基于2,3‑二氢咪唑并[1,2‑c]嘧啶‑5(1H)‑酮的脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp‑PLA2)抑制剂的制作方法与工艺

基于2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮的脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)抑制剂相关申请本申请要求向中华人民共和国国家知识产权局于2013年1月25日提交的PCT国际申请PCT/CN2013/070976和于2013年12月12日提交的PCT国际申请PCT/CN2013/001556的优先权，所述申请的全部内容引入本申请作为参考。发明领域本发明涉及新的二环[5,6]咪唑并嘧啶酮化合物、其制备方法、用于其制备的中间体、包含该化合物的药物组合物以及它们在治疗由Lp-PLA2介导的疾病中的用途。发明背景以前被称为血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)的脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)为参与脂蛋白脂质或磷脂的水解的磷脂酶A2酶。Lp-PLA2随低密度脂蛋白(LDL)移动，并迅速裂解从LDL氧化得到的氧化的磷脂酰胆碱分子(参见，例如ZalewskiA等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，25，5，923-31(2005))。Lp-PLA2水解氧化的磷脂酰胆碱的sn-2酯得到脂质介体溶血磷脂酰胆碱(lysoPC)和氧化的非酯化脂肪酸(NEFA)。据观察，lysoPC和NEFA引起炎性反应(参见，例如ZalewskiA等人(2005))。先前已经描述了许多的Lp-PLA2抑制剂和/或其用途。(参见例如，公开的专利申请号WO96/13484，WO96/19451，WO97/02242，WO97/12963，WO97/21675，WO97/21676，WO97/41098，WO97/41099，WO99/24420，WO00/10980，WO00/66566，WO00/66567，WO00/68208，WO01/60805，WO02/30904，WO02/30911，WO03/015786，WO03/016287，WO03/041712，WO03/042179，WO03/042206，WO03/042218，WO03/086400，WO03/87088，WO08/048867，US2008/0103156，US2008/0090851，US2008/0090852和WO08/048866)。公开的用途包括治疗涉及内皮功能异常或与其相关的疾病、涉及与Lp-PLA2活性关联的(例如与溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成相关的)脂质氧化的疾病及涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的或者与单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的参与增加相关的疾病。具体疾病的例子包括动脉粥样硬化(例如，外周血管动脉粥样硬化和脑血管动脉粥样硬化)、糖尿病、高血压、心绞痛、缺血和再灌注后、类风湿性关节炎、中风、脑的炎性病症如阿尔茨海默病、各种神经精神疾病如精神分裂症、心肌梗塞、缺血、再灌注损伤、败血症、急性和慢性炎症和牛皮癣。Lp-PLA2抑制剂和/或其用途也在例如PCT公开WO05/003118(及其加拿大同族申请CA2530816A1)、WO06/063811、WO06/063813和WO2008/141176、JP200188847及美国公开专利申请US2008/0279846A1、US2010/0239565A1和US2008/0280829A1中报道。其他研究者已经研究了与Lp-PLA2及其抑制剂相关的效应。例如，研究数据还表明，LysoPC促进动脉粥样硬化斑块的发展，这最终导致形成坏死核(参见，例如Wilensky等人，CurrentOpinioninLipidology，20，415-420(2009))。此外，Lp-PLA2抑制剂对于动脉粥样硬化斑块成分的效应在加速冠状动脉粥样硬化的糖尿病和高胆固醇血症猪模型中得到证明(参见，例如Wilensky等人，NatureMedicine，10，1015-1016(2008))。这些研究结果进一步证明Lp-PLA2抑制剂可以用于治疗动脉粥样硬化。其他研究表明，高的Lp-PLA2活性与痴呆症(包括阿尔茨海默病(AD))高的风险相关(参见，例如VanOijen等人，AnnalsofNeurology，59，139(2006))。也在AD患者中观察到较高的氧化LDL的水平(参见，例如Kassner等人，CurrentAlzheimerResearch，5，358-366(2008)；Dildar等人，AlzheimerDisAssocDisord，24，April-June(2010)；Sinem等人，CurrentAlzheimerResearch，7，463-469(2010))。此外，研究显示，神经炎症存在于AD患者中，且多种细胞毒性的炎性细胞因子在AD患者中上调(参见，例如Colangelo等人，JournalofNeuroscienceResearch，70，462-473(2002)；Wyss-Coray，NatureMedicine，12，Sept.(2006))。研究表明：LysoPC作为诱导多种细胞毒性炎性细胞因子释放的促炎症因子起作用(参见Shi等人Atherosclerosis，191，54-62(2007))。因此，这些研究提供了Lp-PLA2的抑制剂可以用于通过抑制Lp-PLA2活性和减少lysoPC的产生而治疗AD的额外的证据。