制备用于药物剂型的稳定保护涂层的粉末涂覆剂的方法与流程

文档序号:12603438阅读:382来源:国知局
制备用于药物剂型的稳定保护涂层的粉末涂覆剂的方法描述本发明涉及制备用于药物剂型的稳定保护涂层的粉末涂料组合物的方法,其中为了掩盖味道或为了防止水分的目的,所述粉末涂料组合物是以基于阳离子聚合物的膜涂料形式提供的,所述阳离子聚合物是通过含有甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙基酯的单体混合物进行自由基乳液聚合获得的,其中通过喷涂工艺将含水分散体转化成具有优良的再分散性的自由流动粉末。本发明还涉及将所述粉末再分散的方法。为了提供用于具有低残余单体含量的药物涂料的粘合剂,DE-B2512238描述了使用通过喷雾干燥聚合物分散体获得的粉末来制备用于这些药物剂型的涂覆溶液。关于用于喷雾干燥的分散体,可以参见DE1090381、DE1219175和DE2135073。DE3049179A1是DE2512238的继续申请,并涉及粉末用于通过热胶凝制备涂料的用途,所述粉末是通过将根据上述文献描述的含水悬浮液形式进行喷雾干燥获得的,其另外含有增塑剂。WO00/05307涉及提供用于药物剂型的涂料和粘合剂组合物,其含有(甲基)丙烯酸酯共聚物,所述共聚物具有含叔氨基的单体基团,其目的是能进行简单的干燥或进一步的含水加工。另外,此文献教导了一种方法,其中(a)(甲基)丙烯酸的C1-C4酯与具有叔铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体形成的共聚物、(b)增塑剂和(c)具有HLB值为至少14的乳化剂一起组合,并且由此通过熔融、倾倒、分布或喷洒制备涂料或粘合剂组合物,其中将共聚物(a)以平均粒径为1-40微米的粉末形式引入。其中所达到的加工性归因于以粉末形式提供具有极小粒径的共聚物(a)。WO02/067906涉及涂料和粘合剂组合物,其与WO00/05307所述的那些相比具有改进的水蒸气渗透性。在这里,使用含有以下组分的混合物制备涂料和粘合剂组合物:(a)(甲基)丙烯酸的C1-C4酯与具有叔铵官能团的其它(甲基)丙烯酸酯单体形成的共聚物,其是平均粒径为1-40微米的粉末形式,(b)具有HLB值为至少14的乳化剂,和(c)C12-C18单羧酸或C12-C18羟基化合物。WO2004/019918描述了涂料和粘合剂组合物,其在组成方面对应于WO00/05307和WO02/067906中所述的那些。根据US6,696,085B2,描述了甲基丙烯酸共聚物类型C用作崩解剂。甲基丙烯酸共聚物类型C是在酸性pH范围内不能溶解的微囊聚合物,但在pH为7时是水溶性的,如在口腔中的那样。除了低的断裂强度(<20N),片剂具有高的易碎性(>7%),并且包含高比例的、约15重量%的粗颗粒状崩解剂。所以,它们具有低的机械强度,并且由于高比例的粗颗粒崩解剂,具有不愉快的沙粒口感。EP88951A2描述了一种使用基于乳液聚合物的水分散涂料组合物涂覆药物的方法,其中所述涂料组合物可以部分地以盐的形式存在。涂料组合物也可以从再分散的粉末获得,其中喷雾干燥和冷冻干燥的方法是在原则上合适的方法。但是,在这方面,也描述了冷冻干燥也可能在合适玻璃化转变温度范围的下限使用。特别描述了通过冷冻干燥获得的粉末或通过喷雾干燥获得的产品含有30%甲基丙烯酸和70%甲基丙烯酸甲酯,其在组成方面具有高的玻璃化转变温度。WO97/42255描述了聚合物粉末的喷雾干燥,这些聚合物粉末能再分散在水溶液中,并通过喷雾干燥含有带有游离酸或游离碱的共聚物,其中在喷雾干燥之前,必须在缓冲剂体系的帮助下调节分散体的pH值。EP262326A2描述了一种制备可再分散的塑性聚合物的方法,其中(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸酯的共聚物具有低于60℃的最低成膜温度和低于150℃的动态玻璃化转变温度,使所述共聚物的水分散体进行喷雾干燥,使得干燥气体的进入温度高于最低成膜温度且低于玻璃化转变温度。WO2009/016258描述了制备基于甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙基酯的阳离子聚合物的含水聚合物分散体(如本发明使用的那些)的方法,及其用于涂覆药物的用途。粉末形式的使用仅仅以非常笼统的方式提到。另外,由于它们的玻璃化转变温度低,所以这些聚合物显示出不利的附聚倾向,所以从加工方面而言需要高的要求。本发明的目的是发现自由流动的粉末膜涂料组合物,其具有在水中的优良再分散性,它们适用于药物剂型,即使在延长的或需要加热的条件下储存时,这些剂型也在释放性能方面没有变化。