-位上的醚官能团解离，然后在需要时，使已形成的3-羟基再酯化(R1≠C6H5CH2-或-CH3)或醚化。
为使自由羟基酯化，可考虑采用已知的方法(使自由羟基化合物与相应的羧酸酰氯或羧酸酐反应)。通过注意自由3-，16-和17-羟基的不同反应性，可以制备部分酯化的化合物，以及用不同酯化剂通过逐步酯化可以制备具有不同酰基R1和/或R2和/或R3的酯化化合物。
通过选择性皂化通式Ⅰ所示的除3-位外、16-和/或17-位也酯化的化合物可制备16-和/或17-位酯化的3-羟基化合物。
本发明的范围也涉及通式ⅩⅫ所示的化合物，式中R1Ⅳ代表一个甲基或一个苄基;该化合物用作环化的起始产物。在这种情况下，
一个苄氧基位于3-位上，所以在成环后，其醚键在需要时能容易地氢溶解解离。
下列实施例有助于详细阐明本发明。
实施例13，16β，17β-三乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-腈在1.0g1，3，5(10)，14，16-雌戊烯-3，17-二醇-双乙酸酯溶于5ml干燥苯所形成的溶液中加入5ml1-氰基-乙酸乙烯酯和10mg氢醌，并在封闭管中于140℃加热3天。将部分已固化的反应混合物用轻沸的二氯甲烷处理。经滗出并蒸发溶剂后，留下1.61g结晶残留物。将该残留物在400g硅胶上进行色层分离。用己烷-乙酸乙酯(0-50%乙酸乙酯)梯度洗脱，得到1.30g3，16β，17β-三乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-腈，由二氯甲烷-二异丙醚中再结晶出后形成882mg上述化合物，熔点为164℃。
实施例216β，17β-双乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-腈在200mg 3-甲氧基-1，3，5(10)，14，16-雌五烯-17-醇-乙酸酯溶于2ml苯所形成的溶液中加入0.26ml 1-氰基-乙酸乙烯酯，并在封闭管中于145℃加热63小时。反应混合物经Celite (硅藻土)过滤并在真空中浓缩。338mg残留物在20g硅胶上用乙酸乙酯-甲苯(5∶95)作洗脱液进行色层分离，形成189mg16β，17β-双乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-腈。熔点为145℃。
实施例314α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇在240mg3，16β，17β-三乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-腈溶于6ml无水乙醇所形成的溶液中加入600mg氢化硼钠溶于13ml乙醇形成的溶液，并在室温下搅拌15小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，将所得溶液用水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。190mg残留物在150g硅胶上用二氯甲烷-甲醇混合物(95∶5)进行色层分离。洗脱出140mg油。由二氯甲烷-己烷中再结晶后得到83mg14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇。熔点为199℃。
实施例43-甲氧基-14α，17α-桥亚乙烯基-17β-羟基-1，3，5(10)-雌三烯-16-酮在0℃下，在48mg16β，17β-双乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-腈溶于由1.0ml二甲亚矾和1.0ml四氢呋喃组成的混合物形成的溶液中加入0.07ml2N的氢氧化钾溶液。18小时后，再加入0.07ml2N的氢氧化钾溶液，22小时后结束反应。这样处理得到32mg残留物，将其在硅胶上进行色层分离。由氯仿-甲醇中再结晶出后得到15mg3-甲氧基-14α，17α-桥亚乙烯基-17β-羟基-1，3，5(10)-雌三烯-16-酮。熔点为159℃。
实施例514α，17α-桥亚乙烯基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-16β，17β-二醇和14α，17α-桥亚乙烯基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-16α，17β-二醇在氮气氛和0℃下，向170mg3-甲氧基-14α，17α-桥亚乙烯基-17β-羟基-1，3，5(10)-雌三烯-16-酮溶于10ml四氢呋喃所形成的溶液中加入60mg氢化铝锂。1.5小时后添加氢氯化铵水溶液使反应结束。接着用乙酸乙酯萃取，用水洗涤萃取物，用硫酸镁进行干燥并在真空中浓缩。留下160mg结晶产物，将其在16g硅胶上用乙酸乙酯-己烷(3∶2)作洗脱液进行色层分离，形成123mg14α，17α-桥亚乙烯基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-16β，17β-二醇，熔点为162℃(由氯仿-甲醇中再结晶)，以及32mg14α，17α-桥亚乙烯基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-16α，17β-二醇，熔点为195℃(由甲醇-甲苯中再结晶)。
实施例614α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇将110mg14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇溶于由6ml乙醇和1.5ml四氢呋喃组成的混合物中，向所形成的溶液中加入20mg披钯木炭(10%Pd)并在常压下进行氢化。在30分钟内供入10.5ml氢(计算量为8.7ml)后，滤除催化剂。在真空中浓缩滤液并在甲醇-二异丙醚混合物中再结晶残留物。产量105mg14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇。熔点为230℃。