此外，Lp-PLA2抑制剂在糖尿病和高胆固醇血症猪模型中的用途证明：减少了血脑屏障渗漏和大脑淀粉样β蛋白(Aβ)负载(阿尔茨海默病的病理标志)(参见美国专利申请公开2008/0279846)。这一公开描述了Lp-PLA2抑制剂用于治疗与血脑屏障渗漏相关的疾病(包括，例如阿尔茨海默病和血管性痴呆)的几种用途。此外，神经炎症(包括多种细胞毒性细胞因子的释放)为所有神经变性疾病(包括多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、阿尔茨海默病等)的共同特征(参见，例如Perry，ActaNeuropathol，120，277-286(2010))。如上所述，Lp-PLA2抑制剂可以减少炎症，例如通过抑制lysoPC产生来减少多种细胞因子的释放(参见例如，Shi等人，Atherosclerosis191，54-62(2007))。因此，抑制Lp-PLA2是神经变性疾病(包括多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病等)的潜在治疗方法。除了炎性效应，LysoPC也参与白细胞活化、诱导细胞凋亡和介导血管内皮功能障碍(参见，例如Wilensky等人，CurrentOpinioninLipidology，20，415–420，(2009))。因此，据认为Lp-PLA2抑制剂可以用于通过减少lysoPC(其可以导致血管炎症的连续循环和活性氧(ROS)产生的增加)的产生而治疗与糖尿病相关的组织损伤。鉴于Lp-PLA2的炎性作用以及局部炎性过程和糖尿病性视网膜病变之间的关联，据推测Lp-PLA2可以用于治疗糖尿病性眼病。青光眼和年龄相关性黄斑变性(AMD)为视网膜神经变性疾病。研究表明：炎症(包括TNF-α信号传导)可以在青光眼和AMD的发病机制中起重要作用(参见，例如Buschini等人，ProgressinNeurobiology，95，14-25(2011)；Tezel，ProgressinBrainResearch，vol.173，ISSN0079-6123，第28章)。因此，考虑到Lp-PLA2抑制剂阻断炎性细胞因子释放的功能(参见，例如Shi等人，Atherosclerosis，191，54-62(2007))，认为Lp-PLA2抑制剂可以提供对于青光眼和AMD的潜在治疗应用。鉴于Lp-PLA2介导的病理反应的数目，已尝试制备抑制其活性的化合物。虽然许多这类化合物已在现有技术中公开，仍然存在对于可用于治疗各种病症的Lp-PLA2抑制剂的需要。发明概述在第一个方面，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地为CH3或H；R3为H、C1-3烷基、环丙基或CD3，条件是当R3为H、CD3或C1-3烷基时，R1或R2中至少一个为CH3；每个R5为H或D；A为(CH2)n或(CD2)n，其中n在每次出现时为1或2；和R4为环戊基或噻吩基，其任选被一个或多个Cl取代，或R4为其中Ra为H或F，Rb为H、CN或卤素，Rc为H、卤素或-O-Y，其中Y为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中苯基、吡啶基或嘧啶基任选被一个或两个独立地选自下列的取代基所取代：CN、CF3和卤素；Rd选自F、H、CN和CF3，且Re为H或F。本发明还提供包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本发明还提供治疗或预防与Lp-PLA2的活性相关的疾病的方法，包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本文所述的本发明的化合物。该疾病可以与以下相关：单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的参与增加；溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成；与Lp-PLA2活性关联的脂质的氧化；或血管内皮功能障碍。本发明还提供通过抑制Lp-PLA2活性治疗或预防疾病的方法。示例性的疾病包括但不限于：神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、血管性痴呆)、动脉粥样硬化、中风、代谢性骨病(例如骨髓异常)、血脂异常、佩吉特病、II型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和甲状旁腺功能亢进、糖尿病性眼部疾病(例如黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和后葡萄膜炎)、黄斑水肿、伤口愈合、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和多发性硬化。该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本发明的化合物。本发明并不意图限制于疾病的任何特定阶段(如早期或晚期)。本发明还提供治疗或预防阿尔茨海默病的方法。该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本发明的化合物。本发明还提供治疗或预防动脉粥样硬化的方法。该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本发明的化合物。本发明还提供了减少β淀粉样蛋白(也被称为“Aβ”)在受试者脑中积聚的方法。该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方式中，所述β淀粉样蛋白为Aβ-42。本发明还提供了通过给药本发明的化合物治疗或预防眼部疾病的方法。在一些实施方式中，本发明提供了治疗黄斑水肿的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的本发明的化合物。