对于要开发的再分散的涂料组合物而言,一个具体要求是产生具有窄粒径分布的小粒子分散体,并且避免凝结。因此,发现一种从含水聚合物分散体制备粉末涂料组合物的方法,所述含水聚合物分散体含有以下组分:i)作为组分A,可以通过以下单体的自由基聚合获得的聚合物:a)甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙基酯,和b)至少一种选自以下的能自由基聚合的化合物:α,β-烯属不饱和的单羧酸和二羧酸与C1-C8链烷醇形成的酯,其中在所述方法中,将含水聚合物分散体通过在干燥气体存在下的喷雾工艺转化成自由流动的粉末,其中进入喷雾设备的干燥气体的入口温度比聚合物的玻璃化转变温度高至少20℃且比聚合物的最低成膜温度高至少20℃,并且从喷雾设备出来的干燥气体的出口温度保持为40-85℃。根据另一个实施方案,干燥气体的入口温度比聚合物的动态玻璃化转变温度高至少20℃,并且比聚合物的最低成膜温度高至少20℃,并且其中从喷雾设备出来的干燥气体的出口温度保持为40-85℃。优选,进入喷雾设备的干燥气体的入口温度比聚合物的玻璃化转变温度高至少40℃,并且比聚合物的最低成膜温度高至少40℃。根据本发明的一个实施方案,干燥气体的入口温度比聚合物的动态玻璃化转变温度高至少20℃,和比聚合物的动态玻璃化转变温度高至少40℃,并且比聚合物的最低成膜温度高至少40℃。根据另一个实施方案,和/或比动态玻璃化转变温度高至少40℃。对于所有上述实施方案,干燥气体的出口温度优选是45-70℃。根据另一个优选实施方案,向自由流动粉末的转化是通过附聚喷雾干燥进行的。根据另一个优选实施方案,聚合物在喷雾工艺之前或之后被酸部分地中和。另一个实施方案涉及在其它聚合物和/或其它助剂的存在下进行喷雾工艺。另外,发现了以此方式获得的粉末作为药物涂料组合物的用途。优选,涂料组合物是通过再分散在水中获得的,其中通过喷雾工艺得到的粉末使用低剪切搅拌装置在至多1000rpm的转速下进行再分散。惊人的是,还可以使用转速>5000rpm的高剪切分散装置。这可以根据本发明在再分散期间形成的细粒子不会附聚和不会形成凝结的情况下进行。在本发明中的自由流动粉末表示在根据DINISO4324使用Pfrengle设备在没有搅拌辅助的情况下检测流动性时,粉末自由和完全地流出管道。用于所述喷雾工艺的涂料组合物是基于含水聚合物分散体,所述含水聚合物分散体是通过含有以下组分的单体混合物M)在含水介质中在至少8的pH下进行自由基乳液聚合获得的:a)甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙基酯,和b)至少一种选自以下的能自由基聚合的化合物:α,β-烯属不饱和的单羧酸和二羧酸与C1-C8链烷醇形成的酯。含水聚合物分散体形式的涂料组合物优选不含额外的有机溶剂。根据本发明,涂料组合物用于制备药物剂型,后者要在腹部的酸性环境中快速地释放。也就是说,本发明的涂料能溶于胃液中。在这方面,快速释放表示在60分钟之后,至少80%的活性成分已经被释放。根据本发明获得的涂料不需要能在口腔和喉咙中在唾液的中性或基本上中性的环境中溶解。本发明的涂料组合物可以用于掩盖味道或用于防止水分。涂料的水蒸气渗透性非常低,所以对水分敏感的活性成分得到保护。关于通过自由基乳液聚合制备聚合物,可以参见WO2009/016528,其中详细描述了关于制备和组合物的制备方法和优选实施方式。在本发明方法的一个特别优选的实施方案中,使用的聚合物分散体是从含有以下组分的单体混合物M)获得的:-基于用于聚合的单体总重量计,43-47重量%的甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙基酯a),和-基于用于聚合的单体总重量计,53-57重量%的至少一种化合物b),尤其是甲基丙烯酸甲酯。根据凝胶渗透色谱法检测,在分散体中存在的聚合物优选具有平均分子量Mw是在30,000-500,000g/mol的范围内,特别优选60,000-140,000g/mol,尤其是80,000-120,000g/mol。在分散体中存在的聚合物Pd)优选具有在40-60范围内的K值(根据Fikentscher对于在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的1%浓度溶液检测)。通过DSC“差示扫描量热法”检测的玻璃化转变温度TG优选在40-70℃的范围内,特别优选52-62℃。其中,先将样品加热到150℃,然后快速地从150℃冷却。玻璃化转变温度的检测是在20°K/min的加热速率下进行的。