实施例73-乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-16β，17β-二醇和3，16β-双乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-17β-醇将130mg14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇溶于由1.4ml吡啶和0.6ml乙酐组成的混合物形成的溶液在室温下放置3小时。通过加水使反应产物沉淀出来并将其溶于二氯甲烷中。用水洗涤有机相，进行干燥并浓缩。残留物由二氯甲烷-二异丙醚中再结晶出后形成43mg3-乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-16β，17β-二醇。熔点为185℃。母浸出液在层厚1mm、面积20×40cm的2层硅胶板上进行色层分离，溶剂为己烷-乙酸乙酯(7∶3)。在洗脱并由二氯甲烷-二乙基醚-戊烷中再结晶出后，得到75mg3，16β-双乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-17β-醇。熔点为202℃。
实施例814α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇-三乙酸酯在370mg14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇溶于由3.7ml吡啶和1.8ml乙酸酐组成的混合物所形成的溶液中加入40mg4-二甲基氨基吡啶，并在室温下放置8小时。通过加水使反应产物沉淀并溶于二氯甲烷。用水洗涤有机相，进行干燥并浓缩。残留物在层厚1mm、面积20×40cm的5层硅胶板上进行色层分离，溶剂为己烷-乙酸乙酯(7∶3)。经洗脱并由二乙基醚戊烷中再结晶出后，得到230mg14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇-三乙酸酯。熔点为76℃。
实施例916β，17β-双乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3-醇将50mg14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇-三乙酸酯溶于2.5ml甲醇形成的溶液与0.4ml水和100mg碳酸钙一起加热至沸腾，保持24小时。接着将反应溶液直接涂在层厚1mm、面积20×40cm的2层硅胶板上，并用己烷-乙酸乙酯(7∶3)进行色层分离。经洗脱并由二氯甲烷-己烷中再结晶出后，产生33mg16β，17β-双乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3-醇。熔点为214℃。
实施例1014α，17α-桥亚乙烯基-3，17β-二羟基-1，3，5(10)-雌三烯-16-酮在氩气氛下，向150mg3，16β，17β-三乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-腈溶于15ml四氢呋喃形成的溶液中加入3ml K-Selectride ，并在室温下将反应混合物搅拌2小时。然后在反应混合物中加入30ml水，并用二氯甲烷-甲醇混合物(9∶1)萃取多次。干燥萃取物并在其空中浓缩。残留物在100g硅胶上进行色层分离。通过用己烷-乙酸乙酯(0-40%乙酸乙酯)梯度洗脱后得到50mg由二乙基醚中结晶出的产物，产量28mg14α，17α-桥亚乙烯基-3，17β-二羟基-1，3，5(10)-雌三烯-16-酮。熔点高于300℃。
实施例1114α，17α-桥亚乙烯基-3，17β-二羟基-1，3，5(10)-雌三烯-16-酮在0℃向384mg3，16β，17β-三乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-腈溶于8ml二甲亚矾和8ml四氢呋喃的混合物所形成的溶液中加入1.12ml2N的氢氧化钾溶液，并在5℃下保持15小时。反应产物用乙酸乙酯萃取，萃取物用水洗涤，干燥并在真空中浓缩。约370mg残留物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(1∶1)进行色层分离。产量130mg14α，17α-桥亚乙烯基-3，17β-二羟基-1，3，5(10)-雌三烯-16-酮。熔点高于300℃。
实施例1214α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇和14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16α，17β-三醇在120mg14α，17α-桥亚乙烯基-3，17β-二羟基-1，3，5(10)-雌三烯-16-酮溶于15ml四氢呋喃形成的溶液中加入100mg氢化铝锂并在20℃下搅拌90分钟。反应混合物在添加20ml饱和氟化钠水溶液后，用150ml二氯甲烷-甲醇混合物(7∶3)进行萃取。萃取物经浓缩后产生30mg油。水相在真空中蒸干，残留物加入100ml甲醇并短时间加热至沸腾。经过滤并蒸发溶剂后剩下130mg固态物质。固态物质与油汇合后在硅胶柱(d＝4cm，1＝20cm)中用己烷-乙酸乙酯(7∶3)进行色层分离。离析出20mg混合物和60mg14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇。混合物在4层硅胶板(20×20cm，层厚0.25mm)上用己烷-乙酸乙酯(7∶3)作流动剂进行色层分离，得到7mg14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16α，17β-三醇。
实施例133，16β-双乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-17β-醇将90mg14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇溶于1.3ml吡啶和0.7ml乙酸酐的混合物形成的溶液在室温下放置6小时。反应混合物经加水沉淀出来并将其溶入二氯甲烷。用水洗涤有机相并干燥和浓缩。残留物由二乙基醚-戊烷中再结晶出后形成43mg3，16β-双乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-17β-醇。溶点为129.5℃。