在一些实施方式中，该黄斑水肿与糖尿病性眼病(例如糖尿病性黄斑水肿或糖尿病性视网膜病)有关。在一个实施方式中，该黄斑水肿与后葡萄膜炎有关。本发明还提供了本发明的化合物在制备用于治疗或预防本文所述的疾病的药物中的用途。本发明还提供了本发明化合物，其用于本文所述的治疗或预防。发明详述如本发明的实施方式的说明和附属权利要求中所用的，除非上下文另有清楚地说明，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该”也包括复数形式。另外，本文使用的“和/或”是指包括一个或多个关联的列举项目的任何和所有可能的组合。可以进一步理解，本说明书中使用的术语“包含”和/或“包括”指明所指的特征、整体、步骤、操作、元素和/或组分的存在，但不排除一个或多个其他特征、整体、步骤、操作、元素、组分和/或其组合的存在或加入。一般而言，本文使用的命名和本文所描述的有机化学、药物化学、生物学的实验操作是本领域公知的，而且在本领域中普遍采用。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语一般具有本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在本文使用的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，以本部分的定义为准。本文提及的所有专利、专利申请和公开整体引入作为参考。在存在术语冲突的情况下，以本说明书为准。A.定义如本文使用的，术语“疾病”是指机体或一些器官的状态的任何改变，其中断或干扰功能的执行和/或引起患病的人或与其接触的人的症状(如不适、功能障碍、不良应激乃至死亡)。疾病还可以包括瘟热(distempber)、患病(ailing)、疾病(aiment)、疾病(malady)、障碍(disorder)、疾病(sickness)、疾病(illness)、主诉(complain)、interdisposition和/或病变(affectation)。本文使用的术语“神经变性疾病”是指特征为神经组织和/或神经组织功能的逐步的、进行性损失的不同种类的中枢神经系统疾病。神经变性疾病为一类神经系统疾病，其中神经系统疾病的特征为神经组织的逐步的、进行性损失和/或改变的神经功能，通常为由于逐步的、进行性的神经组织损失而导致神经功能的降低。在一些实施方式中，本文所述神经变性疾病包括其中存在有缺陷的血脑屏障(例如渗透性血脑屏障)的神经变性疾病。其中存在缺陷性血脑屏障的神经变性疾病的例子包括但不限于，阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和血管性痴呆等。术语“血管性痴呆”也被称为“多发性梗塞性痴呆”，其是指一组由不同的机制(其都导致脑中的血管损害)引起的综合征。例如，血管性痴呆的主要亚型为血管性轻度认知功能障碍、多发性梗塞性痴呆、由于重大的单梗塞(影响丘脑、大脑前动脉、顶叶或扣带回)导致的血管性痴呆、由于出血性损害导致的血管性痴呆、小血管疾病(包括，例如由于腔隙性损害和宾斯旺格病(Binswangerdisease)导致的血管性痴呆)及混合型痴呆。术语“血脑屏障”或“BBB”在本文可互换使用，用于指存在于穿过脑组织的血管中的可渗透屏障，其严格地限制和密切地调节物质在血液和脑组织之间的交换。血脑屏障组分包括形成所有血管的最内层衬里的内皮细胞、作为BBB的结构性关联物的相邻内皮细胞之间的紧密连接物、内皮细胞的基底膜和覆盖几乎所有暴露的血管外表面的附近星形胶质细胞的扩大的足突。本文使用的短语“代谢性骨病”是指特征为骨组织的逐步和进行性损失的不同种类的骨疾病。本文所述的代谢性骨病为其中存在扩散性骨密度下降和/或骨强度降低的状况的骨代谢疾病。这类疾病通过组织学外观来表征。示例性的代谢性骨病包括但不限于，特征为矿物质和骨基质减少的骨质疏松症和特征为矿物质减少但具有完整的骨基质的骨软化症。术语“骨质减少疾病”或“骨质减少”可以在本文中互换使用，涉及具有下降的钙化和/或骨密度的状况，为用来表示在其中观察到钙化和/或骨密度下降的所有骨骼系统的描述性术语。骨质减少也是指由于类骨质(osteiod)合成不足导致的骨质减少。术语“骨质疏松症”是指其中矿物质和/或骨基质减少和/或骨基质减少的病症。“烷基”是指具有指定数目的碳原子的单价饱和烃链。例如，C1-C3烷基是指具有1到3个碳原子的烷基。烷基可以为直链或支链。在一些实施方式中，支链烷基可以具有一个、两个或三个支链。示例性的烷基包括但不限于：甲基、甲基乙基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基、和叔丁基)。“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。“卤”是指卤素基团：氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。“任选被取代的”表明基团，如环戊基、噻吩基、苯基、吡啶基或嘧啶基，可以为未取代的，或该基团可以被一个或多个本文所定义的取代基取代。如本文使用的，涉及基团的“取代的”表明连接到基团中的成员原子(例如，碳原子)上的一个或多个氢原子被选自所定义基团的取代基所替代。应该理解，术语“取代的”包括隐含的条件，即这种取代符合被取代的原子和取代基的准许的化合价，且该取代得到稳定的化合物(即，不会例如，通过重排、环化或消除反应自发地发生转化且足够稳固以便经受从反应混合物中分离的化合物)。当说到基团可以包含一个或多个取代基时，基团内的一个或多个(合适的话)成员原子可以被取代。此外，基团内的单个成员原子可以被多于一个取代基取代，只要这种取代符合该原子允许的化合价。示例性的取代基包括但不限于，卤素(例如，Cl、F)、CN、卤代烷基(例如，CF3)。合适的取代基如本文对于各个被取代的或任选被取代的基团所定义。