最低成膜温度是根据DINISO2115所述的方法检测的,并且在40-70℃的范围内,优选50-65℃。此方法的检测精度是在+/-5℃的范围内。在分散体中存在的聚合物是基本上无规的共聚物。在聚合物分散体中存在的聚合物粒子的平均粒子直径(通过超离心分分析法检测)优选是70-200nm,特别优选80-150nm,尤其是90-120nm。粒径分布优选是基本上单模态的。本发明分散体的LT值,对于在水中的0.01%浓度的分散体检测(2.5cm比色杯,白光),优选是至少70%,特别优选至少80%。透光率的检测例如参见DieterDistler,Polymerdispersionen[含水聚合物分散体],Wiley-VCH(1999),第40页。根据本发明用于喷雾工艺的分散体的固含量优选是10-50重量%,特别优选20-40重量%。在通过超滤预先提纯分散体的情况下,根据本发明使用的分散体优选在超滤之前和之后具有在这些范围内的固含量。当然也可以将稀的聚合物分散体通过在喷雾工艺之前超滤来浓缩。根据本发明用于掩盖味道的可再分散的聚合物粉末具有在水中的固含量为20重量%,低粘度优选小于300mPas,特别优选小于200mPas,尤其是小于100mPas(通过布氏粘度计在20℃和100s-1下检测的值)。这些粘度对于许多应用而言是尤其重要的。根据本发明,含水聚合物分散体向粉末的转化是通过喷雾工艺进行的。合适的喷雾工艺在原则上是喷雾干燥,附聚喷雾干燥,喷雾造粒(喷雾流化床干燥)或喷雾附聚。下述对于进行雾化和干燥所述的条件表示可以在原则上进行的喷雾工艺的所有实施方案,不论是常规的喷雾干燥、喷雾造粒或附聚喷雾干燥。雾化优选作为水力学雾化进行,这是由于液体压力或经由喷嘴的空气压力,例如单物质或多物质喷嘴,或经由雾化盘进行。合适的喷雾设备是常规的喷雾塔,向其中引入要雾化的聚合物分散体。所获得的聚合物粉末可以在下端排出,并在下游旋风分离器中从干燥气体水蒸气分离出来。可以使用的干燥气体是空气或惰性气体,例如氮气、氩气或氦气。干燥气体可以被同向或逆向地引入通过喷雾设备的雾化作用产生的液滴中。干燥气体优选同向地使用。干燥气体的入口温度保持比聚合物的玻璃化转变温度高至少20℃、优选高至少40℃,并且根据一个实施方案,也比聚合物的动态玻璃化转变温度高至少20℃、优选高至少40℃,并且比聚合物的最低成膜温度高至少20℃、优选高至少40℃。进入喷雾设备的干燥气体的入口温度特别优选保持为100-140℃,从喷雾设备出来的干燥气体的出口温度保持为45-70℃。非常特别优选,进入喷雾设备的干燥气体的入口温度保持为110-130℃,从喷雾设备出来的干燥气体的出口温度特别优选保持为50-60℃。干燥气体的出口温度非常特别优选在与最低成膜温度相差+/-5℃的相同范围内。水在喷雾设备中的蒸发可以在大气压下或在0.06-0.12Mpa的压力下进行。在进行喷雾工艺时,也可以向含水聚合物分散体加入聚合物喷雾助剂,例如聚乙烯基醇,聚乙烯基醇和由聚乙二醇作为接枝基底和聚乙烯基醇作为侧链形成的接枝共聚物的混合物(可作为KollicoatProtect商购),聚乙烯基吡咯烷酮,烷基化和/或羟基烷基化的纤维素,淀粉衍生物,木质素磺酸盐,聚丙烯酸或聚丙烯酰胺。这些喷雾助剂的合适用量是0.1-30重量%,优选1-10重量%,基于固含量计。此外,也可以向含水聚合物分散体加入抗结块剂。合适的抗结块剂是例如硅酸铝,例如膨润土,以及高岭土,胶态二氧化硅,沉淀二氧化硅,硅藻土,碳酸钙,二氧化钛,氧化锌,硅酸镁,例如滑石,或磷酸三钙。这些抗结块剂的合适用量是0.1-15重量%,优选0.5-5重量%,基于固含量计。原则上,也可以向含水聚合物分散体加入常规的涂料助剂。合适的助剂可以是:芳香物质,改进味道的物质,甜味剂(糖、糖醇、甜味剂例如天冬氨酸,糖精-Na,环氨酸钠),助流剂,润湿剂,脱模剂,抗粘剂,稳定剂,抗氧化剂,成孔剂,中和剂,珠光剂,染料,颜料,消毒剂或防腐剂,增稠剂或增塑剂。合适的助剂例如参见Fiedler,H.P.LexikonderHilfsstoffefürPharmazie,KosmetikundangrenzendeGebiete[用于药物、化妆品和相关领域的助剂指南],第4版,Aulendorf:ECV-Editio-Cantor-Verlag,1996。如上所述,本发明的一个实施方案涉及常规的喷雾干燥,在此期间,要干燥的含水聚合物分散体被雾化和在干燥气体的气体料流中干燥,并且以此方式被转化成粉末形式。根据另一个实施方案,向粉末的转化可以通过喷雾造粒进行。为此目的,要干燥的含水聚合物分散体也被雾化,并且所产生的粒子随后在流化床中与作为初始装料加入的种子粒子接触。由于这导致种子粒子与含水聚合物分散的液滴接触,所以种子粒子生长得到更大的颗粒,同时形成在用作种子物质的粒子周围的洋葱剥离型结构。