专利名称：：用作抗糖尿病剂的α－(1－哌嗪基)乙酰氨基芳烃羧酸衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及可用于治疗糖尿病的新的α-(1-哌嗪基)乙酰氨基芳烃羧酸衍生物。因此，本发明的主题是通式(Ⅰ)化合物、其溶剂化物以及其可药用盐其中Ar选自-具有6-14个碳原子的单环、二环或三环芳基，-选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、二苯并呋喃基、咔唑基和苯并噻嗪基的杂芳基，该Ar可带有1-3个选自下述的取代基C1-C8烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、C1-C8烷氧基、(C3-C8)环烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、C6-C14芳基、C6-C14杂芳基、(C6-C14)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基亚磺酰基、(C1-C8)烷基磺酰基、磺酰氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨磺酰基、或(C1-C8)烷基羰基氨基，或者这些取代基中的两个形成亚甲二氧基，在Ar的定义中，排除4-羧基苯基和取代的4-羧基苯基，R1、R2和R3彼此独立地选自-氢原子，-C1-C8烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，-含有3-8个碳原子的环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷氧基(C1-C6)烷基、或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，-C6-C14芳基、C6-C14杂芳基、(C6-C14)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、或(C6-C14)芳氧基(C1-C6)烷基，A、B、C和D是=CH-，它们中的一个或两个也可以是氮原子，R4、R5和R6彼此独立地选自-氢原子，-C1-C8烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、C1-C8烷氧基、(C3-C8)环烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、C6-C14芳基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基、或(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤素或三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、羟基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C8)烷基亚磺酰基、(C1-C8)烷基磺酰基、磺酰氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨磺酰基、或(C1-C8)烷基羰基氨基，这些基团中的两个可形成亚甲二氧基或与它们所连接的环稠合的苯基，各芳基自身也可被1-3个选自下述的取代基取代C1-C8烷基或C1-C8烷氧基、卤素或三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基和氨基。可提及的芳基的实例有苯基、α-萘基、β-萘基和芴基。C1-C8烷基可以是直链或支链。可提及的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基。类似地，C1-C8烷氧基可以是直链或支链。可提及的实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和异丁氧基。卤素可选自氟、氯、溴和碘。在R1、R2和R3的定义中，杂芳基可具体地定义为在Ar的定义中所定义的杂芳基。本发明还涉及通式(Ⅰ)化合物的互变异构体、对映异构体、非对映异构体以及差向异构体。通式(Ⅰ)化合物具有羧酸官能团，并且可成盐，从而以碱加成盐形式存在。通式(Ⅰ)化合物的碱加成盐的实例包括可药用盐，例如钠盐、钾盐、钙盐以及其它同类盐。还可用胺使通式(Ⅰ)化合物成盐以形成可药用盐。