实施例1414α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇-三乙酸酯在250mg14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇溶于3.7ml吡啶和1.8ml乙酸酐的混合物形成的溶液中加入30mg4-二甲氨基吡啶，并在室温下放置15小时。加水使反应产物沉淀并将其溶入二氯甲烷。有机相用水洗涤，干燥并浓缩。残留物在硅胶柱(d＝4cm，1＝20cm)中用6∶4和1∶1的二乙基醚-戊烷各1升进行色层分离。在由二乙基醚-戊烷中再结晶出后，得到108mg14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇-三乙酸酯。熔点为122℃。
实施例153-乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-16β，17β-二醇将180mg3-乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-16β，17β-二醇溶于10ml乙醇和4ml四氢呋喃的混合物中。在添加40mg披钯木炭催化剂(10%Pd)后，在22℃和1024hPa压力下进行氢化。在10分钟内吸收15.0ml氢(计算量12.52ml)后，从催化剂中吸出并将滤液蒸干，残留物由二乙基醚-己烷中再结晶出来。得到91mg3-乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-16β，17β-二醇。熔点为191℃。
实施例1614α，17α-桥亚乙基-3，17β-二羟基-1，3，5(10)-雌三烯-16-酮将260mg14α，17α-桥亚乙烯基-3，17β-二羟基-1，3，5(10)-雌三烯-16-酮溶于20ml乙醇和10ml四氢呋喃的混合物中。在添加30mg披钯木炭催化剂(10%Pd)后，在22℃和1012hPa压力下进行氢化。在15分钟内吸收23.0ml(计算量20.62ml)氢后，从催化剂中吸出，蒸干滤液，残留物由二氯甲烷-甲醇中再结晶出来。得到124mg14α，17α-桥亚乙基-3，17β-二羟基-1，3，5(10)-雌三烯-16-酮。熔点为259℃。
实施例1714α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇和14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16α，17β-三醇在110mg14α，17α-桥亚乙基-3，17β-二羟基-1，3，5(10)-雌三烯-16-酮溶于10ml四氢呋喃形成的溶液中加入75mg氢化铝锂并在20℃下放置90分钟。在加入10ml饱和氟化钠水溶液后，在真空中将混合物蒸干，残留物中加入75ml甲醇并加热至沸腾。经过滤后使溶剂蒸发，剩下的残留物在硅胶柱中用1升己烷-乙酸乙酯(7∶3)作洗脱液进行色层分离，产生53mg14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇(由二异丙基醚-甲醇中再结晶出)，熔点为228℃，及12mg14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16α，17β-三醇(由二氯甲烷-甲醇中再结晶出)，熔点为308℃。
方案B)所用起始化合物的制备实施例183，16β，17β-三乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-腈在3.0g雌-1，3，5(10)，14，16-五烯-3，17-二醇-双乙酸酯溶于10ml二氯甲烷形成的溶液中加入10ml1-氰基-乙烯基乙酸酯，并在封闭管中于140℃加热4天。将已树脂化的反应混合物在研钵中研碎并用沸腾丙酮处理。在滗析并蒸发溶剂后余下4.9g残留物，将其在硅胶上进行色层分离。用己烷-乙酸乙酯混合物(7∶3)洗脱，产生3.78g3，16β，17β-三乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-腈，由二氯甲烷-己烷中再结晶出3.28g上述化合物，熔点为162℃。
实施例1917β-乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮和14α，17α-桥亚乙烯基-3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮在0℃下，在385mg16β，17β-双乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-腈溶于8ml二甲亚矾和8ml四氢呋喃的混合物形成的溶液中加入1.2ml2N氢氧化钾溶液，并在0℃下放置2天。在反应混合物中加水并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残留物在硅胶上进行色层分离。用己烷-乙酸乙酯混合物(7∶3和1∶1)洗脱，并由戊烷-二乙基醚中再结晶出来。得到84mg17β-乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮(熔点245℃)和130mg14α，17α-桥亚乙烯基-3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮(熔点，为313℃)。