根据本发明的一个优选实施方案,向粉末形式的转化是在附聚喷雾干燥的帮助下进行。在这里,聚合物分散体在上述喷雾塔中雾化,而从干燥区除去的细粉同时被吹入雾化区,在雾化区中,含水聚合物分散体以细液滴的形式存在。细粉粒子粘结在一起,得到具有黑莓型结构的较大附聚体。另外,也可以连接流化床,其中所形成的粒子的水含量可以进一步降低。所得的附聚体可以具有150-1000微米的粒径,优选200-500微米。在此实施方案中,入口温度也选择比玻璃化转变温度高至少20℃,优选高至少40℃,并且根据一个实施方案,也比聚合物的动态玻璃化转变温度高至少20℃、优选高至少40℃,并且比聚合物的最低成膜温度高至少20℃、优选高至少40℃,并且从喷雾设备出来的干燥气体的出口温度选择为40-85℃,优选为40-70℃。优选,进入喷雾设备的干燥气体的入口温度保持为100-140℃,从喷雾设备出来的干燥气体的出口温度保持为45-70℃。特别优选,进入喷雾设备的干燥气体的入口温度保持为110-130℃,从喷雾设备出来的干燥气体的出口温度保持为50-60℃。通过喷雾附聚获得的黑莓型结构是基本上不含粉尘的,并且在再分散时显示特别有利的行为。在上述所有实施方案中,可以在喷雾工艺期间向喷雾塔吹入喷雾助剂,例如硅酸铝,例如膨润土,高岭土,胶态二氧化硅,沉淀二氧化硅,硅藻土,碳酸钙,二氧化钛,氧化锌,硅酸镁例如滑石,或磷酸三钙,其用量是0.1-15重量%,优选0.5-5重量%,基于聚合物粉末计。残余溶剂含量通常不超过5重量%,基于粉末的固含量计。总之,通过喷雾工艺形成的粉末的粒径是通过具体方案控制的。在常规喷雾干燥的情况下,可以达到10-150微米的平均粒径。在喷雾造粒的情况下,例如喷雾流化床干燥,可以达到150-1000微米的较大粒径。在附聚喷雾干燥的情况下,可以达到150-1000微米的粒径。根据另一个实施方案,向聚合物加入酸。优选,酸的添加量使得碱性基团部分地以酸性盐的形式存在。优选1-20摩尔%、特别优选2-15摩尔%的碱性基团被中和。这可以在喷雾干燥之前或之后进行。因此,例如酸可以在喷雾干燥之前加入含水聚合物分散体中。根据另一个实施方案,酸也可以在再分散之前或期间加入。如果酸的引入是在喷雾干燥之前进行,则可以通过常规工艺将酸搅拌加入水分散体中。在喷雾干燥之后加入酸的情况下,酸向聚合物粉末的引入进行使得首先通过简单搅拌器将聚合物粉末粗略预分散在水中,然后加入酸并且通过进一步搅拌实现完全的再分散。再分散是十分快速的,所以即使在10分钟之后,也存在细碎的分散物。在一个改进的工序中,也可以先将酸作为初始装料加入水中,并且在搅拌下向其中加入聚合物粉末。也可以先混合聚合物粉末和酸,并将此粉末混合物引入水中。合适的酸是无机酸或酸性盐,例如碳酸(注射二氧化碳),碳酸氢铵,碳酸氢钠,盐酸,硫酸或磷酸,或磷酸盐,例如磷酸二氢钠。也合适的是有机酸,例如酒石酸、柠檬酸、乳酸、乙二醇酸、苹果酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、天冬氨酸、谷氨酸、戊烯二酸或其它生理相容性的酸。基于天然和/或合成基底的聚合物酸当然也是可能的。所述酸适用于所有上述实施方案。根据本发明的另一个实施方案,使用能在喷雾工艺条件下分解或蒸发的酸。根据此实施方案,聚合物在喷雾工艺之前和期间以中和或部分中和的形式存在,而在所得粉末中再次存在游离的碱性形式。要在各种情况下使用的酸的重量百分比用量是通过特定分子量和上述所需的中和度控制的。优选,用酸的处理进行使得含水分散体、粉末或水再分散的粉末的pH在5-9的范围内。特别优选,酸或酸性盐的加入使得含水分散体、粉末或水再分散的粉末的pH在6-8的范围内。涂料组合物可以例如通过将根据本发明获得的聚合物粉末充分混合或再分散以得到含水聚合物分散体来制备,其中优选加入至少一种其它助剂。根据一个优选实施方案,在喷雾工艺期间或之后将二氧化硅加入所得的聚合物粉末中。合适的额外助剂可以是:芳香物质,改进味道的物质,甜味剂(糖、糖醇、甜味剂例如天冬氨酸,糖精-Na,环氨酸钠),助流剂,润湿剂,脱模剂,抗粘剂,稳定剂,抗氧化剂,成孔剂,中和剂,珠光剂,染料,颜料,消毒剂或防腐剂,增稠剂,增塑剂等。这些物质例如参见Fiedler,H.P.LexikonderHilfsstoffefürPharmazie,KosmetikundangrenzendeGebiete[用于药物、化妆品和相关领域的助剂指南],第4版,Aulendorf:ECV-Editio-Cantor-Verlag,1996。根据本发明的一个实施方案,在水中再分散之前将基于甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙基酯的聚合物粉末研磨以制备涂料组合物。