专利名称：一种制备高堆密度羧甲基壳聚糖的方法
技术领域：
本发明涉及ー种制备高堆密度羧甲基壳聚糖的方法以及由此方法获得的高堆密度羧甲基壳聚糖。
背景技术：
羧甲基壳聚糖是ー种水溶性壳聚糖衍生物，是ー种两性聚电解质。这种中性、纯天然和完全无毒的产物在医药、保健品、化妆品、保鲜、环保等方面有多种应用，而其稳定的性质和抗菌抗感染、降脂和防治动脉硬化等药理作用注定了它在人类未来的日常生活中将发挥更大作用。羧甲基壳聚糖是用壳聚糖在碱性条件下与氯こ酸反应，生成O-羧甲基和N-羧甲基壳聚糖，除具有壳聚糖的一般性质外，还具有良好的水溶性和更快的生物降解性，因此， 大大拓展了其应用领域。例如，其具有能促进软骨细胞生长及修复的能力，可作为骨缺损支架材料；能抑制成纤维细胞的增生和胶原蛋白的形成，可防止术后组织粘连；也可作为烧伤敷料、药物辅料、药物载体、缓释敷料、保健品等。由于用途不同，对羧甲基壳聚糖的质量要求也不同，尤其是对堆密度的要求不同。例如，当用作药物辅料或保健品制备片剂或胶囊吋，如果堆密度小，则流动性差，导致片剂的重量差异或胶囊的装量差异变大，影响产品质量。通常所得羧甲基壳聚糖的堆密度小于O. 35g/ml，流动性差，在用于片剂或胶囊的辅料或直接压片或灌装胶囊时不能满足要求。针对上述问题，本发明提供了一种制备具有良好流动性的高堆密度羧甲基壳聚糖的方法。
发明内容
本发明的目的是提供ー种制备高堆密度羧甲基壳聚糖的方法，包括如下步骤(I)制备盐水溶液将无机盐溶解于水中，搅拌至溶解；(2)制备羧甲基壳聚糖溶液将羧甲基壳聚糖溶解于步骤(I)的盐水溶液中，搅拌至充分溶解，过滤，除去不溶物，得滤液；(3)沉淀羧甲基壳聚糖向步骤(2)所得滤液中加入醇或酮，静置，分离沉淀；(4)洗涤羧甲基壳聚糖沉淀用醇或酮洗涤步骤(3)所得沉淀；(5)得到产物将步骤(4)所得沉淀脱水，干燥，得羧甲基壳聚糖。在所述步骤(I)中，所用的水为纯化水或注射用水；所述无机盐选自下组无机盐中的ー种或两种氯化钠、氯化钾、磷酸ニ氢钠、磷酸ニ氢钾、硫酸钠和硫酸钾。在所述方法中，搅拌时间可以为20分钟至2小吋。在所述方法中，盐的重量与水的体积比为1:100(Tl: 10 (w/v)。所述羧甲基壳聚糖与盐水溶液的体积重量比例为1:500 l:10(w/v)，优选I 200 1 20 (w/v)O
所述醇为C1 C6醇，例如乙醇、丙醇、丁醇，优选乙醇；所述酮为C3 C6酮，优选丙酮；所述醇或酮与滤液的体积比为2 I 5 : I。所述使用的干燥方法可以为鼓风干燥、真空干燥或喷雾干燥。所述干燥温度为40_60°C，干燥时间为8小时 24小时。所得产物的堆密度为0. 5g/ml 0. 8g/ml，溶媒残留量小于0. 5%，重均分子量为5 60万,优选10-50万,重金属含量小于百万分之4。本发明所用术语“高堆密度”是指堆密度大于0. 35g/ml。本发明的方法适用于由壳聚糖制备羧甲基壳聚糖时粗品的精制或普通羧甲基壳聚糖的精制。通过本发明的方法得到的羧甲基壳聚糖具有显著提高的堆密度，同时也具有 很好的流动性。本发明制备的羧甲基壳聚糖的有益效果在于普通的羧甲基壳聚糖为粉末状，蓬松，流动性很差，与之相比，本发明制备的羧甲基壳聚糖颗粒性非常好，堆密度高，大大改善了流动性，在其化学性质没有变化的基础上，外观颜色更白，小分子杂质更少，更易于粉碎；并且，溶媒残留量小，重金属含量小于百万分之十，符合药用标准要求。实施例I :称取0. 5g氯化钾,溶于IOOml纯化水中，加入5g普通羧甲基壳聚糖,搅拌2小时，过滤，弃去不溶物；向滤液中加入200ml丙酮，静置，析出沉淀；将沉淀用离心或过滤分离；用75%的丙酮水混合液每次IOOml将所得沉淀洗涤2次，离心或过滤分离，得固形物；将所得固形物用丙酮洗涤I次，每次IOOml ;在60°C温度下鼓风干燥12小时，或在50°C下真空干燥10小时；也可以不经脱水，与醇水混合液一起制成混悬液，进行喷雾干燥，得白色高堆密度羧甲基壳聚糖颗粒。凝胶渗透色谱(GPC)测量得到所得羧甲基壳聚糖的重均分子量为19万，堆密度为0. 75g/ml，溶媒残留量为0. 45%，重金属含量为百万分之3。GPC :流动相0. IM硝酸钠-0. 2%。叠氮化钠溶液，色谱柱MZ-Gel SDplus 10E4A。