本申请根据35U.S.C.§119(e)要求在2015年7月13日提交的美国非临时专利申请14/797,414和在2014年7月15日提交的美国临时专利申请62/024,555的优先权，将其全部内容引入到本申请中。
技术领域
本申请大体上涉及新颖的作为Rho激酶抑制剂的螺环庚烷及其类似物、含有其的组合物及使用其例如治疗或预防与异常Rho激酶活性有关的病症的方法。
背景技术：
Rho激酶(ROCK)为丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族的成员。ROCK以两种同工型即ROCK1及ROCK2存在(Ishizaki,T.等人,EMBO J.,15:1885-1893(1996))。已鉴定ROCK为RhoA的效应子分子，而RhoA为在多种细胞信号传导路径中发挥关健作用的小GTP结合蛋白(G蛋白)。ROCK及RhoA在各种组织中普遍表达。RhoA/ROCK信号传导路径参与多种细胞功能例如组织、细胞粘附、细胞迁移及细胞分裂(Riento,K.等人,Nat.Rev.Mol Cell Biol,4:446-456(2003))。其亦直接参与调节平滑肌收缩(Somlyo,A.P.,Nature,389:908-911(1997))。RhoA在其受体活化后活化且其又活化ROCK。经活化的ROCK使肌球蛋白轻链磷酸酶的肌球蛋白结合亚基磷酸化，从而抑制所述磷酸酶的活性且引起收缩。血管平滑肌的收缩使血压升高，这导致高血压。
在文献中有相当多的证据表明RhoA/ROCK信号传导路径在由数种血管活性因子启动的信号转导中发挥重要作用，所述血管活性因子为例如血管紧张素II(Yamakawa,T.等人,Hypertension,35:313-318(2000))、尿压素II(Sauzeau,V.等人,Circ.Res.,88:1102-1104(2001))、内皮素-1(Tangkijvanich,P.等人,Hepatology,33:74-80(2001))、血清素(Shimokawa,H.,Jpn.Circ.J.,64:1-12(2000))、去甲肾上腺素(Martinez,M.C.等人,Am.J.Physiol.,279:H1228-H1238(2000))及血小板衍生生长因子(PDGF)(Kishi,H.等人,J.Biochem.,128:719-722(2000))。这些因子中的多种参与心血管疾病的发病机理。
文献中的其它研究[一些研究使用已知的ROCK抑制剂法舒地尔(Asano,T.等人,J.Pharmacol Exp.Ther.,241:1033-1040(1987))或Y-27632(Uehata,M.等人,Nature,389:990-994(1997))]还表明了ROCK与心血管疾病之间的关联。例如，已证实ROCK的表达及活性在自发性高血压大鼠中是提高的，这表明与这些动物中高血压发展的关联(Mukai,Y.等人,FASEBJ.,15:1062-1064(2001))。证实ROCK抑制剂Y-27632(Uehata,M.等人,Nature,同上)在高血压的三种大鼠模型(包括自发性高血压大鼠、肾高血压大鼠及脱氧可的松乙酸盐高血压大鼠模型)中显著降低血压，而在对照大鼠中对血压仅具有轻微作用。这补充说明了ROCK与高血压之间的关联。
其它研究表明了ROCK与动脉粥样硬化之间的关联。例如，ROCK的显性阴性形式的基因转移抑制猪股动脉在泡沫化损伤后的新内膜形成(Eto,Y.等人,Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol,278:H1744-H1750(2000))。在类似的模型中，ROCK抑制剂Y-27632亦抑制大鼠的新内膜形成(Sawada,N.等人,Circulation,101:2030-2033(2000))。在由IL-1β诱发的冠状动脉狭窄的猪模型中，用ROCK抑制剂法舒地尔进行的长期治疗被证实逐渐减小冠状动脉狭窄及促进冠状动脉收缩重塑的消退(Shimokawa,H.等人,Cardiovasc.Res.,51:169-177(2001))。
其它研究表明ROCK抑制剂可用于治疗其它心血管疾病。例如，在大鼠中风模型中，法舒地尔被证实降低梗塞尺寸及神经缺陷(Toshima,Y.,Stroke,31:2245-2250(2000))。ROCK抑制剂Y-27632被证实在Dahl盐敏感性大鼠的充血性心力衰竭模型中改善心室肥大、纤维化及功能(Kobayashi,N.等人,Cardiovasc.Res.,55:757-767(2002))。
其它动物或临床研究表明ROCK参与其它疾病，包括冠状血管痉挛(Shimokawa,H.等人,Cardiovasc.Res.,43:1029-1039(1999))、脑血管痉挛(Sato,M.等人,Circ.Res.,87:195-200(2000))、缺血/再灌注损伤(Yada,T.等人,J.Am.Coll.Cardiol,45:599-607(2005))、肺动脉高压(Fukumoto,Y.等人,Heart,91:391-392(2005))、心绞痛(Shimokawa,H.等人,J.Cardiovasc.Pharmacol,39:319-327(2002))、肾病(Satoh,S.等人,Eur.J.Pharmacol,455:169-174(2002))及勃起功能障碍(Gonzalez-Cadavid,N.F.等人,Endocrine,23:167-176(2004))。
在另一项研究中已证实对RhoA/ROCK信号传导路径的抑制可形成破坏单核细胞产生性迁移的多重竞争性片状伪足(Worthylake,R.A.等人,J.Biol.Chem.,278:13578-13584(2003))。亦已报道Rho激酶的小分子抑制剂能够在体外抑制由MCP-1介导的趋化性(Iijima,H.,Bioorg.Med.Chem.,15:1022-1033(2007))。由于免疫细胞迁移对RhoA/ROCK信号传导路径的依赖性而预期对Rho激酶的抑制亦应该有益于类风湿性关节炎、牛皮癣及炎性肠病等疾病。
上述研究证实了ROCK与心血管疾病、肾病及勃起功能障碍之间的关联，所述心血管疾病包括高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心力衰竭、冠状血管痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、肺动脉高压及心绞痛。鉴于ROCK对平滑肌的经证实的作用，ROCK抑制剂亦可用于涉及平滑肌高反应性的其它疾病，包括哮喘及青光眼(Shimokawa,H.等人,Arterioscler.Thromb.Vase.Biol,25:1767-1775(2005))。另外，Rho激酶已被证实作为用于治疗各种其它疾病的药物靶标，包括呼吸道炎症及高应答性(Henry,PJ.等人,Pulm.Pharmacol Ther.,18:67-74(2005))、癌症(Rattan,R.等人,J.Neurosci.Res.,83:243-255(2006)；Lepley,D.等人,Cancer Res.,65:3788-3795(2005))、纤维化疾病(Jiang,C.等人,Int.J.Mol Scl,13:8293-8307(2012)；Zhou,L.等人,Am.J.Nephrol,34:468-475(2011))及神经病症例如脊髓损伤、阿尔茨海默病、多发性硬化、中风及神经性疼痛(Mueller,B.K.等人,Nat.Rev.Drug Disc,4:387-398(2005)；Sun,X.等人,J.Neuroimmunol,180:126-134(2006))。
对于治疗心血管疾病的新颖药物仍存在尚未满足的医疗需求。在美国心脏协会的心脏病和中风统计的2012年更新(Circulation,125:e2-e220(2012))中报道心血管疾病占美国所有死亡人数的32.8％，其中冠心病占美国所有死亡人数的约1/6。经由这些数字发现美国成年人口的约33.5％为高血压且估计在2010年约660万美国成人患有心力衰竭。因此，尽管多种药物可用于治疗心血管疾病(CVD)，包括利尿剂、β阻断剂、血管收缩素转化酶抑制剂、血管紧张素阻断剂及钙通道阻断剂，但是就许多患者而言，CVD尚未得以很好的控制或对当前的药物耐受。
尽管有很多关于在研ROCK抑制剂的报道(参见例如US 2012/0122842A1、US 2010/0041645A1、US 2008/0161297A1及Hu,E.等人,Exp.Opin.Ther.Targets,9:715-736(2005))，但是法舒地尔为目前唯一的市售ROCK抑制剂。一种静脉内制剂在日本被批准用于治疗脑血管痉挛。仍需要包括ROCK抑制剂在内的新颖疗法来治疗心血管疾病、癌症、神经病、肾病、纤维化疾病、支气管哮喘、勃起功能障碍及青光眼。
技术实现要素：
本申请提供新颖的可用作Rho激酶选择性抑制剂的螺环庚烷、其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
本申请亦提供制备本申请化合物的方法及中间体。
本申请亦提供药物组合物，其包含药用载体及至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
本申请化合物可用于治疗和/或预防与异常ROCK活性有关的病状。
本申请化合物可用在疗法中。
本申请化合物可用于制备用于治疗和/或预防与异常ROCK活性有关的病状的药物。
在另一个方面，本申请涉及治疗心血管或相关疾病的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者给药上述本申请化合物。可被治疗的此类疾病的实例包括例如高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心力衰竭、肾衰竭、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、冠状血管痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、肺高血压、绞痛、勃起功能障碍及肾病。
在另一个方面，本申请涉及治疗涉及平滑肌高反应性的疾病的方法，所述疾病包括哮喘、勃起功能障碍及青光眼，该方法包括向需要此类治疗的患者给药上述本申请化合物。
在另一个方面，本申请涉及治疗至少部分由Rho激酶介导的疾病的方法，所述疾病包括纤维化疾病、肿瘤学、脊髓损伤、阿尔茨海默病、多发性硬化、中风、神经性疼痛、类风湿性关节炎、牛皮癣及炎性肠病，该方法包括向需要此类治疗的患者给药上述本申请化合物。
在其它方面，本申请涉及包含上述化合物的药物组合物、制备上述化合物的方法及在这些方法中使用的中间体。
本申请化合物可单独使用、与其它本申请化合物联用或与一种或多种优选一种至两种其它药物联用。
本申请这些及其它特征将随以下公开而以展开形式阐述。
具体实施方式
I.本申请化合物
在一个方面，本申请尤其提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药：
其中
环A为5至9元二环螺碳环；
环B选自C5-6碳环及5至6元杂环；
-----为任选的键；
M不存在或选自N及CR10；
L选自-(CR4R4)0-1-、-(CR4R4)0-1C(O)-、-OC(O)-、-NR6C(O)-及-NR6-；
R1选自NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳环及-(CR4R4)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的4至15元杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经1-4个R7取代；
R2在每次出现时独立选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-OH、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环及杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R3在每次出现时独立选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环及杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R4在每次出现时独立选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环及杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R5在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环及-(CR6R6)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经1-4个R7取代；
可选择地，R5及R5与和它们连接的氮原子一起形成经1-4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳环及杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
可选择地，R1及R6与和它们连接的氮原子一起形成包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子且经1-4个R7取代的杂环；
R7在每次出现时独立选自H、＝O、NO2、卤素、C1-7烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R8在每次出现时独立选自H、C1-6烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4-烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
可选择地，R8及R8与和它们连接的氮原子一起形成经0-4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个Rb取代；
R10选自H及C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；可选择地，Ra及Ra与和它们连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基及杂环经0-4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc，其中所述烷基及烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的5至6元杂环，其中每个环部分经0-2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立选自0、1、2、3及4；且
p在每次出现时独立选自0、1及2。
根据本申请一个具体实施方案，环A对应于7元二环螺碳环即螺[3.3]庚-2基。
根据本申请另一个具体实施方案，环B对应于6元碳环或杂环；任选未取代的6元碳环或杂环。通常，环B的选择方式使以下结构选自
及
根据本申请另一个具体实施方案，M为N。
根据本申请另一个具体实施方案，L选自-OC(O)-、-NR6C(O)-及-NR6-且通常选自-NR6C(O)-及-NR6-。
根据本申请另一个具体实施方案，R1选自NR5R5、OR5、-(CH2)n-C3-10碳环及-(CH2)n-5至10元杂环，其中所述碳环及杂环经1-4个R7取代。通常，R1选自NR5R5或经1-4个R7取代的杂芳基尤其经1-4个R7取代的5至10元杂环。例如，R1可选自
及
根据本申请另一个具体实施方案，R1选自及
根据本申请另一个实施方案，R6选自H及C1-4烷基且通常为H。
根据本申请另一个实施方案，R7选自H、＝O、卤素、F、Cl、Br、CN、OH、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、-(CH2)n-NR8R8、-(CH2)n-NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-CONR8Rs、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-杂环或选自
通常，R7选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3及-NR8R8。
根据本申请另一个实施方案，R8独立选自H、CF3、CD3、CH3、C(CH3)3、及或可选择地，R8及R8一起形成
根据本申请另一个实施方案，R9独立选自F、Cl、OH、NO2、CHF2、(CH2)0-2CF3、CD3、CH3、OC1-4烷基、SO2NH2及经C1-4烷基取代的苯基。可选择地，R9可选自CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-NH2及4至10元杂环。
在另一个方面，本申请提供式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药：
其中
选自
及
M选自N及CR10；
L选自-(CR4R4)0-1-、-(CR4R4)0-1C(O)-、-OC(O)-、-NR6C(O)-及-NR6-；
R1选自NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳环及-(CR4R4)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的4至15元杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经1-4个R7取代；
R2在每次出现时独立选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-OH、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环及杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R3在每次出现时独立选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环及杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R4在每次出现时独立选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环及杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R5在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环及-(CR6R6)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经1-4个R7取代；
可选择地，R5及R5与和它们连接的氮原子一起形成经1-4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳环及杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
可选择地，R1及R6与和它们连接的氮原子一起形成包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子且经1-4个R7取代的杂环；
R7在每次出现时独立选自H、＝O、NO2、卤素、C1-6烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烯基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R8在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
可选择地，R8及R8与和它们连接的氮原子一起形成经0-4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个Rb取代；
R10选自H及C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；可选择地，Ra及Ra与和它们连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基及杂环经0-4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc，其中所述烷基及烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的5至6元杂环，其中每个环部分经0-2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立选自0、1、2、3及4；且
p在每次出现时独立选自0、1及2。
在另一个方面，本申请提供式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药：
其中
M选自N及CR10；
R1选自NR5R5、OR5、-(CH2)n-C3-10碳环及-(CH2)n-5至10元杂环，其中所述碳环及杂环经1-4个R7取代；
R5在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环及-(CR6R6)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经1-4个R7取代；
可选择地，R5及R5与和它们连接的氮原子一起形成经1-4个R7取代的4至10元杂环；
R6在每次出现时独立选自H及C1-4烷基；
R7在每次出现时独立选自H、＝O、NO2、卤素、C1-6烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R8在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NHC(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R9在每次出现时独立选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个Rb取代；
R10选自H及C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；可选择地，Ra及Ra与和它们连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基及杂环经0-4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc，其中所述烷基及烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的5至6元杂环，其中每个环部分经0-2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立选自0、1、2、3及4；
p在每次出现时独立选自0、1及2；且
其它变量如在上式(II)中定义。
在另一个方面，本申请提供式(IV)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药：
其中
R1选自
及
R7在每次出现时独立选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R8在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
可选择地，R8及R8与和它们连接的氮原子一起形成经0-4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)2-4NRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立选自H及C1-4烷基；可选择地，Ra及Ra与和它们连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基及杂环经0-4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2及-NHCO2(C1-4烷基)；且
其它变量如在上式(II)中定义。
在另一个方面，本申请提供式(IV)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
R1选自
及
R7在每次出现时独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基及-(CH2)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R8在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、苯基及杂环经0-4个R9取代；
可选择地，R8及R8与和它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
及
R9在每次出现时独立选自F、Cl、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa及4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基及杂环经0-4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)及C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)；
Rb在每次出现时独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2及-NHCO2(C1-4烷基)；且
其它变量如在上式(IV)中定义。
在另一个方面，本申请提供式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
R1为NR5R5；
R5及R5与和它们连接的氮原子一起形成经1-4个R7取代的4至10元杂环；
R7在每次出现时独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3及-NR8R8；
R8在每次出现时独立选自H及C1-4烷基；且
其它变量如在上式(III)中定义。
在另一个方面，本申请提供式(V)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药：
其中
M选自N及CR10；
R1为经1-4个R7取代的杂芳基；
R6在每次出现时独立选自H及C1-4烷基；
R7在每次出现时独立选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R8在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R9在每次出现时独立选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个Rb取代；
R10选自H及C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；可选择地，Ra及Ra与和它们连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基及杂环经0-4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；
Rc在每次出现时独立选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的5至6元杂环，其中每个环部分经0-2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立选自0、1、2、3及4；
p在每次出现时独立选自0、1及2；且
其它变量如在上式(II)中定义。
在另一个方面，本申请提供式(VI)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药：
其中
R1选自：
及
R6为H；且
R7在每次出现时独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个R9取代。
在另一个方面，本申请提供式(VII)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药：
其中
M选自N及CR10；
R5在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环及-(CR6R6)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经1-4个R7取代；
可选择地，R5及R5与和它们连接的氮原子一起形成经1-4个R7取代的4至10元杂环；
R7在每次出现时独立选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R8在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R9在每次出现时独立选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个Rb取代；
R10选自H及C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；可选择地，Ra及Ra与和它们连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基及杂环经0-4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；
Rc在每次出现时独立选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的5至6元杂环，其中每个环部分经0-2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立选自0、1、2、3及4；
p在每次出现时独立选自0、1及2；且
其它变量如在上式(II)中定义。
在另一个方面，本申请提供式(VII)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
M为N；
R5选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-4至10元杂环，该杂环选自
及
其中所述烷基、环烷基、芳基经1-4个R7取代；
R7在每次出现时独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个R9取代；且
其它变量如在上式(V)中定义。
在另一个方面，本申请提供式(VII)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
M为N；
R5及R5与和它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
及
R7在每次出现时独立选自H、＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R8在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R9在每次出现时独立选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-NH2及4至10元杂环；且
其它变量如在上式(VII)中定义。
在另一个方面，本申请提供式(VIII)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药：
其中
M选自N及CH；
R1选自
及
R7在每次出现时独立选自H、＝O、NO2、F、Cl、Br、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-(CH2)1-2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、S(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个R9取代且其中所述碳环选自及且其中所述杂环选自及
R8在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、-(CH2)n-NHC(O)C1-4烷基、SO2NRaRa、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-芳基及-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、芳基及杂环经0-4个R9取代；
可选择地，R8及R8与和它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
及
R9在每次出现时独立选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)2-4NRaRa、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立选自H及C1-4烷基；可选择地，Ra及Ra与和它们连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基及杂环经0-4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2及-NHCO2(C1-4烷基)，其中所述烷基及烷氧基经Rd取代；
Rd在每次出现时独立选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立选自0、1、2、3及4；
p在每次出现时独立选自0、1及2；且
其它变量如在上式(III)中定义。
在另一个方面，本申请提供式(VIII)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药：
其中
M选自N及CH；
R1为NR5R5；
R5及R5与和它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
及
R7在每次出现时独立选自H、＝O、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-CONR8R8、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-杂环，该杂环选自
R8在每次出现时独立选自H、CF3、CD3、CH3、C(CH3)3、及
可选择地，R8及R8一起形成且
R9在每次出现时独立选自F、Cl、OH、NO2、CHF2、(CH2)0-2CF3、CD3、CH3、OC1-4烷基、SO2NH2及经C1-4烷基取代的苯基。
在另一个方面，本申请提供式(Ia)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药：
其中
环A为5至9元二环螺碳环；
环B选自C5-6碳环及5至6元杂环；
-----为任选的键；
L选自-(CR4R4)0-1-、-(CR4R4)0-1C(O)-、-OC(O)-、-NR6C(O)-及-NR6-；
R1选自NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳环及-(CR4R4)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的4至15元杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经1-4个R7取代；
R2在每次出现时独立选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-OH、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环及杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R3在每次出现时独立选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环及杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R4在每次出现时独立选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环及杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R5在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环及-(CR6R6)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经1-4个R7取代；
可选择地，R5及R5与和它们连接的氮原子一起形成经1-4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳环及杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
可选择地，R1及R6与和它们连接的氮原子一起形成包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子且经1-4个R7取代的杂环；
R7在每次出现时独立选自H、＝O、NO2、卤素、C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)P(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R8在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
可选择地，R8及R8与和它们连接的氮原子一起形成经0-4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；可选择地，Ra及Ra与和它们连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基及杂环经0-4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc，其中所述烷基及烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的5至6元杂环，其中每个环部分经0-2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立选自0、1、2、3及4；且
p在每次出现时独立选自0、1及2。
在另一个方面，本申请提供式(IIa)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药：
其中
选自
及
L选自-(CR4R4)0-1-、-(CR4R4)0-1C(O)-、-OC(O)-、-NR6C(O)-及-NR6-；
R1选自NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳环及-(CR4R4)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的4至15元杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经1-4个R7取代；
R2在每次出现时独立选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-OH、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环及杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R3在每次出现时独立选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环及杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R4在每次出现时独立选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳环及杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R5在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环及-(CR6R6)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经1-4个R7取代；
可选择地，R5及R5与和它们连接的氮原子一起形成经1-4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳环及杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
可选择地，R1及R6与和它们连接的氮原子一起形成包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子且经1-4个R7取代的杂环；
R7在每次出现时独立选自H、＝O、NO2、卤素、C1-6烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烯基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R8在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
可选择地，R8及R8与和它们连接的氮原子一起形成经0-4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；可选择地，Ra及Ra与和它们连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基及杂环经0-4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc，其中所述烷基及烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的5至6元杂环，其中每个环部分经0-2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立选自0、1、2、3及4；且
p在每次出现时独立选自0、1及2。
在另一个方面，本申请提供式(IIIa)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药：
其中
R1选自NR5R5、OR5、-(CH2)n-C3-10碳环及-(CH2)n-5至10元杂环，其中所述碳环及杂环经1-4个R7取代；
R5在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环及-(CR6R6)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经1-4个R7取代；
可选择地，R5及R5与和它们连接的氮原子一起形成经1-4个R7取代的4至10元杂环；
R6在每次出现时独立选自H及C1-4烷基；
R7在每次出现时独立选自H、＝O、NO2、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)P(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R8在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R9在每次出现时独立选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；可选择地，Ra及Ra与和它们连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基及杂环经0-4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc，其中所述烷基及烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的5至6元杂环，其中每个环部分经0-2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立选自0、1、2、3及4；
p在每次出现时独立选自0、1及2；且
其它变量如在上式(II)中定义。
在另一个方面，本申请提供式(IIIa)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
R1为NR5R5；
R5及R5与和它们连接的氮原子一起形成经1-4个R7取代的4至10元杂环；
R7在每次出现时独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3及-NR8R8；
R8在每次出现时独立选自H及C1-4烷基；且
其它变量如在上式(IIIa)中定义。
在另一个方面，本申请提供式(Va)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药：
其中
R1为经1-4个R7取代的杂芳基；
R6在每次出现时独立选自H及C1-4烷基；
R7在每次出现时独立选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R8在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R9在每次出现时独立选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；可选择地，Ra及Ra与和它们连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基及杂环经0-4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；
Rc在每次出现时独立选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的5至6元杂环，其中每个环部分经0-2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立选自0、1、2、3及4；
p在每次出现时独立选自0、1及2；且
其它变量如在上式(II)中定义。
在另一个方面，本申请提供式(VIIa)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药：
其中
R5在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳环及-(CR6R6)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经1-4个R7取代；
可选择地，R5及R5与和它们连接的氮原子一起形成经1-4个R7取代的4至10元杂环；
R7在每次出现时独立选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R8在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R9在每次出现时独立选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；可选择地，Ra及Ra与和它们连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基及杂环经0-4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；
Rc在每次出现时独立选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的5至6元杂环，其中每个环部分经0-2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立选自0、1、2、3及4；
p在每次出现时独立选自0、1及2；且
其它变量如在上式(IIa)中定义。
在另一个方面，本申请提供式(VIII)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
M为N；
R1选自
及
R7在每次出现时独立选自H、＝O、NO2、F、Cl、Br、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-(CH2)1-2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、S(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个R9取代且其中所述碳环选自及且其中所述杂环选自及
R8在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、-(CH2)n-NHC(O)C1-4烷基、SO2NRaRa、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-芳基及-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、芳基及杂环经0-4个R9取代；
可选择地，R8及R8与和它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
及
R9在每次出现时独立选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)2-4NRaRa、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立选自H及C1-4烷基；可选择地，Ra及Ra与和它们连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基及杂环经0-4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2及-NHCO2(C1-4烷基)，其中所述烷基及烷氧基经Rd取代；
Rd在每次出现时独立选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立选自0、1、2、3及4；
p在每次出现时独立选自0、1及2；且
其它变量如在上式(VIII)中定义。
在另一个方面，本申请提供式(VIII)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
M为N；
R1为NR5R5；
R5及R5与和它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
及
R7在每次出现时独立选自H、＝O、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-CONR8R8、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-杂环，该杂环选自
R8在每次出现时独立选自H、CF3、CD3、CH3、C(CH3)3、及
可选择地，R8及R8一起形成
R9在每次出现时独立选自F、Cl、OH、NO2、CHF2、(CH2)0-2CF3、CD3、CH3、OC1-4烷基、SO2NH2及经C1-4烷基取代的苯基；且
其它变量如在上式(VIII)中定义。
在另一个方面，本申请提供式(Va)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
R1及R6与和它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
及
R7在每次出现时独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R8在每次出现时独立选自H及C1-4烷基：
R9在每次出现时独立选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H及CO2(C1-4烷基)；
n在每次出现时独立选自0、1、2、3及4；
p在每次出现时独立选自0、1及2；且
其它变量如在上式(IIa)中定义。
在另一个方面，本申请提供式(IX)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
其中
R1选自NR5R5及经1-4个R7取代的5至10元杂环；
R3在每次出现时独立选自卤素及C1-6烷基；
R5及R5与和它们连接的氮原子一起形成经1-4个R7取代的4至10元杂环；
R7在每次出现时独立选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-包含碳原子及1-4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R8在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、碳环及杂环经0-4个R9取代；
R9在每次出现时独立选自卤素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环及杂环经0-4个Rb取代；
R10选自H及C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；可选择地，Ra及Ra与和它们连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基及杂环经0-4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；
Rc在每次出现时独立选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的5至6元杂环，其中每个环部分经0-2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立选自0、1、2、3及4；且
p在每次出现时独立选自0、1及2。
在另一个方面，本申请提供选自本申请所示例的化合物的任何子集列表的化合物。
在另一个方面，本申请提供选自以下的化合物：
N-[6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺；
4-(二甲基氨基)-N-[6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
2-(萘-1-基)-N-[6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]乙酰胺；
2-(萘-2-基)-N-[6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]乙酰胺；
1-甲基-N-[6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-3-苯基丙酰胺；
N-[6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
3-甲基-N-[6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-叔丁基-N-[6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-[6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(2,2-二氟乙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-甲基-N-[(aS)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(aS)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(2,2-二氟乙基)-N-[(aS)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(环丙基甲基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
3-环丙基-1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
5-环丙基-1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-环丙基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-(二氟甲氧基)-1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-环丙基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2-(哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(吗啉-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2-(吡咯烷-1-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-4-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-4-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2-[(3S)-3-氰基吡咯烷-1-基]-4-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2-[(3R)-3-氰基吡咯烷-1-基]-4-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
rel-2-[(1S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基]-4-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2-(环丙基氨基)-4-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
4-(aR)-{6-[(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基]螺[3.3]庚-2-基}-1,2-二氢酞嗪-1-酮；
4-(aR)-{6-[(5-苯基-1,3-噁唑-2-基)氨基]螺[3.3]庚-2-基}-1,2-二氢酞嗪-1-酮；
4-(aR)-{6-[(酞嗪-1-基)氨基]螺[3.3]庚-2-基}-1,2-二氢酞嗪-1-酮；
4-[6-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)螺[3.3]庚-2-基]-1,2-二氢酞嗪-1-酮；
4-[6-(2,3-二氢-1H-异吲哚-2-羰基)螺[3.3]庚-2-基]-1,2-二氢酞嗪-1-酮；
N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-甲酰胺；
N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺；
4-{6-[2-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]螺[3.3]庚-2-基}-1,2-二氢酞嗪-1-酮；
2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-5-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
2-[(3S)-3-氰基吡咯烷-1-基]-5-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
2-[(3R)-3-氰基吡咯烷-1-基]-5-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
2-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-5-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-5-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2-[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲氧基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-甲氧基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
6-甲氧基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
5-甲氧基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
5-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
2-(吗啉-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2-(吡咯烷-1-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
5-(2-羟基-3-甲氧基丙氧基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(吗啉-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
5-(2-羟基乙氧基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺；
6-(二氟甲氧基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2,2-二氟乙氧基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
5-(吗啉-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-甲酰胺；
2-乙基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-甲酰胺；
7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-[3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(苄基氧基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2,2-二氟乙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(环丙基甲基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-(氧杂环己烷-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(氧杂环戊烷-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[2-(4-{[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]氨甲酰基}-1H-吡唑-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
1-(3-甲氧基苯基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-苄基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3,7-二甲酰胺；