实施例2014α，17α-桥亚乙基-3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮在130mg14α，17α-桥亚乙烯基-3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮溶于10ml四氢呋喃和20ml乙醇的混合物形成的溶液中加入30mg披钯木炭催化剂(10%Pd)，并在22℃和大气压下用氢进行氢化。滤除催化剂，在真空中蒸发溶剂，并由二氯甲烷-甲醇中结晶出残留物。得到91mg14α，17α-桥亚乙基-3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮，熔点为259℃。
实施例2114α，17α-桥亚乙基-17β-羟基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮在500mg14α，17α-桥亚乙烯基-17′β-羟基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮溶于25ml四氢呋喃和25ml乙醇的混合物形成的溶液中加入125mg披钯木炭催化剂(10%Pd)，在25℃和大压气下用氢进行氢化。滤除催化剂，在真空中蒸发溶剂，并使残留物由己烷-乙酸乙酯中再结晶出来。得到355mg14α，17α-桥亚乙基-17β-羟基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮。
实施例22a)冷凝20ml氨并在20分钟内慢慢加入200mg切成小块的钠，形成一种深蓝色溶液。将450mg3，16β，17β-三乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-腈溶于20ml四氢呋喃。将此溶液滴入金属钠溶于液氨形成的溶液中。反应混合物在干冰冷却下搅拌30分钟。接着，小心地加入饱和氯化铵溶液并使此混合物达到室温。蒸发氨后加水并用50ml二氯甲烷-甲醇(4∶1)萃取6次。用硫酸镁干燥汇集的萃取物并在真空中浓缩。在硅胶柱中色层分离319mg油状残留物。用二氯甲烷-甲醇(9∶1)洗脱出260mg14α，17α-桥亚乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α，17β-三醇，由二氯甲烷-甲醇中再结晶出125mg上述化合物，熔点为271℃。
b)在80mg14α，17α-桥亚乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α，17β-三醇溶于8ml四氢呋喃和2ml甲醇的混合物形成的溶液中加入80mg氯化三(三苯膦)铑(Ⅰ)，并在25℃和常压氢气氛下摇动11小时。溶液中加入少量硅胶并在旋转蒸发器中浓缩。残留物在硅胶柱中用己烷-乙酸乙酯(4∶6)进行色层分离。洗脱出79mg结晶物质，由二氯甲烷-甲醇中再结晶出后产生56mg熔点为312℃的14α，17α-桥亚乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α，17β-三醇。
实施例23冷凝15ml氨并在20分钟内慢慢加入125mg切成小块的钠。形成一种深蓝色溶液。将250mg16β，17β-双乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-腈溶于15ml四氢呋喃，接着将此溶液滴入金属钠溶于液氨形成的溶液中。在于冰冷却下将反应混合物搅拌40分钟。然后小心地加入饱和氯化铵溶液并使该混合物达到室温。在蒸发氨后加入水并用二氯甲烷多次萃取。汇集后的萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。油状残留物在硅胶上进行色层分离。得到165mg14α，17α-桥亚乙烯基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α，17β-二醇，由己烷-乙酸乙酯中再结晶出后，得到105mg上述化合物，熔点为193℃。
实施例24冷凝10ml氨并加入100mg14α，17α-桥亚乙烯基-3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮溶于10ml四氢呋喃形成的溶液。向上述溶液中加入40mg切成小块的钠并在干冰冷却下搅拌30分钟。在此时间之后，起初为深蓝色的溶液褪色。接着，小心地加入饱和氯化铵溶液并使混合物达到室温。蒸发氨后加入水并用二氯甲烷-甲醇(4∶1)萃取多次。汇集后的萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。结晶残留物由二氯甲烷-甲醇中再结晶出后得到62mg熔点为267℃的14α，17α-桥亚乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α，17β-三醇。
实施例25冷凝20ml氨并滴入200mg14α，17α-桥亚乙基-3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮溶于10ml四氢呋喃形成的溶液。向这种溶液中加入75mg切成小块的钠并在干冰冷却下搅拌30分钟。在此时间后，起初为深蓝色的溶液褪色。接着，小心地加入饱和氯化铵溶液并使该混合物达到室温。蒸发氨后加入水并用二氯甲烷-甲醇(4∶1)萃取多次。汇集的萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残留物由二氯甲烷-甲醇中再结晶出后得到120mg熔点为314℃的14α，17α-桥亚乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α，17β-三醇。
实施例26冷凝10ml氨并滴入50mg14α，17α-桥亚乙基-17β-羟基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮溶于10ml四氢呋喃形成的溶液。在这种溶液中加入20mg切成小块的钠并在干冰冷却下搅拌30分钟。在此时间后，起初为深蓝色的溶液褪色。接着，小心地加入饱和氯化铵溶液并使该混合物达到室温。蒸发氨后加水并用二氯甲烷-甲醇(4∶1)萃取多次。汇集的萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。油状残留物在硅胶上色层分离。得到47mg残留物，由二氯甲烷-甲醇中再结晶出后得到22mg14α，17α-桥亚乙基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α，17β-二醇，熔点为251℃。