这种研磨也可以在所述额外助剂的存在下进行。助剂的常规用量在每种情况下是0-70重量%,优选0-60重量%,尤其是1-50重量%,基于涂料组合物的固体总重量计。但是,从本发明粉末获得的涂料组合物也可以以粉末形式施用到药物剂型上。施用也可以以含水形式通过造粒、倾倒、分布或通过喷雾施用进行。优选,施用是作为通过再分散获得的含水聚合物分散体进行的。原则上,任何分散装置适用于再分散。在这方面,再分散优选在施加低剪切力的情况下进行,优选通过刮刀、推进器、锚式搅拌器或相当的搅拌工具进行。本发明的聚合物粉末从而自发和快速地再分散。聚合物粉末在水中的再分散通常在10分钟内完成。用于涂覆施用的其它组分可以加入这些已经再分散的制剂中。这些组分特别是增塑剂,例如柠檬酸三乙基酯、柠檬酸三丁基酯、癸二酸二乙基酯、癸二酸二丁基酯、乙酰基柠檬酸三乙基酯。惊人的是,细碎的分散液也能经受非常高的剪切力,例如在转子-定子装置中,其也称为Ultra-turrax或胶体研磨机。高剪切力的引入是在转子-定子装置中经由装置的旋转数目调节的。优选,再分散在分散装置的帮助下在<5000rpm下进行。此过程是特别有利的,如果其它粗颗粒添加剂或附聚的添加剂另外必须引入分散体的话,这导致必须进行特定的粉碎。因此可以省去这些添加剂在水中的单独粉碎和随后向再分散的聚合物粉末中的添加。在一个具体实施方案中,根据本发明可再分散的聚合物粉末与其它常规涂料组分和/或上述添加剂混合,从而制备所谓的即用型制剂,其含有所有所需的涂料成分。这些是以粉末或颗粒形式存在的。使用者仅仅需要将它们搅拌入水中以产生可即时喷雾的悬浮体。这些即用型制剂是通过将这些成分干混、研磨、压实或使用造粒液体造粒、随后进行干燥步骤制备的。尤其是,可以以此方式引入帮助再分散的酸或酸性盐。除非另有说明,在本发明中关于粉末平均粒径的在微米级别的所有数据是通过光散射法检测的体积平均粒子直径(d4,3值)。本发明的涂料组合物可以另外含有至少一种其它聚合物组分。在这方面,可以使用至少两种分散体的混合物,至少一种分散体和至少一种溶液的混合物,至少一种分散体和至少一种粉末的混合物,至少两种粉末的混合物等。本发明的涂料组合物适用于原则上任何所需药物活性成分的剂型,其可以优选以分离或受保护的形式给药,例如抗抑郁药,β受体阻断剂,抗糖尿病药,镇痛药,消炎药,抗风湿药,抗低血压药,抗高血压药,精神活性药,镇定药,止吐药,肌肉松弛剂,糖皮质激素,用于治疗溃疡性结肠炎或Crohn′s疾病的药物,抗过敏药,抗生素,抗癫痫药,抗凝集剂,抗真菌剂,镇咳药,动脉硬化制剂,利尿剂,酶,酶抑制剂,痛风治疗剂,激素及其抑制剂,强心苷,免疫治疗剂和影响因子,泻药,抗血脂剂,胃肠治疗剂,抗偏头痛剂,矿物物质制剂,耳科制剂,用于治疗帕金森病的制剂,甲状腺治疗剂,解痉药,血小板附聚抑制剂,维生素,细胞转移抑制剂,植物药,化疗制剂,保健食品,维生素,胡萝卜素和氨基酸。合适的活性成分的例子是:阿卡波糖,非淄体抗炎药,强心苷,乙酰基水杨酸,抗病毒剂,阿克拉霉素,阿昔洛韦,顺铂,放线菌素,α-和β-交感神经,别嘌醇,阿洛斯琼,前列地尔,前列腺素,金刚胺,盐酸氨溴素片,氨氯地平,甲氨蝶呤,5-氨基水杨酸,阿米替林,阿莫西林,阿那曲唑,阿替洛尔,阿伐他汀,硫唑嘌呤,巴柳氮,倍氯米松,倍他司汀,苯扎贝特,比卡鲁胺,地西泮和地西泮衍生物,布地奈德,丁苯羟酸,丁丙诺啡,美沙酮,钙盐,钾盐,镁盐,坎地沙坦酯,卡马西平,卡托普利,头孢菌素,西乐葆,西替利嗪,鹅去氧胆酸,熊去氧胆酸,茶碱和茶碱衍生物,胰蛋白酶,西咪替丁,克拉霉素,克拉维酸,克林霉素,氯丁替诺,可乐定,复方新诺明,可待因,咖啡因,维生素D和维生素D衍生物,考来烯胺,色甘酸,香豆素和香豆素衍生物,半胱氨酸,阿糖胞苷,环磷酰胺,环孢素,环丙孕酮,阿糖胞苷,达哌唑,去氧孕烯,地奈德,双肼屈嗪,地尔硫卓,麦角生物碱,晕海宁,二甲基亚砜,二甲硅油,双嘧达莫,多潘立酮和多潘立酮衍生物,多奈哌齐,多巴胺,多沙唑嗪,多柔比星,多西拉敏,达哌唑,苯二氮卓,双氯芬酸,糖苷抗生素,去甲丙咪嗪,益康唑,ACE抑制剂,依那普利,麻黄素,肾上腺素,依波汀和依波汀衍生物,吗啡,钙拮抗药,伊立替康,莫达非尼,奥利司他,肽抗生素,苯妥因,利鲁唑,利塞膦酸盐,西地那非,托吡酯,大环内酯类抗生素,恩索美拉唑,雌激素和雌激素衍生物,孕激素和孕激素衍生物,睾酮和睾酮衍生物,雄激素和雄激素衍生物,乙柳酰胺,依托芬那酯,依托贝特,非诺贝特,益多酯,依托泊苷,泛昔洛韦,法莫替丁,非洛地平,非诺贝特,芬太尼,芬替康唑,旋转酶抑制剂,氟康唑,氟达拉滨,氟桂利嗪,氰尿嘧啶,氟西汀,氟比洛芬,布洛芬