本文所用的涉及疾病的“治疗”是指：(1)减轻疾病的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或造成疾病的生物学级联中的一个或多个点或(b)疾病的一种或多种生物学表现，(3)缓和与疾病相关的一种或多种症状或效应，和/或(4)减缓疾病的进展或疾病的一种或多种生物学表现，和/或(5)减少疾病严重性或疾病生物表现的可能性。本文所用的“预防”是指预防性给药药物以减少疾病或其生物表现的发生的可能性或延迟该发生。本文所用的“受试者”是指哺乳动物受试者(例如，狗、猫、马、牛、绵羊、山羊、猴等)，和尤其是人类受试者，包括雄性和雌性受试者，包括新生儿、婴儿、少年、青年、成年和老年受试者，进一步包括不同人种和种族，包括但不限于白人、黑人、亚洲人、美洲印第安人和西班牙人。本文所用的“药学上可接受的盐”是指保留所述主题化合物所需的生物活性，并显示出最低的不希望的毒理效应的盐。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最后分离和纯化过程中原位制备，或通过单独地将游离酸或游离碱形式的纯化化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。本文所用的术语“治疗有效量”是指相比于未接受该量的相应受试者，导致治疗或预防疾病的量，但该量在合理医学判断的范围内足够低以避免严重副作用(以合理的益处/风险比)。化合物的治疗有效量将随着选择的具体化合物(例如考虑到化合物的效力、功效和半衰期)；选择的给药途径；治疗的疾病；治疗的疾病的严重性；治疗患者的年龄、体型、体重和身体状况；治疗患者的医疗史；治疗的持续时间；并行治疗的性质；所需治疗效果等因素而改变，但仍可通过本领域技术人员以常规方式确定。B.化合物在第一个方面，本发明提供了式I化合物及其药学上可接受的盐：其中R1和R2独立地为CH3或H；R3为H、C1-3烷基、环丙基或CD3,条件是当R3为H、CD3或C1-3烷基时，R1或R2中的至少一个为CH3；每个R5为H或D；A为(CH2)n或(CD2)n，其中n在每次出现时为1或2；和R4为环戊基或噻吩基，其任选被一个或多个Cl所取代，或R4为其中Ra为H或F，Rb为H、CN或卤素，Rc为H、卤素或-O-Y，其中Y为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中苯基、吡啶基或嘧啶基任选被一个或两个独立地选自下列的取代基所取代：CN、CF3和卤素；Rd选自F、H、CN和CF3，并且Re为H或F。在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物及其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地为CH3或H；R3为H、C1-3烷基、环丙基或CD3,条件是当R3为H、CD3或C1-3烷基时，R1或R2中至少一个为CH3；每个R5为H或D；A为(CH2)n或(CD2)n，其中n在每次出现时为1或2；和R4为环戊基或噻吩基，其任选被一个或多个Cl所取代，或R4为其中Ra为H或F，Rb为H、CN或F，Rc为H、卤素或-O-Y，其中Y为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中苯基、吡啶基或嘧啶基任选被一个或两个独立地选自CN、CF3和卤素的取代基所取代；Rd为H、CN或F，和Re为H或F。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1或R2为CH3。在其它实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为CH3。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及上述申请实施方案中的任何化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为CH3。而在一个实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物及上述申请实施方案中的任何化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为异丙基。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及上述申请实施方案中的任何化合物或其药学上可接受的盐，其中A为CH2，且n为1。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及上述申请实施方案中的任何化合物或其药学上可接受的盐，其中A为CD2且n为1。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及上述申请实施方案中的任何化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为H。在一个实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物及上述申请实施方案中的任何化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为其中Ra为H或F，Rb为H、CN或卤素，Rc为H、卤素或-O-Y，其中Y为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中苯基、吡啶基或嘧啶基任选被一个或两个独立地选自下列的取代基所取代：CN、CF3和卤素；Rd选自F、H、CN和CF3，并且Re为H或F。然而，在一个实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物及上述申请实施方案中的任何化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为其中Ra为H，Rb为H或F，Rc为-O-Y，其中Y为吡啶基或嘧啶基，其被一个选自F、Cl和CF3的取代基所取代，Rd为H或F，和Re为H。