专利名称：一种表面含全氟基团的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料及其制备方法
技术领域：
本发明属于高分子医用生物材料领域，涉及一种体外或体内使用的功能性材料， 特别涉及一种表面接枝全氟(醚)基团乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料及其制备方法。制得 的表面改性乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料具备一定的机械性能，且血液相容性好，抗凝血 性能优异。
背景技术：
生物医用材料是与人体组织、体液或血液相接触或作用而对人体无毒，无副作用， 不凝血，不溶血，不引起细胞突变、畸变和癌变，不引起免疫排异和过敏反应得特殊功能材 料。是用于对生物体进行诊断，治疗，修复或替换其病损组织、器官或增进其功能得新型高 技术材料。而其中的主要分支，生物医用高分子材料因其显著优点而具有重要的科学意义 和实用价值，成为各国科学家竞相研究和开发的热点。由于生物医用高分子材料直接应用于人体，与人体健康密切相关，因此对其性能 有着严格的要求。首先，该材料应具有良好的生物相容性，包括血液相容性和组织相容性； 其次，该材料应具有良好的稳定性；此外，还要求其具有一定的物理和力学性能，易于加工 成型，价格适当。基于以上要求，人们不断开发出不同用途，不同种类的生物医用高分子材料，如天 然的甲壳素、纤维素、动物膜等；以及人工合成的聚氨酯、丝素蛋白、聚四氟乙烯、聚甲基丙 烯酸甲酯、聚乙酸乙烯酯等。天然高分子材料与生物体更为接近，具有较好的生物相容性， 但因其有限的力学性能而大大限制了它的应用范围；而人工合成高分子虽具有良好的结构 可控性和力学性能，却常常缺少令人满意的生物相容性，尤其表现为较差的血液相容性，在 材料与生物体血液接触时，会破坏血细胞而引起溶血，与血液成分发生复杂相互作用引起 凝血和血栓等，进而造成严重的后果。为了解决以上问题，寻找一种性能更好生物医用高分 子材料，本发明提出了一种新型表面接枝含氟功能基团的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料及 其制备方法。乙烯-乙酸乙烯酯共聚物是一种热塑性树脂，它具有良好的透水透气性能，透明 度和机械强度，易于加工，成本低廉；它还具有一定的生物相容性，无毒且结构稳定。乙 烯-乙酸乙烯酯共聚物因乙酸乙烯酯含量的不同而分为多种种类，并被广泛应用于各领 域。同时，乙烯-乙酸乙烯酯还可以与多种不饱和单体如丙烯酸酯、不饱和羧酸、丙烯酰胺、 乙烯基醚等共聚改性，以进一步提高其性能，并得到广泛应用。但是，当它们作为生物医用 材料，尤其是长期植入材料使用时，同样存在着血液相容性差的问题。含有特殊全氟(醚)结构的物质具有突出的氧溶解能力，一定的C02亲和力和生物惰性，全氟聚(醚)已被广泛应用于人造体液和化妆品领域。将以上二者结合，即通过表面 化学接枝方法将全氟(醚)功能基团通过共价键固定到乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料表面 而制得的全新生物相容性好的医用高分子材料，目前尚未见报道。所用的全氟(醚)活性齐聚物可以参照文献进行合成(如美国专利US Patent =4085137, US Patent =4085137, US Patent =3250808, US Patent 4356291)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种表面含氟乙烯_乙酸乙烯酯共聚物材料及其制备方 法，即通过一种操作简单的方法制备一种同时满足体外或体内使用材料所需求的具有良好 的抗凝血性、生物相容性、较高的机械强度等多方面性能的医用高分子材料。