实施例27冷凝10ml氨并滴入150mg14α，17α-桥亚乙烯基-17β-羟基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮溶于10ml四氢呋喃形成的溶液。在这种溶液中加入60mg切成小块的钠并在干冰冷却下搅拌30分钟。在此时间后，起初为深蓝色的溶液褪色。接着，小心地加入饱和氯化铵溶液并使混合物达到室温。蒸发氨后加水并用二氯甲烷-甲醇(4∶1)萃取多次。汇集的萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。油状残留物在硅胶上色层分离。得到116mg残留物，由己烷-乙酸乙酯中再结晶出后产生65mg14α，17α-桥亚乙烯基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α，17β-二醇，熔点为195℃。
实施例28冷凝10ml氨并滴入50mg17β-乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮溶于10ml四氢呋喃形成的溶液。在这种溶液中加入20mg切成小块的钠并在于冰冷却下搅拌30分钟。在此时间后，起初为深蓝色的溶液褪色。接着，小心地加入饱和氯化铵溶液并使混合物达到室温。蒸发氨后加水并用二氯甲烷-甲醇(4∶1)萃取多次。汇集的萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。得到43mg结晶残留物，该残留物由二氯甲烷-甲醇中再结晶出后产生31mg熔点为267℃的14α，17α-桥亚乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α，17β-三醇。
实施例29冷凝20ml氨并滴入250mg17β-乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮溶于20ml四氢呋喃形成的溶液。在这种溶液中加入100mg切成小块的钠并在干冰冷却下搅拌30分钟。在此时间后，起初为深蓝色的溶液褪色。接着，小心地加入饱和氯化铵溶液并使混合物达到室温。蒸发氨后加水并用二氯甲烷多次萃取。汇集的萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残留物由己烷-乙酸乙酯中再结晶出来，形成165mg熔点为248℃的14α，17α-桥亚乙基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α，17β-二醇。
实施例3017β-乙酸基-3-苄氧基-14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-甲醛(30)
在氮气氛和干冰冷却下，向19.44g3-苄氧基-1，3，5(10)，14，16-雌五烯-17-基乙酸酯(熔点114-115℃;由3-苄氧基-雌酮按相似于J.Pataki等人在J.Org.Chem.37 2127(1972)中所述反应次序制备)和13.2ml丙烯醛溶于205ml甲苯形成的溶液中滴入0.6ml三氟化硼-醚化物溶于20ml甲苯形成的溶液。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后置于冰/水中。接着用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤至中性并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂后形成24.2g固态残留物。通过在乙酸乙酯中再结晶得到16.7g熔点为150-151℃的化合物30。
实施例313-苄氧基-17-氧代-1，3，5(10)，15-雌四烯-14β-丙醛(31)将16.7g化合物30溶于556ml四氢呋喃和139ml甲醇，再加入382ml0.1N的氢氧化锂溶液，并在室温下搅拌18小时。反应混合物用45ml1N的盐酸酸化，然后蒸发四氢呋喃。水相用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤至中性并用硫酸钠干燥;过滤并蒸发溶剂后形成17g油残留物。通过在硅胶上用乙酸乙酯-己烷(1∶2)色层分离后得到5.65g泡沫状固体物质31。
实施例3214β-[(E/Z)-3-乙酸基-2-丙烯基]-3-苄氧基-1，3，5(10)，15-雌四烯-17-酮(32)5.6g化合物31、101.6ml乙酸异丙烯酯和1.09g对甲苯磺酸在氮气氛下回流6小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机相用碳酸氢钠溶液和水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂后产生6.7g作为油状残留物的化合物32，随后立即对其进行Lemieux-Johnson氧化提纯。
实施例333-苄氧基-17-氧代-1，3，5(10)，15-雌四烯-14β-乙醛(33)在室温下，向6.6g化合物32溶于117ml四氢呋喃形成的溶液中加入295mg四氧化锇溶于59ml四氢呋喃形成的溶液，5分钟后再加入59ml水。再过5分钟，在冰冷却下加入17.7g高碘酸钠并在室温下搅拌4小时。将反应混合物拌入食盐溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥。在过滤、蒸发溶剂并通过硅胶用乙酸乙酯/己烷(1∶2)过滤泡沫状残留物后，再经浓缩得到2.53g无色油状的化合物33。
实施例343-苄氧基-17-氧代-1，3，5(10)-雌三烯-14β-乙醛(34)将2.23g化合物33溶于56ml四氢呋喃，在常压下用0.45gPd-BaSO4(10%)进行氢化。在除去催化剂并浓缩滤液后得到2.48g油。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(1∶2)进行色层分离产生1.8g无色油状的化合物34。
