专利名称：一种可降解管状高分子多孔泡沫材料及其制备方法
技术领域：
本发明属高分子材料技术领域和生物医学工程技术领域，具体涉及一种可降解管状高分子多孔泡沫材料及其制备方法。
背景技术：
多孔泡沫材料广泛应用于化工、制药、生物医学工程等许多领域。近年来，组织工程的迅速发展对新型多孔泡沫材料的提出了新的要求，高分子多孔泡沫制备方法和技术愈显重要。管状多孔泡沫在血管组织工程和神经组织工程等领域起到重要的作用。
然而，目前对管状多孔泡沫、尤其是小口径和薄壁的管状多孔支架的制备仍缺乏有效、实用的方法。[Wake，1996]先通过溶剂浇铸得到多孔膜，然后将多孔膜进行弯曲、粘合，从而制得管状多孔泡沫，但这种方法为手工操作，步骤多，制备繁琐，且制备精度依赖于操作者的熟练程度。[Widmer，1998]采用高温高压下挤出高分子—致孔剂粒子混合物，然后浸洗出致孔剂粒子的方法来制备管状多孔支架。这种方法条件苛刻，需高温(往往须高于250℃)和高压(往往高于150MPa)，导致聚合物易降解，并需要水压机等高压设备。
高分子多孔泡沫的制备主要有两个方面的问题需要解决，即致孔(获得相连的多孔结构)和成型(获得合适的外形)。粒子致孔法简单实用、适用性广，孔隙率和孔尺寸易独立调节，是一个较通用的致孔方法(Mikos and Langer，Polymer，1994，35(5)1068-1077)。我们考虑将其与注塑成型相结合，实施管状高分子多孔泡沫的制备。
若以高分子—致孔剂混合物为加工对象在高分子熔点或流动温度以上进行常规的注塑成型，在高的致孔剂含量下，该混合物流动性差，难以成型，若过于提高加工温度，势必导致聚合物的降解，对可降解高分子尤其如此。
我们发现，当高分子溶液—致孔剂粒子混合物中溶剂含量适中时，该混合物呈软面团状，常态下流动性差，但在适当的压力作用下有良好的流动性，在常温下即可进行注塑成型，脱模后具有较好的形状保持能力。基于此，利用我们特殊设计的柔性-刚性组合模具，以高分子溶液—致孔剂粒子混合物为加工对象，我们提出一种制备多孔泡沫的新方法—常温注塑法(又称冷注塑法)，该法可在常温和低压下进行注塑成型，可简便地制备出各种不同材料和尺寸的管状多孔泡沫，并避免了材料在高温下的降解，且不需使用高压设备。
发明内容
本发明的目的在于提出一种孔隙率高、孔径大、管壁厚的可降解管状高分子多孔泡沫材料及其制备方法。
本发明提出的可降解管状高分子多孔泡沫材料，孔隙率为50-99％，通常为50％以上，一般可达90％以上，最高可达95％以上。高孔隙率多孔泡沫具有相互连通的孔结构。泡沫内孔分布均匀，泡沫表面亦为多孔结构，无致密的表面皮层形成。
本发明提出的管状高分子多孔泡沫，孔径尺寸范围为10-900μm，一般为40-600μm。
本发明提出的管状多孔泡沫尺寸范围广，不仅包括常规尺寸的管状多孔支架，亦包括小直径、薄壁的管状多孔支架。多孔支架的内径下限为0.3mm，管壁尺寸下限为0.3mm；一般其内径为0.3～20mm、管壁厚度为0.3～3mm。本发明中的内径和外径指直径。
本发明提出的管状高分子多孔泡沫，其基本材料为具有自粘结性、可溶解性的可降解高分子材料。其分子量为1万～300万，一般为3～100万。
本发明所用可降解高分子材料包括聚内酯和聚羟基羧酸酯等脂肪族聚酯、聚碳酸酯、聚原酸酯、聚酸酐或由它们组成的共聚物、共混物或含添加剂的混合物的任何一种。以上脂肪族聚酯包括聚(D，L-乳酸)(PDLLA)，聚(L-乳酸)(PLLA)，聚羟基乙酸(PGA)、聚己内酯(PCL)等均聚物和乳酸—羟基乙酸共聚物(PLGA)、乳酸—己内酯共聚物或其它共聚物。以上可降解高分子的降解速率可根据需要，通过改变高分子的结构或组成来加以调整，降解时间范围为1周至2年，一般为1个月至6个月。