本发明的技术方案包括如下步骤一种表面含全氟(醚)基团的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料，其特征在于该材料 可用于人体及其他生物体血液相容性医用生物材料，或组织修复材料。本发明所述的表面含氟乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料，其特征在于，该材料是通 过以下方法制备的a.选用适当的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料，可以是乙烯-乙酸乙烯酯二元共聚 物，也可以是这两种单体加入以下单体的三元、或者多元共聚物，即改性乙烯-乙酸乙烯酯 共聚物。这些单体包括苯乙烯、丙烯腈、丙烯酰胺、乙烯基吡唳、乙烯基吡咯烷酮、氯乙烯、丙 烯、丁烯、(甲基)丙烯酸酯，在(甲基)丙烯酸酯中的酯基包括甲基、乙基、羟乙基、丙基、 羟丙基、异丙基、丁基、羟丁基、辛基、异辛基。将选取的乙烯_乙酸乙烯酯共聚物材料在螺 杆挤出机或注塑机内加热熔融，其中熔融温度为50 150°C，配合不同的模具，采用挤出或 者注塑方法制成一定形状的制件，如管、膜、片、纤维等。还可以将聚合物溶于有机溶剂中配 成5 35 (w/v) %的溶液，用涂覆法、流延法、浇注法制备成薄膜、管状、片或其他形状制件， 可选用各种有机溶剂，优选三氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯或以上任意混合溶剂；b.在0 100°C温度下，将步骤a中制得的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料置于醇 解液中，浸泡接触溶液一定时间后取出，以5 60min为宜，用去离子水洗涤至中性，制得表 面部分或全部醇解的乙烯_乙酸乙烯酯共聚物材料，其中所用醇解液为5 15(w/w) %的 NaOH甲醇或乙醇溶液，或5 15(w/w) %的K0H甲醇或乙醇溶液；c.在0 100°C温度下，将步骤b中制得的表面醇解乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材 料置于下图所示的其中一种含氟(醚)RfC0X活性试剂中，Rf是含氟(醚)基团，X为F、C1、 OH,OR, R代表烷基和其他取代基如甲基、乙基，接枝反应5 600min后取出，用丙酮或去离
子水洗涤至中性，干燥即可。<formula>formula see original document page 6</formula>式中，X为F、C1、0H和OR中的一种，R代表烷基和其他取代基如甲基、乙基。d = 0 50，优选d = 0 5;e=l 30，优选e = 1 10 ;f = 0 20，优选f = 1 6 ;g = 1 18，优选g = 1 8 ;h = 0 12，优选h = 1 10 ;i = 1 9 ;j = 0 12，优选j = 1 7。本发明所述的表面含氟乙烯_乙酸乙烯酯共聚物材料的优点在于，乙烯_乙酸乙 烯酯共聚物是一种广泛使用的高分子材料，加工性能良好，很容易根据要求加工成任意形 状，并且有足够的强度，将其表面接枝成全氟烷基(醚)覆盖的表面以后，具有优异的血液 相容性和防粘性能，作为生物体植入材料，有着很好的应用潜力。简言之，通过以上方法可将全氟(醚)功能基团通过共价键固定到乙烯-乙酸乙 烯酯共聚物材料表面，既保留了本体材料的物理和机械性能，又大幅度提高了原乙烯-乙 酸乙烯酯共聚物材料的血液相容性和生物相容性，进而得到了一种全新的表面含有氟 (醚)基团的功能高分子材料。该方法反应条件温和，易于实施且可控性强，可通过选用不 同基材，采用多种加工方法和控制表面反应而制备出各种形状，表面含有不同种类、不同含 量功能基团(羟基、氟烷基、氟醚基)的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料，实验证明，制备的表 面含氟乙烯_乙酸乙烯酯共聚物材料与原乙烯_乙酸乙烯酯共聚物材料相比，力学性能没 有改变，溶血率降低10 20倍，不引起血液成分吸附和血液凝结，具有显著的血液相容性 和生物相容性，应用前景广泛。