例如，可用葡糖胺、N-甲基葡糖胺、N,N-二甲基葡糖胺、乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉或赖氨酸使通式(Ⅰ)化合物成盐。通式(Ⅰ)化合物具有氮原子，从而可用无机酸或有机酸使其形成单盐或双盐。通式(Ⅰ)化合物的酸加成盐的实例包括可药用盐，例如但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐或酒石酸盐，以及磺酸盐例如甲磺酸盐、苯磺酸盐或甲苯磺酸盐。本发明还涉及制备通式(Ⅰ)化合物的方法。本发明方法包括，将通式(Ⅱ)芳胺其中A、B、C、D、R1、R4、R5和R6定义同上，并且R7是氢原子、C1-C6烷基或苄基，与通式(Ⅲ)卤代酰卤反应其中R2和R3定义同上，Hal代表氯或溴原子，以生成通式(Ⅳ)化合物其中A、B、C、D、R1、R2、R、R4、R5、R6、R7和Hal定义同上，并在碱性试剂，例如三乙胺存在下将通式(Ⅳ)化合物与通式(Ⅴ)化合物反应其中Ar定义同上，以生成通式(Ⅵ)化合物其中Ar、A、B、C、D、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7定义同上。当R7是烷基时，可通过常规酸性或碱性水解方法将通式(Ⅵ)化合物水解，以生成通式(Ⅰ)化合物。当R7是苄基时，可在催化剂，例如钯/炭存在下将通式(Ⅵ)化合物氢解，以生成通式(Ⅰ)化合物。式(Ⅱ)和(Ⅴ)化合物是已知化合物，或者可依据已知方法制得。例如，《有机制备和方法·国际》(OrganicPreparationandProceduresInternational),13,189,1981中描述了式(Ⅱ)化合物。式(Ⅴ)化合物可通过R.Ratouis等人(《药物化学杂志》J.Med.Chem.,8,104,1965)或Prelog等人(CollectionCzechoslov.Chem.Communications,6,211,1934)的方法制得。例如，可在碱性试剂，例如稀氢氧化钠存在下将其中R7是烷基的式(Ⅵ)化合物水解。可通过下述方法分离式(Ⅰ)化合物的对映异构体将酸(Ⅰ)与旋光性碱形成的盐在溶剂例如丙酮、乙酸乙酯或异丙醇中分级重结晶，然后依据常规方法用无机酸或有机酸将该盐置换成旋光性酸。本发明化合物可用于治疗糖尿病，尤其是非胰岛素依赖型糖尿病，这是因为本发明化合物具有降低血糖作用、并且在活性剂量下没有毒性。因此，本发明的另一主题是包含有效量本发明化合物的药物组合物。本发明药物组合物可以呈用于非胃肠道给药、口服给药、直肠给药、经粘膜或经皮给药的剂型。本发明药物组合物可以呈注射液或注射用悬浮液、或多剂量容器、或未包衣或包衣片剂、糖包衣片剂、包括硬明胶胶囊剂在内的胶囊剂、丸剂、扁囊剂、粉剂、栓剂、直肠给药用胶囊、在极性溶剂中的经皮给药用或经粘膜给药用的溶液或悬浮剂形式。对于固体剂型，适用于所述给药的赋形剂是纤维素或微晶纤维素、碱土金属碳酸盐、磷酸镁、淀粉、改性淀粉或乳糖。可可豆脂或聚乙二醇硬脂酸酯是优选的直肠给药用赋形剂。水、水溶液、生理溶液或等渗溶液是最常用的非胃肠道给药用载体。根据所治疗的适应征和给药途径以及患者年龄和体重，剂量可在宽的范围内变化。下述实施例举例说明了式(Ⅰ)化合物以及式(Ⅱ)和(Ⅳ)中间体的制备。A-制备式(Ⅱ)化合物的实施例。制备2-环己基甲基氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯在1升氢化装置中，将17.6g5-甲氧基邻氨基苯甲酸甲酯、11.8g环己烷甲醛和2g10％钯/炭(50％水)加入200ml甲醇中。将该装置置于氢气氛下并在室温搅拌3小时。加入300ml二氯甲烷，通过过滤除去钯/炭，将所得滤液真空浓缩。将所得油状物用乙醇(200ml)和水(50ml)混合物结晶，获得了25.4g黄色固体，其熔点为58-60℃。IR:(KBr)1683cm-1(C=O),1528cm-1(C=O)1HNMR:(CDCl3,200MHz)δppm:1.06-1.64(11H,m,环己基),2.93(2H,t,CH2),3.68(3H,s,OCH3),3.78(3H,s,OCH3),6.56(1H,d,苯基质子)，6.96(1H,dd，苯基质子)，7.34(2H,d+s，苯基质子+NH)式(Ⅱ)化合物的结构式和特征如表Ⅰ所示。表ⅠB-制备式(Ⅳ)化合物的实施例制备4-氯-2-(氯乙酰氨基)苯甲酸在搅拌下，将25.5ml氯乙酰氯滴加到在600ml二氧杂环己烷内的50g2-氨基-4-氯苯甲酸中，将该反应混合物保持在20℃。然后在室温搅拌2小时，之后加入1200ml水。沉淀出了所需产物，将该混合物搅拌1小时，然后过滤，用水洗涤所得固体。干燥后，获得了60.7g4-氯-2-(氯乙酰氨基)苯甲酸，其熔点为194-196℃。