7-氰基-6-羟基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(甲氧基甲基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
5-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
1-(3-甲氧基苯基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
5-(4-氟苯基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(氧杂环戊烷-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(氧杂环戊烷-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-(苄基氧基)-7-环丙基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(苄基氧基)-7-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(苄基氧基)-7-氰基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-环丙基-6-羟基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-甲氧基苯基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
6-(苄基氧基)-7-[(二甲基氨基)甲基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[(1,3-二氟丙-2-基)氧基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷基-4-基)氧基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[(4,4-二氟环己基)氧基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(氧杂环己烷-4-基氧基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
3-[(3-{[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]氨甲酰基}吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯；
6-羟基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(3,3-二氟环丁氧基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(苄基氧基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-环丙基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
6-[(E)-2-环丙基乙烯基]-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
6-[(Z)-2-环丙基乙烯基]-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
6-溴-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-(4-甲氧基苯基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
6-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
6-(3-氯苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-(2-甲氧基苯基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-(3-甲氧基苯基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
6-(2,6-二氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
6-(2-氰基苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-(1,2-噁唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[6-氟-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
6-氟-N-[6-氟-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[6-氟-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-环丙基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-氰基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-{1-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]-1H-吡唑-4-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(1H-l,2,4-三唑-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-氧代-1,4-二氢吡啶-1-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-羟基乙氧基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[2-(4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[2-(2,2-二甲基吗啉-4-基)乙氧基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙氧基}-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙氧基}-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[3-(吗啉-4-基)丙基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[3-(环丙基氨基)丙基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(3-羟基丙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(3-羟基-3-甲基丁基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-[4,4,4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(吗啉-4-基甲基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(哌啶-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[(二甲基氨基)甲基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-苄基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-氰基乙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-{[2-(吗啉-4-基)乙氧基]甲基}-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(甲氧基甲基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[(氧杂环己烷-4-基甲氧基)甲基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(羟基甲基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-乙酰基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-羟基丙-2-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(三甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[1-(氧杂环己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-[1-(丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-[1-(氧杂环戊烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
1-(4-溴苯基)-3-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]脲；
1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]脲；
1-{4-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基]苯基}-3-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]脲；
1-[4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]脲；
1-{4-[1-(氧杂环己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-3-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]脲；
1-{4-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-3-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]脲；
3-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1-[4-(三甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]脲；
5-溴-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-5-(三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-[1-(氧杂环己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-5-[1-(氧杂环戊烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-5-[1-(丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-5-(3,3,3-三氟丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-5-(三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺；
5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-5-[1-(丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺；
5-[1-(氧杂环己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺；
5-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺；
5-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺；
3,3-二甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酰胺；
5-甲氧基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(二甲基氨磺酰基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺；
3-(吗啉-4-基甲基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺；
2-(4-甲基苯基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺；
5-甲氧基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-甲酰胺；
N,1-二甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-乙基-1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
2-氨基乙酸2-甲基-1-[(3-{[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]氨甲酰基}吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基]丙-2-基酯；
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-甲基-1-[(3-{[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]氨甲酰基}吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基]丙-2-基酯；
(2S)-2-氨基丙酸2-甲基-1-[(3-{[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]氨甲酰基}吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基]丙-2-基酯；
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-[6-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
3-{[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]氨甲酰基}-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-乙酰基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
3-{[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]氨甲酰基}-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
6-甲磺酰基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(6-{4-氧代-3H,4H-吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基}螺[3.3]庚-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-(6-{4-氧代-3H,4H-吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基}螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
1-甲基-N-(6-{4-氧代-3H,4H-吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基}螺[3.3]庚-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-(6-{8-甲基-4-氧代-3H,4H-吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基}螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
6-[(3,5-二甲基苯基)氨基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-溴-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺；
1-乙基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-(二氟甲基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺；
1-(3-氯苯基)-7-氧代-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
5-氯-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺；
6-乙酰氨基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；
5-甲氧基-1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
7-甲氧基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-氯-1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
2-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
7-氯-1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-氯-7-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺；
4-溴-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-氯-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-甲酰胺；
5-氯-1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1-(丙-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酰胺；
2-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-甲酰氨基-3-羟基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
6-氯-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
6-甲氧基-1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
2-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-6-甲酰胺；
1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
5-(苄基氧基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-氟-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺；
7-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]异喹啉-3-甲酰胺；
7-羟基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
7-氯-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-氟-7-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]喹啉-2-甲酰胺；
4-溴-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
7-氟-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,7-二甲氧基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-氟-7-甲磺酰基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-3-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺；
3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺；
3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
6-甲氧基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
2-羟基-6-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-4-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺；
5-氯-6-羟基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
5-甲氧基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1H-咪唑-1-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
3-氰基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
4-乙氧基-5-氧代-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺；
6-(二甲基氨基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
4-(1,3-噁唑-5-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
4-(1H-咪唑-1-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
8-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-溴-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；
1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
5-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-6-甲酰胺；
1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-6-甲酰胺；
1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
5-氰基-6-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
7-甲氧基-3-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-5-甲酰胺；
7-溴-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；
5-溴-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；
7-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-氰基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
8-氰基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
8-氯-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-7-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(苄基氧基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
8-氯-7-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-氟-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-3-(丙-2-基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-[(2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-7-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-氧代-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H,7H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
8-氟-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-氟-8-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(二氟甲氧基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-氟-5-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-氟-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-氟-7-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6,8-二氟-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
8-(苄基氧基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(甲基硫基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
4-氧代-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺；
3-氰基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺；
3-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺；
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-6H-异色烯并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺；
3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡啶-3-甲酰胺；
7-乙酰基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
3-氟-4-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-氟-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
7-(2-羟基丙-2-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(1-羟基乙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-[(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷基-4-基)氧基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(3,3,3-三氟丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-[(1,3-二氟丙-2-基)氧基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(吡啶-2-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-3-(丙-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；
7-(2,2-二氟乙氧基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(丙-2-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
4-(吗啉-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-7-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-[1-(氧杂环己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-7-[1-(丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
3-氟-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-4-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺；
3-氟-4-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
3-氟-4-[1-(氧杂环己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]苯甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；
7-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；
7-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
4-[6-(1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,2-二氢酞嗪-1-酮；
4-{6-[(4S)-4-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基]螺[3.3]庚-2-基}-1,2-二氢酞嗪-1-酮；
4-{6-[(4R)-4-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基]螺[3.3]庚-2-基}-1,2-二氢酞嗪-1-酮；
4-{6-[(2-硝基苯基)氨基]螺[3.3]庚-2-基}-1,2-二氢酞嗪-1-酮；
4-[6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,2-二氢酞嗪-1-酮；
4-环丙基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基酯；
7-甲磺酰基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
5-溴-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺；
2-甲基-2-[(3-{[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]氨甲酰基}吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基]丙酸；
7-(吗啉-4-基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；和
7-[(4,4-二氟环己基)氧基]-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
通常，本申请涉及以下化合物：
1-甲基-N-[6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5-甲基-N-[6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2,2-二氟乙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
3-环丙基-1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
5-环丙基-1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-甲基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-2-(哌啶-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-4-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-甲基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)噻唑-4-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-甲氧基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
6-甲氧基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
6-(2,2-二氟乙氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(苄基氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(苄基氧基)-7-甲基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(苄基氧基)-7-氰基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-((1,3-二氟丙-2-基)氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-((4,4-二氟环己基)氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(3,3-二氟环丁氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-((5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-(2-甲氧基苯基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
6-(2-氰基苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
6-环丙基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-甲氧基乙氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-(4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)乙氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-(2,2-二甲基吗啉代)乙氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(3-羟基-3-甲基丁基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-苄基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-((烯丙基氧基)甲基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吲哚啉-1-甲酰胺；
5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吲哚啉-1-甲酰胺；
5-(1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吲哚啉-1-甲酰胺；
2-氨基乙酸2-甲基-1-((3-(((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨甲酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基酯；
(S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-甲基-1-((3-(((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨甲酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基酯；
(S)-2-氨基丙酸2-甲基-1-((3-(((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨甲酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基酯；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺；
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺；
6-氟-7-甲基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
7-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-7-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(苄基氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-甲氧基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-吗啉代乙氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-氟-8-甲基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(二氟甲氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
8-(苄基氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(甲基硫基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
3-甲氧基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺；
3-氰基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺；
3-甲基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺；
7-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(吡啶-2-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2,2-二氟乙氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；
7-(2-甲基噻唑-5-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；
7-(2-甲基噻唑-5-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
4-((aR)-6-(1-氧代异吲哚啉-2-基)螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-((aR)-6-((S)-4-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-((aR)-6-((R)-4-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-((aR)-6-((2-硝基苯基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-((aR)-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-环丙基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
异吲哚啉-2-甲酸6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基酯；
7-(甲基磺酰基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；和
2-甲基-2-((3-(((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨甲酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)丙酸。
在另一个实施方案中，本申请化合物的ROCK IC50值≤10μM。
在另一个实施方案中，本申请化合物的ROCK IC50值≤1μM。
在另一个实施方案中，本申请化合物的ROCK IC50值≤0.1μM。
在另一个实施方案中，本申请化合物的ROCK IC50值≤0.05μM。
在另一个实施方案中，本申请化合物的ROCK IC50值≤0.01μM。
II.本申请其它实施例
在另一个实施方案中，本申请提供组合物，其包含至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含药用载体及至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含药用载体及治疗有效量的至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本申请提供制备本申请化合物的方法。
在另一个实施方案中，本申请提供用于制备本申请化合物的中间体。
在另一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其进一步包含其它治疗剂。
在另一个实施方案中，本申请提供治疗和/或预防与异常ROCK活性有关的病状的方法，其包括向需要此类治疗和/或预防的患者给药治疗有效量的至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。本申请使用的术语“患者”包括所有哺乳动物物种。
本申请使用的“治疗”包括对哺乳动物特别是人类中的病症进行治疗且包括：(a)抑制所述病症即阻止其发展；和/或(b)缓解所述病症即引起所述病症消退。
本申请使用的“预防”为通过向患者给药治疗有效量的至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物对病症进行预防性治疗以降低病症复发的风险和/或使病症复发的风险最小化。可基于已知与一般人群相比使患上临床病症的风险得以增加的因素对患者进行选择以接受预防疗法。对于预防治疗，可已表现出或尚未表现出临床病症的情形。可将“预防”治疗分成(a)一级预防及(b)二级预防。一级预防被定义为在尚未表现出临床病症的患者中为了降低病症的风险或使病症的风险最小化而进行的治疗，而二级预防被定义为使相同或类似的临床病症复发或再次发生的风险最小化或降低相同或类似的临床病症复发或再次发生的风险。
本申请使用的“预防”包括对哺乳动物特别是人类中的亚临床病症进行预防性治疗，其目的是降低临床病症发生的可能性。基于已知与一般人群相比使患上临床病症的风险得以增加的因素对患者进行选择以接受预防性疗法。
在另一个实施方案中，本申请提供本申请化合物及其它治疗剂用于在疗法中同时、分开或依序使用的组合制剂。
本申请可在不偏离本申请主旨或要义的情况下以其它具体形式实施。本申请包括本申请所记载的本申请优选方面的所有组合。应该理解的是，本申请任何和所有实施方案都可与任何其它实施方案或多个其它实施方案组合以描述额外的实施方案。亦应该理解的是，实施方案的每个单独要素本身即为独立的实施方案。另外，实施方案的任何要素可与任何实施方案的任何和所有其它要素组合以描述额外的实施方案。
II.化学
在说明书和所附权利要求书通篇中，所给出的化学式或化学名称在存在立体异构体和光学异构体的情况下应该包括所有立体异构体和光学异构体及其外消旋体。除非另有说明，所有手性形式(对映异构形式和非对映异构形式)和外消旋形式都在本申请范围内。在化合物中也可存在C＝C双键、C＝N双键、环系等的多种几何异构体且本申请包括所有此类稳定的异构体。描述了本申请化合物的顺式和反式(或E和Z)几何异构体且可被分离成异构体的混合物或被分离成分开的异构形式。本申请化合物可被分离成光学活性形式或外消旋形式。光学活性形式可如下制备：对外消旋形式进行拆分或由光学活性原料合成。用于制备本申请化合物的所有方法及在其中制备的中间体被视为本申请一部分。当制备对映异构产物或非对映异构产物时，其可通过常规方法例如通过色谱或分级结晶来分离。本申请最终产物基于工艺条件而以游离(中性)形式或盐形式得到。这些最终产物的游离形式和盐形式都在本申请范围内。可按需将化合物的一种形式转化成另一种形式。可将游离碱或游离酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；可将本申请异构化合物的混合物分离成单独的异构体。本申请化合物(游离形式及其盐)可按多种互变异构形式存在，其中氢原子换位到分子中的其它部分且分子中原子之间的化学键因此重排。应该理解的是，所有互变异构形式只要它们可存在就都包括在本申请范围内。
术语“立体异构体”是指组成相同但其原子空间排列不同的异构体。对映异构体及非对映异构体为立体异构体的实例。术语“对映异构体”是指互为镜像但不可重叠的一对分子物质中的一个。术语“非对映异构体”是指不为镜像的立体异构体。术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构体质组成的组合物，其中所述组合物无光学活性。
符号“R”及“S”表示取代基在手性碳原子周围的构形。异构体描述语“R”及“S”如本申请所描述的那样用于指示原子相对于核心分子的构形且意在如文献所定义的那样使用(IUPAC Recommendations 1996,Pure and Applied Chemistry,68:2193-2222(1996))。
术语“手性”是指分子的使其不可能与其镜像重叠的结构特征。术语“均匀手性”是指对映异构体的纯度状态。术语“光学活性”是指均匀手性分子或手性分子的非外消旋混合物使偏振光的平面发生旋转的程度。
本申请使用的术语“烷基”或“亚烷基”意在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1至C10烷基”或“C1-10烷基”(或亚烷基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，例如“C1至C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代或通过至少一个氢被另一种化学基团代替而经取代。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其意在表示直接键。
“烯基”或“亚烯基”意在包括直链或支链构型的具有指定碳原子数及一个或多个、优选一个至两个可在链中任何稳定点存在的碳-碳双键的烃链。例如，“C2至C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)意在包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”意在包括直链或支链构型的具有一个或多个、优选一个至三个可在链中任何稳定点存在的碳-碳叁键的烃链。例如，“C2至C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)意在包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)及叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示通过硫桥连接的如上定义的具有指定碳原子数的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤代”或“卤素”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。“卤代烷基”意在包括取代有一个或多个卤素的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤代烷基的实例亦包括“氟代烷基”，其意在包括取代有一个或多个氟原子的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示通过氧桥连接的如上定义的具有指定碳原子数的卤代烷基。例如，“C1至C6卤代烷氧基”或“C1-6卤代烷氧基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示通过硫桥连接的如上定义的具有指定碳原子数的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环化的烷基，其包括单环、二环或多环环系。“C3至C7环烷基”或“C3-7环烷基”意在包括C3、C4、C5、C6及C7环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基及降莰烷基。支化的环烷基例如1-甲基环丙基及2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。
本申请使用的“碳环”或“碳环残基”是指任何稳定的3、4、5、6、7或8元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环烃环，其中任何环可以是饱和、部分不饱和、不饱和或芳族的。此类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(萘烷)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基及四氢萘基(萘满)。如上所示，桥环亦包括在碳环的定义中(例如[2.2.2]二环辛烷)。除非另有说明，优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基及茚满基。当使用术语“碳环”时，其意在包括“芳基”。当一个或多个碳原子将两个不相邻的碳原子连接起来时，形成桥环。优选的桥为一个或两个碳原子。应该注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，就环所记载的取代基亦可存在于桥上。
本申请使用的术语“二环碳环”或“二环碳环基”是指稳定的9或10元碳环环系，其含有两个稠环并由碳原子构成。在所述两个稠环中，一个环为与第二个环稠合的苯并环；及所述第二个环为饱和、部分不饱和或不饱和的5或6元碳环。二环碳环基可在形成稳定结构的任何碳原子处与其侧基连接。本申请所述二环碳环基可在任何碳上被取代，只要所得化合物是稳定的。二环碳环基的实例为但不限于萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基及茚满基。
本申请使用的术语“二环螺碳环”是指多个环经由一个共用碳原子(称为螺原子)连接的5至20元多环烃基，其中一个或多个环可含有一个或多个双键，但是所述环都不具有完全共轭的π电子系统。优选地，二环螺碳环为6至14元、更优选7至10元二环螺碳环。二环螺碳环可为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元螺环。
“芳基”是指单环或多环芳烃，包括例如苯基、萘基及菲基。芳基是公知的且参见例如Lewis,R.J.,ed.,Hawley’s Condensed Chemical Dictionary,13th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,New York(1997)。“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另有说明，“芳基”、“C6或C10芳基”、“C6-10芳基”或“芳族残基”可以是未经取代的或经1至5个、优选1至3个基团取代，所述基团为例如OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。
本申请使用的术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基代替的甲基，其中所述苯基可任选经1至5个、优选1至3个基团取代，所述基团为例如OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。
本申请使用的术语“杂环”或“杂环基”是指稳定的3、4、5、6或7元单环或二环或7、8、9、10、11、12、13或14元多环杂环，其是饱和、部分不饱和或完全不饱和的且含有碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子；且包括其中任何上述杂环与苯环稠合的任何多环基团。氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可经取代或未经取代(即N或NR，其中R为H或另一种取代基(若被定义))。杂环可在形成稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。本申请所述杂环可在碳原子或氮原子上被取代，只要所得化合物是稳定的。杂环中的氮可任选被季铵化。优选地，当杂环中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选地，杂环中S原子和O原子的总数不大于1。当使用术语“杂环”时，其意在包括“杂芳基”。
杂环的实例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚二酮基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基、萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及呫吨基。亦包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
5至10元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢吲哚二酮基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
5至6元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。亦包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
本申请使用的术语“二环杂环”或“二环杂环基”是指稳定的9或10元杂环环系，其含有两个稠环并由碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子构成。在两个稠环中，一个环为5或6元单环芳环，其包括5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，其各自与第二个环稠合。第二个环为5或6元单环，其是饱和、部分不饱和或不饱和的且包括5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二个环为碳环时，第一个环不是苯并环)。
二环杂环基可在形成稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。本申请所述二环杂环基可在碳原子或氮原子上被取代，只要所得化合物是稳定的。优选地，当杂环中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选地，杂环中S原子和O原子的总数不大于1。
二环杂环基的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基及1,2,3,4-四氢喹唑啉基。
本申请使用的术语“芳族杂环基”或“杂芳基”是指稳定的包含至少一个杂原子环成员例如硫、氧或氮的单环及多环芳烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烷基及苯并二氧杂环己烷基。杂芳基是取代或未取代的。氮原子是取代或未取代的(即N或NR，其中R为H或另一种取代基(若被定义))。氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
桥环亦包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)将两个不相邻的碳原子或氮原子连接起来时，形成桥环。桥环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应该注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，就环所记载的取代基亦可存在于桥上。
术语“抗衡离子”用于表示带负电的物质例如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子及硫酸根离子。
当在环结构中使用虚线环时，其表示所述环结构可以是饱和、部分饱和或不饱和的。
本申请使用的术语“取代”是指至少一个氢原子被非氢基团代替，条件是保持正常的化合价且取代导致稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，原子上的2个氢被代替。酮取代基不存在于芳族部分上。当描述环系(例如碳环或杂环)被羰基或双键取代时，其是指羰基或双键为环的一部分(即在环中)。本申请使用的“环双键”是形成在两个相邻环原子之间的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
当在本申请化合物中存在氮原子(例如胺)时，这些氮原子可通过用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)处理来转化成N-氧化物以得到本申请其它化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子被视为包括所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成或结构式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。因此，例如若显示基团取代有0-3个R基团，则所述基团可任选取代有至多3个R基团且R在每次出现时独立选自R的定义。另外，只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，所述组合就是允许的。
当显示连接取代基的化学键跨过连接环中两个原子的化学键时，所述取代基可与环上的任何原子连接。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子与给定结构式的化合物的其余部分连接时，所述取代基可通过所述取代基中的任何原子连接。只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，所述组合就是允许的。
本申请使用的短语“药用”是指以下那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医药判断范围内适于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应和/或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比是相称的。
本申请使用的“药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸加成盐或碱加成盐来改性。药用盐的实例包括但不限于碱性基团例如胺的无机酸盐或有机酸盐；及酸性基团例如羧酸的碱金属盐或有机盐。药用盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，其例如由无毒无机酸或无毒有机酸制备。例如，此类常规无毒盐包括源于无机酸的那些盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸及硝酸；及由有机酸制备的盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸及羟乙磺酸。
本申请药用盐可通过常规化学方法由含有碱性部分或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可如下制备：在水或有机溶剂或这二者的混合物中使这些化合物的游离酸形式或游离碱形式与化学计量的合适的碱或酸反应；通常，非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列举参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition,Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)，在此将其所公开的内容引入作为参考。
另外，式I化合物可具有前药形式。任何可在体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的化合物都是在本申请范围和主旨内的前药。各种形式的前药在本领域中是已知的。此类前药衍生物的实例参见：