具体实施例方式下面是具体实施实例作进一步说明，但不限制本发明。实施实例1一种乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒料，不含第三单体，乙酸乙烯酯含量为14wt%， MFI值2. 6g/10min,将所述粒料压制成乙烯-乙酸乙烯酯共聚物薄膜，热压温度120°C，压力0. 8MPa，时间5min。薄膜厚度约为250 y m。将乙烯-乙酸乙烯酯共聚物膜浸入丙酮中，超声30min，50°C真空干燥8h。置于5(w/w) %醇钠的乙醇溶液中醇解，温度50°C，时间6h，后 用去离子水洗涤至中性，50°C真空干燥8h。将该膜在CF3CF2CF2C0C1中进行氟化反应，温度 10°C，时间6h，丙酮洗涤至中性，50°C真空干燥8h。
材料血液相容性能评价根据ASTM F 756-00标准测定表面改性乙烯-乙酸乙烯酯共聚物溶血率，测得根 据上述方法制得的表面含氟乙烯_乙酸乙烯酯共聚物材料溶血率为0. 06%，比原乙烯-乙 酸乙烯酯共聚物材料降低10倍。实施实例2一种乙烯_乙酸乙烯酯共聚物粒料，不含第三单体，乙酸乙烯酯含量为9wt%， MFI值1.4g/10min，将所述粒料压制成乙烯-乙酸乙烯酯共聚物薄膜，热压温度140°C， 压力l.OMPa，时间5min。薄膜厚度约为200 y m。将乙烯-乙酸乙烯酯共聚物膜浸入 丙酮中，搅拌或者超声波处理60min，5(TC真空干燥8h。置于6(w/w) %醇钠的乙醇溶 液中醇解，温度40°C，时间lh，后用去离子水洗涤至中性，50°C真空干燥8h。将该膜在 CF3(CF20)2[CF20CF(CF3)]2CC10中进行氟化反应，温度20°C，时间8h，丙酮洗涤至中性，50°C 真空干燥8h。材料血液相容性能评价根据ASTM F 756-00标准测定表面改性乙烯-乙酸乙烯酯共聚物溶血率，测得根 据上述方法制得的表面含氟乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料溶血率为0. 058%，比原乙烯-乙 酸乙烯酯共聚物材料降低约10倍。实施实例3制备醇解膜方法同2，将该膜在CF3CF2C0F中进行氟化反应，温度0°C，时间6h，水 和丙酮洗涤至中性，50°C真空干燥8h。材料血液相容性能评价根据ASTM F 756-00标准测定表面改性乙烯-乙酸乙烯酯共聚物溶血率，测得根 据上述方法制得的表面含氟乙烯_乙酸乙烯酯共聚物材料溶血率为0. 07%，比原乙烯-乙 酸乙烯酯共聚物材料降低约9倍。实施实例4制备醇解膜方法同2，将该膜在C2F50[(CF2)30]5C0C1中进行氟化反应，温度25°C， 时间8h，水和丙酮洗涤至中性，50°C真空干燥8h。材料血液相容性能评价根据ASTM F 756-00标准测定表面改性乙烯-乙酸乙烯酯共聚物溶血率，测得根 据上述方法制得的表面含氟乙烯_乙酸乙烯酯共聚物材料溶血率为0. 05%，比原乙烯-乙 酸乙烯酯共聚物材料降低约11倍。实施实例5一种乙烯_乙酸乙烯酯共聚物粒料，为乙烯_乙酸乙烯酯_甲基丙烯酸甲酯三元 共聚物。将40g甲基丙烯酸甲酯加入到装有800g乙烯-乙酸乙烯共聚物的三口烧瓶中，在 90°C下熔融混合均勻，加入0. 3g t-BO作为引发剂，再次加入160g在60°C下预加热过的甲 基丙烯酸甲酯，在40°C进行预聚合约lh后，将粘性溶液倒入5mm厚度的玻璃平板夹具中，在水浴60°C中继续原位聚合4h。为使反应进一步进行，将体系置于100°C烘箱中继续反 应lh，得到乙烯-乙酸乙烯酯-甲基丙烯酸甲酯三元共聚物薄膜。