专利名称：可降解复合人工食管及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种可降解复合人工食管及其制备方法，具体是一种用聚氨酯/胶原/壳聚糖复合材料形成的可降解复合人工食管及其制备方法。属于复合材料领域。
背景技术：
食管病变多数需进行病变切除并实施食管重建术。传统手术方式是以自体器官如胃、空肠、结肠替代食管，虽然可解决进食问题，但手术创伤大，消化道解剖发生变异，因而带来消化生理功能紊乱等并发症。近年来，高分子生物材料和生物医学工程的迅速发展使人工食管成为可能。使用人工材料原位重建食管，可减小手术创伤，简化手术操作，对消化功能的影响小，并使部分不能耐受复杂手术和不能使用自体器官重建食管的患者获得手术机会。
现有技术中多采用硅橡胶、特氟龙、碳纤维等制成人工食管，但因材料与组织的相容性差，血管、组织无法长入，食管腔内亦不能完全上皮化，食管组织再生不全，因而出现诸如感染、吻合口瘘、吻合口狭窄以及人工食管无法达到生物学固定，最终不可避免发生脱落等严重并发症。经文献检索发现，美国专利申请号US 6241774，名称“Artificial esophagus”(人工食管)，该专利介绍了将医用硅橡胶浸泡于胶原质溶液后经热交联处理制备复合人工食管的方法，虽然使人工食管应用技术有了较大的提升，但硅橡胶的不可降解性不可避免地会使人工食管的应用产生一定弊端，同时，天然提取的胶原蛋白强度较差，在体内的降解速度很快，还是不能很好地满足机体组织再生和修复的需要。
发明内容
本发明针对上述的不足和缺陷，提供一种可降解复合人工食管及其制备方法，使其更好地满足食管重建的需要，解决目前人工食管用材料的领域中急需解决的问题。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明可降解复合人工食管由两层构成，内层为聚氨酯材料制备得到的内管，硬度适中，且具有一定的伸缩弹性，提供临时通道和临时支撑；外层为交联胶原蛋白-壳聚糖海绵，交联胶原蛋白-壳聚糖海绵覆盖在聚氨酯内管外层，具有良好的生物相容性，能促进自体食管上皮及间质粘附和生长，通过提供一个合适的细胞外结构并维持足够长的降解时间促使自身食管的完全再生。
所述的聚氨酯为嵌段型聚醚聚氨酯，具有优异的抗血栓能力和良好的机械性能。所述的胶原蛋白可从牛、猪、兔、羊、袋鼠等动物的皮肤、骨、软骨、腱、器官中提取和纯化而得。
本发明可降解复合人工食管制备方法，首先将经过放电处理的聚氨酯内管套入聚四氟乙烯轴心，然后将离心脱泡后的胶原蛋白-壳聚糖溶液浇注于聚氨酯内管与聚四氟乙烯圆柱体内壁之间，静置得人工食管模具，最后将制得人工食管模具经低温预冻、真空冷冻干燥、进行交联处理。
以下对本发明方法作进一步的说明，方法步骤如下(1)聚氨酯内管制备。将聚氨酯原料经加热至流体后导入注射缸，后经注射螺杆从注射缸内压铸至模具的型腔中，保压冷却定型得聚氨酯内管，同时进行高压静电放电处理，增加聚氨酯表面与外层材料的结合能力。
(2)人工食管模具制备。使用聚四氟乙烯加工制备人工食管模具，轴心为圆柱体，作用是将聚氨酯内管套于其上；底盘为空心圆柱体，作用是将胶原蛋白-壳聚糖溶液浇注于轴心和内壁之间。
(3)胶原蛋白-壳聚糖溶液制备。将提取的0.5-5％(重量百分比)的胶原蛋白溶液室温慢速搅拌0.5-2小时后，高速离心脱泡，而后将0.5-5％(重量百分比)的壳聚糖溶液按体积比5-40％滴加到胶原蛋白溶液中，将混合溶液放在高速搅拌器中均质化，制备得到胶原蛋白-壳聚糖溶液，并进行离心脱泡处理。