本发明提出的管状高分子多孔泡沫材料，采用特殊设计的组合模具，通过常温注塑法来制备。具体步骤如下1、将高分子泡沫材料溶于溶剂A，形成高分子溶液，然后将致孔剂粒子加入溶液中，混和均匀，溶剂部分挥发后形成软面团状的高分子溶液—致孔剂粒子混合物；2、将所得软面团状的高分子溶液—致孔剂粒子混合物充入注塑机料槽中，将具有管状模腔的组合模具与注塑机相连接，聚合物溶液—致孔剂粒子混合物在注塑压力作用下充入组合模具的模腔，成型，脱模后得到高分子溶液—致孔剂粒子混合物管状制品；3、在室温下使脱模后制品中的部分溶剂A挥发，再在真空下脱除剩余溶剂A，得到高分子—致孔剂粒子混合物管状制品；4、将已不含溶剂A的高分子—致孔剂粒子混合物管状制品放入溶剂B中以浸出致孔剂粒子，待致孔剂粒子完全浸出后，将湿的管状多孔泡沫从溶剂B中取出，用真空干燥法脱除其中残留的溶剂B，最终得到所需的管状多孔泡沫材料。
上述制备方法中，注塑成型温度可低于溶剂A的沸点，一般可采用室温。
本发明中所用组合模具由内层和外层组成，内层套在外层中，形成一个整体。内层的材料为高分子弹性体材料或塑性材料。高分子弹性体材料包括硅橡胶材料、聚硫橡胶材料、聚醚橡胶材料等。所用硅橡胶材料包括加聚型硅橡胶和缩聚型硅橡胶。高分子塑性材料包括聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯等。
本发明中制作模具内层的硅橡胶弹性体材料由预聚物和固化剂组成，将预聚物和固化剂按合适的比例混合均匀，固化2-30分钟，一般为5-10分钟，脱模即得模具内层。硅橡胶作为模具材料具有弹性和回弹性良好、印模表面光洁而清晰、体积变化小等优点。
本发明所用的模具外层由金属材料制成，包括碳钢、不锈钢、合金钢、模具钢等。模具外层有足够的力学强度和刚性以承受成型时的压力。
本发明所用的溶剂包括溶剂A和溶剂B。要求溶剂A可溶解多孔泡沫材料，但不会改变其结构和性能；对致孔剂粒子不溶解，且不改变致孔剂粒子的性质；具有合适的挥发性，在真空条件下可完全脱除。溶剂A包括三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、丁酮、二氧六环中的任何一种或其中几种的混合物。要求溶剂B可溶解致孔剂粒子，但不溶解泡沫材料，亦不会改变其性质。溶剂B具有合适的挥发性，在真空条件下可完全脱除。对于水溶性致孔剂粒子，溶剂B一般为自来水、纯净水、去离子水等，更好的选择为去离子水；对于油溶性致孔剂粒子，溶剂B一般为戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷等有机溶剂。
本发明所用的致孔剂粒子为结晶或非晶的无机物或有机物粒子，致孔剂粒子溶于溶剂B但不溶于溶剂A。致孔剂粒子不与所用的高分子发生化学反应，亦不溶于溶剂A。致孔剂粒子均匀地分散于高分子溶液中并保持其形状和尺寸，当其被溶剂B溶解后，致孔剂粒子所占据的体积就变为孔隙，形成多孔泡沫。多孔泡沫的孔结构和尺寸由致孔剂粒子形状、尺寸和用量所决定。所用致孔剂粒子包括无机盐粒子、多糖、蛋白质、和其它的有机小分子化合物的任何一种，或由它们之中几种所组成的混合物。优先选择水溶性钠盐粒子，包括氯化钠、柠檬酸钠、酒石酸钠，或油溶性粒子如石硝微球等。粒子用标准筛筛分成不同级分，粒径尺寸范围为10-900μm，一般尺寸范围为40-600μm。多孔泡沫的孔隙率取决于致孔剂粒子用量(基于高分子和致孔剂粒子总重量计算，下同)，溶剂A含量的影响较小。致孔剂粒子用量范围为50wt％-99wt％，更佳的用量范围为70wt％-95wt％；相应的高分子用量范围为50wt％-1wt％，更佳的用量范围为30wt％-5wt％。
本发明所用高分子溶液浓度范围为1wt％-50wt％(重量百分比，基于高分子溶液总重量计算)，更佳的浓度范围为5wt-30wt％，为高分子浓溶液。高分子溶液的浓度根据所用高分子的分子量不同而不同，高分子量聚合物的溶液浓度可低一些。