,氟他胺,氟伐他汀,促卵泡素,福莫特罗,磷霉素,利尿磺胺,夫西地酸,加兰他敏,加洛帕米,更替洛韦,吉非罗齐,庆大霉素,银杏,圣约翰草,格列苯脲,作为口服降血糖药的脲衍生物,胰高血糖素,葡糖胺和葡糖胺衍生物,谷胱甘肽,甘油和甘油衍生物,丘脑下部激素,卡舍瑞林,胍乙啶,卤泛群,氟哌丁苯,肝素和肝素衍生物,透明质酸,肼苯哒嗪,氢氯噻嗪和氢氯噻嗪衍生物,水杨酸盐,羟嗪,去甲柔红霉素,异环磷酸酰胺,丙咪嗪,吲哚美辛,吲哚拉明,胰岛素,干扰素,碘和碘衍生物,异康唑,异丙基肾上腺素,葡糖醇和葡糖醇衍生物,伊曲康唑,酮康唑,酮洛芬,酮替芬,拉西地平,兰索拉唑,左旋多巴,左美沙酮,甲状腺激素,硫辛酸和硫辛酸衍生物,赖诺普利,马来酸麦角乙脲,洛非帕明,洛莫司汀,洛哌丁胺,氯雷他定,马普替林,甲苯咪唑,美贝维林,美克洛嗪,甲芬那酸,甲氟喹,美洛昔康,甲吲洛尔,甲丙氨酯,美洛培南,美沙拉嗪,甲琥胺,安乃近,二甲双胍,甲氨蝶呤,哌醋甲酯,甲泼尼龙,美噻吨,甲氧氯普胺,美托洛尔,甲硝唑,米安色林,咪康唑,米诺环素,米诺地尔,米索前列醇,丝裂霉素,咪唑斯汀,莫西普林,吗啡和吗啡衍生物;月见草,纳布啡,纳洛酮,痛辛定,萘普生,那可汀,纳他霉素,新斯的明,尼麦角林,尼克拉明,硝苯地平,尼氟酸,尼莫地平,尼莫唑,尼莫司汀,尼索地平,肾上腺素和肾上腺素衍生物,诺氟沙星,诺氟胺砜(novaminesulfone),那可定,制霉菌素,氧氟沙星,奥氮平,奥沙拉秦,奥美拉唑,奥莫康唑,恩丹西酮,奥利司他,奥司他韦,奥沙西罗,苯唑西林,奥西康唑,羟甲唑啉,泮托拉唑,对乙酰氨基酚,帕罗西汀,喷昔洛韦,口服青霉素,喷他佐辛,己可碱,己酮可可豆碱,羟哌氯丙嗪,杜冷丁,植物提取物,安替比林,苯吡胺,巴比土酸衍生物,苯基丁氮酮,苯妥因,哌迷清,吲哚洛尔,哌嗪,吡拉西坦,哌仑西平,吡贝地尔,吡罗昔康,普拉克索,普伐他汀,哌唑嗪,普鲁卡因,普马嗪,丙哌维林,普萘洛尔,异丙安替比林,前列腺素,丙硫异烟胺,丙羟茶碱,奎的平,喹那普利,喹普利拉,雷米普利,雷尼替丁,茶丙喘宁,利血平,三氮唑核苷,利福平,利培酮.,利托那韦,罗匹尼罗,罗西格列酮,罗沙替丁,罗红霉素,鲁斯可皂苷元,芸香苷和芸香苷衍生物,沙巴藜芦,沙丁胺醇,沙美特罗,东莨菪碱,司来吉兰,舍他康唑,舍吲哚,舍曲林,硅酸盐,辛伐他汀,谷甾醇,索他洛尔,司谷氨酸,帕氟沙星,壮观霉素,螺旋霉素,螺普利,螺内酯,司他夫定,链霉素,硫糖铝,舒芬太尼,舒巴坦,磺酰胺,柳氮磺吡啶,舒必利,舒他西林,磺斯安,舒马曲坦,氯琥珀胆碱,他克林,他克莫司,他林洛尔,他莫昔芬,滔罗定,他扎罗汀,替加色罗,羟基安定,替尼泊甙,替诺昔康,特拉唑嗪,特比萘芬,特布他林,特非那定,特利加压素,特他洛尔,四环素,四氢唑林,可可碱,茶碱,布提嗪(butizine),甲巯咪唑,吩噻嗪,噻替派,噻加宾,硫必利,丙酸衍生物,噻氯匹啶,噻吗洛乐,替硝唑,噻康唑,硫鸟嘌呤,噻克索酮,替瑞酰胺,替扎尼定,苯甲唑啉,甲苯磺丁脲,托卡朋,托萘酯,甲哌酮,拓扑替康,托拉塞米,抗雌性素,曲马多,萘胺唑啉,群多普利,反苯环丙胺,唑嘧胺,曲唑酮,曲安奈德和曲安奈德衍生物,氨苯蝶啶,三氟哌多,曲氟尿苷,甲氧苄啶,曲米帕明,派立苯沙明,曲普利定,曲磷胺,曲金刚胺,氨基丁三醇,托帕派(tropalpine),曲克芦丁,妥洛特罗,酪胺,克菌定,乌拉地尔,熊去氧胆酸,鹅去氧胆酸,伐昔洛韦,伐地昔布,丙戊酸,万古霉素,维库氯铵,文拉法辛,维拉帕米,阿糖腺苷,氨己烯酸,维路沙嗪,长春碱,长春胺,长春新碱,长春地辛,长春瑞滨,长春西汀,维喹地尔,华法林,烟酸占替诺,希帕胺,扎鲁司特,扎西他滨,扎那米韦,齐多夫定,佐米曲普坦,唑吡坦,佐匹克隆,佐替平等。如果需要的话,活性成分也可以以它们的药物可接受的盐或衍生物的形式使用,并且在手性活性成分的情况下,可以以旋光异构体和外消旋体或非对映异构体混合物的形式使用。如果需要的话,本发明的组合物也可以含有两种或更多种的药物活性成分。根据本发明,涂料组合物可以用于涂覆挤出物、微型片剂、胶囊、软胶囊、颗粒、丸粒、微型丸粒、微胶囊、纳米胶囊或晶体。关于剂型的生产,已被涂覆的颗粒、丸粒、微型丸粒、微胶囊、晶体可以与合适的助剂混合,并压实得到片剂,其在口腔的含水环境中崩解并再次释放出被涂覆的细形状制品。在这方面十分重要的是所谓的可口服分散剂,即在短时间内在口中崩解、并且释放出掩盖味道的小型制品的那些片剂。此外,涂料组合物也可以有利地用于涂覆片剂。