a)Bundgaard,H.,ed.,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)及Widder,K.et al.,eds.,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.,Chapter 5:“Design and Application of Prodrugs”,A Textbook of Drug Design and Development,pp.113-191,Krosgaard-Larsen,P.et al.,eds.,Harwood Academic Publishers(1991)；
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；
d)Bundgaard,H.et al.,J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；及
e)Kakeya,N.et al.,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)。
含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，所述酯通过在体内水解以产生式I化合物本身而作为前药。此类前药优选口服给药，这是因为水解在多数情况下主要在消化酶的影响下发生。若酯本身是具有活性的或在水解发生在血液中的情况下，则可使用胃肠外给药。式I化合物的生理上可水解的酯的实例包括C1-6烷基酯、C1-6烷基苄基酯、4-甲氧基苄基酯、茚满基酯、邻苯二甲酰基酯、甲氧基甲基酯、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯、新戊酰基氧基甲基酯或丙酰基氧基甲基酯)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯(例如甲氧基羰基氧基甲基酯或乙氧基羰基氧基甲基酯、甘氨酰基氧基甲基酯、苯基甘氨酰基氧基甲基酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基酯)及其它例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的已知的生理上可水解的酯。此类酯可通过本领域已知的常规技术来制备。
前药的制备在本领域中是已知的且参见例如King,F.D.,ed.,Medicinal Chemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(1994)；Testa,B.et al.,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.,ed.,The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press,San Diego,CA(1999)。
本申请意在包括存在于本申请化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如但不限于此，氢的同位素包括氘及氚。氘在其原子核中具有一个质子及一个中子且其质量为普通氢的两倍。氘可通过符号例如“2H”或“D”来表示。本申请单独使用或用于修饰化合物或基团的术语“氘代”是指用氘原子代替一个或多个与碳连接的氢原子。碳的同位素包括13C及14C。
经同位素标记的本申请化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述方法类似的方法使用适当的经同位素标记的试剂代替原来使用的未经标记的试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如在确定潜在药物化合物与靶蛋白或受体结合的能力中用作标准品及试剂或用于在体内或在体外使与生物受体结合的本申请化合物成像。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表明化合物是足够稳固的从而经受得住由反应混合物分离至有用的纯度并配制成有效的治疗剂。优选地，本申请化合物不含有N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂化物”是指本申请化合物与一个或多个有机或无机溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情况下将能够分离到溶剂化物，例如当一个或多个溶剂分子进到结晶固体的晶格中时。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。溶剂化物的实例包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化的方法是本领域已知的。
本申请使用的缩写如下定义：“1×”表示一次，“2×”表示两次，“3×”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度，“M”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示浓缩的，“sat”或“sat’d”表示饱和的，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“ee”表示对映异构体过量，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾离子化质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RP HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“NOE”表示核奥弗豪泽效应光谱，“1H”表示质子，“δ”表示德尔塔，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”及“Z”表示本领域技术人员所熟知的立体化学符号。
Me 甲基
Et 乙基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苄基
Boc 叔丁基氧基羰基
AcOH或HOAc 乙酸
AlCl3 氯化铝
AIBN 偶氮二异丁腈
BBr3 三溴化硼
BCl3 三氯化硼
BEMP 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-
二氮杂磷杂苯
BOP试剂 苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
Burgess试剂 1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰胺负离子
(1-methoxy-N-triethylammoniosulfonyl-methanimidate)
CBz 苄基氧基羰基
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN或ACN 乙腈
CDCl3 氘代氯仿
CHCl3 氯仿
mCPBA或m-CPBA 间氯过苯甲酸
Cs2CO3 碳酸铯
Cu(OAc)2 乙酸铜(II)
Cy2NMe N-环己基-N-甲基环己胺
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
Dess-Martin试剂 1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂氧杂环戊
烯-3(1H)-酮
DIC或DIPCDI 二异丙基碳二亚胺
DIEA、DIPEA或Hunig’s二异丙基乙基胺
碱
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
cDNA 互补DNA
Dppp (R)-(+)-1,2-二(二苯基膦基)丙烷
DuPhos (+)-1,2-二((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊基)苯
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
(S,S)-EtDuPhosRh(I) 三氟甲磺酸(+)-1,2-二((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊
基）苯(1,5-环辛二烯)铑(I)
Et3N或TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
GMF 玻璃微纤维过滤器
Grubbs(II) (1,3-二(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚
甲基)(三环己基膦)钌
HCl 盐酸
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟
磷酸盐
HEPES 4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸
Hex 己烷
HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑
H2SO4 硫酸
H2SO4 碳酸钾
KOAc 乙酸钾
K3PO4 磷酸钾
LAH 氢化锂铝
LG 离去基
LiOH 氢氧化锂
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MsOH或MSA 甲磺酸
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NCS N-氯琥珀酰亚胺
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
OTf 三氟甲磺酸盐/酯
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd/C 钯/炭
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)
Ph3PCl2 三苯基二氯化膦
PG 保护基
POCl3 磷酰氯
i-PrOH或IPA 异丙醇
PS 聚苯乙烯
SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
SiO2 二氧化硅
SnCl2 氯化锡(II)
TBAI 四正丁基碘化铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMSCHN2 三甲基甲硅烷基重氮甲烷
丙烷膦酸酐
TRIS 三(羟基甲基)氨基甲烷
本申请化合物可按有机合成领域技术人员已知的多种方式来制备。
IV.生物学
体外测定
本申请化合物作为ROCK抑制剂的有效性可在30μl以下测定液中确定，所述测定液含有20mM HEPES(pH 7.5)、20mM MgCl2、0.015％Brij-35、4mM DTT、5μM ATP及1.5μM肽底物(FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH)。将化合物溶于DMSO中以使DMSO的最终浓度<2％且用Rho激酶变体启动反应。温育后，经由添加EDTA终止反应且使用3000读取器(Caliper Life Sciences)分离磷酸化与非磷酸化肽。对照由不含有化合物的测定液构成且背景由含有酶及底物但自反应开始就具有EDTA以抑制激酶活性的测定液构成。以剂量-响应模式测试化合物且计算化合物的每种浓度对激酶活性的抑制。使用曲线拟合程序拟合抑制数据以确定IC50即抑制50％激酶活性所需要的化合物浓度。
在上述ROCK测定中测试代表性实施例且发现其具有ROCK抑制活性。观察到其ROCK抑制活性(IC50值)≤3μM(3000nM)且将其示于下表A中。ROCK IC50值的范围如下：+(100.1-2100nM)；++(15.1-100nM)；+++(5.1-15nM)；
++++(2.01-5nM)；+++++(0.2-2nM)。
表A
V.药物组合物、制剂及组合
本申请化合物可按口服剂型来给药，例如片剂、胶囊剂(其各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂及乳剂。它们亦可按静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给药，其都使用药学领域技术人员所熟知的剂型。它们可单独给药，但是通常将与药物载体一起给药，所述药物载体基于所选择的给药途径和标准的药学实践来选择。
术语“药物组合物”是指包含本申请化合物及至少一种其它药用载体的组合物。“药用载体”是指本领域通常接受的用于将生物活性剂递送至动物特别是哺乳动物的介质，包括辅料、赋形剂或媒介物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，其取决于给药模式和剂型的性质。根据本领域技术人员所考虑的多种因素来配制药用载体。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质、含有药物的组合物所要给药的患者、组合物的预期给药途径及所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体介质及各种固体和半固体剂型。除活性剂外，上述载体可包括多种不同的成分和添加剂，由于本领域技术人员所熟知的各种原因例如使活性剂、粘合剂等得以稳定而将上述其它成分包含在制剂中。合适的药用载体及在选择它们时涉及的因素参见各种容易得到的资料例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition(1990)。
当然，本申请化合物的给药方案可随已知的因素而变化，例如特定药物的药物动力学性质及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医药状况及体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗的频率；给药途径；患者的肾功能和肝功能；及所期望的作用。医生或兽医可确定预防、逆转或阻止病症的进展所需要的药物有效量并开具处方。
作为一般指导，每种活性成分当用于所指定的作用时的每天口服剂量将为约0.001至约1000mg/kg体重，优选约0.01至约100mg/kg体重/天且最优选约0.1至约20mg/kg/天。对于静脉内给药，在恒定速率输注期间最优选的剂量将为约0.001至约10mg/kg/分钟。本申请化合物可按单次每天剂量来给药或总每天剂量可按每天两次、三次或四次的分份剂量来给药。
本申请化合物亦可通过胃肠外给药(例如静脉内、动脉内、肌内或皮下)来给药。当静脉内或动脉内给药时，剂量可连续给药或间歇给药。另外，可开发用于肌内和皮下递送的确保活性药物成份逐渐释放的制剂。
本申请化合物可通过局部使用合适的鼻内媒介物以鼻内形式给药或通过经皮途径使用经皮皮肤贴剂来给药。当以经皮递送系统形式给药时，给药在整个给药方案中当然将是连续而非间歇的。
所述化合物通常与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本申请中统称为药物载体)混合给药，所述药物载体根据预期的给药形式例如口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂来合适地选择并与常规的药学实践一致。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，活性药物组分可与口服无毒药用惰性载体组合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等；对于以液体形式口服给药，口服药物组分可与任何口服无毒药用惰性载体组合，例如乙醇、甘油、水等。另外，当期望或需要时，亦可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂引入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然胶和合成胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本申请化合物亦可按脂质体递送系统形式给药，例如单层小泡、单层大泡及多层囊泡。脂质体可由各种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
本申请化合物亦可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。上述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬氨酸酰胺苯酚或取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯聚赖氨酸。另外，本申请化合物可与一类可用于实现药物受控释放的生物可降解的聚合物偶联，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于给药的剂型(药物组合物)可在每个剂量单位中含有约1毫克至约1000毫克活性成分。在这些药物组合物中，活性成分按组合物的总重量计将通常以约0.1-95％重量的量存在。
明胶胶囊剂可含有活性成分和粉末状载体例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压制片。片剂和胶囊剂都可被制备成缓释产品以历时数小时提供连续释放的药物。压制片可以是糖衣或覆膜的以掩盖任何令人不悦的味道并使片剂与空气隔离或可以是肠溶衣的以在胃肠道中选择性地崩解。
用于口服给药的液体剂型可含有着色剂和矫味剂以提高患者接受性。
通常，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相关糖溶液和二醇例如丙二醇或聚乙二醇是胃肠外溶液剂的合适载体。用于胃肠外给药的溶液剂优选含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂及按需的缓冲物质。抗氧化剂例如单独或组合的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸是合适的稳定剂。亦使用枸橼酸及其盐和EDTA钠。另外，胃肠外溶液剂可含有防腐剂例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯及氯丁醇。
本申请化合物可单独给药或与一种或多种其它治疗剂组合给药。“组合给药”或“组合疗法”的意思是将本申请化合物与一种或多种其它治疗剂共同给药于所治疗的哺乳动物。当组合给药时，每种组分可同时给药或在不同时间点以任何顺序先后给药。因此，每种组分可分开给药，但是在时间上足够接近以提供所期望的疗效。
本申请化合物亦可用作标准化合物或参照化合物，例如在涉及抑制ROCK的试验或测定中用作质量标准品或对照品。上述化合物可按商业试剂盒形式提供，例如在涉及ROCK的药物研究中使用。例如，本申请化合物可用作测定中的参照品以将其已知的活性与活性未知的化合物进行比较。这可使实验人员确保测定被正确地进行并为比较提供依据，特别是当试验化合物为参照化合物的衍生物时。当开发新的测定或方案时，可使用本申请化合物来测试其有效性。
本申请亦包括制品。本申请使用的“制品”意在包括但不限于试剂盒和包装。本申请制品包含：(a)第一容器；(b)放置在第一容器中的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，所述第一治疗剂包含本申请化合物或其药用盐形式；及(c)包装说明书，其说明所述药物组合物可用于治疗心血管和/或炎性病症(如上定义)。在另一个实施方案中，所述包装说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂联用(如上定义)以治疗心血管和/或炎性病症。所述制品还可包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)放置在第二容器中，而组分(c)放置在第二容器中或放置在第二容器外。放置在第一容器中和放置在第二容器中是指各个容器容纳物品在其边界内。
第一容器是用于容纳药物组合物的容器。该容器可用于制备、贮存、运输和/或零售/批发。第一容器意在包括瓶、罐、小瓶、细颈瓶、注射器、管(例如用于乳膏剂)或用于制备、容纳、贮存或分配药品的任何其它容器。
第二容器是用于容纳第一容器及任选容纳包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒子(例如厚纸板盒或塑料盒)、板条箱、硬纸盒、袋子(例如纸袋或塑料袋)、小药袋及大药袋。包装说明书可通过带子、胶水、钉书钉或其它附着方法来物理地附着在第一容器的外侧或可将其置于第二容器中而不使用任何物理手段来附着在第一容器上。可选择地，将包装说明书置于第二容器的外侧。当置于第二容器的外侧时，包装说明书优选通过带子、胶水、钉书钉或其它附着方法来物理地附着。可选择地，其可与第二容器的外侧相邻或接触而不物理地附着。
包装说明书是记载与置于第一容器中的药物组合物有关的信息的标签、签条、标识等。所记载的信息通常将由管理所述制品销售区域的管理机构(例如美国食品与药品监督管理局)确定。优选地，包装说明书具体地记载所述药物组合物已被批准的适应症。包装说明书可由人们能够读取其中或其上所含信息的任何材料制成。优选地，包装说明书是其上已形成所需信息(例如印刷或涂布的信息)的印刷材料(例如纸张、塑料、纸板、箔片、背面涂胶的纸张或塑料等)。
本申请其它特征将通过以下关于示例性实施方案的描述而变得显而易见，给出这些示例性实施方案用于说明本申请而非意在限制本申请。已使用本申请公开的方法制备、分离和表征了以下实施例。
VI.包括方案在内的一般合成
本申请化合物可通过有机化学领域技术人员可用的多种方法来合成(Maffrand,J.P.et al.,Heterocycles,16(1):35-37(1981))。以下描述了制备本申请化合物的一般合成方案。这些方案是说明性的且不意在限制本领域技术人员可用于制备本申请化合物的可能技术。制备本申请化合物的不同方法对于本领域技术人员将是显而易见的。另外，可按交替顺序实施合成中的各个步骤以得到所期望的化合物。
通过一般方案所描述的方法制备的本申请化合物的实例在下述中间体及实施例章节中给出。均匀手性实施例的制备可通过本领域技术人员已知的技术来进行。例如，均匀手性化合物可通过使用手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备。可选择地，实施例化合物可通过产生富含对映异构体的产物的已知方法来制备。这些方法包括但不限于在外消旋中间体中引入手性辅助官能团，其用于控制转化的非对映异构体选择性，从而在裂解手性辅助官能团后提供富含对映异构体的产物。
本申请化合物可按有机合成领域技术人员已知的多种方法来制备。本申请化合物可使用下述方法连同合成有机化学领域所已知的合成方法或通过本领域技术人员所明了的这些方法的变化形式来合成。优选的方法包括但不限于下述那些方法。反应在适于所使用的试剂和原料且适于所进行的转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域技术人员应该理解的是，存在于分子上的官能性应该与所提出的转化一致。这有时将需要作出判断以改变合成步骤的顺序或选择一种优于另一种流程方案的特定流程方案，从而得到所期望的本申请化合物。
亦应该理解的是，在本领域中当筹划任何合成途径时另一项主要考虑是对用于保护存在于本申请所述化合物中的反应性官能团的保护基进行明智的选择。为本领域技术人员描述多种替换措施的权威说明为Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis,4th Edition,Wiley-Interscience(2006))。
方案1
方案1显示了由常见中间体1e经由对顶部连接基部分L-H进行官能化来合成通式化合物1f。对中间体1e的官能化包括但不限于形成酰胺、氨基甲酸酯及脲。使市售(或经由已知的文献程序制备)二环酮1a与市售(或经由已知的文献程序制备)膦酸酯1b在溶剂(例如iPrOH、tBuOH及THF)中在用碱(例如但不限于Cs2CO3、KOtBU及LiHMDS)处理下进行Horner-Wadsworth-Emmons反应，得到烯烃1c。在溶剂(例如二噁烷及THF)中用肼或水合肼处理烯烃1c，得到经保护的中间体1d。裂解保护基(例如当PG＝Boc时，使用TFA或HCl/二噁烷)，得到游离连接基中间体1e。经由在碱(例如吡啶或DIEA)存在下用官能化试剂(包括但不限于酰氯、异氰酸酯或氨基甲酰氯)处理将中间体1e转化为目标1f。另外，在碱(例如吡啶或DIEA)及任选的催化剂(例如Cu(I)、Cu(II)、Pd(0)及Pd(II)化合物)和适当的配体(例如L-脯氨酸、XantPhos及SPhos)存在下用杂芳基卤化物对中间体1e进行衍生化。可选择地，经由在偶联剂(例如HATU或BOP)及碱(例如DIEA)存在下使中间体1e与羧酸偶联来制备目标1f。可选择地，当L-PG为烷基酯时，经由皂化(例如使用LiOH/含水甲醇)除去保护基，得到游离羧酸中间体1e。随后可经由使用偶联剂(例如HATU或BOP)与适当的胺偶联或经由杂环形成将中间体1e转化为目标1f。
方案2
方案2描绘了由二环酮1a(市售或经由文献方法制备)开始合成通式化合物2f。经由用甲苯磺酰基肼处理将酮1a转化为相应的甲苯磺酰基腙2a。随后经由Barluenga反应(Nature Chem.2009,1,494)使中间体2a与硼酸2c[经由使市售(或经由文献方法制备)杂环骨架2b发生Suzuki-Miyaura硼基化来制备]偶联。除去保护基(例如当L-PG为烷基酯时使用LiOH/含水甲醇或当L-PG＝N-Boc时经由用TFA或HCl处理)，得到游离连接基中间体2e。随后经由方案1所述方法将中间体2e转化为目标2f。
方案3
方案3显示了由螺[3.3]庚烷中间体3a(市售或可经由文献方法制备)开始合成酞嗪酮目标3f-i。如方案1所概述，与市售(或根据已知的文献程序制备)膦酸酯3b进行Horner-Wadsworth-Emmons反应，随后用肼或水合肼处理相应的烯烃3c，得到经保护的中间体3d。适当的脱保护方法得到共用中间体3e。经由用异氰酸酯、氨基甲酰氯或氨基甲酸4-硝基苯酯处理将中间体3e转化为脲目标3f。经由在碱(例如DIEA或TEA)存在下用氯甲酸酯处理将中间体3e转化为氨基甲酸酯目标3g。经由在碱(例如吡啶或DIEA)存在下用酰氯处理将中间体3e转化为酰胺目标3h。可选择地，经由在偶联剂(例如HATU或BOP)及碱(例如DIEA)存在下使中间体3e与羧酸偶联来制备目标3h。在热SNAr条件下在碱(例如DIEA)存在下在溶剂(例如DMF或NMP)中使中间体3e与杂芳基卤化物偶联，得到3i。可选择地，可在Buchwald-Hartwig N-芳基化条件下使用碱(例如Cs2CO3)、催化剂(例如Pd2(dba)3)及适当的配体使3e与杂芳基卤化物偶联，得到3i。
方案4
方案4显示了由螺[3.3]庚烷中间体4a(市售或可经由文献方法制备)开始合成酞嗪酮目标4e-f。与上述方案3的顺序类似地，得到共用中间体4d。用适当的试剂(例如HATU、BOP或草酰氯)活化后，随后与胺偶联，得到酰胺4e。可选择地，可将中间体4d转化为杂环类似物4f，其包括但不限于噁唑、异噁唑、咪唑、三唑、四唑及噁二唑。例如，将酸4d转化为相应的酰肼，随后用酰氯及处理以进行环闭合，可得到噁二唑4f衍生物。
方案5
方案5以酸中间体4d开始，对其进行同系化，所述同系化可包括但不限于Arndt-Eistert同系化或Org.Lett.2008,10,3853所述的还原/三氯甲基化/NaBH4顺序。随后如方案4所述将同系化前体5a转化为目标酰胺5c或杂环5b。
方案6显示了由螺[3.3]庚烷中间体3a(市售或可经由文献方法制备)开始制备异喹啉酮目标6f-i。如方案2所概述，根据已知的程序制备相应的甲苯磺酰基腙6b及硼酸6c后，随后进行Barluenga偶联(Nature Chem.2009,1,494))以制备经保护的中间体6d。适当的脱保护方法(其可包括但不限于当PG＝Boc时用TFA或HCl/二噁烷处理)得到共用中间体6e。随后使用方案3概述的方法将中间体6e转化为目标6f-i。
方案7显示了由螺[3.3]庚烷中间体4a(市售或可经由文献方法制备)开始合成异喹啉酮目标4e-f。与上述方案6的顺序类似地，得到共用中间体7c。用适当的试剂(例如HATU、BOP或草酰氯)活化后，随后与胺偶联，得到酰胺7d。可选择地，可如方案4所述将中间体7c转化为杂环类似物4e。
方案8
方案8以酸中间体7c开始，如方案5所述对其进行同系化。随后如方案4所述将同系化前体8a转化为目标酰胺8c或杂环8b。
方案9概述了得到经取代的螺[3.3]庚烷9n-p的通用路线且包括一系列丙二酸酯加成、官能化及重复的丙二酸酯加成以得到各种衍生化的螺庚烷系统。其开始于在SNAr反应条件下在碱(例如NaH、NaOtBu、LiHMDS等)存在下或任选在铜催化条件[包括但不限于CuI及配体(例如L-脯氨酸)]下使经活化的杂环9a(市售或经由已知的程序制备)与丙二酸酯偶联，得到丙二酸酯9b。随后用有机金属试剂(例如有机锂、有机镁、有机锌或有机铝物质，其中R1＝H、烷基、芳基或杂芳基)处理9b，可得到衍生物9c。重复添加上述有机金属物质，得到二醇9d。有机金属物质可由氢化物源(例如LAH、NaBH4及类似的还原剂)表示，得到类似物，其中R1、R2等＝H。随后在碱(例如吡啶、TEA或DIEA)存在下用TsCl、MsCl、NsCl或类似的试剂使二醇9d活化，得到衍生物9e，使其进一步与丙二酸酯缩合，得到环丁烷9f。随后重复上述操作，得到螺[3.3]庚烷丙二酸酯类似物9j。随后在溶剂(例如湿DMSO)中且任选在盐(例如LiCl)存在下进行Krapcho脱羧，随后进行水解，得到类似物9m。随后使用方案1至8所述的方法将化合物9m直接转化为或在相应的Curtius重排后转化为目标衍生物9n-p。
方案10显示了得到经取代的螺庚烷的路线，其中对化合物10e中的顶部环丁烷环或10i中的底部环进行衍生化。将市售(或经由已知的程序制备)二酮10a转化为单缩酮10b，随后在碱(例如LiHMDS、LDA等)存在下使用RX(例如烷基卤化物)进行官能化，得到经取代的类似物10c。在适当的条件(例如胺/NaBH4/甲醇)下进行还原氨化，得到类似物10d。随后在酸性条件(例如TsOH或HCl)下使缩酮基团裂解，得到酮10e。可选择地，可将中间体10c还原且对分子的醇部分进行保护，得到化合物10f。进行上述缩酮裂解及还原氨化后，可得到化合物10h。最后对所得到的醇进行选择性脱保护及氧化，得到目标10i。酮10e及10i都可在方案3及6中用作原料以得到相应的经取代的螺[3.3]庚烷目标。
经由正相或反相色谱对中间体及最终产物进行纯化。除非另有说明，正相色谱使用以己烷及EtOAc或DCM及MeOH的梯度洗脱的预填充的SiO2柱来进行。反相制备型HPLC如下进行：C18柱，用溶剂A(90％H2O、10％MeOH、0.1％TFA)及溶剂B(10％H2O、90％MeOH、0.1％TFA，UV 220nm)的梯度或用溶剂A(90％H2O、10％ACN、0.1％TFA)及溶剂B(10％H2O、90％ACN、0.1％TFA，UV220nm)的梯度或用溶剂A(98％H2O、2％ACN、0.05％TFA)及溶剂B(98％ACN、2％H2O、0.05％TFA，UV 220nm)的梯度洗脱；或SunFire Prep C18OBD 5μ30×100mm，0-100％B的25分钟梯度，A＝H2O/ACN/TFA 90:10:0.1，B＝ACN/H2O/TFA 90:10:0.1；或Waters XBridge C18,19×200mm,5μm颗粒，保护柱：Waters XBridge C18,19×10mm,5μm颗粒，溶剂A：含有20mM乙酸铵的水，溶剂B：95:5乙腈:含有20mM乙酸铵的水，梯度：经20分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟，流速：20ml/min。
除非另有说明，经由反相分析型HPLC对最终产物进行分析。
方法A：SunFire C18柱(3.5μm C18，3.0×150mm)。使用以下梯度洗脱(1.0ml/min)：经10分钟10-100％溶剂B，随后在100％溶剂B保持5分钟。溶剂A为(95％水、5％乙腈、0.05％TFA)且溶剂B为(5％水、95％乙腈、0.05％TFA，UV254nm)。
方法B：XBridge Phenyl柱(3.5μm C18，3.0×150mm)。使用以下梯度洗脱(1.0ml/min)：经10分钟10-100％溶剂B，随后在100％溶剂B保持5分钟。溶剂A为(95％水、5％乙腈、0.05％TFA)且溶剂B为(5％水、95％乙腈、0.05％TFA，UV254nm)。
方法C：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：40℃；梯度：在0％B保持0.5分钟，经4分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1ml/min。
方法D：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95甲醇:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含有10mM乙酸铵的水；温度：40℃；梯度：在0％B保持0.5分钟，经4分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5ml/min。
方法E：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有0.05％TFA的水；流动相B：95:5乙腈:含有0.05％TFA的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B；流速：1.11ml/min。
方法F：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B；流速：1.11ml/min。
中间体1：4-(6-氨基螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮,2TFA
中间体1A：(6-(3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲酯(0.591g，2.44mmol)(J.Med.Chem.2008,51,6581)及(6-氧代螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.500g，2.22mmol)溶于无水iPrOH(14.80ml)中。随后添加碳酸铯(0.868g，2.66mmol)且在室温搅拌反应混合物16小时。形成粘稠白色混悬液。用DCM稀释反应混合物，添加减压除去溶剂且经由快速色谱(0至50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，得到0.740g(98％产率)呈白色固体状的中间体1A。MS(ESI)m/z:342.0(M+H)+；lH NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.86-7.76(m,1H),7.67-7.54(m,2H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),3.96-3.81(m,1H),3.25-3.18(m,1H),3.09(d,J＝5.7Hz,2H),2.97(d,J＝1.3Hz,1H),2.44-2.33(m,2H),2.11-1.99(m,2H),1.37(s,9H)。
中间体1B：(6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体1A(0.740g，2.17mmol)置于压力小瓶中，然后依序添加二噁烷(10ml)及水合肼(1.58ml，32.5mmol)。在室温搅拌反应混合物15分钟，随后在100℃搅拌16小时。冷却反应混合物至室温，用EtOAc(100ml)稀释，用水(2×50ml)、盐水(1×50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。经由快速色谱(20至100％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化残余物，得到0.703g(91％产率)呈白色固体状的中间体1B。MS(ESI)m/z:356.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.28-8.20(m,1H),7.93-7.86(m,1H),7.85-7.76(m,2H),7.04(d,J＝7.9Hz,1H),3.84(quin,J＝8.5Hz,2H),2.47-2.40(m,1H),2.33(d,J＝9.0Hz,1H),2.28(d,J＝8.6Hz,2H),2.16-2.05(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.36(s,9H)。
中间体1：
将1B(0.105g，0.295mmol)溶于纯TFA(3ml)中且在室温搅拌反应混合物15分钟。减压除去TFA，随后将残余物与Et2O(3×5ml)一起共蒸发且真空干燥，得到0.140g(98％产率)呈灰白色固体状的中间体1。MS(ESI)m/z:256.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),8.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.98-7.88(m,3H),7.87-7.78(m,2H),3.68-3.51(m,1H),2.62-2.51(m,3H),2.42-2.29(m,3H),2.28-2.14(m,2H),2.06(dd,J＝11.7,8.6Hz,1H)。
中间体2：4-((aR)-6-氨基螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮,TFA
中间体3：4-((aS)-6-氨基螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮,TFA
中间体2A：((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
中间体3A：((aS)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在手性SFC(仪器：Berger Multigram II SFC；柱：OJ，21×250mm，5μ；流动相：15％甲醇/85％CO2；流动条件：45ml/min，120巴，40℃；检测器波长：220nm)上分离1B(0.100g，0.281mmol)。收集在5.12分钟的第1个峰，浓缩，得到呈灰白色固体状的中间体2A(0.046g，46％产率)。MS(ESI)m/z:356.1(M+H)+；ee>99％；lH NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.29-8.20(m,1H),7.93-7.86(m,1H),7.85-7.76(m,2H),7.04(d,J＝7.9Hz,1H),3.85(quin,J＝8.5Hz,2H),2.47-2.40(m,1H),2.33(d,J＝9.0Hz,1H),2.28(d,J＝8.6Hz,2H),2.15-2.05(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.36(s,9H)。
收集在6.36分钟的第2个峰，浓缩，得到呈灰白色固体状的中间体3A(0.049g，49％产率)。MS(ESI)m/z:356.1(M+H)+；ee＝99％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.28-8.20(m,1H),7.92-7.87(m,1H),7.85-7.76(m,2H),7.04(d,J＝7.9Hz,1H),3.83(quin,J＝8.5Hz,2H),2.47-2.40(m,1H),2.33(d,J＝9.0Hz,1H),2.28(d,J＝8.6Hz,2H),2.16-2.05(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.35(s,9H)。
中间体2：
将中间体2A(40mg，0.113mmol)溶于纯TFA(1.5ml)中且在室温搅拌反应混合物15分钟。减压除去TFA，随后将残余物与Et2O(5×10ml)一起共蒸发且真空干燥，得到呈灰白色固体状的中间体2(41mg，99％产率)。MS(ESI)m/z:256.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.99-7.88(m,3H),7.87-7.78(m,2H),3.68-3.51(m,1H),2.62-2.50(m,3H),2.42-2.29(m,3H),2.28-2.14(m,2H),2.06(dd,J＝11.7,8.6Hz,1H)。
中间体3：
将中间体3A(40mg，0.113mmol)溶于纯TFA(1.5ml)中且在室温搅拌反应混合物15分钟。减压除去TFA，随后将残余物与Et2O(5×10ml)一起共蒸发且真空干燥，得到呈灰白色固体状的中间体3(41mg，99％产率)。MS(ESI)m/z:256.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.99-7.88(m,3H),7.87-7.78(m,2H),3.68-3.51(m,1H),2.62-2.50(m,3H),2.42-2.29(m,3H),2.28-2.14(m,2H),2.06(dd,J＝11.7,8.6Hz,1H)。
中间体4：6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
中间体4A：6-(3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
将(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲酯(1.584g，6.54mmol)(J.Med.Chem.2008,51,6581)及6-氧代螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(1.00g，5.95mmol)溶于无水iPrOH(39.6ml)中。随后添加碳酸铯(2.13g，6.54mmol)且在室温搅拌反应混合物16小时。形成粘稠白色混悬液。用DCM稀释反应混合物，添加且减压除去溶剂。经由快速色谱(10至100％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化残余物，得到呈琥珀色糖浆状的中间体4A(1.61g，95％产率)。MS(ESI)m/z:285.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.95-7.84(m,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.40(m,2H),3.70(s,3H),3.24-3.07(m,4H),2.52-2.36(m,5H)。
中间体4B：6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
将中间体4A(1.61g，5.66mmol)置于压力小瓶中且依序添加二噁烷(15ml)及水合肼(0.824ml，17.0mmol)。在室温搅拌反应混合物15分钟，随后在100℃搅拌16小时。冷却反应混合物至室温，用EtOAc(250ml)稀释，用水(2×100ml)、盐水(1×50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。经由快速色谱(1至15％MeOH/DCM梯度)纯化残余物，得到呈白色固体状的中间体4B(1.185g，70％产率)。MS(ESI)m/z:299.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),8.31-8.18(m,1H),7.95-7.86(m,1H),7.86-7.77(m,2H),3.83(quin,J＝8.4Hz,1H),3.59(s,3H),3.05(quin,J＝8.4Hz,1H),2.48-2.41(m,2H),2.40-2.22(m,4H),2.11(d,J＝8.6Hz,2H)。
中间体4：
将中间体4B(0.500g，1.68mmol)溶于THF(7.0ml)及MeOH(1.397ml)中，随后添加LiOH(1M水溶液)(5.03ml，5.03mmol)。加热反应混合物至50℃且保持2小时。用TFA(0.387ml，5.03mmol)淬灭反应混合物且减压浓缩。经由制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的中间体4(0.261g，55％产率)。MS(ESI)m/z:285.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),8.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.94-7.87(m,1H),7.86-7.78(m,2H),3.83(quin,J＝8.5Hz,1H),2.95(quin,J＝8.4Hz,1H),2.47-2.36(m,2H),2.36-2.32(m,2H),2.30-2.21(m,2H),2.08(d,J＝8.4Hz,2H)。
中间体5：2-(6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)乙酸
中间体5A：4-(6-(羟基甲基)螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮
将中间体4B(0.150g，0.503mmol)溶于无水THF(7.5ml)中且在0℃搅拌反应混合物5分钟。随后添加LiBH4(0.027g，1.257mmol)且再在0℃搅拌反应混合物15分钟。随后移开冰浴，使反应混合物达到室温且在此温度搅拌1小时。再添加LiBH4(0.027g，1.257mmol)且在室温搅拌反应混合物16小时。小心地用NH4Cl(水溶液；约5ml；注意：释放氢气)淬灭反应混合物且用EtOAc(100ml)稀释。用NH4Cl水溶液(25ml)及盐水(50ml)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)且浓缩。经由快速色谱(1至15％MeOH/DCM梯度)纯化残余物，得到呈白色固体状的中间体5A(0.108g，79％产率)。MS(ESI)m/z:271.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.27-8.21(m,1H),7.94-7.87(m,1H),7.86-7.78(m,2H),4.40(t,J＝5.3Hz,1H),3.83(quin,J＝8.5Hz,1H),3.34(t,J＝5.6Hz,2H),2.48-2.41(m,1H),2.38-2.16(m,5H),1.95-1.84(m,2H),1.66(dd,J＝11.3,6.9Hz,1H)。
中间体5B：4-(6-(2,2,2-三氯-1-羟基乙基)螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮
在0℃在氩气气氛下向中间体5A于无水DMF(4.0ml)中的溶液中添加DMP(0.203g，0.479mmol)。移开冷却浴且在室温搅拌反应混合物12小时。冷却反应混合物至0℃，随后快速添加三氯乙酸钠(0.244g，1.318mmol)及三氯乙酸(0.215g，1.318mmol)。使反应混合物升温至室温且在此温度搅拌16小时。再添加三氯乙酸钠(0.488g，2.636mmol)及三氯乙酸(0.430g，2.636mmol)且再在室温搅拌反应混合物3小时。用NaHCO3水溶液(约5ml；注意：释放二氧化碳)淬灭反应混合物且用EtOAc(100ml)及水(50ml)稀释反应混合物。分离有机相，用水(2×50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。经由快速色谱(1至10％MeOH/DCM梯度)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的中间体5B(0.085g，55％产率)。MS(ESI)m/z:386.9(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.25(d,J＝7.9Hz,1H),8.00-7.77(m,3H),6.57(dd,J＝15.4,6.8Hz,1H),3.95-3.75(m,2H),2.81-2.66(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.41-2.24(m,4H),2.24-2.05(m,1H),2.00-1.78(m,2H)。
中间体5：
在室温在氩气气氛下向中间体5B(0.050g，0.129mmol)于tBuOH(3.0ml)中的溶液/混悬液中添加新鲜粉末状氢氧化钠(0.017g，0.426mmol)。在室温快速搅拌反应混合物10分钟，随后添加硼氢化钠(7.32mg，0.193mmol)。使非均质反应混合物升温至55℃且在此温度搅拌16小时。减压除去溶剂，随后将残余物溶于MeOH/DMF/TFA中且经由制备型HPLC纯化，得到中间体5(5.1mg，13％产率)。MS(ESI)m/z:299.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,THF-d8)δ11.35(br.s.,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.72-7.62(m,2H),7.62-7.54(m,1H),3.68(quin,J＝8.4Hz,1H),2.50-2.23(m,6H),2.21(d,J＝7.7Hz,2H),1.99(ddd,J＝11.5,7.6,4.2Hz,1H),1.79(dd,J＝10.8,8.1Hz,1H),1.59-1.52(m,1H)。
中间体6：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体6A：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
向含有1H-吲唑-3-甲酸乙酯(75mg，0.39mmol)及2,2-二甲基环氧乙烷(0.088ml，0.99mmol)的小瓶中添加乙腈(1.5ml)。向此混合物中添加CS2CO3(193mg，0.591mmol)。密封小瓶且在90℃搅拌混合物2.5小时。将反应混合物分配在EtOAc与H2O之间。用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)且浓缩。经由快速色谱(0至100％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化粗产物，得到呈无色油状的中间体6A(45mg，43.5％产率)。MS(ESI)m/z:263.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(dt,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.32(ddd,J＝8.0,6.9,0.9Hz,1H),4.52(q,J＝7.2Hz,2H),4.45(s,2H),2.73(s,1H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H),1.26(s,6H)。
中间体6：
向中间体6A(45mg，0.17mmol)于THF(1ml)中的溶液中依序添加1M LiOH水溶液(0.20ml，0.20mmol)及MeOH(0.3ml)。在室温搅拌均质混合物1.5小时。再添加1M LiOH水溶液(0.1ml，0.1mmol)且在室温搅拌混合物14小时。部分蒸发反应混合物以除去挥发性溶剂。用H2O稀释溶液，随后用1N HCl(约0.3ml)酸化。用EtOAc(3×)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)且浓缩，得到呈灰白色固体状的中间体6(40mg，100％产率)。MS(ESI)m/z:235.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.31(m,1H),4.48(s,2H),1.30(s,6H)。
中间体7：1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸
中间体8：1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸
中间体7A：1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
中间体8A：1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.500g，3.96mmol)溶于无水MeCN(30ml)中，随后依序添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(0.633ml，4.76mmol)及碳酸铯(1.94g，5.95mmol)且在60℃搅拌反应混合物2小时。冷却反应混合物至室温，用EtOAc稀释。随后添加且减压除去溶剂。经由快速色谱(固体加载于上)(0-60％EtOAc/Hex)纯化残余物，得到两种产物。
呈无色糖浆状的中间体7A(0.271g，36％产率)：在约25％EtOAc洗脱的峰1。MS(ESI)m/z:190.9(M+H)+；1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 7.57(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),6.31-5.95(m,1H),4.98(td,J＝13.1,4.4Hz,2H),3.91(s,3H)；19F-NMR:(376MHz,CDCl3)δppm-122.87(s,2F)。
呈无色糖浆状的中间体8A(0.398g，53％产率)：在约45％EtOAc洗脱的峰2。MS(ESI)m/z:190.9(M+H)+；1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 7.51(d,J＝2.4Hz,1H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.29-5.94(m,1H),4.55(td,J＝13.4,4.3Hz,2H),3.94(s,3H)；19F-NMR:(376MHz,CDCl3)δppm-122.42(s,2F)。
中间体7：
将中间体7A(0.398g，2.093mmol)溶于THF(8.7ml)及MeOH(1.7ml)中，随后添加LiOH(1M水溶液)(6.28ml，6.28mmol)。加热反应混合物至50℃且保持2小时。用TFA(0.484ml，6.28mmol)淬灭反应混合物，随后减压浓缩。用DMSO/MeOH/水稀释残余物且经由制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的中间体7(0.173g，46.9％产率)。MS(ESI)m/z:176.9(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(br.s.,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),6.60-6.12(m,1H),4.98(td,J＝14.5,4.0Hz,2H)。
中间体8：
将中间体8A(0.271g，1.43mmol)溶于THF(5.9ml)及MeOH(1.2ml)中，随后添加LiOH(1M水溶液)(4.28ml，4.28mmol)。加热反应混合物至50℃且保持2小时。用TFA(0.329ml，4.28mmol)淬灭反应混合物且减压浓缩。用DMSO/MeOH/水稀释残余物且经由制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的中间体8(0.177g，71％产率)。MS(ESI)m/z:176.9(M+H)+；lH NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H),6.59-6.19(m,1H),4.72(td,J＝15.2,3.7Hz,2H)。
中间体9：1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸
中间体10：1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酸
中间体9A：1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
中间体10A：1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.500g，3.96mmol)溶于无水MeCN(30ml)中，随后依序添加3-溴-1,1,1-三氟丙烷(0.507ml，4.76mmol)及碳酸铯(1.938g，5.95mmol)。在60℃搅拌反应混合物2小时。再依序添加3-溴-1,1,1-三氟丙烷(0.507ml，4.76mmol)及TBAI(0.146g，0.396mmol)且在60℃搅拌反应混合物14小时。再依序添加碳酸铯(1.938g，5.95mmol)、TBAI(0.146g，0.396mmol)及3-溴-1,1,1-三氟丙烷(0.507ml，4.76mmol)且在60℃搅拌反应混合物6小时。冷却反应混合物至室温，用EtOAc稀释。随后添加且减压除去溶剂。经由快速色谱(固体加载于上)(0-55％EtOAc/Hex)纯化残余物，得到两种产物。
在约20％EtOAc洗脱的呈无色糖浆状的中间体9A(0.228g，26％产率)。MS(ESI)m/z:222.9(M+H)+；1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm 7.52(d,J＝1.9Hz,1H),6.86(d,J＝1.9Hz,1H),4.87-4.80(m,2H),3.90(s,3H),2.78-2.66(m,2H)；19F-NMR:(471MHz,CDCl3)δppm-65.71(s,3F)。
在约40％EtOAc洗脱的呈无色糖浆状的中间体10A(0.257g，29％产率)。MS(ESI)m/z:222.9(M+H)+；1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm 7.45(d,J＝2.2Hz,1H),6.82(d,J＝2.5Hz,1H),4.44(t,J＝7.3Hz,2H),3.94(s,3H),2.79(qt,J＝10.3,7.2Hz,2H)；19F-NMR:(471MHz,CDCl3)δppm-65.66(s,3F)。
中间体9：
将中间体9A(0.228g，1.026mmol)溶于THF(4.3ml)及MeOH(0.9ml)中，随后添加LiOH(1M水溶液)(3.08ml，3.08mmol)。加热反应混合物至50℃且保持16小时。用TFA(0.237ml，3.08mmol)淬灭反应混合物且减压浓缩。用DMSO/MeOH/水稀释残余物且经由制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的中间体9(0.115g，54％产率)。MS(ESI)m/z:208.9(M+H)+；1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 13.47(br.s.,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),4.77(t,J＝6.8Hz,2H),2.83(qt,J＝11.3,6.8Hz,2H)；19F-NMR:(376MHz,CDCl3)δppm-64.15(s,3F)。
中间体10：
将中间体10A(0.257g，1.157mmol)溶于THF(4.8ml)及MeOH(1.0ml)中，随后添加LiOH(1M水溶液)(3.47ml，3.47mmol)。加热反应混合物至50℃且保持16小时。用TFA(0.267ml，3.47mmol)淬灭反应混合物且减压浓缩。用DMSO/MeOH/水稀释残余物且经由制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的中间体10(0.173g，72％产率)。MS(ESI)m/z:208.9(M+H)+；1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 12.67(br.s.,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),6.69(d,J＝2.2Hz,1H),4.46(t,J＝6.9Hz,2H),2.91(qt,J＝11.2,6.9Hz,2H)；19F-NMR:(376MHz,CDCl3)δppm-64.10(s,3F)。
中间体11：1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸
中间体12：1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
中间体11A：1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
中间体12A：1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.500g，3.96mmol)溶于无水MeCN(30ml)中，随后依序添加(溴甲基)环丙烷(0.461ml，4.76mmol)及碳酸铯(1.94g，5.95mmol)。在60℃搅拌反应混合物2小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。随后添加且减压除去溶剂。经由快速色谱(固体加载于上)(0-55％EtOAc/Hex)纯化残余物，得到两种产物。
在约20％EtOAc洗脱的呈无色糖浆状的中间体11A(0.197g，28％产率)。MS(ESI)m/z:180.9(M+H)+；1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm 7.49(d,J＝1.9Hz,1H),6.84(d,J＝1.9Hz,1H),4.44(d,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.44-1.31(m,1H),0.57-0.48(m,2H),0.45-0.37(m,2H)。
在约42％EtOAc洗脱的呈无色糖浆状的中间体12A(0.415g，58％产率)。MS(ESI)m/z:180.9(M+H)+；1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm 7.54(d,J＝2.5Hz,1H),6.84(d,J＝2.5Hz,1H),4.07(d,J＝7.2Hz,2H),3.93(s,3H),1.32(quint,J＝7.6,4.9Hz,1H),0.71-0.64(m,2H),0.45-0.36(m,2H)。
中间体11：
将中间体11A(0.197g，1.093mmol)溶于THF(4.6ml)及MeOH(0.9ml)中，随后添加LiOH(1M水溶液)(3.28ml，3.28mmol)。加热反应混合物至50℃且保持16小时。用TFA(0.25ml，3.3mmol)淬灭反应混合物且减压浓缩。用DMSO/MeOH/水稀释残余物且经由制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的中间体11(118mg，65％产率)。MS(ESI)m/z:167.0(M+H)+；1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm 13.30(s,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),4.36(d,J＝7.0Hz,2H),1.32-1.19(m,1H),0.50-0.41(m,2H),0.37-0.30(m,2H)。