实施例353-苄氧基-14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-16α，17β-二醇(35)将1.75g化合物34溶于29ml四氢呋喃，在氮气氛和-10℃下滴入8.7ml1mol四氯化钛二氯甲烷溶液。10分钟后，在40分钟内一份一份地加入850mg锌。然后，在冰冷却下再搅拌1小时，随后将反应混合物倒入用冰冷却的碳酸钾溶液中。用二氯甲烷稀释后分离掉沉淀物，有机相用水洗涤至中性并用硫酸钠干燥。经过滤并蒸发溶剂后，得到1.35g油。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(1∶1)色层分离后产生270mg熔点为186℃的化合物35。
实施例3614α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16α，17β-三醇(36)将260mg化合物35溶于50ml乙醇，在常压下用65mg Pd-C(10%)进行氢化。除去催化剂并浓缩滤液后得到60mg固体物质。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(3∶1)色层分离后产生23mg熔点为310-312℃的化合物36。
实施例3717β-乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-甲醛(37)将10.0g(30.8mMol)3-甲氧基-1，3，5(10)，14，16-雌五烯-17-基乙酸酯[G.M.Rasmusson等，Steroids 22，107(1973)]和4.17ml(62.7mMol)丙烯醛溶于124ml甲苯，在冰冷却下向上述溶液滴入0.19ml(1.6mMol)三氟化硼-醚化物溶于11.4ml甲苯形成的溶液。在室温下将反应混合物搅拌16小时，然后置于冰/水中。接着用乙酸乙酸萃取，有机相在用碳酸氢钠溶液和水洗涤后，用硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂后形成9.9g固态残留物。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(1∶2→1∶1)色层分离后得到8.55g熔点为183-185℃的化合物37。[α]20D+102.5°(C0.120，CHCl3)实施例3817β-乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-甲醛(38)将2.0g化合物37溶于250ml乙酸乙酯，在常压下用0.5g Pd-C(10%)进行氢化。除去催化剂并蒸发溶剂后得到1.99g熔点为151-152℃的化合物38。
实施例3917β-乙酸基-16-乙酸基亚甲基-14α，17α-桥亚乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯(39)将29.1g17β-乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-甲醛(38)溶于130ml乙酸酐和130ml乙酸异丙酯中，在添加10.73g对甲基苯磺酸后，在弱回流(浴温120℃)下加热31小时。冷却后将反应溶液慢慢滴入约3L冰冷的5%NaHCO3溶液中，在室温下搅拌60分钟并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯-萃取物用Na2SO4干燥并进行浓缩。粗产物在约1.5Kg硅胶上用己烷/乙酸乙酯色层分离后得到30.0g无色油状的烯醇乙酸酯39，它在长时间放置后完全再结晶。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.90ppm(S，3H，H-18);2.11(S，3H，COCH3);2.15(s，3H，COCH3);3.78(s，3H，OCH3);6.64(m，1H，H-4);6.72(m，1H，H-2);7.11(m，1H，Enolacetat-H);7.21(d，J＝9Hz，1H，H-1)。
实施例4017β-乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-16-酮(40)将30.0g烯醇乙酸酯39溶于900ml二氯甲烷和450ml甲醇形成的溶液冷却到-70℃。在强烈搅拌下，向该溶液通入臭氧-氧气流。该O2/O3混合物通过将臭氧发生器(臭氧发生器OZⅡ，Bad Godesberg(德国巴特戈德斯贝格)，Fischer-Labor-technik出品)中的氧流量调节到30L/h来制备;初级气流中的O3浓度通过气流离开臭氧发生器后再次混入2-3倍的氧来减少。在通入如此制备的O2/O3混合气约2小时后，用氮气吹洗反应溶液，然后在15分钟内一份一份地加入20.7g三苯膦。添加完毕后，在-70℃下继续搅拌30分钟使其达到室温，并将反应溶液注入约3L NaHCO3溶液中。分离出CH2Cl2相，用Na2SO4干燥并浓缩。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯色层分离并由乙酸乙酯/二异丙基醚中再结晶出主产物后得到17.2g熔点为216-218℃的化合物40。
实施例4114α，17α-桥亚乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-16β，17β-二醇(41)在冰水冷却下，向2.3g酮40溶于160ml乙醇形成的溶液中滴入500mg氢化硼钠溶于100ml80%含水乙醇形成的溶液。接着在室温下搅拌14小时，然后将其注入约1L水中并用乙酸乙酯萃取。在粗产物由乙酸乙酯/二异丙基醚中再结晶出后得到2.05g熔点为170-172℃、[α]20D+48.8°(CHCl3，C＝0.510)的化合物41。