本发明中，将致孔剂粒子分散于高分子浓溶液中，边搅拌边使部分溶剂挥发，形成分散均匀的高分子溶液—致孔剂粒子混合物。该混合物呈软面团状，常态下流动性较差，在合适的压力作用下具有良好的流动性，在常温下通过注塑成型获得管状制品，且脱模后得到的制品有很好的形状保持能力。
本发明中，高分子溶液—致孔剂粒子混合物的流动性主要取决于致孔剂粒子的体积分率(以高分子溶液—致孔剂粒子混合物的总体积计，下同)。在致孔剂粒子用量不变的情况下，致孔剂粒子体积分率由溶剂用量来调控，一般在20-80％范围，更佳的致孔剂粒子体积分率为40-60％。
本发明所用模具为特殊设计的组合模具，模具内层套在模具外层中，形成一个整体。模具外层承受注塑成型时的大部分压力，但不与加工对象直接接触；模具内层直接与加工对象接触，因其具有与模具外层不同的表面性质，使得加工对象不易粘附在模腔内表面，因而易于脱模。
本发明中进行常温注塑成型时，可采用小型注塑机，也可采用任何自行设计的具有注塑能力的设备。
本发明中，将常温注塑得到的高分子溶液—致孔剂粒子混合物管状制品先在室温环境下使溶剂A部分挥发，然后在真空条件下脱除残留溶剂A，待溶剂A完全脱除后得到高分子—致孔剂粒子混合物的成型制品。真空干燥温度不超过泡沫材料的熔点或玻璃化温度，一般不高于50℃，通常为室温。
本发明中，上述高分子—致孔剂粒子混合物成型制品在溶剂B中浸出致孔剂粒子。将成型后的高分子—致孔剂粒子混合物管状制品放入容器中，加入溶剂B，溶剂B用量大大过量，其重量一般为高分子—致孔剂粒子混合物泡沫重量的100-1000倍，每隔2-8小时换一次溶剂B，至致孔剂粒子完全浸出。
本发明中，将上述已完全浸出致孔剂粒子的湿管状泡沫从容器中取出，吸去大部分溶剂B，然后放入真空烘箱中真空干燥，完全脱除溶剂B后得到所需管状高分子多孔泡沫。真空干燥温度不超过泡沫材料的熔点或玻璃化温度，一般不高于50℃，干燥时间为6-48小时，依赖于干燥条件、泡沫内孔隙连通性以及泡沫尺寸。
本发明具有如下特点1、本发明以高分子溶液—致孔剂粒子混合物为加工对象，在适当含量的溶剂存在下，该混合物在压力作用下具有良好的流动性，在常温下可进行注塑成型，且脱模后得到的制品有很好的形状保持能力。
2、本发明采用特殊设计的组合模具，模具外层提供承压能力，模具内层提供成型能力并使脱模更顺利。
3、本发明中进行注塑成型时，可在常温和低压下进行，可采用小型注塑机，也可采用任何自行设计的具有注塑能力的设备。
4、本发明提出的多孔泡沫制备方法避免了高温，有利于热敏感的生物活性物质的引入。
5、本发明提出的高分子多孔泡沫常温注塑制备方法简单实用、重现性好，有利于大规模生产。
6、本发明提出的高分子多孔泡沫常温注塑制备方法适应性强，适用于各种可溶性高分子和各种不同的致孔剂粒子，是一个通用的多孔泡沫制备方法，可用于血管组织工程、神经组织工程以及其它多种应用领域。
7、本发明制备的高分子多孔泡沫孔隙率可高达90％以上，孔隙相互连通，孔分布均匀，泡沫表面亦为多孔结构，无致密皮层。
8、本发明提出的高分子多孔泡沫常温注塑制备方法不仅可制备常规尺寸的管状多孔支架，更重要的是，可制备小直径、薄壁的管状多孔泡沫。
9、本发明提出的多孔泡沫用于生物医用领域时，采用已获广泛认可的生物相容性良好的可生物降解高分子制备，植入体内后有望避免或消除炎症等毒副作用的发生，以更好地符合生物医学的要求。
10、本发明提出的可生物降解高分子多孔支架的孔结构形态有利于细胞的粘附、增殖和分化，植入体内后有利于植入部位周围组织细胞的内生长，有利于组织工程应用。
图1为孔径为180-280μm、孔隙率为82.2％的PLGA85/15管状多孔泡沫照片。