IR:1676cm-1(C=O)1HNMR:(d6-DMSO.200MHz)δppm:4,30(2H,s,CH2),71(1H,d，苯基质子)，77(1H,d，苯基质子)，8.5(1H,s，苯基质子)，11.75(1H,s,NH),1390(1H，宽s,COOH)式(Ⅳ)化合物的结构式和特征如表Ⅱ所示。表Ⅱ表Ⅱ(续)C-制备式(Ⅱ)化合物的实施例制备4-氯-2-{[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙酰氨基}苯甲酸在室温及搅拌下，将15g4-氯-2-(氯乙酰氨基)苯甲酸加到在120mlDMF内的11.6g1-(2-甲氧基苯基)哌嗪和17ml三乙胺中。将该反应混合物在室温搅拌48小时，然后加入500ml水。用3×300ml二氯甲烷进行萃取。将溶剂真空蒸发，把所得固体重新置于300ml2N氢氧化钠水溶液中。用3×200ml乙醚洗涤该溶液，然后用乙酸将水相酸化。过滤后，获得了22.5g粗产物，为固体结晶。用二氧杂环己烷重结晶后，获得了21.1g4-氯-2-{4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙酰氨基}苯甲酸，为白色固体，其熔点为218-220℃。IR:1699cm-1(C=O),1673cm-1(C=O)1HNMR:(CF3COOD),δppm:4.25(3H,s,OCH3),4.65(8H,宽s,4,CH2),4.95(2H,s,CH2),7.5(2H,m，苯基质子),7.6(1H,d，苯基质子),7.90(2H,m，苯基质子),8.50(1H,d，苯基质子),8.75(1H,s，苯基质子)D-制备式(Ⅰ)化合物的另一方式制备2-{[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]乙酰氨基}-4,5-(亚甲三氧基)苯甲酸在室温及搅拌下，将15g2-(氯乙酰氨基)-4,5-(亚甲二氧基)苯甲酸加到在150mlDMF内的10.5g1-(4-氟苯基)哌嗪和16.2ml三乙胺中。将该反应混合物在室温搅拌48小时。加入3.5ml乙酸，并缓慢地加入150ml水。酸结晶出来，并用300ml水稀释。将该混合物搅拌30分钟，过滤，并将所得固体用水洗涤。用二氧杂环己烷/DMF混合物重结晶后，获得了14.9g2-{[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]乙酰氨基}-4,5-(亚甲二氧基)苯甲酸，该产物熔点为254-256℃。IR(KBr):1654cm-1(C=O)1HNMR:(CF3COOD,200MHz)δppm:4.40(8H,s，派嗪基),4.67(2H,s,CH2),6.05(2H,s,O-CH2-O)7.30(2H,t，苯基质子),7.65(3H,m，苯基质子),7.90(1H,s，苯基质子)式(Ⅰ)化合物的结构式和特征如表Ⅲ所示。表Ⅲ下文中给出药理实验结果。在NOSTZ大鼠中的抗糖尿病活性的研究用通过链脲霉素在大鼠中诱导的非胰岛素依赖型糖尿病实验模型确定口服给药的式(Ⅰ)化合物的抗糖尿病活性。该非胰岛素依赖型糖尿病模型是通过给新生大鼠(出生当天)注射链脲霉素而获得的。所用糖尿病大鼠是8周大小。在温度调节为21-22℃、并具有固定光亮(第7时到第19时)和黑暗(第19时到第7时)循环的动物房中，将这些动物从其出生当天保持到实验那天。以动物能随意摄取的方式提供由维持饮食、水和食物构成的饲养，只是在当取消食物时的测试前2小时进行禁食(吸收后状态)。在测试当天给大鼠口服测试产物。最后一次给药产物2小时后和用戊巴比妥钠(Nembutal)将动物麻醉30分钟后，从尾部末端采集300μl血样。所得主要结果如表Ⅳ所示。这些结果表明了式(Ⅰ)化合物在糖尿病动物中降低血糖的有效性。这些结果以与D0(治疗前)相比在D4(治疗第4天)时的血糖改变百分比表示。表Ⅳ<tablesid="table1"num="001"><table>化合物20mg/kg/d200mg/kg/d在D4的％血糖在D4的％血糖35-12-1638-6-2739-15-1445-9-1847-16-3248-20-3150-17-752-14-21</table></tables>权利要求1．