中间体12：
将中间体12A(0.415g，2.30mmol)溶于THF(9.6ml)及MeOH(1.92ml)中，随后添加LiOH(1M水溶液)(6.91ml，6.91mmol)。加热反应混合物至50℃且保持16小时。用TFA(0.532ml，6.91mmol)淬灭反应混合物且减压浓缩。用DMSO/MeOH/水稀释残余物且经由制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的中间体12(270mg，71％产率)。MS(ESI)m/z:167.0(M+H)+；1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm 12.55(br.s.,1H),7.85(d,J＝2.2Hz,1H),6.68(d,J＝2.2Hz,1H),4.03(d,J＝7.3Hz,2H),1.38-1.15(m,1H),0.62-0.47(m,2H),0.44-0.30(m,2H)。
中间体13：1-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸
中间体13A：1-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.500g，3.57mmol)溶于DCE(25ml)中，随后添加环丙基硼酸(0.613g，7.14mmol)及碳酸钠(0.756g，7.14mmol)。加热反应混合物至70℃，随后向反应混合物中一次性添加2,2’-联吡啶(0.557g，3.57mmol)与乙酸铜(II)(0.648g，3.57mmol)的混合物。在70℃在氧气气氛(1大气压)下搅拌反应混合物24小时。将饱和NaHCO3水溶液添加至反应混合物中且其用EtOAc(3×)萃取。合并有机相且减压除去溶剂。经由快速色谱(0至65％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化残余物，得到呈无色糖浆状的中间体13A(0.460g，72％产率)。MS(ESI)m/z:181.0(M+H)+；1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm 7.93(s,1H),7.87(s,1H),4.28(q,J＝7.0Hz,2H),3.62(tt,J＝7.4,3.9Hz,1H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.18-1.11(m,2H),1.10-1.00(m,2H)。
中间体13：
将中间体13A(0.460g，2.77mmol)溶于THF(11.5ml)及MeOH(2.3ml)中，随后添加LiOH(1M水溶液)(8.30ml，8.30mmol)。加热反应混合物至50℃且保持2小时。用TFA(0.64ml，8.3mmol)淬灭反应混合物且减压浓缩。用DMSO/MeOH/水稀释残余物且经由制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的中间体13(0.307g，73％产率)。MS(ESI)m/z:152.9(M+H)+；1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm 12.28(br.s.,1H),8.27(s,1H),7.76(s,1H),3.79(tt,J＝7.4,3.8Hz,1H),1.13-1.05(m,2H),1.02-0.88(m,2H)。
中间体14：5-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
中间体14A：5-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(J.Med.Chem.,54:8174(2011))(0.35g，2.24mmol)、K2CO3(0.62g，4.48mmol)及氯二氟乙酸钠(0.684g，4.48mmol)溶于DMF(10ml)及水(1ml)中。加热反应混合物至130℃且保持20分钟。用水(100ml)及EtOAc(200ml)稀释反应混合物。分离有机相，用水(5×)及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。经由快速色谱(0-80％EtOAc/Hex梯度)纯化残余物，得到呈无色糖浆状的中间体14A(0.373g，81％产率)。MS(ESI)m/z:207.0(M+H)+；1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 6.44(t,J＝1.0Hz,1H),6.46(t,J＝72.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.82(s,3H)；19F-NMR:(376MHz,CDCl3)δppm-84.02(s,2F)。
中间体14：5-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
将中间体14A(0.373g，1.81mmol)溶于THF(7.5ml)及MeOH(1.5ml)中，随后添加LiOH(1M水溶液)(5.43ml，5.43mmol)。加热反应混合物至50℃且保持2小时。用TFA(0.42ml，5.4mmol)淬灭反应混合物且减压浓缩。用DMSO/MeOH/水稀释残余物且经由制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的中间体14(0.230g，66％产率)。MS(ESI)m/z:192.9(M+H)+；1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.30(t,J＝70.4Hz,1H),6.42(s,1H),3.74(s,3H)；19F-NMR:(376MHz,DMSO-d6)δppm-84.72(s,2F)。
中间体15：1-(环丙基)-1H-吡唑-5-甲酸
中间体16：1-(环丙基)-1H-吡唑-3-甲酸
中间体15A：1-(环丙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
中间体16A：1-(环丙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.500g，3.96mmol)溶于DCE(25ml)中，随后添加环丙基硼酸(0.681g，7.93mmol)及碳酸钠(0.840g，7.93mmol)。加热反应混合物至70℃，随后一次性添加2,2’-联吡啶(0.619g，3.96mmol)与乙酸铜(II)(0.720g，3.96mmol)的混合物。在70℃在氧气气氛(1大气压)下搅拌反应混合物2天。将饱和NaHCO3水溶液添加至反应混合物中且其用EtOAc(3×)萃取。浓缩合并的有机相。经由快速色谱(固体加载于上)(0-65％EtOAc/Hex)纯化残余物，得到两种产物。
在约20％EtOAc洗脱的呈无色糖浆状的中间体15A(0.119g，18％产率)。MS(ESI)m/z:167.0(M+H)+；1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.40(d,J＝2.0Hz,1H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),4.31-4.24(m,1H),2.11(s,3H),1.29-1.22(m,2H),1.10-1.00(m,2H)。
在约45％EtOAc洗脱的呈无色糖浆状的中间体16A(0.371g，56％产率)。MS(ESI)m/z:167.0(M+H)+；1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 77.46(d,J＝2.4Hz,1H),6.78(d,J＝2.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.67(tt,J＝7.4,3.9Hz,1H),1.23-1.15(m,2H),1.09-1.01(m,2H)。
中间体15：
将中间体15A(0.119g，0.716mmol)溶于THF(3ml)及MeOH(0.6ml)中，随后添加LiOH(1M水溶液)(2.15ml，2.15mmol)。加热反应混合物至50℃且保持2小时。用TFA(0.166ml，2.15mmol)淬灭反应混合物且减压浓缩。用DMSO/MeOH/水稀释残余物且经由制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的中间体15(0.064g，59％产率)。MS(ESI)m/z:152.9(M+H)+；1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.31(br.s.,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),4.40(tt,J＝7.5,3.9Hz,1H),1.16-1.08(m,2H),1.03-0.93(m,2H)。
中间体16：
将中间体16A(0.371g，2.23mmol)溶于THF(9.3ml)及MeOH(1.9ml)中，随后添加LiOH(1M水溶液)(6.7ml，6.7mmol)。加热反应混合物至50℃且保持2小时。用TFA(0.516ml，6.70mmol)淬灭反应混合物且减压浓缩。用DMSO/MeOH/水稀释残余物且经由制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的中间体16(0.215g，63％产率)。MS(ESI)m/z:152.9(M+H)+；1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.59(br.s.,1H),7.87(d,J＝2.2Hz,1H),6.65(d,J＝2.2Hz,1H),3.82(tt,J＝7.5,3.8Hz,1H),1.11-1.05(m,2H),1.03-0.94(m,2H)。
中间体17：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-甲酸
中间体17A：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.500g，3.96mmol)溶于无水MeCN(12ml)中，随后依序添加2,2-二甲基环氧乙烷(0.531ml，5.95mmol)及碳酸铯(1.94g，5.95mmol)。在微波照射下在150℃搅拌反应混合物30分钟。冷却反应混合物至室温，用EtOAc稀释(在添加EtOAc后发生转酯)。经由快速色谱(固体加载于上)(20-100％EtOAc/Hex)纯化残余物，得到呈无色糖浆状的中间体17A(0.305g，36％产率)。MS(ESI)m/z:213.0(M+H)+；1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm7.50(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,IH),4.40(q,J＝7.0Hz,2H),4.17(s,2H),2.77(s,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.20(s,6H)。
中间体17：
将中间体17A(0.305g，1.44mmol)溶于THF(6ml)及MeOH(1.2ml)中，随后添加LiOH(1M水溶液)(4.31ml，4.31mmol)。加热反应混合物至50℃且保持2小时。用TFA(0.332ml，4.31mmol)淬灭反应混合物且减压浓缩。用DMSO/MeOH/水稀释残余物且经由制备型HPLC纯化，得到呈无色糖浆状的中间体17(0.239g，90％产率)，其在静置后固化。MS(ESI)m/z:184.9(M+H)+；1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.73(d,J＝2.2Hz,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),4.08(s,2H),1.06(s,6H)。
中间体18：6-氟-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体19：6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
向含有6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(200mg，1.03mmol)/DMF(3ml)的小瓶中添加2,2-二甲基环氧乙烷(0.458ml，5.15mmol)及CS2CO3(403mg，1.236mmol)。密封小瓶且在80℃搅拌混合物3小时。用水淬灭混合物，用1N HCl酸化且用EtOAc萃取。浓缩有机层且经由快速色谱(用MeOH/DCM洗脱)纯化。收集两个级份：第1级份：5％MeOH；第2级份：8％MeOH。
第1级份得到中间体18(26mg，11％)。MS(ESI)235.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.78(br.s.,1H),8.05(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),7.55(dt,J＝9.9,1.1Hz,1H),7.44-7.32(m,1H),7.21(td,J＝9.3,2.3Hz,1H),1.93(d,J＝1.1Hz,3H),1.79(d,J＝1.4Hz,3H)。
第2级份得到中间体19(90mg，36％)。MS(ESI)253.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.10(dd,J＝9.0,5.3Hz,1H),7.44(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),7.08(td,J＝9.1,2.1Hz,1H),4.39(s,2H),1.24(s,6H)。
中间体20：1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
中间体21：1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
中间体20A：1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
中间体21A：1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.300g，1.95mmol)溶于无水MeCN(15ml)中，随后依序添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(0.311ml，2.34mmol)及碳酸铯(0.951g，2.92mmol)且在60℃搅拌反应混合物2小时。冷却反应混合物至室温且用EtOAc稀释。随后添加且减压除去溶剂。经由快速色谱纯化残余物且经由手性SFC进一步纯化，得到两种产物。
呈无色油状的中间体20A(0.056g，13％产率)，其在静置后固化。MS(ESI)219.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.89(s,1H),6.29-5.90(m,1H),4.38(td,J＝13.4,4.4Hz,2H),4.28(q,J＝7.0Hz,2H),2.46(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)；19F-NMR:(376MHz,CDCl3)δppm-122.64(s,2F)。
呈无色油状的中间体21A(0.032g，7％产率)。MS(ESI)219.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.90(s,1H),6.29-5.91(m,1H),4.41(td,J＝13.2,4.4Hz,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.58(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；19F-NMR:(376MHz,CDCl3)δppm-122.36(s,2F)。
中间体20：
将中间体20A(0.056g，0.257mmol)溶于THF(2.6ml)及MeOH(2.6ml)中，随后添加LiOH(1M水溶液)(0.77ml，0.77mmol)。加热反应混合物至50℃且保持2小时。用TFA(0.059ml，0.77mmol)淬灭反应混合物且减压浓缩。用DMSO/MeOH/水稀释残余物且经由制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的中间体20(31.5mg，64％产率)。MS(ESI)190.9(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.25(s,1H),8.19(s,1H),6.56-6.12(m,1H),4.57(td,J＝15.0,3.7Hz,2H),2.32(s,3H)；19F-NMR:(376MHz,DMSO-d6)δppm-122.94(s,2F)。
中间体21：
将中间体21A(0.032g，0.147mmol)溶于THF(1.5ml)及MeOH(1.5ml)中，随后添加LiOH(1M水溶液)(0.44ml，0.44mmol)。加热反应混合物至50℃且保持2小时。用TFA(0.034ml，0.440mmol)淬灭反应混合物且减压浓缩。用DMSO/MeOH/水稀释残余物且经由制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的中间体21(19.2mg，69％产率)。MS(ESI)190.9(M+H)+；1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δppm 12.32(br.s.,1H),7.80(s,1H),6.58-6.19(m,1H),4.62(td.J＝15.2,3.7Hz,2H),2.51(br.s.,3H)；19F-NMR:(376MHz,DMSO-d6)δppm-122.32(s,2F)。
中间体22：2-溴-4-甲基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)噻唑-5-甲酰胺
将中间体22,TFA(128mg，0.347mmol)及2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸(77mg，0.347mmol)溶于无水DMF(5ml)中。随后添加1,2-二氢-2-异丁氧基-喹啉-1-甲酸异丁酯(0.103ml，0.347mmol)且在60℃搅拌反应混合物2小时。再添加2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸(77mg，0.35mmol)及1,2-二氢-2-异丁氧基-喹啉-1-甲酸异丁酯(0.103ml，0.347mmol)且在60℃搅拌反应混合物16小时。冷却反应混合物至室温且用MeOH(1ml)淬灭。用DMSO/MeOH/TFA稀释反应混合物且经由制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的中间体22(30mg，19％产率)。MS(ESI)458.9(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.45(s,1H),8.47(d,J＝7.3Hz,1H),8.25(d,J＝7.9Hz,1H),7.96-7.79(m,3H),4.31-4.17(m,1H),3.97-3.83(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.52(s,3H),2.43-2.30(m,4H),2.27-2.14(m,2H),2.09-1.97(m,1H)。
中间体23：(R)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-甲基噻唑-4-甲酸,TFA
将2-溴-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯(188mg，0.796mmol)及(R)-3-氟吡咯烷,HCl(250mg，1.99mmol)置于压力小瓶中。随后添加NMP(3.0ml)及DIEA(0.695ml，3.98mmol)。将压力小瓶盖好且在130℃搅拌反应混合物4小时。再在130℃搅拌反应混合物14小时。用EtOAc(100ml)稀释反应混合物，用水(3×50ml)、盐水(1×5ml)洗涤且干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，将残余物溶于MeOH(7.5ml)中且添加LiOH(1M水溶液)(2.39ml，2.39mmol)。在50℃搅拌反应混合物1小时。用TFA(0.184ml，2.39mmol)酸化反应混合物，减压除去溶剂且经由制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色吸湿性固体状的中间体23(80mg，29％产率)。MS(ESI)m/z:231.0(M+H)+；1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.54-5.35(m,1H),3.69(s,1H),3.64-3.59(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.50-3.39(m,1H),2.53(s,3H),2.34-2.11(m,2H)。
中间体24：2-溴-5-甲基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)噻唑-4-甲酰胺
将2-溴-5-甲基噻唑-4-甲酸(118mg，0.532mmol)混悬于无水DCM(5ml)中且添加一滴DMF。随后逐滴添加草酰氯(2M在DCM中的溶液)(0.725ml，1.45mmol)且在室温搅拌反应混合物1小时(观察到冒泡；混合物变为均质)。随后减压除去DCM且将所得酰氯(棕色糖浆状)用于后续步骤中。在另一个烧瓶中，向中间体2,HCl(141mg，0.483mmol)于THF(5ml)中的混悬液中添加DIEA(0.084ml，0.483mmol)及三甲基甲硅烷基氰化物(0.644ml，4.83mmol)。在室温搅拌所得溶液10分钟，随后用如上得到的酰氯于THF(5ml)中的溶液处理。在50℃搅拌混合物1.5小时。浓缩反应混合物，随后添加三氟乙醇(10ml)。经由快速色谱(固体加载于上)(0-100％EtOAc/Hex)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的中间体24(86mg，39％产率)。MS(ESI)m/z:459.0(M+H)+；1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm9.91(s,1H),8.46(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.86-7.80(m,1H),7.80-7.74(m,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(br d,J＝7.9Hz,1H),4.47(sxt,J＝8.2Hz,1H),3.83(quin,J＝8.5Hz,1H),2.77-2.69(m,1H),2.63-2.34(m,5H),2.17(dd,J＝10.8,8.8Hz,1H),2.04-1.97(m,1H),1.60(s,3H)。
以与制备中间体17类似的方式以相应的杂环衍生物(吲唑、吲哚、氮杂吲唑等)为原料制备中间体25-28。
中间体25：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸
MS(ESI)m/z:265.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),4.43(s,2H),3.88(s,3H),1.25(s,6H)。
中间体26：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸
MS(ESI)m/z:265(M+H)+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),4.36(s,2H),3.86(s,3H),1.22(s,6H)
中间体27：5-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
MS(ESI)m/z:253.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 7.77-7.68(m,2H),7.32-7.20(m,1H),4.43(s,2H),1.30-1.21(m,6H)
中间体28：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸
MS(ESI)m/z:235.2(M+H)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.47(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),8.29(d,J＝4.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.23(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),4.33(s,2H),1.17(s,6H)
中间体29：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
将6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.250g，1.21mmol)混悬于MeCN(10ml)中，随后添加2,2-二甲基环氧乙烷(1.62ml，18.2mmol)、K2CO3(0.67g，4.85mmol)及水(0.667ml)。在微波照射下在120℃搅拌反应混合物30分钟。减压浓缩反应混合物，将残余物溶于MeOH(4.5ml)/THF(4.5ml)中且添加LiOH(1M水溶Z)(3.64ml，3.64mmol)。在微波照射下在120℃搅拌反应混合物15分钟。减压除去溶剂且经由制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的中间体29(0.185g，61％产率)。MS(ESI)m/z:251.0(M+H)+；lH NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.55(d,J＝1.7Hz,1H),8.28(s,1H),7.96(d,J＝9.4Hz,1H),7.38(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),3.82(s,2H),1.22(s,6H)。
下文概述且与表6相关的中间体(中间体30-31等)参见PCT国际申请(2014)WO 2014113620A2 20140724。
中间体30：6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
MS(ESI)m/z:292.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.38(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),8.32(s,1H),8.09(dd,J＝9.7,0.7Hz,1H),7.36(dd,J＝9.7,2.2Hz,1H),4.51-4.43(m,2H),3.97(br.s.,4H),3.72-3.64(m,2H),3.61-3.35(m,4H)。
中间体31：2-吗啉代噻唑-5-甲酸
MS(ESI)m/z:215.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.82(s,1H),3.82-3.74(m,4H),3.56-3.49(m,4H)。
中间体32：6-吗啉代吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
将6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g，0.392mmol)、乙酸钯(II)(5.3mg，0.024mmol)、BINAP(0.022g，0.035mmol)及碳酸铯(0.192g，0.588mmol)置于压力小瓶中。将反应混合物脱气(3×真空/氩气)，随后添加甲苯(2ml)及吗啉(0.044ml，0.510mmol)。将反应混合物再次脱气且在微波照射下在160℃搅拌30分钟。添加额外量的乙酸钯(II)(5.3mg，0.024mmol)、BINAP(0.022g，0.035mmol)及吗啉(0.044ml，0.51mmol)且再在160℃搅拌反应混合物30分钟。减压除去溶剂。将所得残余物溶于MeOH(2.0ml)/THF(2.0ml)中且添加LiOH(1M水溶液)(1.18ml，1.18mmol)。在微波照射下在120℃搅拌反应混合物15分钟。用TFA酸化混合物，减压除去溶剂，经由制备型HPLC纯化残余物，得到呈灰白色固体状的中间体32(0.023g，24％产率)。MS(ESI)m/z:248.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.29(br s,1H),8.27-8.20(m,2H),7.92(d,J＝9.4Hz,1H),7.58(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),3.81-3.73(m,4H),3.17-3.07(m,4H)。
中间体33：6-(二氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体33A：6-(二氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g，0.485mmol)、K2CO3(0.134g，0.970mmol)及氯二氟乙酸钠(0.148g，0.97mmol)溶于DMF(2.2ml)及水(0.22ml)中。加热反应混合物至130℃且保持20分钟(注意：观察到气体释放；使用开放系统)。用水(50ml)及EtOAc(100ml)稀释反应混合物。分离有机相，用水(3×25ml)、盐水(1×25ml)洗涤且干燥(Na2SO4)。减压除去EtOAc且经由快速色谱(固体加载于上)(0-40％EtOAc/Hex)纯化残余物，得到呈白色固体状的中间体33A(74mg，60％产率)。MS(ESI)m/z:257.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(d,J＝1.7Hz,1H),8.49(s,1H),8.11(dd,J＝9.6,0.8Hz,1H),7.61(dd,J＝9.6,1.9Hz,1H),7.30(t,J＝73.3Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)；19F-NMR:(471MHz,DMSO-d6)δppm-82.68(s,2F)。
中间体33：
将中间体33A(0.050g，0.195mmol)溶于MeOH(1.5ml)/THF(1.5ml)中且添加LiOH(1M水溶液)(0.585ml，0.585mmol)。在微波照射下在150℃搅拌反应混合物15分钟。减压除去溶剂，经由制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的中间体33(0.035g，79％产率)。MS(ESI)m/z:257.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(s,1H),8.43(s,1H),8.11(d,J＝9.6Hz,1H),7.56(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H),7.28(t,J＝73.2Hz,1H)；19F-NMR:(471MHz,DMSO-d6)δppm-82.58(s,2F)。
中间体34：6-(2,2-二氟乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
将6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.080g，0.388mmol)混悬于MeCN(3.0ml)中，随后添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(0.062ml，0.466mmol)及碳酸铯(0.379g，1.16mmol)。在微波照射下在120℃搅拌反应混合物15分钟。减压浓缩反应混合物，将残余物溶于MeOH(1.5ml)/THF(1.5ml)中且添加LiOH(1M水溶液)(1.94ml，1.94mmol)。在微波照射下在120℃搅拌反应混合物15分钟。用TFA酸化反应混合物，添加DMF且经由制备型HPLC纯化所得溶液，得到呈白色固体状的中间体34(0.064g，68％产率)。MS(ESI)m/z:243.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.41(s,1H),8.72(d,J＝1.7Hz,1H),8.32(s,1H),7.99(d,J＝10.2Hz,1H),7.43(dd,J＝9.6,2.5Hz,1H),6.45(tt,J＝54.3,3.5Hz,1H),4.44(td,J＝14.6,3.4Hz,2H)；19F-NMR:(471MHz,DMSO-d6)δppm-125.92(s,2F)。
中间体35：6-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
将6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.025g，0.121mmol)溶于MeCN(1.00ml)/THF(1.000ml)中，随后添加1-(2-溴乙基)-1H-吡唑(0.023g，0.133mmol)及碳酸铯(0.079g，0.242mmol)。在微波照射下在120℃搅拌反应混合物15分钟。减压浓缩反应混合物，将残余物溶于MeOH(1ml)/THF(1ml)中且添加LiOH(1M水溶液)(0.364ml，0.364mmol)。在微波照射下在120℃搅拌反应混合物15分钟。用TFA酸化反应混合物，添加DMF且经由制备型HPLC纯化所得溶液，得到呈淡棕色固体状的中间体35(0.018g，55％产率)。MS(ESI)m/z:272.9(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.59(d,J＝1.7Hz,1H),8.29(s,1H),7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.80(d,J＝1.7Hz,1H),7.47(d,J＝1.4Hz,1H),7.29(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),6.25(t,J＝2.1Hz,1H),4.55-4.49(m,2H),4.46-4.41(m,2H)。
中间体36：6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体36经由遵循与就中间体32所述类似的程序采用适当的胺来制备。MS(ESI)m/z:282.0(M+H)+；lH NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.30(s,1H),8.35(d,J＝1.7Hz,1H),8.26(s,1H),7.93(d,J＝9.6Hz,1H),7.61(dd,J＝9.8,2.1Hz,1H),3.33(br s,4H),2.18-2.06(m,4H)；19F-NMR:(471MHz,DMSO-d6)δppm-95.96(br s,2F)。
中间体37：6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体37经由遵循与就中间体35所述类似的程序采用适当的烷基卤化物/三氟甲磺酸酯来制备。MS(ESI)m/z:276.0(M+H)+；lH NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.96(br s,1H),8.78(d,J＝1.7Hz,1H),8.40(s,1H),8.08(d,J＝9.6Hz,1H),7.48(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),4.50-4.45(m,2H),3.71(br d,J＝4.1Hz,2H),2.16-2.03(m,4H),2.00-1.88(m,4H)。
中间体38：5-吗啉代吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体38经由遵循与就中间体32所述类似的程序采用适当的胺来制备。MS(ESI)m/z:248.0(M+H)+。
中间体39：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
将5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g，0.372mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.101g，0.483mmol)及XPhos-Pd G3(7.9mg，9.3μmol)置于压力小瓶中。将反应混合物脱气(3×真空/氩气)，随后添加THF(2ml)及磷酸钾(0.5M水溶液)(1.12ml，0.557mmol)。将反应混合物再次脱气且在100℃搅拌1小时。减压除去溶剂。将所得残余物溶于MeOH(1.0ml)/THF(1.0ml)中且添加LiOH(1M水溶液)(1.12ml，1.12mmol)。在微波照射下在120℃搅拌反应混合物15分钟。用TFA酸化混合物，减压除去溶剂，经由制备型HPLC纯化残余物，得到呈灰白色固体状的中间体39(0.055g，61％产率)。MS(ESI)m/z:243.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.81(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H),8.43(s,1H),8.33(s,1H),8.10(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.36(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),3.90(s,3H)。
中间体40：6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体40经由遵循与就中间体32所述类似的程序采用适当的胺来制备。MS(ESI)m/z:261.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.81(br s,1H),8.41(d,J＝1.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.96(d,J＝9.6Hz,1H),7.59(dd,J＝9.8,2.1Hz,1H),3.84(br d,J＝12.9Hz,2H),3.54(br d,J＝11.8Hz,2H),3.21(br d,J＝9.4Hz,2H),3.03(brt,J＝12.2Hz,2H),2.87(s,3H)。
中间体41：6-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体41经由遵循与就中间体32所述类似的程序采用适当的胺来制备。MS(ESI)m/z:232.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.15(br s,1H),8.17(s,1H),7.92(d,J＝1.9Hz,1H),7.90(d,J＝9.4Hz,1H),7.29(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),3.30-3.25(m,4H),1.98(dt,J＝6.6,3.3Hz,4H)。
中间体42：(R)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体42经由遵循与就中间体32所述类似的程序采用适当的胺来制备。MS(ESI)m/z:250.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.18(br s,1H),8.19(s,1H),8.02(d,J＝1.7Hz,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.32(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H),5.57-5.40(m,1H),3.64-3.51(m,2H),3.46-3.37(m,2H),2.33-2.17(m,2H)；19F-NMR:(471MHz,DMSO-d6)δppm-172.81(s,1F)。
中间体43：(S)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体43经由遵循与就中间体32所述类似的程序采用适当的胺来制备。MS(ESI)m/z:250.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.19(s,1H),8.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.32(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H),5.57-5.39(m,1H),3.65-3.50(m,2H),3.46-3.38(m,2H),2.33-2.14(m,2H)。19F-NMR:(471MHz,DMSO-d6)δppm-173.02(s,1F)。
中间体44：6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体44经由遵循与就中间体32所述类似的程序采用适当的胺来制备。MS(ESI)m/z:268.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.24(br s,1H),8.22(s,1H),8.10(d,J＝1.7Hz,1H),7.93(d,J＝9.6Hz,1H),7.34(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H),3.75(t,J＝13.3Hz,2H),3.53(t,J＝7.2Hz,2H),2.63-2.51(m,2H)；19F-NMR:(471MHz,DMSO-d6)δppm-96.75(s,2F)。
中间体45：6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体45经由遵循与就中间体32所述类似的程序采用适当的胺来制备。MS(ESI)m/z:235.9(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.25(br s,1H),8.22(s,1H),8.04(d,J＝1.9Hz,1H),7.96-7.90(m,1H),7.10(dd,J＝9.4,2.2Hz,1H),5.60-5.40(m,1H),4.21(dddd,J＝20.5,9.4,5.6,1.1Hz,2H),3.95(dddd,J＝24.0,9.3,3.3,1.1Hz,2H)；19F-NMR:(471MHz,DMSO-d6)δppm-179.34(s,1F)。
中间体46：6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体46经由遵循与就中间体32所述类似的程序采用适当的胺来制备。MS(ESI)m/z:253.9(M+H)+；1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.30(s,1H),8.25(s,1H),8.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.96(d,J＝9.6Hz,1H),7.16(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H),4.35(t,J＝12.2Hz,4H)；19F-NMR:(471MHz,DMSO-d6)δppm-98.56(s,2F)。
中间体47：6-(苄基氧基)-7-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将TFA(30ml)置于配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中且在氩气下冷却反应混合物至0℃。随后经5分钟逐份添加(均三甲苯基磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯(6.34g，20.00mmol)且在0℃在氩气下搅拌反应混合物1小时。然后用冰水(100ml)淬灭反应混合物，得到白色固体。用冷水(150ml)稀释反应混合物，滤出固体且用冷水洗涤直至pH约7.0。将所得固体溶于DCM(75.0ml)中且在0℃与Na2SO4一起搅拌15分钟以除去水。然后经由过滤除去Na2SO4且将DCM溶液添加至3-(苄基氧基)-2-溴吡啶(4.41g，16.1mmol)于DCM(25ml)中的冷却(冰浴)溶液中。在0℃搅拌反应混合物2小时。随后移开冰浴且使反应混合物达到室温且在此温度搅拌1小时。减压除去溶剂，将残余物溶于DMF(100ml)中，随后依序添加丙炔酸甲酯(2.86ml，32.1mmol)及K2CO3(6.66g，48.2mmol)。在室温搅拌所得混悬液16小时。用EtOAc(500ml)稀释反应混合物，用水(3×250ml)、盐水(1×250ml)洗涤，干燥(Na2SO4)且过滤。经由快速色谱纯化残余物，得到呈灰白色固体状的中间体47(0.88g，15％产率)。MS(ESI)m/z:260.8(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm8.45(s,1H),8.15(d,J＝9.6Hz,1H),7.48-7.16(m,6H),5.24(s,2H),3.91(s,3H)。
中间体48：7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体48A：6-(苄基氧基)-7-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将中间体47(350mg，0.969mmol)、环丙基硼酸(333mg，3.88mmol)、乙酸钯(II)(10.98mg，0.048mmol)、三环己基鏻四氟硼酸盐(35.7mg，0.097mmol)及磷酸钾(617mg，2.91mmol)置于压力小瓶中且将混合物脱气(3×氩气/真空)。随后添加PhMe(10.0ml)及水(0.2ml)且将反应混合物再次脱气。然后将小瓶盖好且加热反应混合物至100℃且保持16小时。减压除去溶剂且经由快速色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的中间体48A(279mg，89％产率)。MS(ESI)m/z:323.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.38(s,1H),7.98(d,J＝9.4Hz,1H),7.46-7.38(m,4H),7.37-7.33(m,1H),7.30(d,J＝9.6Hz,1H),5.11(s,2H),3.89(s,3H),2.49(tt,J＝8.7,5.6Hz,1H),1.46-1.41(m,2H),1.17-1.11(m,2H)。
中间体48B：7-环丙基-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将中间体48A(150mg，0.465mmol)溶于THF(4ml)及MeOH(4ml)中且添加TEA(0.324ml，2.33mmol)。将反应混合物脱气(3×真空/氩气)，随后添加钯/碳(10wt％)(49.5mg，0.047mmol)。将反应混合物再次脱气且将其在氢气气氛(1大气压；气囊)下搅拌1小时。使用膜过滤器滤出Pd-C且浓缩滤液，得到呈白色固体状的中间体48B(103mg，95％产率)。MS(ESI)m/z:233.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.74(br s,1H),8.32(s,1H),7.81(d,J＝9.4Hz,1H),7.30(d,J＝9.4Hz,1H),3.79(s,3H),2.48-2.44(m,1H),1.44-1.37(m,2H),1.06-0.98(m,2H)。
中间体48：
将中间体48B(0.050g，0.215mmol)混悬于MeCN(2.0ml)中，随后添加2,2-二甲基环氧乙烷(0.288ml，3.23mmol)、K2CO3(0.119g，0.861mmol)及水(0.133ml)。在微波照射下在120℃搅拌反应混合物30分钟。减压浓缩反应混合物，将残余物溶于MeOH(1ml)/THF(1ml)中且添加LiOH(1M水溶液)(0.646ml，0.646mmol)。在微波照射下在120℃搅拌反应混合物15分钟。减压除去溶剂，经由制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的中间体48(0.037g，59％产率)。MS(ESI)m/z:291.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.34(s,1H),7.90(d,J＝9.6Hz,1H),7.57(d,J＝9.6Hz,1H),3.81(s,2H),2.63(tt,J＝8.8,5.6Hz,1H),1.55-1.49(m,2H),1.25(s,6H),1.11-1.02(m,2H)。
中间体49：6-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体49经由遵循与就中间体29所述类似的程序采用适当的环氧乙烷来制备。MS(ESI)m/z:359.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.43(br s,1H),8.81(d,J＝1.7Hz,1H),8.51(s,1H),8.33(s,1H),8.00(d,J＝9.6Hz,1H),7.38(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),4.54(s,2H)；19F-NMR:(471MHz,DMSO-d6)δppm-74.51(s,3F)。
中间体50：6-(苄基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体50经由遵循与就中间体35所述类似的程序采用适当的烷基/苄基卤化物/三氟甲磺酸酯/甲磺酸酯来制备。MS(ESI)m/z:269.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.38(s,1H),8.66(d,J＝1.7Hz,1H),8.30(s,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,2H),7.45-7.39(m,3H),7.39-7.32(m,1H),5.20(s,2H)。
中间体51：6-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体51经由遵循与就中间体35所述类似的程序采用适当的烷基/苄基卤化物/三氟甲磺酸酯/甲磺酸酯来制备。MS(ESI)m/z:249.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.36(br s,1H),8.58(d,J＝1.7Hz,1H),8.30(s,1H),7.96(d,J＝9.6Hz,1H),7.34(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),5.12(ddt,J＝6.1,4.0,1.7Hz,1H),3.93-3.83(m,3H),3.77(td,J＝8.4,4.4Hz,1H),2.32-2.20(m,1H),2.09-1.98(m,1H)。
中间体52：6-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体52经由遵循与就中间体35所述类似的程序采用适当的烷基/苄基卤化物/三氟甲磺酸酯/甲磺酸酯来制备。MS(ESI)m/z:291.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.39(br s,1H),8.69(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(s,1H),7.98(d,J＝9.4Hz,1H),7.38(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),6.72(br d,J＝6.1Hz,1H),4.45(br s,1H),4.30(dd,J＝10.7,3.9Hz,1H),4.18(dd,J＝10.6,6.5Hz,1H)；19F-NMR:(471MHz,DMSO-d6)δppm-75.93(s,3F)。
中间体53：7-氨甲酰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体54：7-氰基-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体54A：6-(苄基氧基)-7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将中间体47(350mg，0.969mmol)、亚铁氰化钾,3H2O(205mg，0.485mmol)、XPhos(11.6mg，0.024mmol)、Pd-XPhos G3(20.5mg，0.024mmol)置于压力小瓶中。随后添加二噁烷(10.0ml)及乙酸钾(0.1M水溶液)(1.21ml，0.121mmol)且将反应混合物脱气(3×真空/氩气)。将压力小瓶盖好且在100℃搅拌反应混合物16小时。添加额外量的XPhos(11.6mg，0.024mmol)及Pd-XPhos G3(20.5mg，0.024mmol)，将反应混合物脱气且在125℃搅拌18小时。用EtOAc稀释反应混合物且添加减压除去溶剂且经由快速色谱(固体加载于上)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的中间体54A(163mg，55％产率)。MS(ESI)m/z:308.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.54(s,1H),8.34(d,J＝9.9Hz,1H),7.93(d,J＝9.9Hz,1H),7.54-7.49(m,2H),7.48-7.42(m,2H),7.40-7.33(m,1H),5.50(s,2H),3.85(s,3H)。
中间体54B：7-氰基-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将中间体54A(150mg，0.488mmol)溶于THF(4ml)及MeOH(4ml)中且添加TEA(0.34ml，2.44mmol)。将反应混合物脱气(3×真空/氩气)，随后添加钯/碳(10wt％)(51.9mg，0.049mmol)。将反应混合物再次脱气且将其在氢气气氛(1大气压；气囊)下搅拌1小时。使用膜过滤器滤出Pd-C且浓缩滤液，得到粗物质，其经由快速色谱进一步纯化，得到呈黄色固体状的中间体54B(50mg，47％产率)。MS(ESI)m/z:218.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.43(s,1H),8.21(d,J＝9.6Hz,1H),7.43(d,J＝9.6Hz,1H),3.83(s,3H)。
中间体53：7-氨甲酰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体54：7-氰基-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
将中间体54B(0.050g，0.230mmol)混悬于MeCN(2.0ml)中，随后添加2,2-二甲基环氧乙烷(0.308ml，3.45mmol)、K2CO3(0.127g，0.921mmol)及水(0.133ml)。在微波照射下在120℃搅拌反应混合物30分钟。添加额外量的2,2-二甲基环氧乙烷(0.308ml，3.45mmol)及THF(1ml)且在微波照射下在140℃搅拌反应混合物60分钟。减压浓缩反应混合物，将残余物溶于MeOH(1ml)/THF(1ml)中且添加LiOH(1M水溶液)(0.276ml，0.276mmol)。在微波照射下在120℃搅拌反应混合物15分钟。减压除去溶剂，经由制备型HPLC纯化残余物，得到中间体53及中间体54。
呈灰白色固体状的中间体53(5mg，7％产率)。MS(ESI)m/z:294.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,THF-d8)δppm 8.27(s,1H),8.17(d,J＝9.6Hz,1H),7.51(d,J＝9.6Hz,1H),3.96(s,2H),1.23(s,6H)。
呈灰白色固体状的中间体54(5mg，11％产率)。MS(ESI)m/z:204.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.66(br s,1H),12.22(br s,1H),8.36(s,1H),8.21(d,J＝9.6Hz,1H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H)。
中间体55：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体55A：6-(苄基氧基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将中间体47(350mg，0.969mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(0.203ml，1.45mmol)及Pd-XPhos G3(20.5mg，0.024mmol)置于压力小瓶中。随后添加THF(10ml)及磷酸钾(0.5M水溶液)(3.88ml，1.94mmol)且将反应混合物脱气(3×真空/氩气)。将压力小瓶盖好且在100℃搅拌反应混合物16小时。添加额外量的Pd-XPhos G3(20.5mg，0.024mmol)及2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(0.203ml，1.45mmol)，将反应混合物脱气且在125℃搅拌4小时。用EtOAc稀释反应混合物且添加减压除去溶剂且经由快速色谱(固体加载于上)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的中间体55A(166mg，58％产率)。MS(ESI)m/z:297.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.39(s,1H),8.01(d,J＝9.6Hz,1H),7.44-7.36(m,5H),7.26(s,1H),5.13(s,2H),3.90(s,3H),2.72(s,3H)。
中间体55B：6-羟基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将中间体55A(150mg，0.506mmol)溶于THF(4ml)及MeOH(4ml)中且添加TEA(0.353ml，2.53mmol)。将反应混合物脱气(3×真空/氩气)，随后添加钯/碳(10wt％)(53.9mg，0.051mmol)。将反应混合物再次脱气且将其在氢气气氛(1大气压；气囊)下搅拌1小时。使用膜过滤器滤出Pd-C且浓缩滤液，得到呈白色固体状的中间体55B(90mg，86％产率)。MS(ESI)m/z:207.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.88(br s,1H),8.34(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝9.4Hz,1H),3.80(s,3H),2.60(s,3H)。
中间体55：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体55由中间体55B经由遵循与就中间体29所述类似的程序采用适当的环氧乙烷来制备。MS(ESI)m/z:265.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.36(s,1H),7.94(d,J＝9.5Hz,1H),7.61(d,J＝9.7Hz,1H),3.82(s,2H),2.67(s,3H),1.24(s,6H)。
中间体56：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体56A：6-(苄基氧基)-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
向压力小瓶中添加中间体47(350mg，0.969mmol)、(甲氧基甲基)三氟硼酸钾(295mg，1.94mmol)、RuPhos-Pd G2(37.6mg，0.048mmol)及碳酸铯(947mg，2.91mmol)。将混合物脱气(3×真空/氩气)。随后添加二噁烷(10ml)及水(1.000ml)且将反应混合物再次脱气。将压力小瓶盖好且在100℃搅拌反应混合物18小时。添加额外量的(甲氧基甲基)三氟硼酸钾(295mg，1.938mmol)、SPhos-Pd G2(34.7mg，0.048mmol)及碳酸铯(947mg，2.91mmol)。将反应混合物脱气(3×真空/氩气)，将压力小瓶盖好且在100℃搅拌反应混合物18小时。添加额外量的SPhos-Pd G2(34.7mg，0.048mmol)，将反应混合物脱气且在125℃搅拌18小时。用EtOAc稀释反应混合物且添加减压除去溶剂且经由快速色谱(固体加载于上)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的中间体56A(61mg，19％产率)。MS(ESI)m/z:327.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.44(s,1H),8.09(d,J＝9.6Hz,1H),7.81(d,J＝9.6Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.31(m,1H),5.28(s,2H),4.94(s,2H),3.83(s,3H),3.32(s,3H)。