(4)复合人工食管制备。将聚氨酯内管套于聚四氟乙烯轴心，后将胶原蛋白-壳聚糖溶液缓缓浇注于聚氨酯内管与聚四氟乙烯圆柱体内壁之间，室温静置0.2-1小时，然后依次经低温预冻、真空冷冻干燥，交联处理等一系列处理方法，制备得到可降解复合人工食管。
本发明聚氨酯/胶原/壳聚糖复合人工食管的交联处理方法包括使用γ射线、电子束或紫外线进行辐照处理，或者真空加热进行处理，或者使用戊二醛等醛类溶液进行化学处理。
本发明具有实质性特点和显著进步，本发明具备以下优点和积极作用1.复合材料具有可降解性，可有效避免体内存留导致的组织排异反应。2.聚氨酯比硅橡胶具有更适宜的强度和硬度，能有效抵抗周围纤维疤痕组织的收缩和抗撕裂作用，防止吻合端的撕裂。3.辐射灭菌和组织液浸泡过程中对聚氨酯材料的强度影响可忽略不计。4.壳聚糖与胶原蛋白共混并经过交联处理可使材料获得良好强度和适宜生物降解率。5.复合材料具有良好的生物相容性。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明作详细描述。
实施例1将聚氨酯原料经加热至流体后导入注射缸，后经注射螺杆从注射缸内压铸至模具的型腔中，保压冷却定型得聚氨酯内管，同时进行高压静电放电处理。将提取的0.5％的胶原蛋白溶液室温慢速搅拌0.5小时后，高速离心脱泡，而后将2％的壳聚糖溶液按体积比40％滴加到胶原蛋白溶液中，将混合溶液放在高速搅拌器中均质化，制备得到胶原蛋白-壳聚糖溶液，并进行离心脱泡处理。将聚氨酯内管套于聚四氟乙烯人工食管模具的轴心，后将胶原蛋白-壳聚糖溶液缓缓浇注于聚氨酯内管与聚四氟乙烯圆柱体内壁之间，室温静置0.2小时，然后依次经低温预冻、真空冷冻干燥，真空干燥箱内100℃加热48小时交联处理，制备得到可降解复合人工食管。
实施例2将聚氨酯原料经加热至流体后导入注射缸，后经注射螺杆从注射缸内压铸至模具的型腔中，保压冷却定型得聚氨酯内管，同时进行高压静电放电处理。将提取的5％的胶原蛋白溶液室温慢速搅拌2小时后，高速离心脱泡，而后将5％的壳聚糖溶液按体积比20％滴加到胶原蛋白溶液中，将混合溶液放在高速搅拌器中均质化，制备得到胶原蛋白-壳聚糖溶液，并进行离心脱泡处理。将聚氨酯内管套于聚四氟乙烯人工食管模具的轴心，后将胶原蛋白-壳聚糖溶液缓缓浇注于聚氨酯内管与聚四氟乙烯圆柱体内壁之间，室温静置1小时，然后依次经低温预冻、真空冷冻干燥，0.05％戊二醛溶液中进行交联处理，制备得到可降解复合人工食管。
实施例3将聚氨酯原料经加热至流体后导入注射缸，后经注射螺杆从注射缸内压铸至模具的型腔中，保压冷却定型得聚氨酯内管，同时进行高压静电放电处理。将提取的3％的胶原蛋白溶液室温慢速搅拌1小时后，高速离心脱泡，而后将0.5％的壳聚糖溶液按体积比5％滴加到胶原蛋白溶液中，将混合溶液放在高速搅拌器中均质化，制备得到胶原蛋白-壳聚糖溶液，并进行离心脱泡处理。将聚氨酯内管套于聚四氟乙烯人工食管模具的轴心，后将胶原蛋白-壳聚糖溶液缓缓浇注于聚氨酯内管与聚四氟乙烯圆柱体内壁之间，室温静置0.5小时，然后依次经低温预冻、真空冷冻干燥，真空干燥箱内120℃加热12小时交联处理，制备得到可降解复合人工食管。
实施例1-3效果(人工食管重建犬颈段食管的动物实验结果)如下本实验中对照组，采用硅橡胶人工食管植入，新生食管没有上皮覆盖，大量纤维组织增生，因而出现进行性狭窄，实验犬无一存活。实验组中植入聚氨酯/胶原/壳聚糖复合人工食管，仅1个月，新生食管粘膜上皮已完全再生，表现为完整的单层鳞状上皮和基底膜，较之文献中3个月至1年才完全上皮化有明显促进作用，说明胶原蛋白-壳聚糖海绵促进并诱导了自身食管上皮的爬行再生。同时，植入聚氨酯-胶原壳聚糖复合人工食管后，术后3个月新生食管粘膜下发现有平滑肌纤维，术后6个月在新生食管壁内看到部分横纹肌肌束。