在一个实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物及上述申请实施方案中的任何化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为其中Ra为H或F，Rb为H、CN或F，Rc为F或H，Rd为H、CN或F，和Re为H或F。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及上述申请实施方案中的任何化合物，其中R4为环戊基或噻吩基，其任选被一个或两个Cl所取代。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及上述申请实施方案中的任何化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3为CH3。然而，在一个实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物及上述申请实施方案中的任何化合物或其药学上可接受的盐，其中R1或R2为CH3，且R3为异丙基。然而，在一个实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物及上述申请实施方案中的任何化合物或其药学上可接受的盐，其中R1或R2为CH3，且R3为CH3。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及上述申请实施方案中的任何化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为CH3，R3为CH3或异丙基，且R4为环戊基或噻吩基，其任选被一个或多个Cl所取代。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及上述申请实施方案中的任何化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为CH3，R3为CH3或异丙基，且R4为其中Ra为H或F，Rb为H、CN或卤素，Rc为H或卤素，Rd选自F、H、CN和CF3，且Re为H或F。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及上述申请实施方案中的任何化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为CH3，R3为CH3或异丙基，并且R4为其中Ra为H或F，Rb为H、CN或卤素，Rc为-O-Y，其中Y为被一个选自下列的取代基所取代的吡啶基或嘧啶基：F、Cl和CF3，Rd为H、CN或F，并且Re为H或F。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及上述申请实施方案中的任何化合物或其药学上可接受的盐，其中R1或R2为CH3，R3为CH3，并且R4为其中Ra为H或F，Rb为H、CN或卤素，Rc为-O-Y，其中Y为被一个选自下列的取代基所取代的吡啶基：F、Cl和CF3，Rd为H、CN或F，并且Re为H或F。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及上述申请实施方案中的任何化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为CH3，R3为CH3，并且R4为其中Ra为H或F，Rb为H、CN或卤素，Rc为-O-Y，其中Y为被一个选自下列的取代基所取代的吡啶基：F、Cl和CF3，Rd为H、CN或F，和Re为H或F。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及上述申请实施方案中的任何化合物或其药学上可接受的盐，其中R1或R2为CH3，R3为H，且R4为其中Ra为H或F，Rb为H、CN或卤素，Rc为-O-Y，其中Y为被一个选自下列的取代基所取代的吡啶基：F、Cl和CF3，Rd为H、CN或F，和Re为H或F。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及上述申请实施方案中的任何化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为CH3，R3为CH3或异丙基，n为1，并且R4为被两个F取代的苯基，并且R5为H。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及上述申请实施方案中的任何化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为CH3，R3为异丙基，n为1，并且R4为被两个F取代的苯基，并且R5为H。在一个实施方案中，式(I)化合物为或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，式(I)化合物为或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，式(I)化合物为或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，式(I)化合物为或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，式(I)化合物为实施例1-138中任一化合物、其游离碱、游离酸或盐(例如药学上可接受的盐)。所述式(I)的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)可以立体异构体形式存在(例如，它包含一个或多个不对称碳原子)。所述单个立体异构体(对映异构体和非对映异构体)及它们的混合物均包括在本发明的范围内。