实施例2称取2. Og氯化钾，溶于IOOml纯化水中，加入IOg普通羧甲基壳聚糖，搅拌2小时，过滤，弃去不溶物；向滤液中加入400ml丙酮，静置，析出沉淀；将沉淀用离心或过滤分离；用75%的丙酮水混合液每次IOOml将所得沉淀洗涤2次，离心或过滤分离，得固形物；将所得固形物用丙酮洗涤I次，每次IOOml ;在60°C温度下鼓风干燥12小时，或在50°C下真空干燥10小时；也可以不经脱水，与醇水混合液一起制成混悬液，进行喷雾干燥，得白色高堆密度羧甲基壳聚糖颗粒。凝胶渗透色谱(GPC)测量得到所得羧甲基壳聚糖的重均分子量为5万，堆密度为0. 77g/ml，溶媒残留量为0. 46%，重金属含量为百万分之3. I。GPC :流动相0. IM硝酸钠-0. 2%。叠氮化钠溶液，色谱柱MZ-Gel SDplus 10E4A。实施例3称取0. 2g氯化钾，溶于IOOml纯化水中，加入2. 5g普通羧甲基壳聚糖，搅拌2小时，过滤，弃去不溶物；向滤液中加入400ml丙酮，静置，析出沉淀；将沉淀用离心或过滤分离；用75%的丙酮水混合液每次IOOml将所得沉淀洗涤2次，离心或过滤分离，得固形物；将所得固形物用丙酮洗涤I次，每次IOOml ;在60°C温度下鼓风干燥12小时，或在50°C下真空干燥10小时；也可以不经脱水，与醇水混合液一起制成混悬液，进行喷雾干燥，得白色高堆密度羧甲基壳聚糖颗粒。凝胶渗透色谱(GPC)測量得到所得羧甲基壳聚糖的重均分子量为30万，堆密度为O. 71g/ml，溶媒残留量为O. 40%，重金属含量为百万分之2. 8。 GPC :流动相0. IM硝酸钠-O. 2%。叠氮化钠溶液，色谱柱MZ-Gel SDplus 10E4A。所述实施例仅用于示例性说明本发明，并不构成对本发明的限制。
权利要求
1.一种高堆密度羧甲基壳聚糖的制备方法，包括如下步骤 (1)制备盐水溶液将无机盐溶解于水中，搅拌至溶解； (2)制备羧甲基壳聚糖溶液将羧甲基壳聚糖溶解于步骤(I)的盐水溶液中，搅拌至充分溶解，过滤，除去不溶物，得滤液； (3)沉淀羧甲基壳聚糖向步骤(2)所得滤液中加入醇或酮，静置，分离沉淀； (4)洗涤羧甲基壳聚糖沉淀用醇或酮洗涤步骤(3)所得沉淀； (5)得到产物将步骤(4)所得沉淀脱水，干燥，得羧甲基壳聚糖。
2.如权利要求I所述的制备方法，其中所述水为纯化水或注射用水；所述无机盐选自下组无机盐中的一种或两种氯化钠、氯化钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、硫酸钠和硫酸钾。
3.如权利要求I或2所述的制备方法，其中盐的重量与水的体积比为l:100(Tl:10；所述羧甲基壳聚糖与盐水溶液的重量体积比为I : 50(Tl 10，优选1:200 1:20。
4.如权利要求I所述的制备方法，其中所述醇为(^ (6醇，例如乙醇、丙醇、丁醇，特别是乙醇，所述酮为C3 C6酮，例如丙酮。
5.如权利要求I所述的制备方法，其中所用醇或酮与溶液的体积比为2 I 5 I。
6.如权利要求I所述的制备方法，其中所述干燥方法为鼓风干燥、真空干燥或喷雾干燥。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中干燥温度为40-60°C，干燥时间为8小时 24小时。
8.根据权利要求1-7中任一项所述方法制备的高堆密度羧甲基壳聚糖。
9.如权利要求8所述的高堆密度羧甲基壳聚糖，其中所述羧甲基壳聚糖具有的堆密度为 0. 5g/ml 0. 8g/ml。
10.如权利要求8所述的高堆密度羧甲基壳聚糖，其中所述羧甲基壳聚糖的重均分子量为5 60万，优选10-50万。
全文摘要
本发明涉及一种制备高堆密度羧甲基壳聚糖的方法，(1)将无机盐溶解于水中，搅拌至溶解；(2)将羧甲基壳聚糖溶解于步骤(1)的盐水溶液中，搅拌至充分溶解，过滤，除去不溶物，得滤液；(3)向步骤(2)所得滤液中加入醇或酮，静置，分离沉淀；(4)用醇或酮洗涤步骤(3)所得沉淀；(5)将步骤(4)所得沉淀脱水，干燥，得羧甲基壳聚糖。本发明的方法工艺简单，生产成本低、易于控制、质量稳定，满足对羧甲基壳聚糖的堆密度有不同要求的农业、食品、医药等领域的需要。
文档编号C08B37/08GK102702388SQ201210205629
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月20日 优先权日2012年6月20日
发明者李素哲 申请人:石家庄亿生堂医用品有限公司