选自式(Ⅰ)化合物、其溶剂化物以及其可药用盐的化合物其中Ar选自-具有6-14个碳原子的单环、二环或三环芳基，-选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、二苯并呋喃基、咔唑基和苯并噻嗪基的杂芳基，该Ar可带有1-3个选自下述的取代基C1-C8烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、C1-C8烷氧基、(C3-C8)环烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、C6-C14芳基、C6-C14杂芳基、(C6-C14)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基亚磺酰基、(C1-C8)烷基磺酰基、磺酰氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨磺酰基、和(C1-C8)烷基羰基氨基，或者这些取代基中的两个形成亚甲二氧基，在Ar的定义中，排除4-羧基苯基和取代的4-羧基苯基，R1、R2和R3彼此独立地选自-氢原子，-C1-C8烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，-含有3-8个碳原子的环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷氧基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，-C6-C14芳基、C6-C14杂芳基、(C6-C14)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和(C6-C14)芳氧基(C1-C6)烷基，A、B、C和D是=CH-基团，它们中的一个或两个也可以是氮原子，R4、R5和R6彼此独立地选自-氢原子，-C1-C8烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、C1-C8烷氧基、(C3-C8)环烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、C6-C14芳基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、羟基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C8)烷基亚磺酰基、(C1-C8)烷基磺酰基、磺酰氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨磺酰基和(C1-C8)烷基羰基氨基，这些基团中的两个可形成亚甲二氧基或与它们所连接的环稠合的苯基环，各芳基自身也可被1-3个选自下述的取代基取代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基和氨基。2．权利要求1的化合物，其中所述环系的基本组成部分是苯基环。3．权利要求2的化合物，其中R4、R5和R6中至少一个是C1-C8烷氧基，或者这些基团中的两个形成亚甲二氧基。4．制备权利要求1的化合物的方法，包括将式(Ⅱ)芳胺其中A、B、C、D、R1、R4、R5和R6定义同上，并且R7选自氢原子、C1-C6烷基和苄基，与式(Ⅲ)卤代酰卤反应其中R2和R3定义同上，Hal选自氯和溴，以生成式(Ⅳ)化合物其中A、B、C、D、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Hal定义同上，并在碱性试剂存在下将式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应其中Ar定义同上，以生成式(Ⅵ)化合物其中Ar、A、B、C、D、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7定义同上，并且，当R7是烷基时，将该化合物水解以生成式(Ⅰ)化合物，以及当R7是苄基时，将该化合物氢解以生成式(Ⅰ)化合物。5．包含有效量权利要求1的化合物的药物组合物。6．包含有效量权利要求2的化合物的药物组合物。7．包含有效量权利要求3的化合物的药物组合物。8．治疗糖尿病的方法，包括将有效量的如权利要求1所述的化合物对需要治疗的人给药。9．治疗糖尿病的方法，包括将有效量的如权利要求2所述的化合物对需要治疗的人给药。10．治疗糖尿病的方法，包括将有效量的如权利要求3所述的化合物对需要治疗的人给药。全文摘要本发明涉及通式(I)化合物。这些化合物可用于治疗糖尿病。文档编号C07D317/68GK1301259SQ98814107公开日2001年6月27日申请日期1998年6月8日优先权日1997年5月13日发明者G·莫伊奈特,G·伯顿,G·帕特里奥,L·多勒,M·克高特,D·梅桑戈奥,D·D·比勒申请人:默克专利股份有限公司