图2为孔径为180-280μm、孔隙率为82.2％的PLGA85/15管状多孔泡沫扫描电子显微镜照片。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步描述本发明的实施方式，但不限于这些实施例。
实施例1，将0.3克分子量为30万的PLGA85/15溶于3毫升氯仿中，取2.7克粒径为180-280μm氯化钠粒子加入溶液中，搅拌均匀，使溶剂部分挥发，调节溶剂体积分率约38.0％，粒子体积分率约52.0％，形成软面团状的高分子溶液—致孔剂粒子混合物；将该混合物充入小型注塑机料槽(见图1)中，安装好内腔形状为管状的注塑用组合模具，聚合物溶液—致孔剂粒子混合物在注塑压力作用下迅速充入模腔；脱模后得到高分子溶液—致孔剂粒子混合物的管状制品，在室温下使部分溶剂挥发，然后在室温、真空度为＞755mmHg条件下脱除剩余溶剂，得到高分子—致孔剂粒子混合物管状制品；将已不含溶剂的高分子—致孔剂粒子混合物管状制品放入300毫升去离子水中以浸出致孔剂粒子，每4小时换一次水，48小时后用硝酸银水溶液检测，不出现白色沉淀，表明致孔剂粒子已完全浸出；将湿的多孔泡沫从去离子水中取出，用滤纸或吸水纸将大部分去离子水吸出，然后再在室温、真空度为＞755mmHg条件下脱除残留水分，最终得到管状多孔泡沫(见图1)，孔隙率82.2％，孔隙相连通性良好(见图2)。
实施例2，致孔剂粒子氯化钠粒子粒径为280-450μm，调节溶剂体积分率约43.4％，粒子体积分率约47.5％，其它同实施例1，制得管状多孔泡沫孔隙率为86.4％。
实施例3，将0.15克分子量30万的PLGA85/15溶于3毫升氯仿中，取2.85克粒径为180-280μm氯化钠粒子加入溶液中，搅拌均匀，使溶剂部分挥发，调节溶剂体积分率约42.4％，粒子体积分率约48.3％，形成软面团状的高分子溶液—致孔剂粒子混合物；其它同实施例1，制得管状多孔泡沫孔隙率为93.6％。
实施例4，将0.15克分子量35万的PDLLA溶于3毫升氯仿中，取2.85克粒径为90-180μm氯化钠粒子加入溶液中，搅拌均匀，使溶剂部分挥发，调节溶剂体积分率约42.4％，粒子体积分率约48.3％，形成软面团状的高分子溶液—致孔剂粒子混合物；其它同实施例1，制得管状多孔泡沫孔隙率为93.3％。
实施例5，将0.15克分子量9万的PCL溶于3毫升氯仿中，取2.85克粒径为180-280μm氯化钠粒子加入溶液中，搅拌均匀，使溶剂部分挥发，调节溶剂体积分率约42.4％，粒子体积分率约48.3％，形成软面团状的高分子溶液—致孔剂粒子混合物；其它同实施例1，制得管状多孔泡沫孔隙率为93.2％。
权利要求
1.一种由常温注塑方法所获得的可降解管状高分子多孔泡沫，其特征在于其内径为0.3-20mm、管壁厚度为0.3-3mm，孔隙率范围为50％-99％，孔径尺寸为10-900μm，内部孔隙相互连通。
2.根据权利要求1所述的可降解管状高分子多孔泡沫，其特征在于孔隙率为70％-95％，孔径尺寸为40-600μm。
3.根据权利要求1所述的可降解管状高分子多孔泡沫，其特征在于构成泡沫的基本材料为具有自粘结性、可溶解性、可塑性的可降解高分子材料，高分子材料的分子量为1万-300万。
4.根据权利要求3所述的可降解管状高分子多孔泡沫，其特征在于构成泡沫的可降解高分子材料为聚羟基羧酸酯、聚原酸酯、聚酸酐，及由它们中几种组成的共聚物、共混物或含添加剂的混合物。
5.根据权利要求3所述的可降解管状高分子多孔泡沫，其特征在于构成泡沫的可降解高分子材料为聚(D，L-乳酸)，聚(L-乳酸)，聚羟基乙酸、聚己内酯、乳酸—羟基乙酸共聚物、乳酸—己内酯共聚物、共混物或含添加剂的混合物。