制得的乙烯-乙酸乙烯 酯-甲基丙烯酸甲酯三元共聚物中，乙烯-乙酸乙烯酯含量为82wt%，甲基丙烯酸甲酯含量 为18wt%。将该乙烯-乙酸乙烯酯-甲基丙烯酸甲酯三元共聚物薄膜浸泡在无水乙醇中， 超声波处理30min，4(TC真空干燥8h。置于6(w/w) %醇钾的甲醇溶液中醇解，温度40°C，时 间lh，后用去离子水洗涤至中性。将表面醇解后的该乙烯-乙酸乙烯酯-甲基丙烯酸甲酯 三元共聚物薄膜置于CF3OCF2CF2OCF (CF3) COOH中进行氟化反应，温度30°C，时间3h，丙酮洗 涤至中性，40°C真空干燥12h。材料血液相容性能评价将通过上述方法制备的表面改性前后的乙烯-乙酸乙烯酯-甲基丙烯酸甲酯三元 共聚物薄膜置于健康人体血液中，37°C水浴中静置lh，取出该薄膜，用0. 9(w/v) % NaCl溶 液清洗3次，2. 5 (ν/ν) %戊二醛固定0. 5h，用50 100 (ν/ν) %的不同浓度乙醇溶液依次逐 级脱水，各0.5h，采用扫描电子显微镜(FE-SEM，JEOL JSM-7401F,日本)观察材料表面形 貌，结果发现，未经修饰的乙烯_乙酸乙烯酯_甲基丙烯酸甲酯三元共聚物薄膜表面黏附有 许多血细胞、血小板和纤维蛋白甚至形成血栓，而表面含氟乙烯-乙酸乙烯酯-甲基丙烯酸 甲酯三元共聚物薄膜材料则无血液成分黏附。实施实例6材料制备一种乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒料，乙酸乙烯酯含量为42wt %，MFI值 4. Og/lOmin，用双螺杆挤出机(GWNU30/25，上海申明)于170°C下加工成直径为5mm的人工 血管，浸泡于丙酮中，超声清洗45min，40°C真空干燥8h。用注射器将5 (w/w) %醇钠的乙醇 溶液注入其腔内，直至注满为止，夹紧末端，保持温度50°C，静置7h，后用去离子水洗涤至 中性，40°C真空干燥8h。用注射器将C3F7OCF(CF3)CFO注入其腔内，直至注满为止，夹紧末 端，保持温度30°C，静置5h，用去丙酮洗涤至中性，40°C真空干燥8h。材料血液相容性能评价采用四通道半自动凝血仪(CAM-XM，美国)测定上述方法制备的改性前后乙烯-乙 酸乙烯酯共聚物材料部分凝血酶原时间(APTT)。取健康人体血浆作为对照，测得表面接枝 氟(醚)基团的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料(2. 4cm2)的APTT为192. 8s,比原乙烯-乙 酸乙烯酯共聚物材料延长165. 7s。实施实例7一种乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒料，乙酸乙烯酯含量为20wt %，MFI值 2. 9g/10min，60°C下，将IOg乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒料溶于IOOmL 二甲苯中制成溶液， 倒于玻璃平板上，用刮刀刮制成膜，于40°C烘箱中放置24h使溶剂充分挥发，制得的膜厚约 100 μ m。将乙烯-乙酸乙烯酯共聚物膜浸泡在无水乙醇中，超声30min，40°C真空干燥8h。将 如上制得的乙烯_乙酸乙烯酯共聚物膜置于7 (w/w) %醇钾的乙醇溶液中醇解，温度30°C， 时间3h，后用去离子水洗涤至中性。将该乙烯-乙酸乙烯酯共聚物膜在CF3COF中进行氟化 反应，温度_35°C，时间2h，丙酮洗涤至中性，40°C真空干燥12h。材料血液相容性能评价采用四通道半自动凝血仪(CAM-XM，美国)测定上述方法制备的改性前后乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料部分凝血酶原时间(APTT)。取健康新西兰实验兔血浆作为对照，测得 表面接枝氟(醚)基团的乙烯_乙酸乙烯酯共聚物材料(2. 