实施例423-甲氧基-17-氧代-1，3，5(10)-雌三烯-14β-乙醛(42)在冰水冷却下，向1.9g二醇41溶于23ml二氯甲烷和23ml异丙醇形成的溶液中一份一份地加入2.01gH5IO6。在25℃下搅拌15分钟，然后注入水中并用二氯甲烷萃取。CH2Cl2-萃取物用5%NaHSO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物由乙酸乙酯/二异丙基醚中再结晶出后得到1.74g熔点为126-128℃的化合物42。
实施例4314α，17α-桥亚乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-16α，17β-二醇(43)在-10℃下，向500mg醛42溶于9ml二氯甲烷形成的溶液中滴入2.5ml1m四氯化钛二氯甲烷溶液。接着在40分钟内加入242mg锌粉并在0℃下搅拌60分钟。为处理起见，将反应溶液注入冰冷的K2CO3溶液中，经过硅藻土过滤所形成的悬浮液并用CH2Cl2洗涤过滤残留物。CH2Cl2相用水洗涤，干燥(用Na2SO4)并浓缩。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯色层分离，形成320mg结晶物43;1H-NMR(吡啶-d5，300MHz)δ＝1.15ppm(s，3H，H-18);3.73(s，3H，OCH3);4.78(m，1H，H-16)。
实施例4416α，17β-双乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯(44)
在冰水冷却下，向由310mg二醇43和1.42g碘化钠在20ml乙腈中形成的悬浮液中滴入0.68ml乙酰氯并在+5-+10℃下搅拌30分钟。接着注入NaHSO3溶液中并用乙酸乙酯萃取。粗产物由乙酸乙酯/二异丙基醚中结晶出后得到270mg熔点为170-172℃的化合物44。
实施例453，16α，17β-三乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯(45)将49mg双乙酸酯44和178mg碘化钠溶于3ml乙腈中形成悬浮液，在添加0.15ml三甲基氯硅烷后，在回流下加热3小时。冷却后注入NaHSO3溶液中并用乙酸乙酯萃取。浓缩后得到的粗产物溶于1ml乙酸酐和0.5ml吡啶中，并在60℃下搅拌30分钟。将反应溶液滴入饱和NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯萃取。在硅胶上色层分离后得到29mg熔点为159-161℃的化合物45。
权利要求
1.通式Ⅰ所示的14α，17α-桥接雌三烯，
式中，当OR3在α-位上时，R1、R2、和R3彼此独立地代表一个氢原子、一个酰基
，其中R4为一个至多含11个碳原子的有机基团，或者是n=1-4的羧酸基-(CH2)nCOOH，此外，R1还代表一个苄基、一个C1-C8烷基或一个C3-C5环烷基，以及当OR3在β-位上时，R1、R2和R3彼此独立地代表一个氢原子、一个含1-12个碳原子的酰基，以及R1另外还代表一个C1-C8烷基，并在上述两种情况下，A-B代表一个桥亚乙烯基桥键或桥亚乙基桥键。
2.通式Ⅰ所示14α，17α-桥接雌三烯，其中OR3在α-位上，并且A-B代表一个桥亚乙烯基桥键。
3.通式Ⅰ所示14α，17α-桥接雌三烯，其中OR3在α-位上，并且A-B代表一个桥亚乙基桥键。
4.通式Ⅰ所示14α，17α-桥接雌三烯，其中OR3在β-位上，并且A-B代表一个桥亚乙烯基桥键。
5.通式Ⅰ所示14α，17α-桥接雌三烯，其中OR3在β-位上，并且A-B代表一个桥亚乙基桥键。
6.权利要求1、2、3、4或5所述的14α，17α-桥接雌三烯，其中R1、R2和/或R3代表一个酰基，且该酰基中有2-8个碳原子。
7.权利要求1、2、3、4或5所述的14α，17α-桥接雌三烯，其中R1、R2、和R3相同，并且各代表一个含2-8个碳原子的酰基。
8.权利要求1、2、3、4或5所述的14α，17α-桥接雌三烯，其中R1和R3相同，并各代表一个含2-8个碳原子的酰基，以及R2代表一个氢原子或代表一个其他含2-8个碳原子而不同于R1和R3的酰基。
9.权利要求1、2、3、4或5所述的14α，17α-桥接雌三烯，其中R2和R3相同，并各代表一个含2-8个碳原子的酰基，以及R1代表一个氢原子或一个其他含2-8个碳原子而不同于R2和R3的酰基。
10.权利要求1、2、3、4或5所述的14α，17α-桥接雌三烯，其中R2和R3代表氢原子，以及R1代表一个含2-8个碳原子的酰基。
11.权利要求1、2、3、4或5所述的14α，17α-桥接雌三烯，其中R1代表一个甲基，以及R2和R3代表一个氢原子，或者R2和R3各代表一个含2-8个碳原子的酰基，此时R2和R3相同。
12.14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇，14α，17α-桥亚乙烯基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-16β，17β-二醇，14α，17α-桥亚乙烯基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-16α，17β-二醇，14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β-17β-三醇，3-乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-16β，17β-二醇，3，16β-双乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-17β-醇，14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇-三乙酸酯，16β，17β-双乙酸基-14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3-醇，14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇，14α，17α-桥亚乙烯基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