6.一种如权利要求1所述的管状多孔泡沫的制备方法，其特征在于采用组合模具和常温注塑成型，具体步骤如下(1)将可降解高分子泡沫材料溶于溶剂A，形成高分子溶液，然后将致孔剂粒子加入溶液中，混和均匀，溶剂部分挥发后形成软面团状的高分子溶液—致孔剂粒子混合物；(2)将所得软面团状的高分子溶液—致孔剂粒子混合物充入注塑机料槽中，将具有管状模腔的组合模具与注塑机相连接，聚合物溶液—致孔剂粒子混合物在注塑压力作用下充入模腔，成模，脱模后得到高分子溶液—致孔剂粒子混合物管状制品；(3)使脱模后制品中的部分溶剂A挥发，再进一步脱除剩余溶剂A，得到高分子—致孔剂粒子混合物管状制品；(4)将已不含溶剂A的高分子—致孔剂粒子混合物管状制品放入溶剂B中，以浸出致孔剂粒子，待致孔剂粒子完全浸出后，将湿的多孔泡沫从溶剂B中取出，脱除其中残留的溶剂B，最终得到所需的管状多孔泡沫；其中，溶剂A可溶解高分子泡沫材料，但不溶解致孔剂粒子；溶剂B可溶解致孔剂粒子，但不溶解高分子泡沫。
7.根据权利要求6所述的管状多孔泡沫的制备方法，其特征在于所用的致孔剂粒子为无机盐、多糖、蛋白质的任何一种，或它们之中几种的混合物。
8.根据权利要求6所述的管状多孔泡沫的制备方法，其特征在于所用的致孔剂粒子为水溶性粒子氯化钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、蔗糖或油溶性粒子石蜡微球中的任何一种。
9.根据权利要求6所述的管状多孔泡沫的制备方法，其特征在于所用致孔剂粒子粒径范围为10-900μm，致孔剂粒子用量范围为混合物总量的50wt％-99wt％。
10.根据权利要求6所述的管状多孔泡沫的制备方法，其特征在所用致孔剂粒子粒径为40-600μm，用量为70-95wt％。
11.根据权利要求6所述的管状多孔泡沫的制备方法，其特征在于溶剂A为三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、丁酮、二氧六环中的任何一种或其中几种的混合物。
12.根据权利要求6所述的管状多孔泡沫的制备方法，其特征在于注塑成型加工的对象为溶剂含量适中的高分子溶液—致孔剂粒子混合物，混合物中致孔剂粒子体积分率在20-80％范围。
13.根据权利要求6所述的管状多孔泡沫的制备方法，其特征在于注塑成型温度低于溶剂A的沸点。
14.根据权利要求6所述的管状多孔泡沫的制备方法，其特征在于注塑成型温度为室温。
15.根据权利要求6所述的管状多孔泡沫的制备方法，其特征在于对于水溶性致孔剂粒子，溶剂B采用自来水、纯净水、去离子水，对于油溶性致孔剂粒子，溶剂B采用戊烷、己烷、庚烷、辛烷或环己烷。
16.一种用常温注塑法制备管状高分子多孔泡沫的组合模具，其特征在于由柔性内层和刚性外层组成，内层套于外层中，形成一整体，其内层为高分子弹性材料或塑性材料，外层为金属材料。
17.根据权利要求16所述的组合模具，其特征在于模具内层的高分子弹性体材料为硅橡胶材料、聚硫橡胶材料、聚醚橡胶材料；所用硅橡胶材料包括加聚型硅橡胶和缩聚型硅橡胶。
18.根据权利要求16所述的组合模具，其特征在于模具内层的高分子塑性材料为聚丙烯、聚乙烯或聚苯乙烯。
19.根据权利要求16所述的组合模具，其特征在于模具外层的金属材料为碳钢、不锈钢、合金钢或模具钢。
全文摘要
本发明属高分子材料技术领域和生物医学工程领域，具体为一种管状高分子多孔泡沫及其制备方法。采用组合模具，以高分子为基材，制备出管状多孔泡沫。该法简便实用，可在常温低压下注塑成型，制备不同尺寸的管状多孔泡沫。所得管状多孔泡沫具有相连通的多孔结构，孔隙率可高达90％以上，泡沫内部及表面的孔分布均匀，可适用于血管组织工程、神经组织工程的三维多孔细胞支架及其它应用领域。
文档编号C08J9/26GK1513900SQ0314196
公开日2004年7月21日 申请日期2003年7月30日 优先权日2003年7月30日
发明者丁建东, 吴林波 申请人:复旦大学