能通常带来不利的苦味并且能有利地根据本发明配制的活性成分的类别和物质是例如:镇痛剂和风湿病药,例如对乙酰胺基酚,双氯芬酸,醋氯芬酸,布洛芬,酮洛芬,氟比洛芬,乙酰基水杨酸,左醋美沙朵和羟考酮;精神活性药,例如异丙嗪,多奈哌齐,莫达非尼,奈法唑酮,瑞波西汀,舍吲哚和舍曲林;抗生素,例如红霉素,罗红霉素,克拉霉素,格雷沙星,环丙沙星,左旋氧氟沙星,帕氟沙星,曲氟沙星和奈韦拉平;β阻断剂,例如普萘洛尔,美托洛尔,比索洛尔和奈必洛;降血糖药,例如二甲双胍,米格列醇和瑞格列奈;H1抗组织胺药,例如苯海拉明,非索非那定和咪唑斯汀;H2抗组织胺药,例如西咪替丁,法莫替丁,罗沙替丁,尼扎替丁,噻氯匹啶,西替利嗪和雷尼替丁;维生素,例如硝酸硫胺和硫酸奎尼丁,盐酸氨普立糖,盐酸假麻黄碱,西地那非,托吡酯,格拉司琼,瑞巴派特,盐酸奎宁,等。这些活性成分的各种盐也可以相应地配制。本发明聚合物在pH大于6时的不溶性和在pH低于6时的快速溶解性带来了特殊的味道掩盖效果。也就是说,在唾液(pH:7.2)中,相应的涂覆形式能长时间稳定,并且在苦味药物和口腔粘液之间没有接触,但是在pH为1-5的腹部中非常快速地释放活性成分。溶解在这里十分快速,使得在作用开始时与未涂覆的形式时没有区别。一般,本发明聚合物的膜涂料在5分钟内在胃液中溶解,而在pH为7.2的磷酸盐缓冲剂中,它们能稳定2小时。惊奇的是,膜涂料也在pH为4.5的介质中较快速地溶解,这意味着由其形成的给药形式即使在抗酸性病人或经过抗酸处理的病人时也能快速起作用。这些涂料组合物的特殊施用性能也在转化成粉末和粉末的再分散之后得到保持。惊奇的是,在本发明方法的帮助下,可以将含水聚合物分散体转化成自由流动粉末,且不会导致较大的附聚和在喷雾设备中的沉积物。对于本领域技术人员而言也惊奇的是,附聚喷雾干燥能十分有利地进行。此技术的可应用性是特别令人惊奇的,这是因为在附聚喷雾干燥期间,在喷雾喷嘴前面再次吹入细粉末粒子,因此实现与热引入空气的接触,并且保持可分散。在现有技术中关于干燥方法或干燥气体的温度控制方面,这是本领域技术人员无法预见的。也惊奇的是,再分散的细碎分散体能经受高剪切力的使用,这是因为本领域技术人员将一般预期到分散体会在剪切力作用下凝结。这是因为已经公知的是细碎的分散体对于高剪切应力是非常敏感的。因此,本发明方法获得了聚合物粉末,其具有优良的粒径分布和优良的施用性能,例如可流动性。当用于制备涂料组合物时,这些粉末能非常有利地再分散以得到细碎的分散体。在再分散物的粒径和初始分散体的粒径之间仅仅有小的差别。实施例使用的缩写:玻璃化转变温度:Tg所有%数据是重量%。聚合物的制备有利地根据WO2009/16258的实施例1所述进行。聚合物A:甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸二乙基氨基乙基酯,重量比为60:40,K值为50,Tg为62℃聚合物B:甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸二乙基氨基乙基酯,重量比为55:45,K值为49,Tg为57℃聚合物C:甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸二乙基氨基乙基酯,重量比为53:47,K值为52,Tg为55℃K值是在NMP中的0.1%浓度溶液中检测的。聚合物作为30重量%含水分散体使用,pH为9+/-0.3。初级分散体的平均粒径是128nm、127nm和131nm。玻璃化转变温度是通过DSC在20°K/min的加热速率下检测的。最低成膜温度对应于在+/-5℃的检测精度范围内的Tg。当检测粉末的平均粒径时,(d4,3)值是通过光散射法使用MalvernMastersizer2000检测的。当通过光散射法检测再分散的粉末的平均粒径时,所述值是使用“MalvernZetasizernano-s”作为强度平均值检测的。实施例1将具有30%固含量的聚合物B的1000ml水分散体在搅拌下与72.9ml的1摩尔盐酸混合。这对应于中和度为10摩尔%。这种部分中和的分散体在FSD喷雾塔中进行喷雾干燥,雾化是经由1.2mm双物料喷嘴在2.5巴的雾化压力下进行的。入口空气温度是109℃,出口空气温度为54℃。细级分在喷雾干燥期间分离出来并再次在喷雾喷嘴前方吹入,从而获得平均粒径为180μm的喷雾干燥的粒子。喷雾干燥后的产品通过使用螺旋桨搅拌器搅拌15分钟在水中再分散,得到固含量为20%的喷雾悬浮液。通过光散射法测得粒径为128nm。实施例2将具有30%固含量的聚合物A的1000ml水分散体在喷雾塔中进行喷雾干燥。雾化是经由1.2mm双物料喷嘴在3.0巴的雾化压力下进行的。干燥气体在喷雾干燥器的进入区域中以正切方式加入,并且在旋风分离器中分离出干燥的产品。入口空气温度是108℃,出口空气温度为57℃。粉末的平均粒径是30μm。将100g的喷雾干燥后的产品加入900ml水中,在所述水中已经预先溶解2.55g的琥珀酸。