4cm2)的APTT为167. 5s,比原 乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料延长134. 5s。实施实例8一种乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒料，其中乙 酸乙烯酯含量为24wt%，MFI值 5. lg/10min，6(TC下，将IOg粒料溶于IOOmL甲苯中制成溶液，制膜和醇解方法同实例7，将 该乙烯-乙酸乙烯酯共聚物醇解膜在CF3OCClO中进行氟化反应，温度-30°C，时间3h，丙酮 洗涤至中性，40°C真空干燥12h。材料血液相容性能评价采用四通道半自动凝血仪(CAM-XM，美国)测定上述方法制备的改性前后乙烯-乙 酸乙烯酯共聚物材料部分凝血酶原时间(APTT)。取健康新西兰实验兔血浆作为对照，测得 表面接枝氟(醚)基团的乙烯_乙酸乙烯酯共聚物材料(2. 4cm2)的APTT为153. 6s,比原 乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料延长126. 3s。实施实例9一种乙烯_乙酸乙烯酯共聚物粒料，为乙烯_乙酸乙烯酯-N-羟甲基丙烯酰胺三 元共聚物。在四口烧瓶中加入适量去离子水、600g聚乙烯醇并加热至95°C使其溶解，降温 至40°C，然后加入50g乙酸乙烯酯，加入1/5过硫酸铵引发剂溶液，适量乳化剂0P-10，以及 IOOgN-羟甲基丙烯酰胺，乳化0. 5h。搅拌升温至75°C左右，当出现明显的反应现象(回流减 少或出现蓝色荧光)时，滴加250g乙酸乙烯酯单体，同时分批加入所余4/5过硫酸铵溶液， 约4h内加完；期间温度控制在75-78°C。升温至80-90°C，保温Ih左右，即得乙烯-乙酸乙 烯酯-N-羟甲基丙烯酰胺三元共聚物乳液，破乳后干燥得到共聚物粉末固体。制膜和醇解 方法同实例7。将该乙烯-乙酸乙烯酯-N-羟甲基丙烯酰胺三元共聚物醇解膜在CF3OCClO 中进行氟化反应，温度_30°C，时间3h，丙酮洗涤至中性，40°C真空干燥12h。材料血液相容性能评价将通过上述方法制备的表面改性前后的乙烯-乙酸乙烯酯-N-羟甲基丙烯酰胺三 元共聚物膜置于健康人体血液中，37°C水浴中静置lh，取出该膜，用0. 9(w/v) % NaCl溶液 清洗3次，2. 5 (ν/ν) %戊二醛固定0. 5h，用50 100 (ν/ν) %的不同浓度乙醇溶液依次逐级 脱水，各0. 5h，采用扫描电子显微镜(FE-SEM，JEOL JSM-7401F,日本)观察材料表面形貌， 结果发现，未经修饰的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物膜表面黏附有许多血细胞、血小板和纤维 蛋白，而表面含氟乙烯-乙酸乙烯酯-N-羟甲基丙烯酰胺三元共聚物醇解膜材料则无血液 成分黏附。
权利要求
一种表面含全氟基团的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料及其制备方法。
2.根据权利要求1所述的材料，其特征在于所述的乙烯_乙酸乙烯酯共聚物是乙烯 单体A、醋酸乙烯酯单体B 二元共聚物，或者乙烯单体、醋酸乙烯酯单体与其他除乙烯单体 和醋酸乙烯单体外的乙烯基单体C的多元共聚物，其中C代表一种或多种乙烯基单体，结构 式 <formula>formula see original document page 2</formula>
3.根据权利要求1所述的材料，其特征在于乙烯_乙酸乙烯酯共聚物作为基材，全氟 (醚)基团通过酯基接枝到乙烯_乙酸乙烯酯共聚物基材表面，并覆盖于乙烯_乙酸乙烯酯 共聚物基材表面，形成全氟(醚)覆盖层。