权利要求
1.一种可降解复合人工食管，由两层构成，其特征在于，内层为聚氨酯材料制备得到的内管，外层为交联胶原蛋白-壳聚糖海绵，交联胶原蛋白-壳聚糖海绵覆盖在聚氨酯内管外层。
2.根据权利要求1所述的可降解复合人工食管，其特征是，所述的聚氨酯为具有优异的抗血栓能力和良好的机械性能的嵌段型聚醚聚氨酯。
3.根据权利要求1所述的可降解复合人工食管，其特征是，胶原蛋白从动物的皮肤、骨、软骨、腱、器官中提取和纯化而得。
4.一种可降解复合人工食管的制备方法，其特征在于，首先将经过放电处理的聚氨酯内管套入聚四氟乙烯轴心，然后将离心脱泡后的胶原蛋白-壳聚糖溶液浇注于聚氨酯内管与聚四氟乙烯圆柱体内壁之间，静置得人工食管模具，最后将制得人工食管模具经低温预冻、真空冷冻干燥、进行交联处理。
5.根据权利要求4所述的可降解复合人工食管的制备方法，其特征是，以下对本发明方法作进一步的限定，具体如下(1)聚氨酯内管制备将聚氨酯原料经加热至流体后导入注射缸，后经注射螺杆从注射缸内压铸至模具的型腔中，保压冷却定型得聚氨酯内管，同时进行高压静电放电处理，增加聚氨酯表面与外层材料的结合能力；(2)人工食管模具制备使用聚四氟乙烯加工制备人工食管模具，轴心为圆柱体，将聚氨酯内管套于其上，底盘为空心圆柱体，将胶原蛋白-壳聚糖溶液浇注于轴心和内壁之间；(3)胶原蛋白-壳聚糖溶液制备将提取的胶原蛋白溶液室温慢速搅拌后，高速离心脱泡，而后将壳聚糖溶液按照体积比滴加到胶原蛋白溶液中，将混合溶液放在高速搅拌器中均质化，制备得到胶原蛋白-壳聚糖溶液，并进行离心脱泡处理；(4)复合人工食管制备将聚氨酯内管套于聚四氟乙烯轴心，后将胶原蛋白-壳聚糖溶液缓缓浇注于聚氨酯内管与聚四氟乙烯圆柱体内壁之间，室温静置0.2-1小时，然后依次经低温预冻、真空冷冻干燥，交联处理方法，制备得到可降解复合人工食管。
6.根据权利要求5所述的可降解复合人工食管的制备方法，其特征是，所述的胶原蛋白-壳聚糖溶液制备中，提取的胶原蛋白溶液为0.5-5％重量百分比的胶原蛋白溶液，室温慢速搅拌0.5-2小时，按体积比5-40％滴加到胶原蛋白溶液中。
7.根据权利要求5所述的可降解复合人工食管的制备方法，其特征是，所述的复合人工食管制备中，交联处理方法包括使用γ射线、电子束或紫外线进行辐照处理，或者真空加热进行处理，或者使用醛类溶液进行化学处理。
全文摘要
一种聚氨酯/胶原/壳聚糖可降解复合人工食管及其制备方法。属于复合材料领域。本发明人工食管由两层构成，内层为聚氨酯材料制备得到的内管，外层为交联胶原蛋白－壳聚糖海绵，交联胶原蛋白－壳聚糖海绵覆盖在聚氨酯内管外层。本发明方法首先将经过放电处理的聚氨酯内管套入聚四氟乙烯轴心，然后将离心脱泡后的胶原蛋白－壳聚糖溶液浇注于聚氨酯内管与聚四氟乙烯圆柱体内壁之间，静置得人工食管模具，最后将制得人工食管模具经低温预冻、真空冷冻干燥、进行交联处理。本发明解决了目前人工食管的不足，更好地满足食管重建完成的需要，具有良好的生物相容性。
文档编号A61F2/04GK1528252SQ20031010796
公开日2004年9月15日 申请日期2003年10月16日 优先权日2003年10月16日
发明者孙康, 乔秀颖, 吴人洁, 高向阳, 孙 康 申请人:上海交通大学