16α，17β-三醇，3，16β-双乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-17β-醇，14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇-三乙酸酯，3-乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-16β，17β-二醇，14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16β，17β-三醇，14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16α，17β-三醇，3-苄氧基-14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-16α，17β-二醇，14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16α，17β-三醇，14α，17α-桥亚乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯-16α，17β-二醇，16α，17β-双乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)-雌三烯，3，16α，17β-三乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯。
13.制备通式Ⅰ所示14α，17α-桥接雌三烯的方法，
式中，当OR3在α-位上时，R1、R2和R3彼此独立地代表一个氢原子、一个酰基
，其中R4是一个至多含11个碳原子的有机基团，或者是n＝1-4的羧酸基-(CH2)nCOOH，此外，R1代表一个苄基、一个C1-C8烷基或一个C3-C5环烷基，以及当OR3在β-位上时，R1、R2和R3彼此独立地代表一个氢原子、一个含1-12个碳原子的酰基，以及R1另外还代表一个C1-C8烷基，并且在上述两种情况下，A-B代表一个桥亚乙烯基桥键或桥亚乙基桥键。该方法的特征在于，A)使通式Ⅱ所示，其中R1′代表一个酰基或甲基，R2′代表
一个酰基，以及X代表一个乙酸基或氯原子的化合物，a)当R1′代表一个乙酰基时，或者与三仲丁基氢化硼钾反应，
或者与碱反应，生成式Ⅲ所示的化合物，接着化合物Ⅲ或者用氢化
铝锂进一步还原，生成式Ⅳa和Ⅳb所示的16α-羟基化合物和16β-羟基化合物的混合物，或者将化合物Ⅲ接着催化氢化
成化合物Ⅲa，并将化合物Ⅲa用氢化铝锂还原成化合物Ⅶa和Ⅶb的混合物，并在需要时，将Ⅶa/Ⅶb进行如下所述的进一步处理，
或者使Ⅱ与氢化硼钠反应，生成式Ⅳb所示的化合物，或者
b)当R1′代表一个甲基时，使化合物Ⅱ皂化成式Ⅴ所示的化合
物，并接着用氢化铝锂还原成式Ⅵa和Ⅵb所示16α-
羟基化合物与16β-羟基化合物的混合物，然后在需要时，使3-甲基醚解离，生成化合物Ⅳa和Ⅳb，以及需要时，或者c)在步骤a)或b)之后，先使式Ⅳb所示化合物或示Ⅳa与Ⅳb所示化合物的混合物或者催化氢化成式Ⅶb所示化合物，或者催化氢化成Ⅶa和Ⅶb所示化合物的混合物，然后在需要时，使式Ⅶb所示化合物或式Ⅶa和Ⅶb所示化合物的混合物部分或完全酯化，或者需要时，使自由3-羟基醚化和/或使其他的自由羟基酯化，或者在需要时，d)在步骤a)或b)之后，先使式Ⅳb所示化合物或式Ⅳa与Ⅳb所示化合物的混合物选择性地在3-位上酯化，生成式Ⅷb所示化合物或式Ⅷa与Ⅷb化合物的混合物，式中R1″是一个含1-12
个碳原子的酰基，然后在需要时，或者使式Ⅷb所示化合物，或者使化合物Ⅷa和Ⅷb的混合物催化氢化成式Ⅸb所示化合物或式Ⅸb与Ⅸb所示化合物的混合物，式中R1″是一个含1-12个碳原子的酰
基，并在需要时使Ⅸa或Ⅸa/Ⅸb部分或完全酯化，或者在需要时使自由3-羟基醚化和/或使其他自由羟基酯化，或者使Ⅷb或Ⅷa/Ⅷb在需要时逐步进一步酯化，以及在需要时使3-羟基选择性地皂化和/或使3-羟基在需要时醚化，或者B)为制备其中OR3仅在α-位上的化合物，将通式Ⅻa所示，其中R′代表一个酰基或一个甲基的化合物，或者通式Ⅻb所示、
其中R代表一个氢原子或一个甲基、A-B代表C-C单键或C-C
双键及R,,,代表一个氢原子或一个含1-12个碳原子的酰基的化合物，在保持A环中的芳香系和在需要时保持A-B中双键的情况下，在液氨中用一种碱金属还原，并使14α，17α-桥亚乙烯基桥键在需要时氢化，以及在需要时使3-，16-和/或17-位上的取代基如上所述那样官能化，或者c)为了制备其中OR3仅在α-位上及A-B仅代表一个桥亚乙基桥键的化合物，将通式ⅩⅫ所示、其中R1Ⅳ代表一个苄基或
一个甲基的化合物环化成通式Ⅰ′所示的化合物，接着在需要时，使
3-苄基醚或3-甲基醚解离，然后在需要时，使自由羟基部分或完全酯化，或者在需要时，使自由3-羟基醚化和/或使其他自由羟基酯化，或者在需要时，在环化后先使自由16α-和/或17β-羟基酯化，然后在需要时，使3-苄基醚或3-甲基醚解离，以及在需要时，使自由3-羟基再醚化或酯化。
14.通式Ⅱ所示的起始产物，其中R1′代表一个乙酰基或一个
甲基，R2′代表一个乙酰基以及X代表一个乙酸基或一个氯原子。
15.式Ⅲ、Ⅲa和Ⅴ所示的中间化合物。
16.通式ⅩⅫ所示的化合物，其中R1Ⅳ代表一个苄基或一
个甲基。
17.医药制剂，其特征在于，它至少含有通式Ⅰ所示的一种化合物并含有一种制药相容的载体。
18.通式Ⅰ所示化合物在制药中的应用。
全文摘要
本发明涉及通式I所示的14α，17α-桥接雌三烯及其制备方法、含有该化合物的药物组合物以及该化合物在制药中的作用。通式I如下通式I化合物可用于治疗雌激素缺乏症及控制妇女生育能力。
文档编号C07J53/00GK1052677SQ9011033
公开日1991年7月3日 申请日期1990年11月29日 优先权日1989年11月29日
发明者杰拉尔德·基尔施, 冈特·尼夫, 亨利·洛朗, 鲁道夫·韦歇特, 詹姆斯·R·布尔, 彼得·埃斯佩林, 沃尔特·埃尔格, 西比尔·拜耶 申请人:先灵公司