中间体56B：6-羟基-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将中间体56A(50mg，0.153mmol)溶于THF(4ml)及MeOH(4ml)中且添加TEA(0.107ml，0.766mmol)。将反应混合物脱气(3×真空/氩气)，随后添加钯/碳(10wt％)(16.3mg，0.015mmol)。将反应混合物再次脱气且将其在氢气气氛(1大气压；气囊)下搅拌1小时。使用膜过滤器滤出Pd-C且浓缩滤液，得到呈无色膜状的中间体56B(36mg，99％产率)。MS(ESI)m/z:237.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.33(s,1H),7.96(d,J＝9.6Hz,1H),7.39(d,J＝9.4Hz,1H),4.90(s,2H),3.81(s,3H),3.32(s,3H)。
中间体56：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体56由中间体56B经由遵循与就中间体29所述类似的程序采用适当的环氧乙烷来制备。MS(ESI)m/z:295.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.25(s,1H),8.12(d,J＝9.7Hz,1H),7.50(d,J＝9.5Hz,1H),5.09(s,2H),3.90(s,2H),3.39(s,3H),1.30(s,6H)。
中间体57：6-(苄基氧基)-7-((二甲基氨基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
向压力小瓶中添加中间体47(350mg，0.969mmol)、((二甲基氨基)甲基)三氟硼酸钾(320mg，1.938mmol)、RuPhos-Pd G2(37.6mg，0.048mmol)及碳酸铯(947mg，2.91mmol)。将混合物脱气(3×真空/氩气)。随后添加二噁烷(10ml)及水(1.000ml)且将反应混合物再次脱气。将压力小瓶盖好且在125℃搅拌反应混合物18小时。添加额外量的RuPhos-Pd G2(37.6mg，0.048mmol)，将反应混合物脱气(3×氩气/真空)且在125℃搅拌18小时。用EtOAc稀释反应混合物且添加减压除去溶剂且经由快速色谱(固体加载于上)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的中间体57(60mg，18％产率)。MS(ESI)m/z:340.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.43(s,1H),8.05(d,J＝9.6Hz,1H),7.81(d,J＝9.6Hz,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,2H),7.42(t,J＝7.4Hz,2H),7.38-7.31(m,1H),5.25(s,2H),4.00(s,2H),3.83(s,3H),2.22(s,6H)。
中间体58：6-((1,3-二氟丙-2-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g，0.520mmol)、1,3-二氟丙-2-醇(0.090ml，1.04mmol)及1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.394g，1.56mmol)置于压力小瓶中。随后添加无水PhMe(5ml)及三正丁基膦(0.390ml，1.56mmol)且在微波照射下在140℃搅拌反应混合物15分钟。用MeOH(1ml)淬灭反应混合物，用EtOAc(50ml)稀释，添加且减压除去溶剂。经由快速色谱(固体加载于上)纯化残余物，得到呈白色固体状的中间体58(0.124g，88％产率)。MS(ESI)m/z:271.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.83(d,J＝1.7Hz,1H),8.39(s,1H),8.01(d,J＝9.6Hz,1H),7.49(dd,J＝9.5,2.3Hz,1H),5.11-4.96(m,1H),4.90-4.84(m,1H),4.80-4.72(m,2H),4.67(dd,J＝10.6,5.1Hz,1H),3.82(s,3H)；19F-NMR:(471MHz,DMSO-d6)δppm-231.76(s,2F)。
中间体59：6-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
中间体59经由遵循与就中间体58所述类似的程序采用适当的醇来制备。MS(ESI)m/z:325.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.84(d,J＝2.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.00(d,J＝9.4Hz,1H),7.53(dd,J＝9.6,1.9Hz,1H),4.78(quin,J＝4.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.30-3.23(m,2H),3.19-3.12(m,2H),2.26(q,J＝5.4Hz,4H)。
中间体60：6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
中间体60经由遵循与就中间体58所述类似的程序采用适当的醇来制备。MS(ESI)m/z:289.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.70(d,J＝1.9Hz,1H),8.38(s,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.40(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),4.33(t,J＝5.9Hz,2H),3.82(s,3H),2.85(qt,J＝11.3,5.8Hz,2H)；19F-NMR:(471MHz,DMSO-d6)δppm-63.03(s,3F)。
中间体61：6-((4,4-二氟环己基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
中间体61经由遵循与就中间体58所述类似的程序采用适当的醇来制备。MS(ESI)m/z:311.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.78(d,J＝1.7Hz,1H),8.38(s,1H),8.03-7.96(m,1H),7.47(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),4.69(br dd,J＝6.3,3.3Hz,1H),3.82(s,3H),2.17-2.04(m,2H),2.04-1.92(m,4H),1.91-1.80(m,2H)。
中间体62：6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
中间体62经由遵循与就中间体58所述类似的程序采用适当的醇来制备。MS(ESI)m/z:277.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.75(s,1H),8.37(s,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.44(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),4.67(tt,J＝8.7,4.1Hz,1H),3.87(dt,J＝11.7,4.3Hz,2H),3.82(s,3H),3.49(ddd,J＝11.8,9.4,2.8Hz,2H),2.07-1.99(m,2H),1.68-1.56(m,2H)。
中间体63：6-((1-(甲氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
中间体63经由遵循与就中间体58所述类似的程序采用适当的醇来制备。MS(ESI)m/z:306.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.47(d,J＝1.7Hz,1H),8.38(s,1H),8.01(d,J＝9.6Hz,1H),7.42(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),5.15-5.09(m,1H),4.46-4.39(m,2H),3.97-3.89(m,2H),3.82(s,3H),3.58(s,3H)。
中间体64：6-(3,3-二氟环丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
中间体64经由遵循与就中间体58所述类似的程序采用适当的醇来制备。MS(ESI)m/z:283.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.56(d,J＝1.7Hz,1H),8.38(s,1H),8.00(d,J＝9.6Hz,1H),7.41(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),4.92-4.84(m,1H),3.82(s,3H),3.29-3.24(m,2H),2.83-2.71(m,2H)；19F-NMR:(471MHz,DMSO-d6)δppm-83.24(s,1F),-92.94(s,1F)。
中间体65：6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
中间体65经由遵循与就中间体58所述类似的程序采用适当的醇来制备。MS(ESI)m/z:319.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.63(d,J＝1.7Hz,1H),8.36(s,1H),7.97(d,J＝9.6Hz,1H),7.43(dd,J＝9.5,2.3Hz,1H),4.28-4.23(m,2H),4.17(q,J＝9.4Hz,2H),4.00-3.93(m,2H),3.82(s,3H)；19F-NMR:(471MHz,DMSO-d6)δppm-72.89(s,3F)。
中间体66：6-((5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g，0.520mmol)、2-(氯甲基)-5-环丙基-1,3,4-噻二唑(0.136g，0.781mmol)及K2CO3(0.144g，1.04mmol)置于压力小瓶中。随后添加无水MeCN(5ml)且在微波照射下在120℃搅拌反应混合物15分钟。用EtOAc(25ml)稀释反应混合物，过滤且减压除去溶剂。经由快速色谱纯化残余物，得到呈灰白色固体状的中间体66(40mg，23％产率)。MS(ESI)m/z:331.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.82(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.01(d,J＝9.7Hz,1H),7.48(dd,J＝9.5,2.2Hz,1H),5.63(s,2H),3.82(s,3H),2.59-2.52(m,1H),1.25-1.18(m,2H),1.06-1.01(m,2H)。
中间体67：6-(苄基氧基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
中间体67A：3-(苄基氧基)-2-(三氟甲基)吡啶
将2-(三氟甲基)吡啶-3-醇(0.500g，3.07mmol)混悬于MeCN(10ml)中，随后添加(溴甲基)苯(0.419ml，3.53mmol)、K2CO3(1.06g，7.66mmol)及水(0.67ml)。在微波照射下在120℃搅拌反应混合物30分钟。用EtOAc(50ml)稀释反应混合物，添加且减压除去溶剂。经由快速色谱(固体加载于上)纯化残余物，得到呈无色油状的中间体67A(0.724g，93％产率)。MS(ESI)m/z:254.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.26(dd,J＝4.0,1.5Hz,1H),7.45-7.37(m,6H),7.36-7.31(m,1H),5.22(s,2H)；19F-NMR:(471MHz,CDCL3)δppm-66.35(s,3F)。
中间体67：
将TFA(3ml)置于配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中且在氩气下冷却反应混合物至0℃。随后经5分钟逐份添加(均三甲苯基磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯(0.778g，2.47mmol)且在0℃在氩气下搅拌反应混合物1小时。然后用冰水(10ml)淬灭反应混合物，得到白色固体。用冷水(15ml)稀释反应混合物，滤出固体且用冷水洗涤直至pH约7.0。将所得固体溶于DCM(7.50ml)中且在0℃与MS 4A(珠粒)一起搅拌15分钟以除去水。然后将DCM溶液由珠粒用吸管转移至中间体67A(0.500g，1.98mmol)于DCM(2.5ml)中的冷却(冰浴)溶液中。在0℃搅拌反应混合物2小时。随后移开冰浴且使反应混合物达到室温且在此温度搅拌16小时。如上所述再制备一批MSH且在0℃添加至反应混合物中。使反应混合物达到室温且再搅拌16小时。减压除去溶剂，将残余物溶于DMF(10ml)中，随后依序添加丙炔酸甲酯(0.351ml，3.95mmol)及K2CO3(0.819g，5.92mmol)。在室温搅拌所得混悬液16小时。过滤反应混合物且经由制备型HPLC纯化溶液，得到得到呈灰白色固体状的中间体67(24mg，3％产率)。MS(ESI)m/z:351.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.53(s,1H),8.34(d,J＝9.9Hz,1H),7.97(d,J＝9.9Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.38-7.32(m,1H),5.40(s,2H),3.86(s,3H)；19F-NMR:(471MHz,DMSO-d6)δppm-59.24(s,3F)。
中间体68：6-溴-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
中间体68A：6-溴-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
中间体68A经由遵循与就中间体29所述类似的程序采用适当的环氧乙烷来制备。MS(ESI)m/z:312.9(M+H)+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.06(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),8.03-8.01(m,1H),7.42(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),4.43(s,2H),1.25(s,6H)。
中间体68：
将中间体68A(269mg，0.859mmol)溶于无水DMF(5ml)中，随后添加DIEA(0.300ml，1.72mmol)及HATU(283mg，0.744mmol)。在室温搅拌30分钟后，将所得溶液添加至中间体2,HCl(167mg，0.572mmol)及DIEA(0.300ml，1.717mmol)于无水DMF(5ml)中的溶液中且在室温搅拌反应混合物1小时。用MeOH(0.5ml)淬灭反应混合物，用EtOAc(100ml)稀释，用水(2×50ml)、盐水(1×50ml)洗涤且干燥(Na2SO4)。减压除去EtOAc且经由快速色谱纯化残余物，得到呈无色玻璃状的中间体68(295mg，94％产率)，其在静置后固化。MS(ESI)m/z:550.1(M+H)+；lH NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.46(s,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),8.10(d,J＝1.1Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.98-7.85(m,2H),7.86-7.80(m,1H),7.36(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),4.70(s,1H),4.37(s,2H),4.03(q,J＝7.2Hz,1H),3.90(quin,J＝8.5Hz,1H),2.65-2.54(m,2H),2.45-2.31(m,4H),2.26-2.12(m,2H),1.15(s,6H)。
中间体69：4-(6-氨基-2-氟螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮
中间体69A：(6-羟基-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体1A(2.46g，7.20mmol)置于圆底烧瓶中，随后添加二噁烷(36.0ml)且搅拌混合物直至完全溶解(约5分钟)。然后添加肼(2.26ml，72.0mmol)且在室温在氩气下搅拌反应混合物2小时。加热反应混合物至65℃且在此温度搅拌5小时(此时反应混合物变为非均质)。冷却反应混合物至室温且减压除去溶剂且将残余物与THF(2×50ml)一起共蒸发。将残余物溶于THF/MeOH中，添加减压除去溶剂且经由快速色谱(固体加载于上)纯化残余物，得到呈白色固体状的中间体1B(1.43g，56％产率)(在70％EtOAc洗脱)且得到呈无色泡沫状的中间体69A(0.235g，9％产率)(在约85％EtOAc洗脱)。
中间体69A：MS(ESI)m/z:372.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.47(s,1H),8.26(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),8.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.88(ddd,J＝8.3,7.1,1.4Hz,1H),7.84-7.78(m,1H),6.99(br d,J＝7.7Hz,1H),5.87(s,1H),3.83-3.70(m,1H),2.90(br dd,J＝11.7,3.2Hz,1H),2.76(br dd,J＝11.8,3.3Hz,1H),2.40(br d,J＝11.3Hz,1H),2.31(br d,J＝11.8Hz,2H),2.02-1.95(m,1H),1.74(t,J＝9.8Hz,1H),1.34(s,9H)。
中间体69B：(6-氟-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体69A(50mg，0.135mmol)溶于无水DCM(2ml)中且冷却反应混合物至0℃(冰浴)。逐滴添加二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.074ml，0.404mmol)，在0℃搅拌反应混合物1小时，随后使其经14小时达到室温。用MeOH(1ml)淬灭反应混合物。减压除去溶剂且经由快速色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的中间体69B(50mg，99％产率)。MS(ESI)m/z:374.1(M+H)+；lH NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.78(s,1H),8.31(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.98-7.93(m,1H),7.91-7.85(m,2H),7.06(br d,J＝7.4Hz,1H),3.87-3.77(m,1H),3.06-2.97(m,1H),2.89(td,J＝13.7,4.0Hz,1H),2.78-2.71(m,1H),2.71-2.64(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.12-2.04(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.35(s,9H)。
中间体69：4-(6-氨基-2-氟螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮
将中间体69B溶于TFA(3ml)中且在室温搅拌反应混合物15分钟。减压除去溶剂且与Et2O(3×3ml)一起共蒸发，得到呈灰白色固体状的中间体69,TFA(52mg，0.134mmol，100％产率)。MS(ESI)m/z:274.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.80(s,1H),8.54(br s,1H),8.36-8.26(m,1H),8.00-7.93(m,1H),7.92-7.87(m,4H),3.05(td,J＝13.5,4.4Hz,1H),2.97(td,J＝13.7,4.3Hz,1H),2.75(ddd,J＝33.5,20.8,12.8Hz,2H),2.47-2.43(m,1H),2.30(dd,J＝12.0,8.4Hz,1H),2.16(ddd,J＝11.8,7.3,4.8Hz,1H),2.05(dd,J＝11.8,8.5Hz,1H)；19F-NMR:(471MHz,DMSO-d6)δppm-129.78(s,1F)。
中间体70：6-溴-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(180mg，0.749mmol)溶于无水DMF(5ml)中，随后添加DIEA(0.302ml，1.73mmol)及HATU(252mg，0.662mmol)。在室温搅拌30分钟后，将所得溶液添加至中间体2,HCl(168mg，0.576mmol)及DIEA(0.302ml，1.73mmol)于无水DMF(5ml)中的溶液中且在室温搅拌反应混合物1小时。经由LC-MS检查反应进程：完全转化为目标产物。用MeOH(0.5ml)淬灭反应混合物，用EtOAc(100ml)稀释，用水(2×50ml)、盐水(1×50ml)洗涤且干燥(Na2SO4)。减压除去EtOAc且经由快速色谱纯化残余物，得到呈无色玻璃状的中间体70(274mg，99％产率)，其在静置后固化。MS(ESI)m/z:478.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.47(s,1H),9.17(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),8.57(s,1H),8.37(d,J＝7.4Hz,1H),8.26(dd,J＝7.7,0.8Hz,1H),8.14(d,J＝9.4Hz,1H),7.94-7.90(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.86-7.81(m,1H),7.58(dd,J＝9.5,1.8Hz,1H),4.38(sxt,J＝8.1Hz,1H),3.91(quin,J＝8.5Hz,1H),2.64(ddd,J＝10.7,7.3,5.4Hz,1H),2.58(ddd,J＝11.0,8.1,3.2Hz,1H),2.45-2.34(m,3H),2.29-2.19(m,2H),2.05(dd,J＝11.0,9.1Hz,1H)。
中间体71：6-(2-羟基乙氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
中间体71A：6-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中间体71A经由遵循与就中间体29所述类似的程序采用适当的环氧乙烷来制备。MS(ESI)m/z:223.0(M+H)+；lH NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.21(br s,1H),8.57(d,J＝1.7Hz,1H),8.29(s,1H),7.96(d,J＝9.6Hz,1H),7.36(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H),4.94(br s,1H),4.13-4.03(m,2H),3.74(br s,2H)。
中间体71：
将中间体2,HCl(382mg，1.31mmol)及中间体71A(320mg，1.440mmol)混悬于无水DMF(12ml)中。随后添加DIEA(0.915ml，5.24mmol)及HATU(548mg，1.44mmol)且在室温搅拌反应混合物1小时。用MeOH(0.75ml)淬灭反应混合物，用EtOAc(450ml)稀释，用水(2×100ml)、盐水(1×50ml)洗涤且干燥(Na2SO4)。减压除去EtOAc且经由快速色谱纯化残余物，得到呈无色玻璃状的中间体71(132mg，22％产率)，其在静置后固化。MS(ESI)m/z:460.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.46(s,1H),8.50-8.41(m,2H),8.29-8.19(m,2H),8.08(d,J＝9.6Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.90-7.86(m,1H),7.86-7.81(m,1H),7.26(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),4.98-4.89(m,1H),4.42-4.33(m,1H),4.06(br t,J＝4.7Hz,2H),3.91(quin,J＝8.5Hz,1H),3.79-3.70(m,2H),2.67-2.60(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.43-2.34(m,3H),2.28-2.18(m,2H),2.08-2.01(m,1H)。
中间体72：6-(2-碘乙氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
在0℃向中间体71(132mg，0.287mmol)于MeCN(6ml)及THF(9ml)中的溶液/混悬液中依序添加三苯基膦(98mg，0.373mmol)、碘(102mg，0.402mmol)及咪唑(29.3mg，0.431mmol)且在相同温度搅拌反应混合物30分钟。移开冷却浴且在室温搅拌反应混合物1小时。减压除去溶剂且将残余物重新溶于无水DMF(4ml)中。冷却溶液至0℃且依序添加三苯基膦(98mg，0.37mmol)、碘(102mg，0.402mmol)及咪唑(29.3mg，0.431mmol)。在0℃搅拌反应混合物30分钟。移开冷却浴且在室温搅拌反应混合物1小时。用MeOH/H2O/TFA淬灭反应混合物，用TFA酸化且经由制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的中间体72(100mg，61％产率)。MS(ESI)m/z:569.9(M+H)+；lH NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.46(s,1H),8.50(d,J＝1.7Hz,1H),8.46(s,1H),8.28-8.22(m,2H),8.09(d,J＝9.6Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.90-7.86(m,1H),7.86-7.81(m,1H),7.28(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),4.37(br d,J＝7.7Hz,1H),4.34(t,J＝6.1Hz,2H),3.91(quin,J＝8.5Hz,1H),3.56(t,J＝5.9Hz,2H),2.67-2.61(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.45-2.35(m,3H),2.27-2.17(m,2H),2.08-2.01(m,1H)。
中间体73：N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3-氧代丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
在室温将中间体70(50mg，0.105mmol)、丙-2-烯-1-醇(8.53μl，0.125mmol)、二氢二μ氯四(二苯基卑膦酸基-kp)二钯酸盐(2-)[dihydrogen di-mu-chlorotetrakis(diphenylphosphinito-kp)dipalladate(2-)](5.7mg，5.23μmol)及乙酸钠(11.2mg，0.136mmol)于无水DMF(1ml)中的溶液脱气(3×真空/氩气)，随后在90℃在氩气气氛下搅拌6小时。用EtOAc(50ml)稀释反应混合物，用水(2×15ml)、盐水(1×20ml)洗涤且干燥(Na2SO4)。减压除去EtOAc且经由快速色谱纯化残余物，得到中间体73(20mg，42％产率)。MS(ESI)m/z:456.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.46(s,1H),9.74(t,J＝1.0Hz,1H),8.50(d,J＝3.9Hz,1H),8.28-8.25(m,1H),8.25-8.22(m,1H),8.12-8.08(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.90-7.86(m,1H),7.86-7.82(m,1H),7.37(ddd,J＝14.2,9.2,1.4Hz,1H),4.46-4.34(m,2H),3.91(quin,J＝8.5Hz,1H),2.94-2.84(m,2H),2.71-2.61(m,2H),2.58(ddd,J＝10.8,8.0,3.2Hz,1H),2.46-2.33(m,2H),2.28-2.18(m,2H),2.05(dd,J＝11.1,9.2Hz,1H),1.88-1.76(m,1H)。
中间体74：5-溴-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)异吲哚啉-2-甲酰胺
将中间体2,HCl(300mg，1.028mmol)混悬于THF(15ml)中且添加DIEA(0.449ml，2.57mmol)。冷却反应混合物至0℃且添加氯甲酸4-硝基苯酯(249mg，1.23mmol)。在0℃搅拌反应混合物30分钟，随后添加5-溴异吲哚啉(407mg，2.06mmol)及DIEA(0.449ml，2.57mmol)。移开冷却浴且在50℃搅拌反应混合物16小时。冷却反应混合物至室温，用MeOH(3ml)淬灭且浓缩。经由快速色谱(30-100％EtOAc/DCM梯度)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的中间体74(400mg，81％产率)。MS(ESI)m/z:481.2(M+H)+；1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.45(s,1H),8.25(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.94-7.89(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.54(s,1H),7.46(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝7.7Hz,1H),4.55(br d,J＝20.9Hz,4H),4.15-4.05(m,1H),3.88(quin,J＝8.5Hz,1H),2.58-2.53(m,2H),2.40-2.28(m,3H),2.19-2.12(m,2H),1.98-1.93(m,1H)。
中间体75：((aR)-6-(3-(二环丙基甲基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体2A(2.00g，5.63mmol)及1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(3.55g，14.1mmol)置于压力小瓶中。随后添加PhMe(50ml)、二环丙基甲醇(1.33ml，11.3mmol)及三正丁基膦(3.51ml，14.17mmol)且在50℃在氩气气氛下搅拌反应混合物2天。再添加二环丙基甲醇(1.32ml，11.2mmol)，然后添加1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(3.55g，14.1mmol)及三正丁基膦(3.51ml，14.1mmol)且在50℃搅拌反应混合物3小时。用MeOH(15ml)淬灭反应混合物，用EtOAc稀释且减压除去溶剂。经由快速色谱(0-20％EtOAc/DCM梯度)纯化残余物，得到呈无色泡沫状的中间体75(1.299g，2.89mmol，51％产率)。MS(ESI)m/z:450.4(M+H)+；1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.27(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.90(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.86-7.80(m,2H),3.91(quin,J＝8.0Hz,1H),3.86-3.77(m,1H),3.67(br t,J＝9.2Hz,1H),2.58-2.52(m,1H),2.48-2.42(m,1H),2.41-2.32(m,3H),2.16-2.09(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.87(br t,J＝9.9Hz,1H),1.54-1.45(m,2H),1.26-1.19(m,2H),1.18-1.12(m,2H),0.69-0.61(m,2H),0.54(dq,J＝9.6,4.8Hz,2H),0.35-0.27(m,2H),0.20-0.11(m,2H)。
中间体76：4-((aR)-6-氨基螺[3.3]庚-2-基)-2-(二环丙基甲基)酞嗪-1(2H)-酮
将中间体75(1.30g，2.89mmol)溶于MeOH(5ml)中且将水(15ml)添加至反应混合物中。在微波照射下在160℃搅拌反应混合物90分钟。用MeCN稀释反应混合物且减压除去溶剂。将残余物与MeCN(3×)一起共蒸发，随后经由快速色谱(1-15％MeOH/DCM梯度)纯化，得到呈无色泡沫状的中间体76(0.205g，20％产率)。MS(ESI)m/z:350.3(M+H)+；lH NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.30-8.26(m,1H),7.95-7.89(m,1H),7.87-7.81(m,2H),3.93(quin,J＝7.8Hz,1H),3.68(br t,J＝9.2Hz,1H),3.54(quin,J＝8.0Hz,1H),3.17(s,1H),2.62-2.55(m,1H),2.47-2.37(m,3H),2.26-2.14(m,2H),2.04(dd,J＝11.7,8.7Hz,1H),1.54-1.44(m,2H),0.69-0.61(m,2H),0.56(dq,J＝9.7,4.8Hz,2H),0.36-0.27(m,2H),0.21-0.12(m,2H)。
中间体77：6-((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
向6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(70mg，0.34mmol)于MeCN(2ml)中的混悬液中添加2-溴异丁酸叔丁酯(0.076ml，0.41mmol)及碳酸铯(166mg，0.509mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时，随后在120℃搅拌15分钟。浓缩混合物。将残余物混悬于THF(3ml)中，随后用1M LiOH水溶液(0.679ml，0.679mmol)及MeOH(0.5ml)处理。在微波反应器中在120℃搅拌并加热混合物15分钟。部分蒸发混合物，随后冷却至0℃且用TFA(0.13ml，1.7mmol)处理。经由制备型HPLC纯化混合物，得到呈白色固体状的中间体77(59mg，54％产率)。MS(ESI)m/z:321.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(br s,1H),8.39(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),8.34(s,1H),8.00(dd,J＝9.6,0.6Hz,1H),7.36(dd,J＝9.6,2.1Hz,1H),1.53(s,6H),1.42(s,9H)。
中间体78. 2-((3-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)乙酸
向6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(50mg，0.24mmol)于MeCN(2ml)中的混悬液中添加2-溴乙酸叔丁酯(0.043ml，0.29mmol)及碳酸铯(87mg，0.27mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。浓缩混合物。将残余物混悬于THF(2ml)中，随后用1M LiOH水溶液(0.485ml，0.485mmol)及MeOH(0.5ml)处理。在室温搅拌混合物2小时。用1N HCl(约0.5ml)酸化混合物且使挥发物蒸发。经由过滤收集析出物且在真空烘箱中在50℃干燥过夜，得到呈白色固体状的中间体78(53.7mg，84％产率)。MS(ESI)m/z:265.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,1H),7.45(dd,J＝9.7,2.2Hz,1H),4.80(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体79. 6-((3,5-二甲基苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯
用N2吹扫6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(500mg，2.22mmol)于DMA(15ml)中的溶液15分钟。向此混合物中添加3,5-二甲基苯胺(537mg，4.43mmol)、Pd2(dba)3(406mg，0.443mmol)、XANTPHOS(513mg，0.886mmol)及碳酸铯(2.89g，8.86mmol)。密封反应容器且在125℃加热1.5小时。冷却反应混合物至室温且经由过滤。添加EtOAc(100ml)以稀释滤液。用水(3×)洗涤溶液。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到粗产物。使用硅胶色谱(0至100％EtOAc/己烷梯度)纯化产物，得到呈棕色固体状的中间体79(340mg，49％)。MS(ESI)m/z:311.3(M+H)+。
中间体80. 6-((3,5-二甲基苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸
在0℃向中间体79(340mg，1.10mmol)于THF(22ml)及MeOH(11ml)中的溶液中小心地添加3M LiOH水溶液(11.5ml，34.5mmol)。使混合物升温至室温且搅拌2小时。将混合物倒入100ml 0.01M NaOH(水溶液)中。用己烷及1:1己烷:EtOAc洗涤水溶液。酸化水相且用EtOAc(4×)萃取。浓缩有机相，得到中间体80(250mg，81％)，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z:283.1(M+H)+。
中间体81. 6-氨基苯并[d]异噁唑-3-甲酸甲酯
向6-硝基-1,2-苯并异噁唑-3-甲酸甲酯(98mg，0.44mmol)于甲醇(5ml)及水(2.5ml)中的溶液中添加氯化铵(118mg，2.21mmol)及锌(144mg，2.21mmol)。在70℃在剧烈搅拌下加热所得混悬液2小时。经由过滤反应混合物，用盐水(200ml)稀释且用乙酸乙酯(200ml)萃取所得溶液。用盐水(3×)洗涤有机层，干燥(MgSO4)且浓缩。经由快速色谱(0-10％MeOH/CH2Cl2梯度)纯化残余物，得到中间体81(8mg，9％产率)。MS(ESI)m/z:193.1(M+H)+；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.83(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),6.80-6.77(m,1H),6.75(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.27-4.09(m,2H),4.05(s,3H)。
中间体82. 6-乙酰氨基苯并[d]异噁唑-3-甲酸甲酯
在0℃向中间体81(8mg，0.042mmol)及DIEA(10μl，0.057mmol)于DCM(1ml)中的混合物中添加乙酰氯(4μl，0.06mmol)。在室温搅拌混合物30分钟，随后用水淬灭且用EtOAc萃取。浓缩有机层且经由快速色谱(0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化产物，得到呈白色固体状的中间体82(7mg，72％产率)。MS(ESI)m/z:235.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.31(d,J＝1.1Hz,1H),7.98(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),4.05(s,3H),2.18(s,3H)。
中间体83. 6-溴苯并[c]异噁唑-3-甲酸
在110℃加热2-(4-溴-2-硝基苯基)乙酸甲酯(1.64g，5.98mmol)于H2SO4(10ml，188mmol)中的溶液2小时。将深棕色溶液倒在冰上，随后用EtOAc(2×)萃取。浓缩合并的有机层且经由快速色谱(0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，得到呈橙色固体状的中间体83(468mg，32％产率)。MS(ESI)m/z:243.9(M+H)+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.01(t,J＝1.2Hz,1H),7.89(dd,J＝9.2,0.9Hz,1H),7.37(dd,J＝9.1,1.4Hz,1H)。
中间体84. 6-溴苯并[c]异噁唑-3-甲酸甲酯
在0℃向中间体83(200mg，0.826mmol)于CH2Cl2(10ml)及MeOH(1ml)中的溶液中逐滴添加2M TMS-重氮甲烷(0.537ml，1.074mmol)。使混合物缓慢升温至室温且搅拌1小时。浓缩混合物且经由快速色谱(0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的中间体84(185mg，0.723mmol，87％产率)。MS(ESI)m/z:255.9(M+H)+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.95(t,J＝1.2Hz,1H),7.83(dd,J＝9.2,0.9Hz,1H),7.30(dd,J＝9.1,1.4Hz,1H),4.09(s,3H)
中间体85. 6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸甲酯
向用氩气吹扫10分钟的含有乙酸酯(138mg，1.406mmol)、中间体84(120mg，0.469mmol)及5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(138mg，0.609mmol)于DMSO(1ml)中的混悬液的密封小瓶中添加1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(34.3mg，0.047mmol)。将小瓶盖好，加热反应混合物且在80℃搅拌1小时。用水稀释混合物且用EtOAc(2×)萃取。浓缩有机相且经由快速色谱(0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，得到呈白色固体状的中间体85(65mg，48％产率)。MS(ESI)m/z:222.0(M(硼酸)+H)+；1H NMR(400MHz,THF)δ10.81(s,1H),8.15(s,1H),7.84(dd,J＝8.8,1.1Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,0.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.82(s,4H),1.03(s,6H)。
中间体86. 6-羟基苯并[c]异噁唑-3-甲酸甲酯
在室温用过硼酸钠四水合物(41.5mg，0.270mmol)于水(2ml)中的混合物处理中间体85(65mg，0.225mmol)于THF(2ml)中的均质混合物2.5小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，随后用EtOAc(2×)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相且浓缩。经由快速色谱(0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，得到呈黄色固体状的中间体86(40mg，92％产率)。MS(ESI)m/z:194.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(dd,J＝9.4,0.8Hz,1H),6.94(dd,J＝9.4,1.9Hz,1H),6.77(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),4.06(s,3H)。
中间体87. 6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸
在室温向中间体86(40mg，0.207mmol)于乙腈(2ml)及水(0.13ml)中的溶液中添加K2CO3(114mg，0.828mmol)及2,2-二甲基环氧乙烷(0.280ml，3.11mmol)。用微波在120℃加热反应混合物30分钟。用EtOAc稀释反应混合物，用1.0N HCl酸化，用H2O及盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)且浓缩。经由制备型HPLC纯化产物，得到呈黄色泡沫状的中间体87(13mg，25％产率)。MS(ESI)m/z:252.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,THF)δ7.80(dd,J＝9.4,0.8Hz,1H),7.06-6.82(m,2H),3.86(s,2H),1.29(s,6H)。
中间体88. 5-溴吲哚啉-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在0℃将NBS(128mg，0.721mmol)添加至吲哚啉-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(200mg，0.721mmol)于DMF(1ml)中的溶液中。在室温搅拌混合物3天，随后用水稀释且用EtOAc萃取。浓缩有机相且经由快速色谱(0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，得到呈无色油状的中间体88(175mg，68％产率)。MS(ESI)m/z:300.0(M-t-Bu+2H)+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81-7.70(m,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(s,1H),4.86(d,J＝7.9Hz,1H),3.75(s,3H),3.48(dd,J＝16.7,11.4Hz,1H),3.09(dd,J＝16.7,4.4Hz,1H),1.65-1.41(m,9H)。
中间体89：7-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
中间体89A：2-氯-3-羟基丙烯酸乙酯
向叔丁醇钾(10.5g，94mmol)于二异丙醚(150ml)中的冷却(冰水)混悬液中添加2-氯乙酸乙酯(10.0ml，94mmol)及甲酸乙酯(7.55ml，94mmol)。在室温在氮气下搅拌反应混合物过夜。经由过滤收集所形成的固体，随后用乙醚洗涤。将固体重新溶于H2O(100ml)中且用乙醚(50ml)洗涤水溶液。随后冷却水溶液至0℃且用1.0N HCl将其酸化至pH约5。其用乙醚(2×60ml)萃取。经MgSO4干燥合并的有机相，过滤且除去溶剂，得到米色液体(7.03g，50％)作为产物。
中间体89：
在氮气下回流搅拌2-氨基吡啶-4-醇(0.50g，4.54mmol)及中间体89A(1.03g，6.81mmol)于EtOH(10ml)中的溶液4小时。除去溶剂。经由正相色谱纯化粗产物，得到呈淡褐色固体状的中间体89(0.55g，60％)。lH NMR(500MHz,CD3OD)δ9.35(d,J＝7.4Hz,1H),8.49(s,1H),7.21-7.11(m,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:207.1[M+H]+。
以下中间体经由遵循与就中间体89所述类似的程序经由使中间体89A与适当的氨基吡啶衍生物反应来制备。
中间体90：7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.16-8.08(m,1H),7.18(dd,J＝7.0,1.5Hz,1H),4.45(q,J＝7.0Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:216.0[M+H]+。
中间体91：8-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),8.39(s,1H),7.85(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.14(t,J＝7.0Hz,1H),4.45(q,J＝7.3Hz,2H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:216.0[M+H]+。
中间体92：8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50(d,J＝6.8Hz,1H),8.38(s,1H),7.76(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(t,J＝7.0Hz,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:259.0[M+H]+。
中间体93：8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(dd,J＝7.0,0.9Hz,1H),8.32(s,1H),7.49(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.99(t,J＝7.2Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:225.0/227.0[M+H]+。
中间体94：7-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.93(d,J＝0.9Hz,1H),7.72-7.66(m,2H),7.54-7.48(m,2H),7.47-7.41(m,1H),7.33(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),4.44(q,J＝7.0Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:267.0[M+H]+。
中间体95：7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(s,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(dd,J＝7.7,2.6Hz,1H),4.39(q,J＝7.0Hz,2H),3.90(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:221.0[M+H]+。
中间体96：8-氯-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(s,1H),8.23(s,1H),7.57(s,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),2.49(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:239.0[M+H]+。
中间体97：8-(苄基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝6.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.49(d,J＝7.0Hz,2H),7.42-7.28(m,3H),6.87(t,J＝7.4Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),5.36(s,2H),4.41(q,J＝7.0Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:297.0[M+H]+。
中间体98：7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36-9.23(m,1H),8.26(s,1H),7.43-7.30(m,1H),6.91(td,J＝7.3,2.5Hz,1H),4.41(q,J＝7.0Hz,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:209.0[M+H]+。
中间体99：7-(甲基硫基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(dd,J＝7.3,0.7Hz,1H),8.21(s,1H),7.37(d,J＝1.3Hz,1H),6.88(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),2.56(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:237.1[M+H]+。
中间体100：7-(苄基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(d,J＝7.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.49-7.34(m,5H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.79(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H),5.14(s,2H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:297.0[M+H]+。
中间体101：7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
在密封小瓶中在80℃在氮气下搅拌4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100mg，0.62mmol)及2-氯-3-羟基丙烯酸乙酯(139mg，0.93mmol)于EtOH(3ml)中的溶液过夜。冷却反应混合物至室温。向反应混合物中添加水(0.5ml)及LiOH(57.0mg，2.34mmol)。将其在60℃搅拌3小时。除去溶剂。经由反相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的中间体101(132mg，93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(d,J＝7.3Hz,1H),8.42(s,1H),8.32-8.22(m,1H),7.49(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H)。LC-MS(ESI)m/z:230.9[M+H]+。
以下中间体经由遵循与就中间体101所述类似的程序经由使中间体88A与适当的氨基吡啶衍生物反应来制备。
中间体102：8-氟-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.39(s,1H),7.94(dd,J＝10.6,1.3Hz,1H)。LC-MS(ESI)m/z:248.9[M+H]+。
中间体103：6-氟-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(ddd,J＝4.6,2.4,0.7Hz,1H),8.32(s,1H),7.64-7.55(m,1H),2.59(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z:195.0[M+H]+。
中间体104：6,8-二氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(br s,1H),9.15(ddd,J＝4.4,2.0,0.9Hz,1H),8.29(s,1H),7.87(ddd,J＝11.1,9.1,2.2Hz,1H)。LC-MS(ESI)m/z:199.0[M+H]+。
中间体105：6-氟-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
LC-MS(ESI)m/z:195.0[M+H]+。
中间体106：6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(ddd,J＝4.8,2.5,0.7Hz,1H),8.34(s,1H),7.90(ddd,J＝9.9,5.3,0.7Hz,1H),7.71(ddd,J＝9.9,8.1,2.6Hz,1H)。LC-MS(ESI)m/z:180.9[M+H]+。
中间体107：6-氟-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝5.3Hz,1H),8.34(s,1H),7.81(d,J＝7.0Hz,1H),2.42(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z:195.0[M+H]+。
中间体108：7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(d,J＝7.0Hz,1H),8.41(s,1H),7.68(s,1H),7.24(dd,J＝7.0,1.5Hz,1H),2.48(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z:177.0[M+H]+。
中间体109：4-吗啉代吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将4-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.39mmol)、Pd(OAc)2(5.3mg，0.024mmol)、BINAP(22mg，0.035mmol)及CS2CO3(192mg，0.59mmol)置于压力小瓶中。将反应混合物脱气(3×真空及氩气)，随后添加甲苯(2ml)及吗啉(0.044ml，0.51mmol)。将反应混合物再次脱气，随后在120℃搅拌3小时。冷却至室温后，经由垫过滤反应混合物且除去溶剂。经由反相色谱纯化粗产物，得到呈淡褐色固体状的中间体109(74mg，72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.43(d,J＝6.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H),4.11-4.04(m,4H),3.94(s,3H),3.40-3.27(m,4H)。LC-MS(ESI)m/z:262.0[M+H]+。
中间体110：4-吗啉代吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
在室温向中间体109(63mg，0.24mmol)于THF(2ml)及H2O(1ml)中的溶液中添加LiOH(29mg，1.21mmol)。在室温在氮气下搅拌反应混合物2天。除去溶剂，得到白色固体作为粗产物(85mg)。LC-MS(ESI)m/z:248.0[M+H]+。
中间体111：7-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在室温向7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(55mg，0.27mmol)于DMF(2ml)中的溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(81mg，0.53mmol)、K2CO3(74mg，0.53mmol)及H2O(0.4ml)。在110℃在氮气下搅拌反应混合物2小时。除去溶剂。经由正相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的中间体111(21mg，31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝7.5Hz,1H),8.26(s,1H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H),6.88(dd,J＝7.5,2.4Hz,1H),6.65(t,J＝72.6Hz,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:257.0[M+H]+。
以下化合物经由遵循与就合成中间体109及中间体110所述类似的程序制备。