本发明还涵盖了所述式(I)的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的单个异构体，其为与其异构体(其中一个或多个手性中心反转)的混合物的形式。同样地，应理解所述式(I)的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)，除了如式中所示的形式存在，还可以互变异构体的形式存在，并且这些也都被涵盖在本发明的范围内。应理解本发明包括上文所定义的具体基团的所有组合和子集。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。所述式(I)的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的单个的异构体，及其任何全部或部分平衡的混合物也被涵盖在本发明的范围内。本发明还包括所述式(I)的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的单个的异构体，以及与其异构体(其中一个或多个手性中心反转)的混合物。应理解本发明包括上文所定义的具体基团的所有组合和子集。可以通过常规方法将不同的异构体形式彼此分离或拆分，或可以通过传统的合成方法或通过立体定向合成或不对称合成获得任何给定的异构体。本发明还包括式(I)的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的各种氘代形式。连接到碳原子上的各可用的氢原子可以独立地被氘原子取代。本领域的普通技术人员将了解如何合成式(I)的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的氘代形式。市售的氘代原料可以用于氘代形式的式(I)的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的制备中，或可以使用采用氘代试剂(如氘化铝锂)的常规技术来合成这些化合物。除了本文所述化合物的游离碱或游离酸形式，化合物的盐形式也在本发明的范围内。本发明化合物的盐或药学上可接受的盐可以在化合物的最后分离和纯化过程中在原位制备，或通过单独将游离酸或游离碱形式的纯化的化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。对于合适的药学上的盐的综述参见Berge等人，J.Pharm,Sci.，66，1-19，1977；PLGould，InternationalJournalofPharmaceutics，33(1986)，201-217；和Bighley等人，EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology，MarcelDekkerInc，NewYork1996，Volume13，page453-497。在一些实施方式中，本发明的化合物可以包含酸性官能团，其酸性足以形成盐。代表性的盐类包括药学上可接受的金属盐，如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌盐；药学上可接受的金属阳离子(如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌)的碳酸盐和碳酸氢盐；药学上可接受的有机伯、仲和叔胺(包括脂肪胺类、芳香胺类、脂肪二胺类和羟基烷基胺类如甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己胺)的盐。在一些实施方式中，本发明的化合物可以包含碱性基团，且因此能够通过用合适的酸处理形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。这些盐可以是晶体的或无定型的。示例性的药学上可接受的酸加成盐包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、丹宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯月桂基硫酸盐(estolate)、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙磺酸盐、苯基磺酸盐(苯磺酸盐)、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(tosylate)和萘-2-磺酸盐。在一些实施方式中，药学上可接受的盐包括L-酒石酸盐、乙烷二磺酸盐(乙二磺酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、盐酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、L-乳酸盐、丙二酸盐和S-樟脑-10-磺酸盐。这些盐中的一些形成溶剂化物，一些为结晶。本文所描述的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)、氘化形式、其溶剂化物或水合物可以以一种或多种多晶型物形式存在。因此，在另一个方面，本发明提供了本文所定义的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的多晶型物，或本文所述的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)的溶剂化物或水合物的多晶型物。式(I)的化合物和其盐(包括药学上可接受的盐)可为溶剂化物形式。对于晶体形式的式(I)的化合物的溶剂化物，包括式(I)的化合物的盐的溶剂化物，本领域技术人员将理解可形成药学上可接受的溶剂化物，其中溶剂分子在结晶过程中掺入晶格。溶剂化物可包括非水性溶剂如乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或它们可包括水作为掺入晶格中的溶剂。