4.根据权利要求1所述的材料，其特征在于乙烯_乙酸乙烯酯共聚物基材中乙烯单 体单元(A)质量百分含量为10 90%，优选50 90% ；乙酸乙烯酯单体单元⑶质量百 分含量为1 98%，优选9 50% ；其他共聚单体单元(C)质量百分含量为0 20%，优 选0 5%。
5.根据权利要求1所述的材料，其特征在于共聚单体C为所有能够与A和B共聚的 乙烯基单体，包括苯乙烯、丙烯腈、丙烯酰胺、乙烯基吡唆、乙烯基吡咯烷酮、氯乙烯、丙烯、 丁烯、(甲基)丙烯酸酯。在(甲基)丙烯酸酯中的酯基包括甲基、乙基、羟乙基、丙基、轻 丙基、异丙基、丁基、羟丁基、辛基、异辛基。
6.根据权利要求1所述的材料，其特征在于所述的全氟(醚)基团Rf如下图所示<formula>formula see original document page 2</formula>式中，X为F、CI、OH和OR中的一种，R代表烷基和其他取代基如甲基、乙基。d = 0 50，优选d = 0 5;e = l 30，优选e = 1 10 ;f = 0 20，优选f = 1 6 ;g = 1 18，优选g = 1 8 ;h = 0 12，优选h = 1 10 ;i = 1 9 ;j = 0 12，优选j = 1 7。
7.根据权利要求1所述的材料，其特征在于全氟(醚)覆盖层的厚度为lnm 10y m
8.根据权利要求2所述的材料，其特征在于基材使用管状、薄膜、纤维和其他符合植入生物体组织内的形状。
9.根据权利要求1所述的材料，其制备方法包括以下步骤a.将乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料加热熔融，其中熔融温度为50 150°C，采用挤 出或者注塑方法制成一定形状的制件，如管、膜、片、纤维等，或溶于有机溶剂中配成5 35 (w/v) %的溶液，用涂覆法、流延法、浇注法制备成薄膜、管状、片或其他形状制件，可选用 各种有机溶剂，优选三氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯或以上任意混合溶剂；b.在0 100°C温度下，将步骤a中制得的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料置于5 15(w/w) %的NaOH(或K0H)甲醇或乙醇溶液的醇解液中，浸泡接触溶液一段时间后取出，以 5 60min为宜，用去离子水洗涤至中性，制得表面部分或全部醇解的乙烯-乙酸乙烯酯共 聚物材料。c.在0 100°C温度下，将步骤b中制得的表面醇解乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料置 于含氟(醚)RfC0X活性试剂中，其中Rf是含氟(醚)基团，X为F、C1、0H、OR，R代表烷基 和其他取代基如甲基、乙基，接枝反应5 600min后取出，用丙酮或去离子水洗涤至中性， 干燥即可。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于可通过控制步骤b，c可控制乙烯-乙酸 乙烯酯共聚物生物材料表面含羟基、氟烷基、全氟(醚)功能基团的比例以及全氟(醚)功 能基团的种类。
全文摘要
本发明公开了一种表面含全氟基团的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料及其制备方法，属高分子生物医用材料领域。通过表面化学反应，将含氟基团接枝到乙烯-乙酸乙烯酯共聚物材料表面得到目标材料。该高聚物材料同时具有良好的机械性能、表面透氧性能、抗凝血活性和血液相容性，是一种性能优良的高分子生物医用材料。本发明所提供的方法操作简便，应用前景广泛。
文档编号C08L23/08GK101798395SQ20101002294
公开日2010年8月11日 申请日期2010年1月19日 优先权日2010年1月19日
发明者张永明, 文晓文, 李虹, 艾飞, 裴素鹏, 陈欢 申请人:张永明;文晓文;陈欢