中间体112：7-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(dd,J＝7.5,0.7Hz,1H),8.31(s,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(t,J＝73.1Hz,1H),7.18(dd,J＝7.7,2.6Hz,1H)。LC-MS(ESI)m/z:229.0[M+H]+。
中间体113：8-(苄基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
LC-MS(ESI)m/z:269.0[M+H]+。
中间体114：7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(d,J＝7.7Hz,1H),8.14(s,1H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.74(dd,J＝7.7,2.6Hz,1H),4.36(q,J＝7.0Hz,2H),3.93-3.75(m,4H),3.33-3.16(m,4H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:276.1[M+H]+。
中间体115：7-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(d,J＝7.7Hz,1H),8.14(s,1H),6.90(d,J＝2.6Hz,1H),6.75(dd,J＝7.7,2.6Hz,1H),4.37(q,J＝7.3Hz,2H),3.56-3.44(m,4H),2.21-2.04(m,4H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:310.0[M+H]+。
中间体116：7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(d,J＝7.7Hz,1H),8.14(s,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),6.46(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H),4.37(q,J＝7.0Hz,2H),3.76(t,J＝12.9Hz,2H),3.64(t,J＝7.3Hz,2H),2.67-2.45(m,2H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:296.0[M+H]+。
中间体117：(R)-7-(3-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝7.5Hz,1H),8.12(s,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝7.7,2.4Hz,1H),5.53-5.31(m,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),3.69(d,J＝1.8Hz,1H),3.64-3.53(m,3H),2.53-2.37(m,1H),2.33-2.08(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:278.0[M+H]+。
中间体118：(S)-7-(3-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝7.5Hz,1H),8.12(s,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H),5.52-5.32(m,1H),4.36(q,J＝7.0Hz,2H),3.69(d,J＝2.0Hz,1H),3.63-3.54(m,3H),2.52-2.36(m,1H),2.33-2.08(m,1H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:278.0[M+H]+。
中间体119：7-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(d,J＝7.7Hz,1H),8.13(s,1H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.76(dd,J＝7.8,2.3Hz,1H),3.89(s,3H),3.42-3.27(m,4H),2.63-2.52(m,4H),2.36(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z:275.0[M+H]+。
中间体120：(R)-7-(3-羟基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝7.5Hz,1H),8.07(s,1H),6.43(d,J＝2.2Hz,1H),6.40(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H),4.68-4.60(m,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),3.62-3.50(m,2H),3.47-3.35(m,2H),2.25-2.09(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:276.1[M+H]+。
中间体121：7-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,7.9Hz,1H),8.45(s,1H),7.40(dd,J＝7.9,2.6Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),3.76-3.57(m,4H),2.22-1.93(m,4H)。LC-MS(ESI)m/z:282.0[M+H]+。
中间体122：7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝7.7Hz,1H),8.45(s,1H),7.05(dd,J＝7.8,2.5Hz,1H),6.62(d,J＝2.4Hz,1H),3.97(t,J＝13.0Hz,2H),3.72(t,J＝7.3Hz,2H),2.63(tt,J＝14.3,7.4Hz,2H)。LC-MS(ESI)m/z:268.0[M+H]+。
中间体123：(R)-7-(3-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝7.7Hz,1H),8.45(s,1H),7.05(dd,J＝7.7,2.4Hz,1H),6.57(d,J＝2.2Hz,1H),5.71-5.38(m,1H),3.78(s,1H),3.68(t,J＝10.2Hz,1H),3.58-3.51(m,2H),2.42-2.12(m,2H)。LC-MS(ESI)m/z:250.0[M+H]+。
中间体124：(S)-7-(3-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝7.7Hz,1H),8.45(s,1H),7.05(dd,J＝7.7,2.4Hz,1H),6.57(d,J＝2.2Hz,1H),5.65-5.39(m,1H),3.83-3.73(m,1H),3.72-3.54(m,3H),2.42-2.11(m,2H)。LC-MS(ESI)m/z:250.0[M+H]+。
中间体125：(R)-7-(3-羟基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝7.7Hz,1H),8.48(s,1H),7.05(dd,J＝7.8,2.3Hz,1H),6.50(d,J＝2.2Hz,1H),4.47(br.s.,1H),3.65-3.50(m,4H),2.17-2.03(m,1H),2.03-1.93(m,1H)。LC-MS(ESI)m/z:248.1[M+H]+。
中间体126：7-(甲基硫基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.36(dd,J＝7.4,0.6Hz,1H),8.43(s,1H),7.55(d,J＝1.5Hz,1H),7.40(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),2.68(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z:209.0[M+H]+。
中间体127：7-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(s,1H),7.21(dd,J＝7.9,2.6Hz,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),3.62(t,J＝3.6Hz,4H),3.12(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z:236.0[M+H]+。
中间体128：7-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝7.9Hz,1H),8.42(s,1H),7.21(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),6.66(d,J＝2.2Hz,1H),3.77-3.69(m,2H),3.56(t,J＝5.3Hz,2H),3.25(s,3H),3.11(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z:250.0[M+H]+。
中间体129：7-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝8.1Hz,1H),8.44(s,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),6.71(br.s.,1H),4.66(br.s.,1H),3.52(s,2H),3.16(s,3H),1.15(s,6H)。LC-MS(ESI)m/z:264.1[M+H]+。
中间体130：7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100mg，0.37mmol)、烯丙基氯化钯二聚体(2.0mg，5.6μmol)、RockPhos(5.2mg，0.011mmol)及Cs2CO3(182mg，0.56mmol)置于压力小瓶中。将反应混合物脱气(3×真空及氩气)，随后添加甲苯(2ml)及2-吗啉代乙醇(73mg，0.56mmol)。将反应混合物再次脱气且在90℃搅拌5小时。冷却至室温后，除去溶剂。经由反相色谱纯化粗产物，得到呈淡褐色固体状的中间体130(96mg，81％)。LC-MS(ESI)m/z:320.0[M+H]+。
以下化合物经由遵循与就合成中间体110、中间体111及中间体130所述类似的程序制备。
中间体131：7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝7.7Hz,1H),8.42(s,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H),4.60-4.54(m,2H),3.68-3.64(m,2H),3.59-3.17(br.m,8H).LC-MS(ESI)m/z:292.0[M+H]+。
中间体132：7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(d,J＝1.8Hz,1H),7.02(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H),4.54-4.36(m,2H),3.86-2.93(m,6H),2.06(d,J＝9.0Hz,2H),1.95-1.75(m,2H)。LC-MS(ESI)m/z:276.0[M+H]+。
中间体133：7-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝7.7Hz,1H),8.41(s,1H),7.68(br.s.,1H),7.11(dd,J＝7.7,2.4Hz,1H),6.66(br.s.,1H),3.12(d,J＝5.7Hz,2H),1.18(s,6H)。LC-MS(ESI)m/z:250.0[M+H]+。
中间体134：7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸及中间体135：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-氧代-1,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
在室温向7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(100mg，0.46mmol)于乙腈(3ml)及H2O(0.2ml)中的溶液中添加K2CO3(268mg，1.94mmol)及2,2-二甲基环氧乙烷(0.66ml，7.27mmol)。用微波在120℃加热反应混合物30分钟。除去溶剂。向残余物中添加THF(2ml)、H2O(0.5ml)及LiOH(20mg)。在50℃搅拌5小时后，除去溶剂。经由反相色谱纯化，得到中间体134(55mg，45％)及中间体135(23mg，13％)。中间体134：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.44(s,1H),7.28(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(dd,J＝7.7,2.5Hz,1H),3.94(s,2H),1.24(s,6H)。LC-MS(ESI)m/z：251.0[M+H]+。中间体135：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝7.7Hz,1H),8.56(s,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.24(dd,J＝7.7,2.5Hz,1H),4.24(s,2H),1.16(s,6H)。LC-MS(ESI)m/z:251.0[M+H]+。
中间体136：7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在室温向7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg，0.37mmol)于二噁烷(3ml)及H2O(0.5ml)中的溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(93mg，0.45mmol)、K3PO4(198mg，0.93mmol)及XPhos-G2-Pd-preCat(14.7mg，0.019mmol)。在100℃在氮气下搅拌反应混合物1小时。冷却反应混合物至室温。除去溶剂。经由正相色谱纯化，得到呈白色固体状的中间体136(94mg，94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(br.s.,1H),7.82(s,1H),7.69(s,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),7.27(d,J＝2.2Hz,1H),7.18(dd,J＝7.9,7.3Hz,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),4.03(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:270.1[M+H]+。
中间体137：7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸
LC-MS(ESI)m/z:242.1[M+H]+。
中间体138：4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
将NaOH(3.53g，88mmol)添加至1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(5.35g，25.2mmol)于乙腈(40ml)中的溶液中。30分钟后，添加2-氯乙胺盐酸盐(3.22g，27.7mmol)及四丁基硫酸氢铵(0.43g，1.26mmol)。使混合物回流20小时。冷却后，添加浓HCl(5ml)。用CH2Cl2萃取混合物且用盐水洗涤。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且浓缩。正相色谱得到呈白色固体状的中间体138(2.72g，52％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.39(br s,1H),7.07(s,1H),4.40(dd,J＝6.7,5.5Hz,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),3.68-3.61(m,2H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:210.1[M+H]+。
中间体139：4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸
在0℃将氢氧化锂一水合物(2.73g，65.0mmol)于H2O(30.0ml)中的溶液添加至4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(2.72g，13.0mmol)于THF(30ml)及MeOH(30ml)中的混悬液中。随后在室温搅拌混悬液过夜。除去溶剂。添加H2O(20ml)。冷却澄清溶液至0℃，添加浓HCl(5.42ml，65.0mmol)以使pH为约3。在0℃搅拌混悬液2小时，过滤且干燥，得到白色固体(2.2g，93％)。LC-MS(ESI)m/z:182.1[M+H]+。
中间体140：3-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
在室温向3-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(30mg，0.11mmol)于二噁烷(2ml)及H2O(0.5ml)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(28mg，0.17mmol)、K3PO4(59mg，0.28mmol)及PdCl2(dppf)(8.2mg，0.011mmol)。用微波在120℃加热反应混合物15分钟。分离有机相且除去溶剂。经由正相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的3-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(21mg，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),8.24(dt,J＝9.1,1.3Hz,1H),7.12(ddd,J＝9.1,6.5,0.9Hz,1H),6.84-6.75(m,1H),5.70-5.60(m,1H),5.53(s,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),2.41-2.34(m,3H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:231.0[M+H]+。
中间体141：3-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
向3-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(21mg，0.091mmol)于MeOH(3ml)中的溶液中添加催化量的10％Pd/C。在室温在氢气气囊下搅拌反应混合物1小时。经由垫过滤反应混合物且除去溶剂，得到呈白色固体状的白色固体(20mg，93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(t,J＝6.1Hz,2H),3.08(t,J＝6.5Hz,2H),2.97(spt,J＝6.9Hz,1H),2.02-1.92(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.40-1.31(m,9H)。LC-MS(ESI)m/z:237.1[M+H]+。
中间体142：[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃向2-肼基吡啶(1.3g，11.9mmol)于甲苯(10ml)中的溶液中添加DIEA(6.2ml，35.7mmol)及2-氯-2-氧代乙酸乙酯(1.63g，11.9mmol)。在0℃在氮气下搅拌反应混合物10分钟。随后向反应混合物中添加(50％于EtOAc中的溶液，8.5ml，14.3mmol)且在110℃加热反应混合物5小时。冷却至室温后，用EtOAc稀释反应混合物，用1M HCl、饱和NaHCO3及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机相，过滤且浓缩。经由正相色谱纯化，得到呈淡棕色固体状的中间体142(0.36g，16％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(d,J＝7.0Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(ddd,J＝9.2,6.8,1.0Hz,1H),7.15-7.05(m,1H),4.54(q,J＝7.3Hz,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:191.9[M+H]+。
中间体143：3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸
中间体143A：3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯
在室温向4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.32g，5.39mmol)于二噁烷(30ml)及水(5ml)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.901g，6.46mmol)、磷酸钾(2.86g，13.47mmol)及PdCl2(dppf)(0.197g，0.269mmol)。在100℃在氩气下搅拌反应混合物3小时。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O洗涤。经硫酸钠干燥有机相，过滤且浓缩。将残余物溶于DCM(10ml)中且添加TFA(5ml)。在室温搅拌反应混合物1.5小时。除去溶剂。将残余物吸收在EtOAc中，其用NaHCO3(3×)及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。经由正相色谱纯化粗产物。分离到呈白色固体状的所需产物(0.86g，69％产率)。LCMS(ESI)m/z:233.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,2H),7.73-7.66(m,1H),7.66-7.56(m,2H),3.98(s,3H),3.94(s,3H)。
中间体143：
在室温向中间体143A(860mg，3.70mmol)于THF(10ml)及水(5ml)中的溶液中添加LiOH(133mg，5.55mmol)。在室温在氩气下搅拌反应混合物5小时。用1N HCl溶液中和反应混合物。除去溶剂，得到浅色固体即中间体143(810mg，100％产率)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(ESI)m/z:219.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(br.s,2H),7.54(br.s,1H),7.43(br.s,2H),3.84(s,3H)。
中间体144：3-氰基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸
中间体144A：4-溴-3-氰基苯甲酸甲酯
在室温向4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(1.2g，5.0mmol)于乙腈(5ml)中的溶液中添加2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(0.82g，5.0mmol)、Pd(OAc)2(56mg，0.25mmol)及亚硝酸叔丁酯(1.8ml，15mmol)。在80℃在氩气下搅拌反应混合物24小时，随后冷却至室温。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O及盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相，过滤且浓缩。经由正相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的中间体144A(0.65g，54％)。LC-MS(ESI)m/z:249.9/241.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝1.8Hz,1H),8.09(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(s,3H)。
中间体144B：3-氰基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯
在室温向中间体144A(0.25g，1.0mmol)于二噁烷(10ml)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.37g，1.3mmol)、K3PO4(1M，3.1ml，3.1mmol)及XPhos-G2-Pd-PreCat(16mg，0.021mmol)。在90℃在氩气下搅拌反应混合物2小时。冷却反应混合物至室温。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O及盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相，过滤且浓缩。经由正相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的中间体144B(0.22g，93％)。LC-MS(ESI)m/z:228.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.27(br s,1H),8.37(d,J＝1.8Hz,1H),8.27-8.17(m,3H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),3.97(s,3H)。
中间体144：
在室温向中间体144B(0.22g，0.97mmol)于THF(7ml)及水(3ml)中的溶液中添加LiOH(70mg，2.9mmol)。在室温在氩气下搅拌反应混合物5小时。用1.0N HCl中和反应混合物。除去溶剂，得到呈白色固体状的中间体144(0.21g，100％)。LC-MS(ESI)m/z:214.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝1.5Hz,1H),7.95-7.87(m,3H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H)。
中间体145：3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸
中间体145A：4-(4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯及中间体145B：3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯
在室温向4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(1.1g，4.8mmol)于二噁烷(20ml)及水(5ml)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.6g，5.3mmol)、磷酸钾(2.6g，12mmol)及PdCl2(dppf)(0.18g，0.24mmol)。在90℃在氩气下搅拌反应混合物3小时。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O及盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相，过滤且浓缩。经由正相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的中间体145A(1.1g，70％)及中间体145B(0.28g，27％)。中间体145A：LCMS(ESI)m/z:317.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.95(d,J＝0.4Hz,1H),7.92-7.85(m,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),3.93(s,3H),2.45(s,3H),1.69(s,9H)。中间体145B：LCMS(ESI)m/z:217.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.03(br s,1H),7.97-7.92(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.80(s,2H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),3.93(s,3H),2.47(s,3H)。
中间体145：
在室温向中间体145A及中间体145B的混合物(4.7mmol)于THF(15ml)及水(5ml)中的溶液中添加LiOH(0.34g，14mmol)。在室温在氩气下搅拌反应混合物过夜。减压除去溶剂且干燥粗产物，得到呈淡褐色固体状的中间体145(0.95g，100％)。LCMS(ESI)m/z:203.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(s,1H),7.60(br s,3H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),2.37(s,3H)。
中间体146：2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸
中间体146经由遵循与中间体143类似的路径在中间体143A步骤中使用4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯来合成。LCMS(ESI)m/z:219.1(M+H)+。
中间体147：6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酸
中间体147A：4-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸甲酯
在0℃向4-溴-3-甲酰基苯甲酸甲酯(1.53g，6.29mmol)于MeOH(20ml)中的溶液中添加NaBH4(0.238g，6.29mmol)。在0℃在氩气下搅拌反应混合物30分钟。LCMS显示反应完成。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O及盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相，过滤且浓缩，得到呈澄清无色油状的中间体147A(1.50g，97％)。LCMS(ESI)m/z:244.9/246.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),4.79(s,2H),3.93(s,3H)。
中间体147B：4-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃向中间体147A(1.49g，6.08mmol)于DMF(10ml)中的溶液中添加咪唑(0.621g，9.12mmol)及TBS-Cl(1.10g，7.30mmol)。在室温在氩气下搅拌反应混合物过夜。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O及盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相，过滤且浓缩。经由正相色谱纯化粗产物，得到中间体147B(1.89g，87％)。LCMS(ESI)m/z:359.0/360.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.21(m,1H),7.79(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),4.76(s,2H),3.93(s,3H),1.00(s,9H),0.16(s,6H)。
中间体147C：3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
在室温向中间体147B(1.41g，3.92mmol)于乙腈(15ml)中的溶液中添加4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.20g，4.71mmol)、KOAc(0.77g，7.85mmol)及PdCl2(dppf)(0.14g，0.20mmol)。在90℃在氩气下搅拌反应混合物5小时。除去溶剂。经由正相色谱纯化粗产物，得到呈澄清无色油状的中间体147C(1.18g，74％)。LCMS(ESI)m/z:407.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝0.9Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.74-7.68(m,1H),4.91(s,2H),3.81(s,3H),1.24(s,12H),0.86(s,9H),0.00(s,6H)。
中间体147D：3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(5-氟嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯
在室温向中间体147C(285mg，0.701mmol)于二噁烷(2ml)中的溶液中添加4-氯-5-氟嘧啶(93mg，0.701mmol)、K3PO4(447mg，2.10mmol)及Pd(Ph3P)4(81mg，0.070mmol)。在90℃在氩气下搅拌反应混合物3小时。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O及盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相，过滤且浓缩。经由正相色谱纯化粗产物，得到呈澄清无色油状的中间体147D(225mg，85％)。LCMS(ESI)m/z:377.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(d,J＝2.9Hz,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(d,J＝＝1.1Hz,1H),8.09(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),4.87(s,2H),3.99(s,3H),0.85(s,9H),0.00(s,6H)。
中间体147E：6H-异色烯并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸甲酯
在室温向中间体147D(225mg，0.598mmol)于THF(3ml)中的溶液中添加TBAF(1M在THF中的溶液，3.0ml，3.0mmol)。在室温在氩气下搅拌反应混合物30分钟。LCMS显示反应完成。除去溶剂。经由正相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的中间体147E(142mg，98％)。LCMS(ESI)m/z:243.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.44(s,1H),8.33(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.87(d,J＝0.9Hz,1H),5.37(s,2H),3.97(s,3H)。
中间体147：
在室温向中间体147E(142mg，0.586mmol)于THF(6ml)及H2O(2ml)中的溶液中添加LiOH(70.2mg，2.93mmol)。在室温在氩气下搅拌反应混合物2小时。除去溶剂，得到呈白色固体状的中间体147(134mg，100％)。LCMS(ESI)m/z:229.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.46(s,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝1.0Hz,1H),5.39(s,2H)。
中间体148：3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸
在室温向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(150mg，0.65mmol)于二噁烷(3ml)中的溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(162mg，0.78mmol)、K3PO4(413mg，1.95mmol)及XPhos-G2(26mg，0.032mmol)。在100℃在密封小瓶中搅拌反应混合物1小时。除去溶剂。经由正相色谱纯化，得到呈灰白色固体状的中间体148(88mg，58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(br s,1H),8.22(s,1H),7.98(s,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),3.93(s,3H),3.88(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z:233.0[M+H]+。
中间体149：3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸
中间体149A：3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯
在室温向4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(150mg，0.64mmol)于二噁烷(3ml)及H2O(0.5ml)中的溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(161mg，0.77mmol)、K3PO4(342mg，1.61mmol)及XPhos-G2-Pd-preCat(25mg，0.032mmol)。用微波在120℃加热反应混合物15分钟。冷却反应混合物至室温且除去溶剂。经由正相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的中间体149A(140mg，93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.76(dd,J＝l1.7,1.5Hz,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.92(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z:235.0[M+H]+。
中间体149：
在室温向中间体149A(130mg，0.56mmol)于THF(2ml)及H2O(0.5ml)中的溶液中添加LiOH(53.2mg，2.22mmol)。在室温在氮气下搅拌反应混合物过夜。用TFA酸化反应混合物且除去溶剂。经由反相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的中间体149(115mg，94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),8.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.90-7.80(m,1H),7.76(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.70(dd,J＝11.9,1.5Hz,1H),3.91(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z:221.0[M+H]+。
中间体150：7-乙酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
中间体150A：7-乙酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g，0.372mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲锡烷(0.20g，0.56mmol)、K2CO3(0.103g，0.74mmol)及PdCl2(dppf)(0.027g，0.037mmol)置于压力小瓶中。将反应混合物脱气且添加甲苯(2ml)。在120℃搅拌反应混合物5小时。冷却至室温后，添加HCl以将pH调节至约2。再在60℃加热反应混合物2小时。将其冷却且除去溶剂。经由正相色谱纯化粗产物，得到呈淡棕色固体状的中间体150A(27mg，31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(d,J＝7.3Hz,1H),8.42(br.s.,1H),8.32(s,1H),7.61(d,J＝7.0Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),2.69(s,3H),1.47-1.42(m,3H)。LC-MS(ESI)m/z:233.0[M+H]+。
中间体150：
在室温向中间体150A(27mg，0.12mmol)于THF(2ml)中的溶液中添加LiOH(14mg，0.58mmol)及H2O(0.5ml)。在室温在氮气下搅拌反应混合物3小时。用TFA酸化反应混合物且除去溶剂。经由反相色谱纯化，得到呈白色固体状的中间体150(12mg，51％)。LC-MS(ESI)m/z:204.9[M+H]+。
中间体151：3-氟-4-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)苯甲酸
中间体151A：4-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯及中间体151B：3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯
在室温向4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(526mg，2.26mmol)于二噁烷(10ml)及H2O(2ml)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(797mg，2.71mmol)、K3PO4(958mg，4.51mmol)及XPhos-G2-Pd-preCat(35.5mg，0.045mmol)。在60℃在氮气下搅拌反应混合物过夜。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机相，过滤且浓缩。经由正相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的两种产物。中间体151A(463mg，64％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝1.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.84(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.79(dd,J＝11.4,1.5Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),3.92(s,3H),1.68(s,9H)。LC-MS(ESI)m/z:321.0[M+H]+。中间体151B(175mg，35％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝1.8Hz,2H),7.85(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.80(dd,J＝11.7,1.5Hz,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),3.94(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z:221.0[M+H]+。
可选择地，中间体151B由中间体151A得到。在室温向中间体151A(463mg，1.45mmol)于DCM(5ml)中的溶液中添加TFA(2ml，26.0mmol)。在室温在氮气下搅拌反应混合物2小时。除去溶剂且真空干燥产物，得到呈TFA盐形式的米色固体(480mg，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝2.0Hz,2H),7.92(t,J＝7.9Hz,1H),7.82-7.76(m,1H),7.74(dd,J＝11.8,1.7Hz,1H),3.86(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z:221.0[M+H]+。
中间体151C：3-氟-4-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯
在室温向中间体151B(160mg，0.73mmol)于THF(5ml)中的溶液中添加CD3OD(26.2mg，0.73mmol)、Ph3P(229mg，0.872mmol)及DIAD(0.18ml，0.95mmol)。在室温在氮气下搅拌反应混合物过夜。除去溶剂。经由正相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的中间体151C(92mg，53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.85(dd,J＝2.6,0.7Hz,1H),7.82(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.77(dd,J＝11.7,1.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),3.92(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z:238.0[M+H]+。
中间体151：
在室温向中间体151C(92mg，0.39mmol)于THF(2ml)中的溶液中添加LiOH(27.9mg，1.16mmol)及水(0.5ml)。在室温在氮气下搅拌反应混合物过夜。用TFA酸化反应混合物且除去溶剂。经由反相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的中间体151(42mg，49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(br s,1H),8.27-8.19(m,1H),7.99(s,1H),7.88-7.80(m,1H),7.78-7.73(m,1H),7.70(dd,J＝11.9,1.5Hz,1H)。LC-MS(ESI)m/z:224.0[M+H]+。
中间体152：4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-氟苯甲酸
中间体152A：4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室温向中间体151B,TFA盐(150mg，0.45mmol)于DMF(5ml)及H2O(0.5ml)中的溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(137mg，0.90mmol)及K2CO3(155mg，1.12mmol)。在110℃在氮气下搅拌反应混合物5小时。冷却至室温后，用EtOAc稀释反应混合物，用H2O及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机相，过滤且浓缩。经由正相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的中间体152A(76mg，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝1.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.80(dd,J＝l 1.4,1.5Hz,1H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝60.3Hz,1H),3.93(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z:271.0[M+H]+。
中间体152：
中间体152遵循与中间体149相同的水解程序由中间体152A制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝1.5Hz,1H),8.27(s,1H),7.87(t,J＝59.2Hz,1H),7.71-7.66(m,2H),7.62(d,J＝12.5Hz,1H)。LC-MS(ESI)m/z:257.0[M+H]+。
中间体153：7-(2-羟基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
中间体153A：7-(2-羟基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在-78℃向中间体150A(80mg，0.298mmol)于THF(5ml)中的混悬液中添加甲基溴化镁(3M在乙醚中的溶液，0.218ml，0.655mmol)。在-78℃在氮气下搅拌反应混合物1小时，随后升温至0℃。再搅拌30分钟后，添加MeOH(0.5ml)以淬灭反应混合物。除去溶剂。经由正相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的中间体153A(16mg，22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(dd,J＝7.3,0.7Hz,1H),8.22(s,1H),7.89(d,J＝0.9Hz,1H),7.15(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.62(s,6H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:249.0[M+H]+。
中间体153：
中间体153经由遵循与中间体149相同的水解程序得到。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.46(s,1H),6.98(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),5.16(br.s.,1H),1.45(s,6H)。LC-MS(ESI)m/z:221.0[M+H]+。
中间体154：7-(1-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
中间体154A：7-(1-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃向中间体150A(80mg，0.30mmol)于MeOH(3ml)中的溶液中添加NaBH4(11.3mg，0.30mmol)。在0℃在氮气下搅拌反应混合物2小时。其用1.0N HCl淬灭且除去溶剂，得到呈白色固体状的产物(70mg，100％)。LC-MS(ESI)m/z:235.0[M+H]+。
中间体154：
中间体154经由遵循与中间体149相同的水解程序得到。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.54(d,J＝13Hz,1H),8.55(s,1H),7.93(d,J＝0.7Hz,1H),7.56(dd,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.05(q,J＝6.5Hz,1H),1.53(d,J＝6.6Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:207.1[M+H]+。
中间体155：7-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
中间体155A：7-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在室温向含有7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(50mg，0.24mmol)、4-羟基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物(73mg，0.49mmol)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(184mg，0.73mmol)的微波小瓶中添加甲苯(3ml)及三正丁基膦(0.18ml，0.73mmol)。用微波在150℃加热反应混合物15分钟。除去溶剂。经由正相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的中间体155A(62mg，76％)。LC-MS(ESI)m/z:339.0[M+H]+。
中间体155：
中间体155经由遵循与中间体149相同的水解程序得到。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(d,J＝7.7Hz,1H),8.59(s,1H),7.50(d,J＝2.2Hz,1H),7.38(dd,J＝7.7,2.4Hz,1H),5.13(t,J＝4.3Hz,1H),3.47-3.37(m,2H),3.30-3.21(m,2H),2.54-2.43(m,4H)。LC-MS(ESI)m/z:311.1[M+H]+。
中间体156：7-(3,3,3-三氟丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
中间体156经由遵循与就中间体155所述类似的程序得到。LC-MS(ESI)m/z:275.1[M+H]+。
中间体157：7-((1,3-二氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
中间体157经由遵循与就中间体155所述类似的程序得到。LC-MS(ESI)m/z:257.1[M+H]+。
中间体158：7-(吡啶-2-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
中间体158A：7-(吡啶-2-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在室温向中间体89(30mg，0.15mmol)于NMP(3ml)中的溶液中添加2-氟吡啶(42mg，0.44mmol)及K2CO3(60mg，0.44mmol)。用微波在160℃加热反应混合物60分钟。过滤反应混合物。经由反相色谱纯化粗产物，得到呈淡棕色固体状的中间体158A(40mg，69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J＝7.7Hz,1H),8.40(s,1H),8.30-8.22(m,1H),7.98(ddd,J＝8.2,7.4,2.0Hz,1H),7.58(d,J＝2.2Hz,1H),7.29(ddd,J＝7.2,4.9,0.7Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),4.38(q,J＝7.0Hz,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:284.1[M+H]+。
中间体158：
中间体158经由遵循与就中间体155所述类似的水解程序得到。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.55(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),8.48(s,1H),8.30(ddd,J＝4.9,1.9,0.7Hz,1H),8.00(ddd,J＝8.1,7.3,2.0Hz,1H),7.65(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),7.40(dd,J＝7.5,2.4Hz,1H),7.34(ddd,J＝7.3,5.0,0.9Hz,1H),7.28-7.24(m,1H)。LC-MS(ESI)m/z:256.0[M+H]+。
中间体159：3-异丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸
中间体159A：3-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯
用氮气吹扫含有3-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(50mg，0.20mmol)、三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(44mg，0.29mmol)及K3PO4(125mg，0.59mmol)的微波管，随后添加二噁烷(3ml)、H2O(0.5ml)及XPhos-G2-Pd-preCat(15.4mg，0.020mmol)。用微波在150℃加热反应混合物15分钟。分离有机层且除去溶剂。经由正相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的中间体159A(34mg，80％)。LC-MS(ESI)m/z:217.1[M+H]+。
中间体159B：3-异丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯
在室温向中间体159A(34mg，0.157mmol)于THF(3ml)及MeOH(1ml)中的溶液中添加TEA(0.11ml，0.79mmol)及10％Pd-C(16.7mg，0.016mmol)。在室温在H2气囊下搅拌反应混合物1小时。滤出催化剂且除去溶剂，得到产物(34mg，100％)。LC-MS(ESI)m/z:219.1[M+H]+。
中间体159：
中间体159经由遵循与就中间体155所述类似的水解程序得到。LC-MS(ESI)m/z:205.2[M+H]+。
中间体160：7-(2,2-二氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
中间体160A：7-(2,2-二氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在室温向中间体89(50mg，0.24mmol)于THF(2ml)中的溶液中添加2-溴-1,1-二氟乙烷(70mg，0.49mmol)及Cs2CO3(158mg，0.49mmol)。在50℃加热反应混合物24小时。除去溶剂。经由正相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的中间体160A(42mg，64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(d,J＝7.5Hz,1H),8.20(s,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.78(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),6.15(tt,J＝54.8,4.4Hz,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),4.27(td,J＝12.9,4.0Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:271.0[M+H]+。
中间体160：
中间体160经由遵循与就中间体155所述类似的水解程序得到。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24-9.13(m,1H),8.35(s,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),6.48(tt,J＝54.4,3.3Hz,1H),4.56(td,J＝14.7,3.3Hz,2H)。LC-MS(ESI)m/z:243.0[M+H]+。
中间体161：7-异丙氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
中间体161经由遵循与就中间体160所述类似的程序得到。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.42(dd,J＝7.7,0.4Hz,1H),8.41(s,1H),7.24(d,J＝2.6Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),4.90(spt,J＝6.1Hz,1H),1.45(d,J＝6.2Hz,6H)。LC-MS(ESI)m/z:221.1[M+H]+。
实施例1：N-[6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺
将中间体1(29mg，0.060mmol)溶于无水DMF(1ml)中，随后添加2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(19.5mg，0.120mmol)及DIEA(0.063ml，0.360mmol)。在室温搅拌5分钟后，添加HATU(22.8mg，0.060mmol)且在室温搅拌反应混合物2小时。用MeOH(0.1ml)淬灭反应混合物，用DMF稀释，过滤且经由制备型HPLC纯化，得到实施例1(15.3mg，63％产率)。MS(ESI)m/z:400.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.47(s,1H),8.25(d,J＝7.4Hz,1H),8.17(d,J＝7.4Hz,1H),7.96-7.89(m,1H),7.88-7.75(m,2H),7.17(d,J＝4.4Hz,2H),7.14-7.05(m,2H),4.14(sxt,J＝7.9Hz,1H),3.93-3.82(m,1H),3.17-3.06(m,1H),3.06-2.97(m,4H),2.62-2.51(m,2H),2.41-2.28(m,3H),2.24-2.13(m,1H),2.06(t,J＝9.6Hz,1H),1.88(t,J＝9.8Hz,1H)。HPLC RT＝1.52分钟(方法E),1.61分钟(方法F)。
表1中的以下实施例经由使用与实施例1所示相同的程序制备。使中间体1与适当的酸偶联。可使用除实施例1所述偶联剂外的各种偶联剂例如BOP、PyBop、EDC/HOBt或HATU。
实施例14：1-甲基-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体2(13mg，0.035mmol)溶于无水DMF(1ml)中，随后添加1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸(12.4mg，0.070mmol)及DIEA(0.037ml，0.211mmol)。在室温搅拌5分钟后，添加HATU(20mg，0.053mmol)且在室温搅拌反应混合物2小时。用MeOH(0.1ml)淬灭反应混合物，用DMF稀释，过滤且经由制备型HPLC纯化，得到实施例14(11.2mg，75％产率)。MS(ESI)m/z:414.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.49(s,1H),8.53(d,J＝8.1Hz,1H),8.26(d,J＝7.7Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.98-7.81(m,3H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),4.48-4.37(m,1H),4.13(s,3H),3.95-3.85(m,1H),2.65-2.55(m,2H),2.46-2.29(m,4H),2.24-2.09(m,2H)。HPLC RT＝1.57分钟(方法E),1.52分钟(方法F)。
实施例15：N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据制备实施例14的程序使中间体2(13mg，0.035mmol)与1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸(13.7mg，0.070mmol)偶联，得到实施例15(11.7mg，77％产率)。MS(ESI)m/z:432.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.49(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.26(d,J＝7.7Hz,1H),7.98-7.90(m,2H),7.89-7.79(m,2H),6.75(d,J＝2.0Hz,1H),5.20(q,J＝9.0Hz,2H),4.33(sxt,J＝8.0Hz,1H),3.95-3.82(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.43-2.26(m,4H),2.22-2.14(m,1H),2.14-2.04(m,1H)。HPLC RT＝1.34分钟(方法E),1.39分钟(方法F)。
实施例16：1-(2,2-二氟乙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据制备实施例14的程序使中间体2(13mg，0.035mmol)与1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸(12.4mg，0.070mmol)偶联，得到实施例16(11.4mg，78％产率)。MS(ESI)m/z:414.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.49(s,1H),8.27(dd,J＝14.8,8.1Hz,2H),7.98-7.90(m,1H),7.89-7.80(m,3H),6.70(s,1H),6.56-6.25(m,1H),4.75-4.64(m,2H),4.39-4.27(m,1H),3.89(quin,J＝8.2Hz,1H),2.62-2.53(m,2H),2.44-2.32(m,3H),2.32-2.23(m,1H),2.22-2.14(m,1H),2.13-2.03(m,1H)。HPLC RT＝1.23分钟(方法E),1.27分钟(方法F)。
实施例17：1-甲基-N-[(aS)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体3(13mg，0.035mmol)溶于无水DMF(1ml)中，随后添加1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸(12.40mg，0.070mmol)及DIEA(0.037ml，0.211mmol)。在室温搅拌5分钟后，添加HATU(20.1mg，0.053mmol)且在室温搅拌反应混合物2小时。用MeOH(0.1ml)淬灭反应混合物，用DMF稀释，过滤且经由制备型HPLC纯化，得到实施例17(9.7mg，67％产率)。MS(ESI)m/z:414.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.50(s,1H),8.53(d,J＝8.1Hz,1H),8.26(d,J＝7.7Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.95-7.81(m,3H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),4.48-4.37(m,1H),4.12(s,3H),3.95-3.85(m,1H),2.65-2.55(m,2H),2.46-2.29(m,4H),2.22-2.09(m,2H)。HPLC RT＝1.57分钟(方法E),1.57分钟(方法F)。
实施例18：N-[(aS)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据制备实施例17的程序使中间体3(13mg，0.035mmol)与1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸(13.7mg，0.070mmol)偶联，得到实施例18(10.7mg，71％产率)。MS(ESI)m/z:432.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.49(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.26(d,J＝7.7Hz,1H),7.98-7.90(m,2H),7.88-7.79(m,2H),6.73(d,J＝2.0Hz,1H),5.21(q,J＝9.0Hz,2H),4.33(sxt,J＝8.0Hz,1H),3.95-3.82(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.42-2.26(m,4H),2.22-2.14(m,1H),2.14-2.01(m,1H)。HPLC RT＝1.39分钟(方法E),1.39分钟(方法F)。
实施例19：1-(2,2-二氟乙基)-N-[(aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据制备实施例17的程序使中间体3(13mg，0.035mmol)与1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸(12.4mg，0.070mmol)偶联，得到实施例19(9.9mg，67％产率)。MS(ESI)m/z:414.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.50(s,1H),8.27(dd,J＝14.8,8.1Hz,2H),7.99-7.90(m,1H),7.89-7.80(m,3H),6.70(s,1H),6.56-6.25(m,1H),4.78-4.64(m,2H),4.39-4.27(m,1H),3.89(quin,J＝8.2Hz,1H),2.62-2.53(m,2H),2.44-2.32(m,3H),2.32-2.23(m,1H),2.25-2.14(m,1H),2.13-2.03(m,1H)。HPLC RT＝1.27分钟(方法E),1.27分钟(方法F)。
表2中的以下实施例经由使用与实施例14所示相同的程序制备。使中间体2与适当的酸偶联。可使用除实施例14所述偶联剂外的各种偶联剂例如BOP、PyBop、EDC/HOBt或HATU。
实施例33：4-甲基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-2-(哌啶-1-基)噻唑-5-甲酰胺
将中间体22(10mg，0.022mmol)、哌啶(0.016ml，0.16mmol)及DIEA(0.038ml，0.22mmol)溶于无水NMP(1.5ml)中。随后将反应小瓶盖好且在微波照射下在150℃搅拌混合物15分钟。冷却反应混合物至室温，用TFA(几滴)淬灭，过滤且经由制备型HPLC纯化，得到实施例33(7.6mg，69％产率)。MS(ESI)m/z:464.2(M+H)+；1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δppm 12.62(s,1H),8.39(d,J＝7.7Hz,1H),8.11-7.94(m,3H),7.88(d,J＝7.4Hz,1H),4.37(sxt,J＝8.0Hz,1H),4.02(quin,J＝8.5Hz,1H),2.76-2.59(m,5H),2.50-2.42(m,3H),2.37-2.26(m,2H),2.15(t,J＝9.9Hz,1H),1.72(br.s.,6H)。HPLC RT＝1.21分钟(方法E),1.40分钟(方法F)。
表3中的以下实施例经由使用与实施例33所示相同的程序制备。使中间体22与胺偶联。可使用除实施例33所述溶剂外的各种溶剂例如TEA、DBU、DABCO。可使用除实施例33所述溶剂外的各种溶剂例如DMF、正丁醇、DMPU、THF。
实施例43：4-((aR)-6-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮
将中间体2,HCl(16mg，0.055mmol)及DIEA(0.096ml，0.55mmol)溶于NMP(1.5ml)中且添加2-氯-5-苯基-1,3,4-噻二唑(27.0mg，0.137mmol)。在150℃搅拌反应混合物6小时。冷却反应混合物至室温，用DMF稀释，过滤且经由制备型HPLC纯化，得到实施例43(11.4mg，0.027mmol，50％产率)。MS(ESI)m/z:416.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.47(s,1H),8.24(dd,J＝12.8,7.3Hz,2H),7.96-7.89(m,1H),7.89-7.79(m,2H),7.74(d,J＝7.0Hz,2H),7.51-7.37(m,3H),4.11-3.99(m,1H),3.90(quin,J＝8.4Hz,1H),2.78-2.68(m,1H),2.61-2.53(m,1H),2.44-2.29(m,4H),2.17-2.09(m,1H),1.94(dd,J＝11.1,8.4Hz,1H)。HPLCRT＝1.51分钟(方法E),1.68分钟(方法F)。
实施例44：4-((aR)-6-((5-苯基噁唑-2-基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(2H)-酮
根据制备实施例43的程序使中间体2,HCl(16mg，0.055mmol)与2-氯-5-苯基噁唑(24.6mg，0.137mmol)偶联，得到实施例44(6.4mg，0.016mmol，29％产率)。MS(ESI)m/z:399.4(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.43(s,1H),10.15(br.s.,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.92-7.86(m,1H),7.84-7.78(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.30(d,J＝7.0Hz,2H),6.41(d,J＝2.1Hz,1H),4.24(quin,J＝8.7Hz,1H),3.84(quin,J＝8.3Hz,1H),2.99(t,J＝9.9Hz,1H),2.84(t,J＝10.2Hz,1H),2.45(d,J＝8.2Hz,3H),2.36-2.23(m,2H),2.10-2.01(m,1H)。HPLCRT＝1.55分钟(方法E),1.54分钟(方法F)。
实施例45：4-((aR)-6-(酞嗪-1-基氨基)螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮
根据制备实施例43的程序使中间体2,HCl(16mg，0.055mmol)与1-氯酞嗪(22.56mg，0.137mmol)偶联，得到实施例45(2.4mg，11％产率)。MS(ESI)m/z:384.4(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.49(s,1H),9.00(s,1H),8.71(d,J＝7.6Hz,1H),8.26(d,J＝7.6Hz,1H),8.20-8.08(m,3H),7.98-7.91(m,1H),7.89-7.79(m,2H),4.50-4.39(m,1H),4.00-3.90(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.61(t,J＝7.6Hz,1H),2.48-2.34(m,4H),2.31-2.20(m,1H)。HPLC RT＝1.14分钟(方法E),1.40分钟(方法F)。
实施例46：4-(6-(吲哚啉-1-羰基)螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮
将中间体4(20mg，0.070mmol)溶于无水DMF(1ml)中，随后添加吲哚啉(0.014ml，0.13mmol)及DIEA(0.067ml，0.38mmol)。在室温搅拌5分钟后，添加HATU(24.3mg，0.064mmol)且在60℃搅拌反应混合物2小时。用MeOH(0.1ml)淬灭反应混合物，用DMF稀释，过滤且经由HPLC纯化，得到实施例46(20.0mg，0.049mmol，77％产率)。MS(ESI)m/z:386.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.46(s,1H),8.25(d,J＝7.9Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.95-7.88(m,1H),7.88-7.77(m,2H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),6.97(t,J＝7.2Hz,1H),4.04-3.94(m,2H),3.86(quin,J＝8.4Hz,1H),3.11(t,J＝8.4Hz,2H),2.57(d,J＝7.3Hz,1H),2.48-2.33(m,4H),2.32-2.17(m,2H),2.15(d,J＝8.5Hz,1H)。HPLC RT＝1.78分钟(方法E),1.78分钟(方法F)。
表4中的以下实施例经由使用与实施例46所示相同的程序制备。使中间体4与适当的胺偶联。可使用除实施例46所述偶联剂外的各种偶联剂例如BOP、PyBop、EDC/HOBt或HATU。
实施例50：N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吲哚啉-1-甲酰胺
实施例50A：((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸4-硝基苯酯
将中间体2,HCl混悬于无水THF(3ml)中且添加DIEA(0.049ml，0.28mmol)。冷却反应混合物至0℃且一次性添加氯甲酸4-硝基苯酯(27.4mg，0.136mmol)。在0℃搅拌反应混合物30分钟。经由膜过滤器过滤反应混合物且将实施例50A按原样用于后续脲形成步骤。MS(ESI)m/z:421.0(M+H)+。
实施例50：
将吲哚啉(0.016ml，0.14mmol)及DIEA(0.029ml，0.17mmol)溶于无水THF(0.5ml)中且添加实施例50A(0.056mmol)。在室温搅拌反应混合物5分钟，随后在50℃搅拌15分钟。浓缩反应混合物，用DMF稀释，过滤且经由制备型HPLC纯化，得到实施例50(13.1mg，58％产率)。MS(ESI)m/z:401.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.46(s,1H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.96-7.89(m,1H),7.88-7.75(m,3H),7.12(d,J＝7.3Hz,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(t,J＝7.3Hz,1H),6.67(d,J＝7.3Hz,1H),4.13(sxt,J＝8.1Hz,1H),3.90-3.82(m,2H),3.08(t,J＝8.7Hz,2H),2.62-2.54(m,2H),2.43-2.30(m,3H),2.22-2.12(m,2H),2.02(t,J＝10.1Hz,1H)。HPLC RT＝1.64分钟(方法E),1.64分钟(方法F)。
实施例51：N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)异吲哚啉-2-甲酰胺
根据制备实施例50的程序使实施例50A(0.056mmol)与异吲哚啉(0.016ml，0.140mmol)反应，得到实施例51(16.4mg，73％产率)。MS(ESI)m/z:401.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.41(s,1H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.90-7.76(m,3H),7.30-7.20(m,4H),6.40(d,J＝7.6Hz,1H),4.53(s,4H),4.11-4.00(m,1H),3.84(quin,J＝8.5Hz,1H),2.53(br.s.,1H),2.37-2.25(m,3H),2.16-2.06(m,2H),1.94(t,J＝9.9Hz,1H)。HPLC RT＝1.53分钟(方法E),1.53分钟(方法F)。
实施例52：4-(6-(2-(吲哚啉-1-基)-2-氧代乙基)螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮
将中间体5(5.1mg，0.017mmol)溶于无水DMF(1ml)中，随后添加吲哚啉(3.5μl，0.031mmol)及DIEA(0.016ml，0.093mmol)。在室温搅拌5分钟后，添加HATU(5.9mg，0.016mmol)且在室温搅拌反应混合物2小时。用MeOH(0.1ml)淬灭反应混合物，用DMF稀释，过滤且经由制备型HPLC纯化，得到实施例52(2.0mg，32％产率)。MS(ESI)m/z:400.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.45(s,1H),8.24(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.94-7.88(m,1H),7.86-7.78(m,2H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(t,J＝7.3Hz,1H),4.04(t,J＝8.4Hz,2H),3.83(quin,J＝8.4Hz,1H),3.59(br.s.,2H),3.11(t,J＝8.4Hz,2H),2.42(br.s.,1H),2.34(d,J＝92Hz,3H),2.29-2.21(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.87(d,J＝7.3Hz,1H),1.70-1.60(m,1H)。HPLC RT＝1.88分钟(方法E),1.88分钟(方法F)。
实施例53：2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-5-甲基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)噻唑-4-甲酰胺
使中间体2,HCl与中间体23以就实施例14所述的方式偶联，得到实施例53(36.8mg，86％产率)。MS(ESI)m/z:468.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.48(s,1H),8.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.97(br d,J＝8.1Hz,1H),7.94-7.88(m,1H),7.88-7.79(m,2H),5.38(d,J＝52.8Hz,1H),4.32-4.20(m,1H),3.88(quin,J＝8.4Hz,1H),3.77-3.63(m,1H),2.61-2.55(m,1H),2.54(s,3H),2.42-2.32(m,3H),2.30-2.12(m,4H),2.09-2.01(m,1H)。HPLC RT＝E:1.56F:1.73。
表5中的以下实施例经由使用与实施例33所示类似的程序制备。使中间体24与胺偶联。可使用除实施例33所述碱外的各种碱例如TEA、DBU、DABCO。可使用除实施例33所述溶剂外的各种溶剂例如DMF、正丁醇、DMPU、THF。
表6中的以下实施例经由使用与实施例14所示相同的程序制备。使中间体2与适当的酸偶联。可使用除实施例14所述偶联剂外的各种偶联剂例如BOP、PyBop、EDC/HOBt或HATU。
实施例123：7-甲基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将中间体2,HCl(10mg，0.034mmol)混悬于无水PhMe(1ml)中，随后逐滴添加三甲基铝(2M在PhMe中的溶液)(0.051ml，0.103mmol)(注意：释放甲烷气体)。在室温搅拌5分钟后(得到澄清溶液)，添加7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(9.10mg，0.045mmol)且在微波照射下在120℃搅拌反应混合物30分钟。冷却反应混合物至室温且小心地用TFA淬灭(注意：逐滴添加)。用MeOH稀释反应混合物，随后减压除去溶剂，用DMF稀释残余物，过滤且经由制备型HPLC纯化，得到实施例123(6.8mg，48％产率)。MS(ESI)m/z:414.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.49(s,1H),8.60(s,1H),8.33(br d,J＝7.5Hz,1H),8.25(br d,J＝7.9Hz,1H),8.10(br d,J＝8.8Hz,1H),7.95-7.89(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.43-7.35(m,1H),6.96(br d,J＝6.8Hz,1H),4.42-4.32(m,1H),3.90(br t,J＝8.3Hz,1H),2.69(s,3H),2.66-2.59(m,1H),2.44-2.32(m,3H),2.29-2.17(m,2H),2.04(br t,J＝9.9Hz,1H)。HPLC RT＝E:1.39F:1.31。
表7中的以下实施例经由使用与实施例123所示类似的程序经由使中间体2与适当的酯反应来制备。
实施例142：6-环丙基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体68(15mg，0.027mmol)、环丙基硼酸(9.36mg，0.109mmol)、乙酸钯(II)(0.6mg，3μmol)、三环己基鏻四氟硼酸盐(2.0mg，5.5μmol)及磷酸钾(17mg，0.082mmol)置于压力小瓶中且将混合物脱气(3×氩气/真空)。随后添加PhMe(2.0ml)及水(0.2ml)且将反应混合物再次脱气。然后将小瓶盖好，在微波照射下加热反应混合物至150℃且保持15分钟。减压除去溶剂，用DMF稀释残余物，过滤且经由制备型HPLC纯化，得到实施例142(3.1mg，22％产率)。MS(ESI)m/z:512.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.49(s,1H),8.38(br d,J＝8.0Hz,1H),8.25(d,J＝7.8Hz,1H),8.11-8.02(m,1H),7.99-7.78(m,5H),7.43(s,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),4.47-4.34(m,2H),4.32(s,2H),3.95-3.84(m,1H),2.44-2.27(m,4H),2.26-2.10(m,3H),2.07-1.97(m,1H),1.12(s,6H),1.04-0.94(m,2H),0.75(br d,J＝4.9Hz,2H)。HPLC RT＝E:1.84F:1.72。
实施例143：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体68(15mg，0.027mmol)、苯基硼酸(10mg，0.082mmol)及Pd-XPhosG3(1.7mg，2.0μmol)置于压力小瓶中。随后添加THF(1.25ml)及磷酸钾(0.5M水溶液)(0.109ml，0.055mmol)且将反应混合物脱气(3×真空/氩气)。将压力小瓶盖好且在120℃搅拌反应混合物30分钟。减压除去大部分溶剂。减压除去大部分溶剂，用DMF(2ml)稀释所得残余物，过滤且经由制备型HPLC纯化，得到实施例143(6.0mg，39％产率)。MS(ESI)m/z:548.40(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.47(s,1H),8.42(br d,J＝7.9Hz,1H),8.26(d,J＝7.9Hz,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.96-7.87(m,2H),7.86-7.82(m,1H),7.86-7.82(m,1H),7.77(d,J＝7.3Hz,2H),7.58-7.54(m,1H),7.56(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,2H),7.43-7.37(m,1H),4.78-4.72(m,1H),4.74(s,1H),4.45(s,2H),4.45-4.39(m,1H),2.67-2.56(m,2H),2.45-2.33(m,4H),2.28-2.14(m,2H),1.17(s,6H)。HPLC RT＝E:1.98F:1.97。
表8中的以下实施例经由使用与实施例143所示类似的程序经由使中间体68与适当的硼酸/硼酸酯/三氟硼酸钾反应来制备。
表9中的以下实施例经由使用与实施例1所示相同的程序制备。使中间体69与适当的酸偶联。可使用除实施例1所述偶联剂外的各种偶联剂例如BOP、PyBop、EDC/HOBt或HATU。
实施例165：N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将吡咯烷-2-酮(0.012ml，0.16mmol)，碘化亚铜(I)(3.0mg，0.016mmol)及N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(1.7μl，0.016mmol)置于压力小瓶中且依序添加二噁烷(0.75ml)、中间体70(15mg，0.031mmol)及磷酸钾(17mg，0.078mmol)。将反应混合物脱气(3×真空/氩气)，将压力小瓶盖好且在105℃搅拌反应混合物16小时。减压除去大部分溶剂，用DMF(2ml)稀释残余物，用TFA酸化，过滤且经由制备型HPLC纯化，得到实施例165(1.3mg，9％产率)。MS(ESI)m/z:483.35(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.47(s,1H),9.07(s,1H),8.53(s,1H),8.32(br d,J＝7.6Hz,1H),8.25(br d,J＝7.6Hz,1H),8.16(br d,J＝9.5Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.88-7.80(m,3H),4.42-4.30(m,1H),3.94-3.83(m,3H),2.63(br s,2H),2.45-2.31(m,4H),2.28-2.17(m,3H),2.12-2.00(m,3H)。HPLC RT＝E:1.31F:1.32。
表10中的以下实施例经由使用与实施例142、实施例143、中间体54A及实施例165所概述类似的程序经由使中间体70与适当的硼酸/硼酸酯/三氟硼酸钾、无机氰化物、酰胺、醇及杂环反应来制备。
实施例181：6-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
经由制备型HPLC纯化中间体71，得到实施例181。MS(ESI)m/z:460.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.50(s,1H),8.43(br d,J＝10.4Hz,2H),8.33(br d,J＝7.3Hz,1H),8.27(br d,J＝7.9Hz,1H),8.08(d,J＝9.5Hz,1H),7.99-7.91(m,1H),7.90-7.81(m,2H),7.32-7.24(m,1H),4.42-4.30(m,1H),4.10-4.03(m,2H),3.90(br dd,J＝16.8,8.2Hz,1H),2.62(br d,J＝11.6Hz,2H),2.44-2.31(m,4H),2.27-2.16(m,2H),2.09-2.00(m,1H)。HPLC RT＝E:1.23F:1.28。
实施例182：6-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
向中间体72(10mg，0.018mmol)于DMF(1ml)中的溶液中依序添加3-氟氮杂环丁烷,HCl(9.8mg，0.088mmol)、碘化钠(13.2mg，0.088mmol)及K2CO3(18.2mg，0.132mmol)。将反应小瓶盖好且在100℃搅拌2小时。冷却反应混合物至室温，用TFA酸化，过滤且经由制备型HPLC纯化，得到实施例182(0.8mg，6％产率)。MS(ESI)m/z:517.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.50(s,1H),8.44(br d,J＝7.7Hz,2H),8.29(br d,J＝7.4Hz,1H),8.26(br d,J＝7.9Hz,1H),8.07(br d,J＝9.6Hz,1H),7.96-7.91(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.87-7.82(m,1H),7.24(br d,J＝9.6Hz,1H),5.15(br d,J＝58.1Hz,1H),4.43-4.28(m,2H),4.02(br t,J＝5.0Hz,2H),3.98-3.84(m,1H),3.71-3.58(m,1H),2.92-2.79(m,2H),2.61(br d,J＝18.8Hz,2H),2.44-2.31(m,3H),2.27-2.15(m,3H),2.04(br t,J＝9.9Hz,1H)。HPLCRT＝E:1.02F:1.33。
表11中的以下实施例经由使用与实施例182所示类似的程序经由使中间体72与适当的胺或醇反应来制备。
实施例191：6-(3-吗啉代丙基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
向中间体73(10mg，0.022mmol)、吗啉(3.8μl，0.044mmol)及乙酸(1.3μl,0.022mmol)于无水THF(1ml)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(14mg，0.066mmol)且在室温搅拌反应混合物4小时。用TFA淬灭反应混合物(注意)，减压除去溶剂，将残余物混悬于DMF(2ml)中，过滤且经由制备型HPLC纯化，得到实施例191(9.3mg，80％产率)。MS(ESI)m/z:527.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.43(s,1H),8.61(s,1H),8.48(s,1H),8.25(br d,J＝7.3Hz,1H),8.22(br d,J＝7.9Hz,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.91-7.85(m,1H),7.85-7.76(m,2H),7.34(br d,J＝9.5Hz,1H),4.38-4.28(m,1H),3.90(br s,2H),3.89-3.81(m,2H),3.75-3.70(m,1H),3.63(br s,2H),3.06(br s,2H),2.66(br t,J＝7.3Hz,2H),2.62-2.55(m,1H),2.40-2.28(m,3H),2.24-2.13(m,2H),2.04-1.92(m,3H)。HPLC RT＝E:1.21F:1.42。
表12中的以下实施例经由使用与实施例191所示类似的程序经由使中间体73与适当的胺反应来制备。
实施例198：6-(3-羟基-3-甲基丁基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
在室温将中间体70(20mg，0.042mmol)、2-甲基丁-3-烯-2-醇(10.49μl，0.100mmol)、二氢二μ氯四(二苯基卑膦酸基-kp)二钯酸盐(2-)(2.3mg，2.091μmol)及乙酸钠(8.9mg，0.109mmol)于无水DMF(1ml)中的溶液脱气(3×真空/氩气)，随后在90℃在氩气气氛下搅拌16小时。用EtOAc(50ml)稀释反应混合物，用水(2×15ml)、盐水(1×20ml)洗涤且干燥(Na2SO4)。减压除去EtOAc且将残余物溶于MeOH(5ml)中。将反应混合物脱气(3×真空/氩气)，随后添加Pd-C(5wt％)(4.5mg，4.2μmol)。将反应混合物再次脱气且在室温在氢气(1大气压)下搅拌1小时。将反应混合物脱气，添加额外量的Pd-C(5wt％)(4.5mg，4.2μmol)，将反应混合物再次脱气且在室温在氢气(1大气压)下搅拌14小时。滤出Pd-C且减压除去MeOH。将残余物溶于DMF(2ml)中且经由制备型HPLC纯化，得到实施例198(7.1mg，35％产率)。MS(ESI)m/z:486.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.49(s,1H),8.56(s,1H),8.49(s,1H),8.31-8.21(m,2H),8.10(br d,J＝9.0Hz,1H),7.96-7.89(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.86-7.81(m,1H),7.35(br d,J＝9.3Hz,1H),4.42-4.32(m,1H),3.90(quin,J＝8.2Hz,1H),2.70-2.61(m,3H),2.43-2.31(m,3H),2.28-2.16(m,2H),2.04(br t,J＝10.0Hz,1H),1.73-1.62(m,2H),1.15(s,6H)。HPLC RT＝E:1.35F:1.35。
实施例199：N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
在室温将中间体70(20mg，0.042mmol)、1,1,1-三氟-2-(三氟甲基)丁-3-烯-2-醇(0.014ml，0.10mmol)、二氢二μ氯四(二苯基卑膦酸基-kp)二钯酸盐(2-)(2.3mg，2.1μmol)及乙酸钠(8.9mg，0.11mmol)于无水DMF(1ml)中的溶液脱气(3×真空/氩气)，随后在90℃在氩气气氛下搅拌16小时。用EtOAc(50ml)稀释反应混合物，用水(2×15ml)、盐水(1×20ml)洗涤且干燥(Na2SO4)。减压除去EtOAc且将残余物溶于MeOH(5ml)中。将反应混合物脱气(3×真空/氩气)，随后添加Pd-C(5wt％)(4.5mg，4.2μmol)。将反应混合物再次脱气且在室温在氢气(1大气压)下搅拌1小时。将反应混合物脱气，添加额外量的Pd-C(5wt％)(4.5mg，4.2μmol)，将反应混合物再次脱气且在室温在氢气(1大气压)下搅拌14小时。经由膜过滤器过滤反应混合物，脱气，添加Pd-C(5wt％)(4.5mg，4.2μmol)。将反应混合物再次脱气且在室温在氢气(1大气压)下搅拌20小时。滤出Pd-C且减压除去MeOH。将残余物溶于DMF(2ml)中且经由制备型HPLC纯化，得到实施例199(0.9mg，4％产率)。MS(ESI)m/z:594.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.69(br s,1H),8.51(s,1H),8.31(br d,J＝6.6Hz,1H),8.25(br d,J＝7.8Hz,1H),8.13(br d,J＝8.9Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.86-7.81(m,1H),7.43(br d,J＝8.8Hz,1H),4.37(br d,J＝7.9Hz,2H),3.96-3.86(m,2H),2.83(br s,2H),2.62(br s,1H),2.44-2.32(m,3H),2.22(br d,J＝9.0Hz,4H),2.07-1.99(m,1H)。HPLCRT＝E:1.72F:1.72。
实施例200：6-(吗啉代甲基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
向压力小瓶中添加中间体70、(吗啉代甲基)三氟硼酸钾(13mg，0.063mmol)、RuPhos-Pd G3(2.6mg，3.1μmol)及碳酸铯(30.7mg，0.094mmol)。将混合物脱气(3×真空/氩气)。随后添加二噁烷(1ml)及水(0.100ml)且将反应混合物再次脱气。将压力小瓶盖好且在90℃搅拌反应混合物18小时。用TFA酸化反应混合物，减压除去溶剂，将残余物混悬于DMF中，过滤且经由制备型HPLC纯化，得到实施例200(8.1mg，52％产率)。MS(ESI)m/z:498.9(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.43(s,1H),8.90(s,1H),8.60(s,1H),8.35(br d,J＝7.3Hz,1H),8.21(br t,J＝8.5Hz,2H),7.92-7.86(m,1H),7.86-7.82(m,1H),7.82-7.73(m,1H),7.50(br d,J＝9.2Hz,1H),4.39-4.29(m,3H),3.87(quin,J＝8.3Hz,1H),2.60(br s,1H),2.46(br s,6H),2.41-2.28(m,3H),2.25-2.14(m,2H),2.01(br t,J＝9.9Hz,1H)。HPLC RT＝E:1.14F:1.44。
表13中的以下实施例经由使用与实施例200所示类似的程序经由使中间体70与适当的三氟硼酸钾/硼酸/硼酸酯反应来制备。
实施例212：6-((烯丙基氧基)甲基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
实施例212A：6-((烯丙基氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
向压力小瓶中添加6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，0.784mmol)、(烯丙基氧基)甲基三氟硼酸钾(181mg，1.02mmol)、RuPhos-Pd G2(30.5mg，0.039mmol)及碳酸铯(766mg，2.35mmol)。将混合物脱气(3×真空/氩气)。随后添加二噁烷(4ml)及水(0.4ml)且将反应混合物再次脱气。将压力小瓶盖好且在110℃搅拌反应混合物18小时。用EtOAc(100ml)稀释反应混合物且添加减压除去溶剂且经由快速色谱(固体加载于上)纯化残余物，得到呈无色油状的实施例212A(112mg，58％产率)。MS(ESI)m/z:247.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.84(d,J＝0.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.07(dd,J＝9.1,0.8Hz,1H),7.60(dd,J＝9.1,1.4Hz,1H),5.95(ddt,J＝17.3,10.6,5.3Hz,1H),5.31(dq,J＝17.2,1.8Hz,1H),5.19(dq,J＝10.5,1.6Hz,1H),4.57(s,2H),4.05(dt,J＝5.4,1.4Hz,2H),3.83(s,3H)。
实施例212B：6-((烯丙基氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
将实施例212A(112mg，0.455mmol)溶于MeOH(1.5ml)/THF(1.5ml)中且添加LiOH(1M水溶液)(1.364ml，1.364mmol)。在微波照射下在120℃搅拌反应混合物15分钟。用TFA酸化反应混合物，用MeOH稀释且经由制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的实施例212B(53mg，50％产率)。MS(ESI)m/z:233.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.45(br s,1H),8.81(s,1H),8.38(s,1H),8.06(d,J＝9.1Hz,1H),7.55(dd,J＝9.1,1.1Hz,1H),5.94(ddt,J＝17.2,10.5,5.4Hz,1H),5.31(dq,J＝17.3,1.7Hz,1H),5.18(dq,J＝l0.5,1.6Hz,1H),4.56(s,2H),4.04(dt,J＝5.4,1.4Hz,2H)。
实施例212：
实施例212根据实施例14所述的程序制备，得到呈无色玻璃状的实施例212(73mg，68％产率)，其在静置后固化。MS(ESI)m/z:470.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.46(s,1H),8.74-8.68(m,1H),8.55(s,1H),8.32-8.23(m,2H),8.17(dd,J＝9.1,0.8Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.90-7.86(m,1H),7.86-7.80(m,1H),7.43(dd,J＝9.2,1.5Hz,1H),5.94(ddt,J＝17.2,10.5,5.4Hz,1H),5.30(dq,J＝17.3,1.7Hz,1H),5.18(dq,J＝10.5,1.6Hz,1H),4.53(s,2H),4.44-4.31(m,1H),4.06-4.00(m,3H),3.91(quin,J＝8.5Hz,1H),2.68-2.55(m,2H),2.46-2.33(m,3H),2.29-2.17(m,2H)。
实施例213：6-(羟基甲基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将实施例212(15mg，0.032mmol)溶于THF(0.5ml)及MeOH(1.5ml)中，随后添加Pd(PPh3)4(9.2mg，8.0μmol)。在室温搅拌淡黄色溶液5分钟，随后添加碳酸钾(13mg，0.096mmol)。在60℃搅拌反应混合物3小时。用TFA酸化反应混合物。减压除去溶剂，用DMF稀释残余物，过滤且经由制备型HPLC纯化，得到实施例213(12.3mg，90％产率)。MS(ESI)m/z:429.9(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.43(s,1H),8.56(s,1H),8.49(s,1H),8.22(br t,J＝7.6Hz,2H),8.11(br d,J＝9.2Hz,1H),7.92-7.86(m,1H),7.86-7.82(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.37(br d,J＝8.9Hz,1H),4.51(br d,J＝5.5Hz,2H),4.39-4.28(m,1H),3.87(br t,J＝8.4Hz,1H),2.60(br s,1H),2.41-2.28(m,3H),2.26-2.13(m,2H),2.06-1.96(m,1H)。HPLC RT＝E:1.28F:1.26。HPLC RT＝E:1.66F:1.64。
实施例214：6-乙酰基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将中间体70(50mg，0.105mmol)及Pd-XPhos G3(6.6mg，7.8μmol)置于压力小瓶中。随后添加THF(2ml)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲锡烷(0.106ml，0.314mmol)且将反应混合物脱气(3×真空/氩气)。将压力小瓶盖好且在120℃搅拌反应混合物30分钟。减压除去大部分溶剂，用含水MeOH(2ml)溶解所得残余物且添加TFA(0.040ml，0.52mmol)。在50℃加热反应混合物5分钟。减压除去溶剂，经由制备型HPLC纯化残余物，得到实施例214(23mg，49％产率)。MS(ESI)m/z:442.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.46(s,1H),9.51(s,1H),8.74(s,1H),8.41(d,J＝7.4Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(d,J＝9.4Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.86-7.79(m,2H),4.39(dq,J＝16.0,8.0Hz,1H),3.91(quin,J＝8.5Hz,1H),2.65(s,3H),2.61-2.54(m,1H),2.46-2.36(m,3H),2.29-2.20(m,2H),2.10-2.02(m,1H)。HPLC RT＝E:1.46F:1.47。HPLC RT＝A:6.89B:7.14。
实施例215：6-(2-羟基丙-2-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将甲基溴化镁(3M在Et2O中的溶液)(0.076ml，0.23mmol)添加至无水THF(1ml)中且冷却反应混合物至0℃。向此混合物中一次性添加实施例214(10mg，0.023mmol)于无水THF(1ml)中的溶液/混悬液。在0℃搅拌反应混合物15分钟，随后使其在1小时内达到室温。添加额外量的甲基溴化镁(3M在Et2O中的溶液)(0.076ml，0.227mmol)且再在室温搅拌反应混合物16小时。冷却反应混合物至室温且用MeOH(1ml)淬灭。减压除去溶剂，用DMF(2ml)研磨残余物，过滤且经由制备型HPLC纯化，得到实施例215(3.5mg，34％产率)。MS(ESI)m/z:458.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.47(s,1H),8.59(s,1H),8.52(s,1H),8.26(br t,J＝8.7Hz,2H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.56(br d,J＝9.5Hz,1H),4.43-4.31(m,1H),3.95-3.85(m,1H),2.63(br s,1H),2.44-2.31(m,4H),2.28-2.17(m,3H),2.09-2.01(m,1H),1.48(s,6H)。HPLC RT＝E:1.46F:1.47。
实施例216：6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将中间体70(15mg，0.031mmol)、1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(20.9mg，0.094mmol)及Pd-XPhos G3(2.0mg，2.4μmol)置于压力小瓶中。随后添加THF(1.25ml)及磷酸钾(0.5M水溶液)(0.125ml，0.063mmol)且将反应混合物脱气(3×真空/氩气)。将压力小瓶盖好且在120℃搅拌反应混合物30分钟。减压除去大部分溶剂，用DMF(2ml)稀释所得残余物，过滤且经由制备型HPLC纯化，得到实施例216(14.6mg，87％产率)。MS(ESI)m/z:494.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.47(s,1H),8.71(s,1H),8.54(s,1H),8.30(br d,J＝7.6Hz,1H),8.26(d,J＝7.6Hz,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.97-7.90(m,1H),7.90-7.86(m,1H),7.86-7.80(m,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,1H),4.45-4.32(m,1H),3.91(quin,J＝8.4Hz,1H),3.80(s,3H),2.68-2.61(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.45-2.35(m,3H),2.33(s,3H),2.29-2.14(m,2H),2.06(br t,J＝10.1Hz,1H)。HPLC RT＝E:1.50F:1.53。
表14中的以下实施例经由使用与实施例216所示类似的程序经由使中间体70与适当的硼酸/硼酸酯/三氟硼酸钾反应来制备。
实施例227.1-(4-溴苯基)-3-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)脲
向中间体2,HCl(200mg，0.685mmol)于THF(15ml)中的混悬液中添加DIEA(0.299ml，1.71mmol)。冷却反应混合物至0℃且一次性添加氯甲酸4-硝基苯酯(166mg，0.823mmol)。在0℃搅拌反应混合物30分钟。随后添加4-溴苯胺(236mg，1.37mmol)及DIEA(0.299ml，1.714mmol)，移开冷却浴且在50℃搅拌反应混合物16小时。减压浓缩反应混合物且经由快速色谱(40-100％EtOAc/DCM梯度)纯化残余物，得到呈白色固体状的实施例227(244mg，79％产率)。MS(ESI)m/z:453.0(M+H)+；1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.47(s,1H),8.48(s,1H),8.24(br d,J＝7.6Hz,1H),7.93-7.87(m,1H),7.86-7.79(m,2H),7.39-7.28(m,4H),6.43(br d,J＝7.6Hz,1H),4.08-3.97(m,1H),3.86(quin,J＝8.4Hz,1H),2.58(br s,1H),2.41-2.27(m,3H),2.23-2.14(m,1H),1.99(br t,J＝9.6Hz,1H),1.82(br t,J＝9.9Hz,1H)；HPLC RT＝1.79分钟(E),1.86分钟(F)。
表15中的以下实施例经由使用与实施例216所示类似的程序经由使实施例227与适当的硼酸/硼酸酯/三氟硼酸钾反应来制备。
实施例234：5-溴-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吲哚啉-1-甲酰胺
向中间体2,HCl(200mg，0.685mmol)于THF(15ml)中的混悬液中添加DIEA(0.299ml，1.71mmol)。冷却反应混合物至0℃且一次性添加氯甲酸4-硝基苯酯(166mg，0.823mmol)。在0℃搅拌反应混合物30分钟。随后添加5-溴吲哚啉(272mg，1.37mmol)及DIEA(0.299ml，1.71mmol)，移开冷却浴且在50℃搅拌反应混合物16小时。浓缩反应混合物且经由快速色谱(30-100％EtOAc/DCM梯度)纯化残余物，得到呈白色固体状的实施例234(229mg，70％产率)。MS(ESI)m/z:479.0(M+H)+；1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.48(s,1H),8.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.98-7.91(m,1H),7.90-7.81(m,2H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(s,1H),7.23(brd,J＝8.2Hz,1H),6.78(br d,J＝7.3Hz,1H),4.19-4.05(m,1H),3.90(br t,J＝8.7Hz,3H),3.11(br t,J＝8.7Hz,2H),2.60(br s,1H),2.43-2.29(m,3H),2.19(q,J＝9.8Hz,2H),2.03(br t,J＝10.1Hz,1H)；HPLC RT＝1.97分钟(方法E),2.04分钟(方法F)。
表16中的以下实施例经由使用与实施例216所示类似的程序经由使实施例234与适当的硼酸/硼酸酯/三氟硼酸钾反应来制备。
表17中的以下实施例经由使用与实施例216所示类似的程序经由使中间体74与适当的硼酸/硼酸酯/三氟硼酸钾反应来制备。
表18中的以下实施例经由使用与实施例50所示类似的程序经由使实施例50A与适当的胺反应来制备。
实施例265.N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-1-甲酰胺
将螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯(37mg，0.128mmol)置于压力小瓶中且依序添加实施例50A(21.6mg，0.051mmol)于THF(2ml)中的溶液及DIEA(0.027ml，0.15mmol)。在室温搅拌反应混合物5分钟，随后在50℃搅拌16小时。浓缩混合物，随后在室温用TFA(2ml)处理残余物15分钟。浓缩混合物且经由制备型HPLC纯化残余物，得到实施例265(11.6mg，48％产率)。MS(ESI)m/z:470.3(M+H)+；1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.49(s,1H),8.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.96-7.90(m,1H),7.84(dd,J＝17.1,8.2Hz,3H),7.18-7.06(m,2H),6.91(t,J＝7.4Hz,1H),6.72(br d,J＝7.4Hz,1H),4.19-4.09(m,1H),3.94-3.83(m,3H),3.36(brd,J＝1 1.7Hz,1H),2.92(br t,J＝13.1Hz,2H),2.63-2.56(m,1H),2.42-2.31(m,3H),2.24-2.11(m,2H),2.04-1.92(m,3H),1.77(br d,J＝12.9Hz,2H)；HPLC RT＝1.18分钟(方法E),1.13分钟(方法F)。
实施例266.N,1-二甲基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
实施例266A：N-((aR)-6-(3-(二环丙基甲基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺
将1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸(108mg，0.611mmol)溶于无水DMF(2.5ml)中，随后添加DIEA(0.291ml，1.66mmol)及HATU(243mg，0.638mmol)。在室温搅拌30分钟后，将所得溶液添加至中间体76(194mg，0.555mmol)及DIEA(0.291ml，1.66mmol)于无水DMF(2.5ml)中的溶液中且在室温搅拌反应混合物1小时。用MeOH(0.5ml)淬灭反应混合物，用EtOAc(100ml)稀释，用水(2×)及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。经由快速色谱(0-30％EtOAc/DCM梯度)纯化残余物，得到呈无色泡沫状的实施例266a(107mg，38％产率)。MS(ESI)m/z:508.4(M+H)+；1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm 8.47(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.81-7.76(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.29(ddd,J＝8.0,6.5,1.1Hz,1H),7.09(br d,J＝8.0Hz,1H),4.61(sxt,J＝8.2Hz,1H),4.10(s,3H),3.89(quin,J＝8.0Hz,1H),3.82(br t,J＝9.2Hz,1H),2.83-2.76(m,1H),2.66(d,J＝8.0Hz,2H),2.61-2.55(m,1H),2.55-2.45(m,2H),2.21(dd,J＝11.0,8.8Hz,1H),2.10-2.06(m,1H),1.62-1.57(m,1H),0.74-0.67(m,2H),0.56-0.49(m,2H),0.40-0.32(m,4H)。
实施例266：
在0℃向实施例266A(15mg，0.030mmol)于THF(1ml)中的溶液中添加LiHMDS(1M在THF中的溶液)(0.044ml，0.044mmol)。在0℃搅拌反应混合物5分钟，随后添加甲基碘(5.5μl，0.089mmol)。在室温搅拌反应混合物30分钟。再添加LiHMDS(1M在THF中的溶液)(0.044ml，0.044mmol)且在40℃搅拌反应混合物4小时。蒸发溶剂且在室温用TFA(2ml)处理残余物15分钟。蒸发溶剂且经由制备型HPLC纯化残余物，得到实施例266(5.2mg，39％产率)。MS(ESI)m/z:428.3(M+H)+；1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.48(br s,1H),8.24(br d,J＝7.4Hz,1H),7.97-7.78(m,4H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),4.98(br s,1H),4.11(s,3H),3.89(s,1H),2.54(s,3H),2.46-2.31(m,4H),2.24(br t,J＝10.1Hz,1H)；HPLC RT＝1.64分钟(方法E),1.63分钟(方法F)。
实施例267：N-乙基-1-甲基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
根据制备实施例266的程序，用EtI代替MeI，得到实施例267。MS(ESI)m/z:442.1(M+H)+；1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.46(br s,1H),8.24(br d,J＝7.6Hz,1H),7.98-7.78(m,4H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(br t,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),4.10(s,3H),3.89(br s,1H),3.38(br s,2H),2.54(s,3H),2.43-2.27(m,4H),2.21-2.10(m,2H),1.13(br s,3H)；HPLC RT＝1.96分钟(方法E),2.00分钟(方法F)。
实施例268. 2-氨基乙酸2-甲基-1-((3-(((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨甲酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基酯,TFA
实施例268A.N-((aR)-6-(3-(二环丙基甲基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将中间体29(113mg，0.451mmol)溶于DMF(4.0ml)中，随后添加DIEA(0.225ml，1.29mmol)及HATU(171mg，0.451mmol)。在室温搅拌30分钟后，将所得溶液添加至中间体76(150mg，0.429mmol)及DIEA(0.225ml，1.29mmol)于DMF(4.0ml)中的溶液中且在室温搅拌反应混合物1小时。用MeOH(0.5ml)淬灭反应混合物，用EtOAc(200ml)稀释，用水(3×)、盐水(1×50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。经由快速色谱(30-100％EtOAc/DCM梯度)纯化残余物，得到呈白色固体状的实施例268A(215mg，86％产率)。MS(ESI)m/z:582.6(M+H)+；1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.45-8.41(m,2H),8.28(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),7.89-7.81(m,2H),7.27(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),4.67(s,1H),4.36(sxt,J＝8.1Hz,1H),3.97(quin,J＝8.0Hz,1H),3.79(s,2H),3.68(br t,J＝9.1Hz,1H),2.66-2.56(m,2H),2.48-2.45(m,2H),2.45-2.38(m,1H),2.31-2.24(m,1H),2.22-2.16(m,1H),2.07(dd,J＝10.9,9.2Hz,1H),1.52(dt,J＝7.6,4.8Hz,2H),1.22(s,6H),0.66(tt,J＝8.6,4.5Hz,2H),0.55(dq,J＝9.5,4.9Hz,2H),0.32(qd,J＝8.4,4.1Hz,2H),0.17(dq,J＝9.7,4.7Hz,2H)。