其中水为掺入晶格中的溶剂的溶剂化物通常称为“水合物”。溶剂化物包括化学计量的溶剂化物以及包含可变量的掺入溶剂的组合物，例如水合物包括化学计量的水合物和包含可变量的水的组合物。本发明还包括同位素标记的化合物和盐，其等同于式(I)的化合物或其盐，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然中最经常发现的原子质量或质量数的原子代替。可掺入式(I)的化合物或其盐的同位素的实例为氢、碳、氮、氟的同位素，如3H，11C，14C和18F。这些同位素标记的式(I)化合物或其盐可用于药物和/或底物组织分布测试。例如，11C和18F同位素可用于PET(正电子发射断层摄影术)。PET可用于脑成像。同位素标记的式(I)的化合物及其盐可通常通过进行以下公开的方法来制备，将容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。在一个实施方案中，式(I)的化合物或其盐为非同位素标记的。如本文所述，术语“本发明化合物”是指本文定义的任何形式的式(I)的化合物，即，任何盐或非盐形式(例如，作为游离酸或碱形式，或作为盐，例如，其药学上可接受的盐)，氘形式和其任何物理形式(例如，包括非固体形式(例如，液体或半固体形式)，和固体形式(例如，无定形或晶体形式，具体多晶型物形式，溶剂化物形式，包括水合物形式(例如，单-、二和半水合物))，和多种形式的混合物。因此，本发明的化合物包括式(I)的化合物，或其盐，例如其药学上可接受的盐。本发明代表性化合物包括所述具体的化合物。C.化合物的合成用于制备本文所述的化合物的方法取决于所期望的化合物。这些因素如具体取代基的选择和具体取代基的各种可能位置都在本发明的具体化合物制备所遵循的方案中起作用。这些因素很容易由本领域的普通技术人员认识。通常，本发明化合物可以通过本领域已知的标准方法和通过与其类似的已知方法来制备。制备本发明化合物的一般方法阐述如下。在下列实验反应通式中所描述的所有原料及试剂均为市售的。本领域的技术人员可以理解，如果本文描述的取代基与本文描述的合成方法不相容，该取代基可以用在反应条件下稳定的合适的保护基进行保护。保护基可以在反应顺序中合适的点脱除，以得到所需的中间体或目标化合物。合适的保护基和使用这类合适保护基对不同的取代基进行保护和去保护的方法对于本领域技术人员是公知的；这方面的例子可以在T.Greene和P.Wuts，ProtectingGroupsinChemicalSynthesis(第三版)，JohnWiley&Sons，NY(1999)中找到。在一些情况下，可以具体地选择在使用的反应条件下具有反应性的取代基。在这些情况下，反应条件转化所选择的取代基成为可用作中间化合物的另一种取代基或者为目标化合物中的需要的取代基的另一种取代基。一般合成方案1R1、R2、R3、R4、R5和A如式(I)中所定义。一般合成方案1提供了化合物6的示例性合成。方案1的原料或试剂均为市售的(例如TCIShanghaiFineChemicals)或使用本领域技术人员已知的方法由市售原料制备。步骤(i)可通过以下方法进行：在合适的温度(例如室温)，使用合适的试剂(例如三乙胺)，在合适的溶剂(例如乙腈)中，将H2NC(R1)(R2)C(R5)2OH与三氯嘧啶反应，得到化合物2。步骤(ii)可在合适的溶剂(例如二氯甲烷(DCM))中，在合适的温度(例如室温)下使用合适的试剂(例如甲磺酰氯(MsCl)和三乙胺(NEt3))。步骤(iii)可在合适的温度(例如80℃)，通过使化合物3与合适的试剂(例如碳酸钾(K2CO3))反应来进行。步骤(iv)可在合适的碱(例如碳酸钾(K2CO3))存在下，在合适的溶剂(例如乙腈)中，在合适的温度90℃，使化合物4与烷基化试剂(例如R3-X(其中X为卤素))进行反应，得到化合物5。步骤(v)可在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF))中，在合适的温度(例如室温)，在合适的碱(例如氢化钠(NaH))存在下，使化合物5与R4-A-OH进行反应，得到化合物6。所有温度以摄氏度记录。所有其他缩写在ACSStyleGuide(AmericanChemicalSociety，Washington，DC，1986)中描述。LCMS条件：1)酸性条件：流动相：含0.05％TFA的水/0.05％乙腈柱：AgilentSB-C184.6x30mm-1.8微米检测：MS和光电二极管阵列检测器(PDA)2)碱性条件：流动相：含10mmolNH4HCO3的水/乙腈柱：XBridgeTMC184.6×50mm-3.5微米检测：MS和光电二极管阵列检测器(PDA)质量定向自动制备系统(MDAP)条件：1)酸性条件：仪器：Waters仪器柱：SunfirePrepC18柱(5um，19x50mm)流动相：含0.05％TFA的水/乙腈。2)碱性条件：仪器：Waters仪器柱：XbridgePrepC18柱(5um，19x50mm)流动相：含0.04％氨的水/乙腈。缩写和资料来源下文使用以下缩写和来源：ISCO系统-TeledyneISCO(http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html)r.t/rt/RT-室温ACN-乙腈Aq.-含水的Brine-饱和的NaCl水溶液CDI-1,1'-羰基二咪唑CV–柱体积DCM–二氯甲烷DMAP–4-二甲基氨基吡啶DMF–二甲基甲酰胺DMSO–二甲亚砜EA–乙酸乙酯FC–快速色谱法(通常在硅胶柱上进行)MTBE–甲基叔丁基醚TFA–三氟乙酸THF–四氢呋喃PE–石油醚实施例提供以下的合成方法和实施例以更具体地说明本发明。这些实施例不是用于限制本发明的范围，而是为本领域技术人员制备和使用本发明化合物、组合物和方法提供指导。虽然描述了本发明具体实施方案，本领域技术人员应理解可以在不背离本发明的精神和范围的情况下，进行各种变化和改进。