此制剂使用螺旋桨搅拌器搅拌20分钟。通过光散射法测得粒径为135nm。实施例3将具有30%固含量的聚合物A的1000ml水分散体在喷雾塔中进行喷雾干燥。雾化是经由1.2mm双物料喷嘴在3.0巴的雾化压力下进行的。干燥气体在喷雾干燥器的进入区域中以正切方式加入,并且在旋风分离器中分离出干燥的产品。入口空气温度是110℃,出口空气温度为59℃。粉末的平均粒径是32μm。将150g的喷雾干燥后的产品加入850ml水中,此制剂使用Ultra-turrax在12000rpm下处理20分钟。通过光散射法测得粒径为270nm。实施例4将具有30%固含量的聚合物B的1000ml水分散体在搅拌下与36.5ml的1摩尔盐酸混合。这对应于中和度为5摩尔%。这种部分中和的分散体在FSD喷雾塔中进行喷雾干燥,雾化是经由1.2mm双物料喷嘴在3.0巴的雾化压力下进行的。入口空气温度是130℃,出口空气温度为59℃。细级分在喷雾干燥期间分离出来并再次在喷雾喷嘴前方吹入,从而获得平均粒径为200μm的喷雾干燥的粒子。在喷雾工艺期间,向塔中吹入用量为0.5%的BET表面积为200m2/g的胶态二氧化硅,基于聚合物粉末的总质量计。喷雾干燥后的产品通过使用螺旋桨搅拌器搅拌15分钟在水中再分散,得到固含量为20%的喷雾悬浮液。通过光散射法测得粒径为130nm。实施例5将具有30%固含量的聚合物C的1000ml水分散体在搅拌下与1.31g的丙二酸混合。这对应于中和度为5摩尔%。这种部分中和的分散体在FSD喷雾塔中与200ml的40%浓度的滑石悬浮体混合并进行喷雾干燥,雾化是经由1.2mm双物料喷嘴在3.0巴的雾化压力下进行的。入口空气温度是135℃,出口空气温度为61℃。细级分在喷雾干燥期间分离出来并再次在喷雾喷嘴前方吹入,从而获得平均粒径为210μm的喷雾干燥的粒子。喷雾干燥后的产品通过使用螺旋桨搅拌器搅拌15分钟在水中再分散,得到固含量为20%的喷雾悬浮液。通过光散射法测得聚合物粒子的粒径为141nm。实施例6将具有30%固含量的聚合物B的1000ml水分散体在搅拌下与200g水、100g滑石、20g的红色氧化铁和10g聚乙烯醇和36.5ml的1摩尔盐酸混合。此制剂使用Ultra-turrax在12000rpm下均化20分钟,然后在FSD喷雾塔中进行喷雾干燥,雾化是经由1.2mm双物料喷嘴在3.0巴的雾化压力下进行的。入口空气温度是138℃,出口空气温度为62℃。细级分在喷雾干燥期间分离出来并再次在喷雾喷嘴前方吹入,从而获得平均粒径为220μm的喷雾干燥的粒子。喷雾干燥后的产品通过使用螺旋桨搅拌器搅拌30分钟在水中再分散,得到固含量为20%的喷雾悬浮液。通过光散射法测得聚合物粒子的粒径为133nm。实施例7将具有30%固含量的聚合物B的1000ml水分散体在搅拌下与15g聚乙烯醇、6g多库酯钠和3g胶态二氧化硅混合。此分散体在FSD喷雾塔中进行喷雾干燥,雾化是经由1.2mm双物料喷嘴在3.0巴的雾化压力下进行的。入口空气温度是105℃,出口空气温度为48℃。细级分在喷雾干燥期间分离出来并再次在喷雾喷嘴前方吹入。在喷雾工艺期间,向塔中吹入用量为1.0%的BET表面积为200m2/g的胶态二氧化硅,基于聚合物粉末的总质量计。在与喷雾塔直接连接的流化床中,粉末在45℃下进行后干燥。喷雾干燥的粒子具有为210μm的平均粒径。喷雾干燥后的产品通过使用螺旋桨搅拌器搅拌20分钟在水中再分散,得到固含量为15%的喷雾悬浮液。通过光散射法测得粒径为170nm。实施例8将3.5g的磷酸二氢钠溶解在具有30%固含量的聚合物A的1000ml水分散体中,然后在喷雾塔中进行喷雾干燥。雾化是经由1.2mm双物料喷嘴在3.0巴的雾化压力下进行的。干燥气体按照正切方式引入喷雾干燥器的入口区中,并且在旋风分离器中分离出干燥后的产物。入口空气温度是115℃,出口空气温度为55℃。平均粒径是35μm。此制剂通过使用螺旋桨搅拌器搅拌15分钟在水中再分散,得到15%的悬浮液,聚合物粒子的粒径为138nm。实施例9将100g的按照实施例3制备的聚合物粉末与50g的非常细研磨的滑石、4g的靛蓝和2g琥珀酸在Turbula混合器中混合。在此制剂通过使用螺旋桨搅拌器在水中再分散得到15%的悬浮液之后,获得粒径为150nm的聚合物粒子。实施例10按照实施例9制备的制剂与15g的柠檬酸三乙基酯混合,搅拌2小时,并通过喷涂施用到片料芯上。喷雾条件:机械水平转鼓式涂覆器入口空气温度54℃喷雾压力0.2MPa成型空气压力0.1MPa喷雾喷嘴Schlick930/1mm入口空气速率200m3/h喷雾速率30g/min
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