实施例268B：2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸1-((3-(((aR)-6-(3-(二环丙基甲基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨甲酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)-2-甲基丙-2-基酯
将实施例268A(70mg，0.120mmol)溶于无水DCM(5.0ml)中，随后添加2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(63mg，0.36mmol)及4-(吡咯烷-1-基)吡啶(17.8mg，0.120mmol)。加热反应混合物至35℃且经15分钟逐滴添加DIC(0.056ml，0.36mmol)。再在35℃搅拌反应混合物1小时，随后再在室温搅拌16小时。再添加2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(63mg，0.36mmol)，然后在35℃经15分钟逐滴添加DIC(0.056ml，0.36mmol)。在35℃搅拌反应混合物1小时。冷却反应混合物至室温，用MeOH(1ml)淬灭且浓缩。经由制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的实施例268B(50mg，56％产率)。MS(ESI)m/z:739.7(M+H)+；1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.55-8.49(m,1H),8.45(s,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.26-8.20(m,1H),8.16-8.06(m,2H),7.96-7.90(m,1H),7.89-7.80(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.12(t,J＝6.2Hz,1H),4.37(sxt,J＝8.1Hz,1H),4.26-4.16(m,2H),3.97(quin,J＝8.0Hz,1H),3.83-3.64(m,1H),3.59(d,J＝6.1Hz,1H),2.66-2.61(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.31-2.24(m,1H),2.22-2.15(m,1H),2.07(t,J＝10.0Hz,1H),1.60-1.46(m,9H),1.36(s,6H),0.66(tt,J＝8.6,4.6Hz,2H),0.55(dq,J＝9.3,4.8Hz,2H),0.36-0.27(m,2H),0.17(dq,J＝9.4,4.8Hz,2H)。
实施例268：
将实施例268B(50mg，0.068mmol)溶于TFA(3ml)中且在室温搅拌反应混合物30分钟。减压除去TFA，经由制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的实施例268(20.9mg，47％产率)。MS(ESI)m/z:545.4(M+H)+；1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.47(s,1H),8.53(d,J＝1.7Hz,1H),8.47(s,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,2H),8.14(br s,3H),8.11(d,J＝9.9Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.86-7.79(m,1H),7.28(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),4.37(sxt,J＝8.1Hz,1H),4.24(s,2H),3.91(t,J＝8.5Hz,1H),3.78(br d,J＝5.2Hz,2H),2.67-2.60(m,1H),2.57(ddd,J＝10.9,8.0,3.0Hz,1H),2.44-2.33(m,3H),2.28-2.17(m,2H),2.04(dd,J＝11.0,9.1Hz,1H),1.58(s,6H)；HPLC RT＝5.18分钟(方法A),5.86分钟(方法B)。
实施例269.(S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-甲基-1-((3-(((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨甲酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基酯,TFA
根据制备实施例268的程序，用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸代替2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸，得到实施例269。MS(ESI)m/z:587.6(M+H)+；1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.46(s,1H),8.52(d,J＝1.7Hz,1H),8.47(s,1H),8.30-8.20(m,5H),8.11(d,J＝9.6Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.23(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),4.42-4.34(m,1H),4.33(d,J＝10.5Hz,1H),4.21(d,J＝10.5Hz,1H),3.95-3.88(m,1H),3.88-3.83(m,1H),2.66-2.60(m,1H),2.57(ddd,J＝10.9,8.1,3.0Hz,1H),2.45-2.35(m,3H),2.28-2.17(m,2H),2.17-2.09(m,1H),2.04(dd,J＝11.0,9.1Hz,1H),1.60(s,3H),1.58(s,3H),0.99(d,J＝6.9Hz,3H),0.94(d,J＝7.2Hz,3H)；HPLC RT＝5.67分钟(方法A),6.43分钟(方法B)。
实施例270：(S)-2-氨基丙酸2-甲基-1-((3-(((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨甲酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基酯,TFA
根据制备实施例268的程序，用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸代替2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸，得到实施例270。MS(ESI)m/z:559.5(M+H)+；1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.47(s,1H),8.52(d,J＝2.2Hz,1H),8.48(s,1H),8.32-8.21(m,5H),8.11(d,J＝9.6Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.31-7.21(m,1H),4.37(dq,J＝16.1,8.2Hz,2H),4.32-4.27(m,1H),4.25-4.19(m,1H),3.90(quin,J＝8.5Hz,1H),2.67-2.60(m,1H),2.57(ddd,J＝11.0,8.1,3.2Hz,1H),2.45-2.33(m,3H),2.28-2.17(m,2H),2.08-2.00(m,1H),1.58(s,3H),1.57(s,3H),1.37(d,J＝7.2Hz,3H)；HPLC RT＝5.31分钟(方法A),6.03分钟(方法B)。
实施例271：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-(6-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺,TFA
实施例271A：4-溴-2-(二环丙基甲基)异喹啉-1(2H)-酮
在0℃向Ph3P(0.937g，3.57mmol)于THF(8ml)中的溶液中逐滴添加DIAD(0.694ml，3.57mmol)。在0℃搅拌反应混合物15分钟(形成粘稠混悬液)。随后添加4-溴异喹啉-1(2H)-酮(0.400g，1.79mmol)及二环丙基甲醇(0.263ml，2.23mmol)于无水THF(8ml)中的混悬液，使反应混合物达到室温且在室温搅拌16小时。添加额外量的Ph3P(0.937g，3.57mmol)，冷却反应混合物至0℃且逐滴添加DIAD(0.694ml，3.57mmol)。再在0℃搅拌反应混合物2小时且在室温搅拌2小时。用MeOH(1ml)淬灭反应混合物，用EtOAc(100ml)稀释。随后添加减压除去溶剂且经由快速色谱(固体加载于上)(0-80％EtOAc/DCM梯度)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的实施例271A(0.191g，34％产率)。MS(ESI)m/z:317.9(M+H)+；1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 8.43(dd,J＝8.1,0.7Hz,1H),7.85-7.81(m,1H),7.74(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.58-7.52(m,1H),3.99(t,J＝7.4Hz,1H),1.21-1.15(m,2H),0.79-0.69(m,2H),0.57(dq,J＝9.8,4.9Hz,2H),0.49-0.32(m,4H)。
实施例271B：2-(二环丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1(2H)-酮
将实施例271A(191mg，0.600mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(229mg，0.900mmol)及乙酸钾(177mg，1.80mmol)于二噁烷(4ml)中的混合物脱气(3×真空/氩气)。随后添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(13mg，0.018mmol)，将反应混合物再次脱气(3×真空/氩气)，密封在小瓶中且在110℃加热2小时。冷却反应混合物至室温，用EtOAc稀释，添加且减压除去溶剂。经由快速色谱(固体加载于上)(0-50％EtOAc/Hex梯度)纯化残余物，得到呈白色固体状的实施例271B(196mg，89％产率)。MS(ESI)m/z:366.1(M+H)+；1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.33(d,J＝7.7Hz,1H),8.23(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.90(br s,1H),7.74(ddd,J＝8.3,7.0,1.5Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.0,7.1,1.1Hz,1H),1.52-1.39(m,2H),1.34(s,12H),0.72-0.63(m,2H),0.56(dq,J＝9.6,4.7Hz,2H),0.40-0.31(m,2H),0.14(dq,J＝9.8,4.9Hz,2H)。
实施例271C：(2-(二环丙基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)硼酸
将实施例271B(196mg，0.537mmol)及高碘酸钠(344mg，1.61mmol)的混合物在THF(4ml)及水(1ml)中搅拌30分钟。随后添加HCl(1M水溶液)(0.376ml,0.376mmol)且在室温搅拌反应混合物6小时。过滤反应混合物且经由制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的实施例271C(42mg，28％产率)。MS(ESI)m/z:284.0(M+H)+；1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.47(d,J＝8.3Hz,1H),8.22(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),8.15(s,2H),7.66(ddd,J＝8.3,7.0,1.5Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),1.45(br s,2H),0.72-0.62(m,2H),0.56(dq,J＝9.3,4.8Hz,2H),0.39-0.29(m,2H),0.15(dq,J＝9.9,4.8Hz,2H)。
实施例271D.(6-(2-(二环丙基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-氧代螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.44mmol)及4-甲氧基苯磺酰肼(90mg，0.44mmol)溶于二噁烷(2.ml)中且添加MS(100mg)。将反应混合物脱气(3×真空/氩气)，随后在90℃在氩气下搅拌3小时。冷却反应混合物至室温且添加实施例271C(42mg，0.148mmol)、碳酸铯(72.5mg，0.223mmol)及MS(100mg)。将小瓶再次脱气(3×真空/氩气)且在110℃在氩气下搅拌反应混合物18小时。再添加碳酸铯(72.5mg，0.223mmol)及水(0.1ml)且在110℃搅拌反应混合物3小时。冷却反应混合物至室温，脱气，盖好且在110℃搅拌14小时。经由制备型HPLC纯化物质，得到呈灰白色固体状的实施例271D(19mg，29％产率)。MS(ESI)m/z:449.4(M+H)+。
实施例271E.N-(6-(2-(二环丙基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将实施例271D(19mg，0.042mmol)溶于TFA(1.0ml)中且搅拌反应混合物30分钟。蒸发溶剂，得到胺盐。在另一个小瓶中，将中间体29(13.8mg，0.055mmol)混悬于无水DMF(1ml)中，随后添加DIEA(0.022ml，0.13mmol)及HATU(18.5mg，0.049mmol)。在室温搅拌30分钟后，将所得溶液添加至胺盐及DIEA(0.022ml，0.13mmol)于无水DMF(0.5ml)中的溶液中。在室温搅拌反应混合物1小时，随后用MeOH(0.1ml)淬灭，用DMF稀释且经由制备型HPLC纯化，得到实施例271E(10mg，41％产率)。MS(ESI)m/z:581.5(M+H)+；1H NMR:(500MHz,THF-d8)δppm 8.38-8.34(m,1H),8.27(d,J＝2.2Hz,1H),8.21(d,J＝9.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.64-7.57(m,2H),7.41(ddd,J＝8.1,6.5,1.7Hz,1H),7.29(br d,J＝7.7Hz,1H),7.23(s,1H),7.15(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),4.60-4.51(m,1H),3.80(s,2H),3.69-3.63(m,1H),2.71-2.65(m,4H),2.52-2.44(m,1H),2.39-2.31(m,1H),2.26(t,J＝9.9Hz,1H),2.18(dt,J＝18.9,9.7Hz,2H),2.03(t,J＝10.0Hz,1H),1.28(s,6H),0.71-0.64(m,2H),0.57(dq,J＝9.3,4.5Hz,2H),0.40-0.28(m,4H)。
实施例271：
将实施例271E(10mg，0.017mmol)溶于TFA(2ml)中且在室温搅拌30分钟。将反应混合物转移到微波小瓶中，盖好且在80℃照射15分钟。减压除去TFA且经由制备型HPLC纯化残余物，得到实施例271(1.2mg，11％产率)。MS(ESI)m/z:487.4(M+H)+；1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.19(br s,1H),8.34-8.30(m,1H),8.27(d,J＝1.7Hz,1H),8.21(d,J＝9.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.64-7.60(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.40(ddd,J＝8.0,6.7,1.5Hz,1H),7.27(br d,J＝7.7Hz,1H),7.15(dd,J＝9.6,1.9Hz,1H),4.59-4.49(m,1H),3.80(s,2H),2.76-2.69(m,1H),2.67-2.60(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.35-2.28(m,1H),2.18(t,J＝9.9Hz,2H),2.11(t,J＝10.2Hz,1H),2.01(dd,J＝11.0,9.1Hz,1H),1.28(s,6H)；HPLC RT＝6.81分钟(方法A),6.92分钟(方法B)。
实施例272. 3-(((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨甲酰基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯
向6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(53.4mg，0.189mmol)及中间体2,HCl(50mg，0.171mmol)于DMF(1ml)中的混悬液中添加HATU(71.7mg，0.189mmol)及DIEA(0.090ml，0.51mmol)。在室温搅拌所得黄色溶液15小时。将混合物分配在EtOAc与水之间。用EtOAc萃取水相。用1N HCl及盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)且浓缩。经由制备型HPLC纯化粗产物，得到实施例272(88mg，98％产率)。MS(ESI)m/z:521.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),8.33(d,J＝7.5Hz,1H),8.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.96-7.89(m,1H),7.89-7.80(m,3H),4.53(br.s.,2H),4.33-4.19(m,1H),3.88(quin,J＝8.4Hz,1H),3.53(br.s.,1H),2.78(br.s.,2H),2.63-2.56(m,1H),2.41-2.30(m,3H),2.24-2.13(m,2H),2.00(t,J＝10.0Hz,1H),1.41(s,9H)；HPLC RT＝1.88分钟(方法E),1.88分钟(方法F)。
实施例273.N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺,TFA
将实施例272(79mg，0.151mmol)溶于TFA(1ml)中。在室温搅拌混合物20分钟，随后浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(70mg)。MS(ESI)m/z:421.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),8.27(dd,J＝19.2,7.6Hz,2H),8.02-7.70(m,4H),4.32-4.18(m,1H),3.94-3.81(m,2H),2.89(d,J＝5.4Hz,2H),2.72(d,J＝7.3Hz,2H),2.61-2.55(m,1H),2.43-2.27(m,3H),2.25-2.11(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.90(br.s.,3H)；HPLC RT＝1.11分钟(方法E),0.94分钟(方法F)。
实施例274. 6-乙酰基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
在室温向实施例273(15mg，0.028mmol)及TEA(20μl，0.14mmol)于THF(1ml)中的溶液中添加Ac2O2(4μl，0.042mmol)。在室温搅拌混合物25分钟，随后用一滴MeOH淬灭。浓缩混合物，随后经由制备型HPLC纯化，得到实施例274(12.1mg，93％产率)。MS(ESI)m/z:463.0(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),8.32(d,J＝7.3Hz,1H),8.25(d,J＝7.9Hz,1H),7.95-7.79(m,4H),4.31-4.20(m,1H),3.88(quin,J＝8.3Hz,1H),3.68-3.59(m,2H),3.39(br.s.,2H),2.91-2.84(m,2H),2.75(br.s.,1H),2.57(d,J＝11.3Hz,1H),2.41-2.30(m,3H),2.24-2.14(m,2H),2.11-2.03(m,3H),2.03-1.96(m,1H)；HPLC RT＝1.42分钟(方法E),1.46分钟(方法F)。
实施例275. 3-(((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨甲酰基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸甲酯
在室温向实施例273(15mg，0.028mmol)及TEA(20μl，0.143mmol)于THF(1ml)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(3.26μl，0.042mmol)。在室温搅拌非均质混合物25分钟，随后用一滴MeOH淬灭。浓缩混合物，随后经由制备型HPLC纯化，得到实施例275(13.0mg，97％产率)。MS(ESI)m/z:479.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),8.31(d,J＝7.3Hz,1H),8.25(d,J＝7.9Hz,1H),7.97-7.80(m,4H),4.59(br.s.,2H),4.31-4.20(m,1H),3.88(quin,J＝8.5Hz,1H),3.63(s,3H),3.58(t,J＝5.8Hz,2H),2.80(br.s.,2H),2.62-2.55(m,1H),2.41-2.29(m,3H),2.24-2.13(m,2H),2.04-1.96(m,1H)；HPLC RT＝1.61分钟(方法E),1.67分钟(方法F)。
实施例276. 6-(甲基磺酰基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
在室温向实施例273(15mg，0.028mmol)及TEA(20μl，0.14mmol)于THF(1ml)中的溶液中添加甲磺酸酐(7.3mg，0.42mmol)。在室温搅拌混合物25分钟，随后用一滴MeOH淬灭。浓缩混合物。将残余物溶于1:1MeOH/DMSO中，过滤且纯化，随后经由制备型HPLC纯化，得到实施例276(3.2mg，23％产率)。MS(ESI)m/z:499.1(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),8.36(d,J＝7.3Hz,1H),8.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.97-7.90(m,2H),7.90-7.82(m,2H),4.44(s,2H),4.28(q,J＝8.1Hz,1H),3.91(quin,J＝8.4Hz,1H),2.96(s,3H),2.94(br.s.,2H),2.65-2.58(m,1H),2.44-2.30(m,3H),2.26-2.15(m,2H),2.03(t,J＝10.1Hz,1H)；HPLC RT＝1.50分钟(方法E),1.49分钟(方法F)。
实施例277. 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺
用氩气吹扫实施例284(10mg，0.021mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(13mg，0.063mmol)于THF(2.0ml)及磷酸钾(0.5M水溶液)(0.083ml，0.042mmol)中的溶液。添加Pd-XPhos G3(1.7mg，2.0μmol)。将压力小瓶盖好且在120℃搅拌反应混合物30分钟。浓缩混合物，随后经由制备型HPLC纯化，得到实施例277(2.0mg，20％产率)。MS(ESI)m/z:481.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),9.44(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.27(d,J＝7.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.99-7.77(m,5H),7.57(d,J＝9.2Hz,1H),4.46-4.36(m,1H),3.95-3.86(m,4H),2.70-2.57(m,2H),2.46-2.32(m,4H),2.30-2.23(m,1H),2.22-2.15(m,1H)；HPLC RT＝1.72分钟(方法E),1.76分钟(方法F)。
实施例278. 1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(6-(4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺,TFA
实施例278a.6-((叔丁氧基羰基)氨基)螺[3.3]庚-2-硫代甲酸S-吡啶-2-基酯
在室温搅拌6-(叔丁氧羰基-氨基)螺[3.3]庚-2-甲酸(197mg，0.733mmol)、三苯基膦(250mg，0.953mmol)、2,2’-二吡啶基二硫醚(210mg，0.953mmol)于经脱气的甲苯(5ml)中的溶液3天。浓缩混合物且经由快速色谱(0-70％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的实施例278a(238mg，93％产率)。MS(ESI)m/z:349.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.65-8.59(m,1H),7.77-7.70(m,1H),7.61(dt,J＝7.9,0.9Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),4.60(br.s.,1H),3.99(br.s.,1H),3.39(quin,J＝8.4Hz,1H),2.58-2.31(m,5H),2.21(ddd,J＝11.8,8.5,3.5Hz,1H),1.94-1.75(m,2H),1.43(s,9H)。
实施例278b.(6-(1H-吡咯-2-羰基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向1H-吡咯(0.093ml，1.34mmol)于THF(1ml)中的溶液中逐滴添加甲基氯化镁(3M在THF中的溶液)(0.35ml，1.05mmol)。搅拌混合物15分钟，随后冷却至-78℃。向此混合物中添加实施例278a(112mg，0.321mmol)于THF中的溶液。在-78℃搅拌混合物10分钟，随后逐渐升温至0℃且在该温度搅拌1小时。用浓NH4Cl淬灭混合物，随后用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)且浓缩。经由快速色谱(0-75％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，得到实施例278b(92mg，94％产率)。MS(ESI)m/z:305.1(M+H)+；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.44(br s,1H),7.02(td,J＝2.6,1.3Hz,1H),6.81(ddd,J＝3.7,2.4,1.3Hz,1H),6.26(dt,J＝3.7,2.5Hz,1H),4.62(br.s.,1H),4.02(br.s.,1H),3.69(quin,J＝8.5Hz,1H),2.66-2.52(m,1H),2.49-2.24(m,4H),2.21-2.09(m,1H),1.91(dd,J＝10.9,8.7Hz,1H),1.79(dd,J＝11.3,8.7Hz,1H),1.44(s,9H)。
实施例278c.(E)-(6-(亚肼基(1H-吡咯-2-基)甲基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在90℃在密封小瓶中将实施例278b(75mg，0.25mmol)、水合肼(0.5ml，10mmol)加热4小时，随后在室温搅拌3天。用DCM稀释反应混合物，随后用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩，得到呈淡棕色胶状的实施例278c(78mg，100％产率)。物质无需进一步纯化即用于随后步骤。MS(ESI)m/z:319.3(M+H)+。
实施例278d.(E)-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)(2-(甲氧基羰基)亚肼基)甲基)-1H-吡咯-1-甲酸甲酯
在0℃向实施例278c(76mg，0.24mmol)及吡啶(0.048ml，0.60mmol)于CH2Cl2(2ml)中的混合物中逐滴添加氯甲酸甲酯(0.037ml，0.48mmol)。在0℃搅拌混合物20分钟，随后分配在水与DCM之间。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)且浓缩。经由快速色谱(0-90％EtOAc/己烷梯度)纯化粗产物，得到实施例278d(64mg，61％产率)。MS(ESI)m/z:435.3(M+H)+。
实施例278e.(6-(4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向实施例278d(64mg，0.147mmol)于MeOH(2ml)中的溶液中添加甲醇钠(25wt％在MeOH中的溶液)(159mg，0.737mmol)。密封混合物且在100℃加热30分钟。向反应混合物中添加HCl(1.25N在MeOH中的溶液)(0.589ml，0.737mmol)，随后经由制备型HPLC纯化，得到实施例278e(32mg，63％产率)，MS(ESI)m/z:345.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.72(dd,J＝3.1,1.3Hz,1H),6.79(dd,J＝3.6,3.0Hz,1H),6.75(dd,J＝3.7,1.5Hz,1H),4.01-3.87(m,1H),3.65(quin,J＝8.5Hz,1H),2.64-2.55(m,1H),2.55-2.23(m,5H),2.05(dd,J＝10.7,8.9Hz,1H),1.91(dd,J＝11.2,8.8Hz,1H),1.46(s,9H)。
实施例278f.1-(6-氨基螺[3.3]庚-2-基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮,HCl
在室温搅拌实施例278e(32mg，0.093mmol)于4M HCl/二噁烷(1ml)中的溶液2小时。浓缩混合物，得到呈灰色固体状的实施例278f(25mg，96％产率)。MS(ESI)m/z:245.1(M+H)+。
实施例278
向实施例278f(6mg，0.025mmol)、1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸(5.8mg，0.025mmol)、HATU(14mg，0.037mmol)于DMF(0.5ml)中的溶液中添加DIEA(0.013ml，0.074mmol)。用超声波处理混合物，得到均质溶液，随后在室温搅拌1小时。经由制备型HPLC纯化产物，得到实施例278(8.5mg，58％产率)。MS(ESI)m/z:461.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(dd,J＝2.9,1.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.4,7.2,1.0Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),6.82-6.79(m,1H),6.79-6.76(m,1H),4.56-4.48(m,1H),4.47(s,2H),3.70(quin,J＝8.5Hz,1H),2.80-2.71(m,1H),2.65-2.38(m,5H),2.32(dd,J＝10.7,8.9Hz,1H),2.18(dd,J＝11.2,9.0Hz,1H),1.27(s,6H)；HPLC RT＝8.25分钟(方法A),7.26分钟(方法B)。
实施例279. 6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-(6-(4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺,TFA
根据制备实施例278的程序用中间体29代替1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸，得到实施例279。MS(ESI)m/z:477.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(s,1H),8.29(s,1H),8.13(d,J＝9.9Hz,1H),7.71(br.s.,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),4.52-4.35(m,1H),3.86(s,2H),3.75-3.60(m,1H),2.71(br.s.,1H),2.63-2.33(m,5H),2.25(t,J＝9.6Hz,1H),2.11(t,J＝10.0Hz,1H),2.03(br.s.,1H),1.35(s,6H)；HPLC RT＝6.92分钟(方法A),6.16分钟(方法B)。
实施例280. 1-甲基-N-(6-(4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺,TFA
根据制备实施例278的程序用1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸代替1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸，得到实施例280。MS(ESI)m/z:403.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(s,1H),8.29(s,1H),8.13(d,J＝9.9Hz,1H),7.71(br.s.,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),4.52-4.35(m,1H),3.86(s,2H),3.75-3.60(m,1H),2.71(br.s.,1H),2.63-2.33(m,5H),2.25(t,J＝9.6Hz,1H),2.11(t,J＝10.0Hz,1H),2.03(br.s.,1H),1.35(s,6H)；HPLC RT＝8.84分钟(方法A),7.76分钟(方法B)。
实施例281. 6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-(6-(8-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺,TFA
实施例281a.(6-(3-甲基-1H-吡咯-2-羰基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯及区域异构体
在0℃向3-甲基-1H-吡咯(52mg，0.45mmol)于THF(0.5ml)中的溶液中逐滴添加甲基氯化镁(3M在THF中的溶液)(0.143ml，0.430mmol)。15分钟后，冷却溶液至-78℃且添加实施例278a(50mg，0.14mmol)于0.5ml THF中的溶液。在-78℃搅拌混合物10分钟，逐渐升温至0℃且搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)且浓缩。经由快速色谱(0-60％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的实施例281a(33mg，72％产率)。产物为区域异构体的2:5混合物。MS(ESI)m/z:319.3(M+H)+。
实施例281b.(E)-(6-(亚肼基(3-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯及区域异构体
密封实施例281a(32mg，0.10mol)于水合肼(0.3ml,6.18mmol)中的混合物且在90℃加热6小时。将反应混合物分配在DCM与水之间。用盐水洗涤DCM相，干燥(MgSO4)且浓缩，得到实施例281b(33mg)。产物为区域异构体的2:5混合物。MS(ESI)m/z:333.2(M+H)+。
实施例281c.(E)-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)(2-(甲氧基羰基)亚肼基)甲基)-3-甲基-1H-吡咯-1-甲酸甲酯
在0℃向实施例281b、吡啶(50μl，0.62mmol)于CH2Cl2(1ml)中的溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯(30μl，0.388mmol)。搅拌混合物15分钟，随后用DCM稀释，用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。经由快速色谱(0-80％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，得到呈白色固体状的实施例281c(40mg，90％产率)。产物为区域异构体的2:5混合物。MS(ESI)m/z:449.3(M+H)+。
实施例281d.(6-(8-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
密封实施例281c(30mg，0.067mmol)及甲醇钠(25wt％在MeOH中的溶液)(72.3mg，0.334mmol)于MeOH(0.5ml)中的溶液且在100℃加热30分钟。用0.4ml1.25N HCl在MeOH中的溶液处理混合物，随后经由制备型HPLC纯化，得到实施例281d(6mg，25％产率)。MS(ESI)m/z:359.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.59(d,J＝3.1Hz,1H),6.58(d,J＝3.1Hz,1H),3.99-3.85(m,1H),3.74(quin,J＝8.1Hz,1H),2.58-2.37(m,7H),2.32-2.22(m,2H),2.06-1.95(m,1H),1.88(dd,J＝11.2,8.8Hz,1H),1.42(s,9H)。
实施例281e.1-(6-氨基螺[3.3]庚-2-基)-8-甲基吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮,HCl
在室温搅拌实施例281d(6mg，0.017mmol)于4N HCl/二噁烷(0.2ml，0.800mmol)中的溶液30分钟。浓缩反应混合物，得到实施例281e(4.9mg，100％产率)，将其按原样用于以下步骤。MS(ESI)m/z:259.1(M+H)+。
实施例281
在室温搅拌实施例281e(5.0mg，0.017mmol)、中间体29(4.3mg，0.017mmol)、HATU(9.7mg，0.026mmol)、DIEA(8.9μl，0.051mmol)于DMF中的溶液1小时。经由制备型HPLC纯化产物，得到实施例281(2.5mg，24％产率)。MS(ESI)m/z:333.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(s,1H),8.28(d,J＝1.5Hz,1H),8.12(d,J＝9.7Hz,1H),7.61(d,J＝2.9Hz,1H),7.32(dd,J＝9.7,2.2Hz,1H),6.60(d,J＝3.1Hz,1H),4.49-4.35(m,1H),3.86(s,2H),3.83-3.74(m,1H),2.74-2.05(m,11H),1.35(s,6H)；HPLC RT＝6.50分钟(方法A),7.60分钟(方法B)。
表19中的以下实施例经由使用与实施例1所示相同的程序制备。使中间体2与适当的酸偶联。可使用除实施例1所述偶联剂外的各种偶联剂例如HBTU、HATU、BOP、PyBop、EDC/HOBt。
表20中的以下实施例经由使用与实施例123所示类似的程序经由使中间体2与适当的酯反应来制备。
表21中的以下实施例经由使用与实施例1所示相同的程序制备。使中间体2与适当的酸偶联。可使用除实施例1所述偶联剂外的各种偶联剂例如HBTU、HATU、BOP、PyBop、EDC/HOBt。
实施例376：7-吗啉代-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺,TFA盐
在室温向中间体2(21mg，0.082mmol)于甲苯(2ml)中的溶液中逐滴添加Me3Al(2M在甲苯中的溶液，0.12ml，0.25mmol)。在室温搅拌5分钟后，添加中间体114(23mg，0.082mmol)。在氮气下回流搅拌反应混合物1小时。冷却至室温后，小心地添加TFA及MeOH以淬灭反应混合物。除去溶剂。经由反相HPLC纯化粗产物，得到呈白色固体状的实施例376(24mg，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),9.27(d,J＝7.9Hz,1H),8.85(d,J＝7.3Hz,1H),8.43(s,1H),8.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.97-7.78(m,3H),7.38(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),4.35(sxt,J＝7.9Hz,1H),3.91(quin,J＝8.4Hz,1H),3.80-3.66(m,4H),3.55-3.42(m,4H),2.72-2.54(m,2H),2.44-2.36(m,3H),2.33-2.18(m,2H),2.11-2.00(m,1H)。LC-MS(ESI)m/z:485.1[M+H]+。分析型HPLC RT＝4.34分钟(方法A),6.61分钟(方法B)。
表22中的实施例经由遵循与实施例376所述类似的程序经由使中间体2与适当的酯反应来制备。
表23中的实施例经由使用与实施例1所述类似的程序制备。使中间体2与适当的酸中间体偶联。可使用除实施例1所述偶联剂外的各种偶联剂例如BOP、PyBop、EDC/HOBt或HATU。
实施例439：7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺,TFA盐
在室温向实施例363(10mg，0.021mmol)于二噁烷(1ml)中的溶液中添加1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(9.3mg，0.042mmol)、K3PO4(13.3mg，0.063mmol)、水(0.2ml)及XPhos-Pd-G2(1.6mg，2.1μmol)。在100℃在氮气下搅拌反应混合物2小时。冷却反应混合物至室温且除去溶剂。经由反相色谱纯化，得到实施例439(7.9mg，62％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),9.43(d,J＝7.3Hz,1H),8.70(d,J＝7.3Hz,1H),8.49(s,1H),8.43(s,1H),8.26(d,J＝7.9Hz,1H),8.14(s,1H),7.97-7.80(m,4H),7.53(d,J＝7.0Hz,1H),4.38(sxt,J＝8.1Hz,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(quin,J＝8.5Hz,1H),2.70-2.62(m,1H),2.58(t,J＝7.9Hz,1H),2.45-2.35(m,3H),2.32-2.22(m,2H),2.08(t,J＝10.1Hz,1H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H)。LC-MS(ESI)m/z:494.1[M+H]+。分析型HPLC RT＝1.42分钟(方法E),1.63分钟(方法F)。
表24中的实施例经由遵循与实施例439所述类似的Suzuki-Miyara偶联反应程序使用适当的卤化物及硼酸或酯制备。亦可使用其它适当的钯催化剂及配体。
实施例457：4-((aR)-6-(1-氧代异吲哚啉-2-基)螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮
在室温向中间体2(15mg，0.051mmol)于MeOH(1ml)中的溶液中添加2-甲酰基苯甲酸甲酯(25mg，0.15mmol)及NaBH(OAc)3(33mg，0.15mmol)。在室温在氮气下搅拌反应混合物1小时。随后再在50℃将其加热1小时。经由添加一滴TFA淬灭反应混合物，随后用DMF稀释。经由反相色谱纯化，得到实施例457(4.0mg，21％)。LC-MS(ESI)m/z:372.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),8.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.98-7.78(m,3H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(d,J＝3.7Hz,2H),7.48(d,J＝3.5Hz,1H),4.69(t,J＝8.4Hz,1H),4.61-4.46(m,2H),4.02-3.82(m,1H),2.68-2.53(m,2H),2.48-2.35(m,4H),2.34-2.26(m,1H),2.18(d,J＝4.7Hz,1H)。分析型HPLC RT＝1.45分钟(方法E),1.46分钟(方法F)。
实施例458：4-((aR)-6-((S)-4-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮
实施例458A：((S)-1-(((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向中间体2(20mg，0.069mmol)于MeOH(1ml)中的溶液中添加(S)-(1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(18.8mg，0.075mmol)及NaBH(OAc)3(44mg，0.21mmol)。在室温在氮气下搅拌反应混合物3小时。除去溶剂，得到白色固体即粗产物，将其用于下一步。LC-MS(ESI)m/z:489.1[M+H]+。
实施例458：
在室温向实施例458A(33.7mg，0.069mmol)于DCM(2ml)中的溶液中添加TFA(1.0ml)。在室温搅拌反应混合物30分钟且除去溶剂。在室温向残余物中依序添加DMF(1ml)、DIEA(0.1ml)及CDI(11mg，0.069mmol)。在60℃在氮气下搅拌反应混合物1小时。经由反相色谱纯化，得到实施例458(2.2mg，8％)。LC-MS(ESI)m/z:415.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),8.24(d,J＝7.7Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.36-7.26(m,2H),7.23(d,J＝7.4Hz,3H),6.51(s,1H),4.10(t,J＝8.5Hz,1H),3.93-3.71(m,2H),3.30(t,J＝8.5Hz,1H),3.04(t,J＝7.4Hz,1H),2.81(d,J＝9.0Hz,1H),2.69-2.61(m,1H),2.39-2.19(m,4H),2.18-2.08(m,1H),2.01(t,J＝9.8Hz,1H),1.90(s,2H)。分析型HPLCRT＝1.68分钟(方法E)。
实施例459：4-((aR)-6-((R)-4-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮
实施例459经由遵循与实施例458所述相同的程序经由用(R)-(1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替(S)-(1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯制备。LC-MS(ESI)m/z:415.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.93-7.87(m,1H),7.86-7.78(m,2H),7.33-7.26(m,2H),7.22(d,J＝7.3Hz,4H),4.17-4.06(m,J＝8.1,8.1Hz,1H),3.93-3.73(m,2H),3.39-3.27(m,2H),3.08-2.98(m,1H),2.81(dd,J＝13.4,4.9Hz,1H),2.64(dd,J＝13.6,7.8Hz,1H),2.38-2.24(m,4H),2.21-2.15(m,1H),1.99(t,J＝10.4Hz,1H),1.86(br.s.,1H)。分析型HPLC RT＝1.69分钟(方法E),1.74分钟(方法F)。
实施例460：4-((aR)-6-((2-硝基苯基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮
在室温向中间体2(20mg，0.069mmol)于DMF(1ml)中的溶液中添加1-氟-2-硝基苯(11mg，0.075mmol)及DIEA(0.060ml，0.34mmol)。在50℃在氮气下搅拌反应混合物3小时。除去溶剂。经由正相色谱纯化，得到呈黄色固体状的实施例460(24mg，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),8.28-8.19(m,1H),8.07(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.99(d,J＝5.7Hz,1H),7.95-7.89(m,1H),7.88-7.79(m,2H),7.54(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(ddd,J＝8.4,7.0,1.1Hz,1H),4.13-4.00(m,1H),3.92(quin,J＝8.4Hz,1H),2.84(ddd,J＝l 1.1,6.7,4.8Hz,1H),2.64-2.56(m,1H),2.47-2.36(m,4H),2.19(dd,J＝10.8,7.9Hz,1H),1.98(dd,J＝11.1,7.8Hz,1H)。LC-MS(ESI)m/z:377.1[M+H]+。分析型HPLC RT＝9.71分钟(方法A),10.64分钟(方法B)。
实施例461：4-((aR)-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮
实施例461A：4-((aR)-6-((2-氨基苯基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮
向含有实施例460(22mg，0.058mmol)的烧瓶中添加催化量的10％Pd/C及MeOH(5ml)。在室温在氢气气囊下搅拌反应混合物2小时。过滤催化剂且从滤液中除去溶剂，得到白色固体(19.5mg，96％)。LC-MS(ESI)m/z:347.1[M+H]+。
实施例461：
在室温向实施例461A(19mg，0.055mmol)于DMF(1ml)中的溶液中添加CDI(8.9mg，0.055mmol)及DIEA(0.03ml，0.17mmol)。在室温在氮气下搅拌反应混合物1小时。经由反相色谱纯化，得到实施例461(7.4mg，36％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),10.82(s,1H),8.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.96-7.87(m,2H),7.87-7.80(m,1H),7.23(d,J＝7.0Hz,1H),7.06-6.92(m,3H),4.73(quin,J＝8.9Hz,1H),4.01-3.85(m,1H),2.98(t,J＝10.2Hz,1H),2.81(t,J＝10.5Hz,1H),2.72-2.61(m,2H),2.53-2.41(m,3H),2.32-2.22(m,1H)。LC-MS(ESI)m/z:373.2[M+H]+。分析型HPLC RT＝1.55分钟(方法E),1.52分钟(方法F)。
实施例462：4-环丙基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将添加有实施例304(15mg，0.031mmol)、环丙基硼酸(10.8mg，0.13mmol)、Pd(OAc)2(0.70mg，3.1μmol)及K3PO4(20mg，0.094mmol)的小瓶脱气且用氩气吹扫，随后添加甲苯(2.0ml)及H2O(0.2ml)。将混合物再次脱气，随后在室温添加三环己基鏻四氟硼酸盐(2.3mg，6.3μmol)。在密封小瓶中在100℃加热反应混合物3小时。除去溶剂。经由反相色谱纯化，得到实施例462(2.2mg，15％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),8.55(d,J＝6.5Hz,1H),8.48(d,J＝7.3Hz,1H),8.25(d,J＝7.7Hz,1H),8.22(s,1H),7.98-7.75(m,3H),6.97-6.85(m,2H),4.32(sxt,J＝8.0Hz,1H),3.89(quin,J＝8.4Hz,1H),2.89(d,J＝7.8Hz,1H),2.67-2.58(m,1H),2.58-2.54(m,1H),2.44-2.29(m,3H),2.27-2.13(m,2H),2.01(t,J＝10.0Hz,1H),0.88(d,J＝8.4Hz,2H),0.67(d,J＝4.5Hz,2H)。LC-MS(ESI)m/z:440.2[M+H]+。分析型HPLC RT＝1.42分钟(方法F)。
实施例463：3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-甲酰胺
在室温向中间体2(20mg，0.078mmol)于DMF(1ml)中的溶液中添加5-溴-3-氟吡啶-2-甲酸(17.2mg，0.078mmol)、HATU(32.8mg，0.086mmol)及DIEA(0.068ml，0.39mmol)。在室温在氮气下搅拌反应混合物1小时。向反应混合物中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(24.5mg，0.12mmol)、K3PO4(50mg，0.24mmol)、水(0.2ml)及XPhos-G2-Pd-preCat(6.2mg，7.8μmol)。在90℃加热反应混合物2小时，随后将其冷却至室温。将其过滤。经由反相色谱纯化，得到实施例463(7.4mg，21％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),8.73(d,J＝7.9Hz,1H),8.71(br.s.,1H),8.42(s,1H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(s,1H),8.04(d,J＝12.2Hz,1H),7.95-7.80(m,3H),4.40-4.26(m,1H),3.89(s,3H),3.95-3.82(m,1H),2.57(d,J＝9.5Hz,2H),2.45-2.33(m,3H),2.32-2.25(m,1H),2.22(br.s.,1H),2.15-2.04(m,1H)。LC-MS(ESI)m/z:459.1[M+H]+。分析型HPLC RT＝1.44分钟(方法E),1.48分钟(方法F)。
实施例464：异吲哚啉-2-甲酸6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基酯
实施例464A：4-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)酞嗪-1(2H)-酮
在室温向中间体2(50mg，0.17mmol)于二噁烷(1ml)及H2O(1ml)中的溶液中添加[(R)-(+)-2,2’-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘]二氯化钌(II)(6.8mg，8.6μmol)及TEA(1滴)。在密封小瓶中在120℃加热反应混合物12小时。除去溶剂。经由反相色谱纯化粗产物，得到呈白色固体状的实施例464A(10mg，23％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.83-7.78(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),4.13(quin,J＝7.4Hz,1H),3.80(quin,J＝8.5Hz,1H),2.62-2.54(m,1H),2.47-2.31(m,4H),2.25(dt,J＝11.7,6.1Hz,1H),2.02(dd,J＝11.0,7.7Hz,1H),1.86(dd,J＝11.4,7.7Hz,1H)。LC-MS(ESI)m/z:257.0[M+H]+。
实施例464：
在室温向实施例464A(10mg，0.039mmol)于THF(2ml)中的溶液中添加光气(129mg，0.20mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。除去溶剂。在0℃向残余物中添加DCM(2ml)、异吲哚啉(14mg，0.12mmol)及TEA。在室温在氮气下搅拌反应混合物2小时。除去溶剂。经由反相色谱纯化粗产物，得到呈浅褐色固体状的实施例464(2.5mg，16％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.96-7.87(m,2H),7.87-7.80(m,1H),7.35-7.25(m,4H),4.96(quin,J＝7.1Hz,1H),4.72(s,2H),4.68(s,2H),3.96(quin,J＝8.3Hz,1H),2.82-2.72(m,1H),2.62-2.48(m,4H),2.42(dt,J＝11.9,5.9Hz,1H),2.31(dd,J＝11.4,7.3Hz,1H),2.13(dd,J＝11.8,7.4Hz,1H)。LC-MS(ESI)m/z:402.2[M+H]+。分析型HPLC RT＝8.75分钟(方法A),9.65分钟(方法B)。
实施例465：7-(甲基磺酰基)-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
在室温向实施例414(15mg，0.027mmol)于DCM(3ml)中的溶液中添加mCPBA(23mg，0.13mmol)。在室温在氮气下搅拌反应混合物2小时。除去溶剂。经由反相色谱纯化，得到实施例465(3.1mg，18％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),9.61(d,J＝7.3Hz,1H),8.87(d,J＝7.3Hz,1H),8.54(br.s.,1H),8.30-8.16(m,2H),7.95-7.89(m,1H),7.89-7.81(m,2H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H),4.39(sxt,J＝8.1Hz,1H),3.95-3.84(m,1H),3.32(s,3H),2.65(br.s.,1H),2.58(br.s.,1H),2.43-2.33(m,3H),2.29-2.21(m,2H),2.12-2.02(m,1H)。LC-MS(ESI)m/z:478.1[M+H]+。分析型HPLC RT＝1.18分钟(方法E),1.23分钟(方法F)。
实施例469：2-甲基-2-((3-(((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氨甲酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)丙酸
向中间体77(17.3mg，0.054mmol)及中间体2,HCl(13.7mg，0.047mmol)于DMF(5ml)中的混悬液中添加HATU(19.6mg，0.052mmol)及DIEA(0.025ml，0.141mmol)。在室温搅拌混合物1小时，随后用EtOAc稀释。用H2O(2×)及盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)且浓缩。将残余物溶于含有一滴水的TFA(1ml)中。在室温搅拌混合物45分钟，随后浓缩。经由制备型HPLC纯化产物，得到实施例469(24mg，100％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.45(s,1H),8.27(s,1H),8.23(dd,J＝14.2,7.8Hz,2H),8.05(d,J＝9.8Hz,1H),7.91-7.85(m,1H),7.85-7.76(m,2H),7.23(d,J＝9.5Hz,1H),4.38-4.26(m,1H),3.86(quin,J＝8.4Hz,1H),2.64-2.52(m,2H),2.41-2.29(m,3H),2.24-2.11(m,2H),2.00(t,J＝10.1Hz,1H),1.48(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z:424.4[M+H]+。分析型HPLC RT＝1.48分钟(方法E),1.163分钟(方法F)。