D12-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙-1-醇在0℃，向2,4,6-三氯嘧啶(5.0g,27mmol)和三乙胺(11mL,82mmol)在乙腈(20mL)中的混合物中缓慢地加入2-(甲基氨基)丙-1-醇(2.9g,33mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)溶液。将该反应混合物在相同温度搅拌1小时，然后通过薄的硅藻土垫过滤，并浓缩。通过硅胶快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～1/1)纯化，得到油状的标题产物。LC-MS(ESI):m/z236[M+H]+；1.09min(保留时间)。D24-氯-6-((1-羟基丙-2-基)(甲基)氨基)嘧啶-2(1H)-酮向2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙-1-醇(3.0g,13mmol)和LiOH一水合物(1.60g,38mmol)在水(2mL)中的混合物中加入H2O2(0.78mL,25mmol)。将该反应混合物于45℃搅拌3小时，然后用Na2S3O3溶液(2mL)淬灭并浓缩。通过BiotageSplaHPFC系统(C18,流动相:0.01％NH4HCO3的H2O/CH3CN溶液，10～95％,9.5分钟，30mL/min)纯化，得到白色固体的标题产物。LC-MS(ESI):m/z218[M+H]+；0.73min(保留时间)。D3甲磺酸2-((6-氯-2-氧代-2,3-二氢嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙酯在0～5℃，向4-氯-6-((1-羟基丙-2-基)(甲基)氨基)嘧啶-2(1H)-酮(1.0g,4.6mmol)和三乙胺(1.9mL,14mmol)在四氢呋喃(THF)(15mL)中的混合物中加入MsCl(0.72mL,9.2mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，并然后用1MNaHCO3溶液淬灭，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，为黄色油状物。将该粗产物不需进一步纯化用于下一步骤中。LC-MS(ESI):m/z296[M+H]+；1.04min(保留时间)。D47-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮将甲磺酸2-((6-氯-2-氧代-2,3-二氢嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙酯(800mg,2.71mmol)和K2CO3(748mg,5.41mmol)在乙腈(6mL)中的混合物于80℃搅拌3小时，冷却至室温并浓缩。通过BiotageSplaHPFC系统(C18,流动相:0.01％NH4HCO3/H2O,10～95％CH3CN,9.5分钟，30mL/min)纯化，得到橙色固体的标题产物。LC-MS(ESI):m/z200[M+H]+；0.77min(保留时间)。D52-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲酰基苄腈按照类似于D30中所述的方法，由3-氟-5-(三氟甲基)苯酚和2-氟-5-甲酰基苄腈开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z308[M-H]-；1.78min(保留时间)。D62-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈按照类似于D31中所述的方法，由2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲酰基苄腈开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z294[M–H2O+H]+；1.71min(保留时间)。D7(3,4-二氟苯基)甲醇向3,4-二氟苯甲醛(200mg,1.41mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中加入NaBH4(80mg,2.1mmol)。将该反应混合物在室温搅拌10分钟，然后用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。分离有机部分，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物不需进一步纯化用于下一步骤中。LCMS(ESI):m/z308[M+H]+；2.03min(保留时间)D84-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈按照类似于D30中所述的方法，由3,4-二氟苯甲醛和4-羟基-2-(三氟甲基)-苄腈开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z308[M-H]-；1.40min(保留时间)。D94-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈按照类似于D31中所述的方法，由4-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z310[M-H]-；1.30min(保留时间)。D102-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇在0℃，向2,4,6-三氯嘧啶(20.0g,109mmol)在乙腈(500mL)中的溶液中加入三乙胺(11.03g,109mmol)。在室温5分钟后，分批加入2-氨基-2-甲基丙-1-醇(9.72g,109mmol)。将该反应混合物在室温再搅拌1小时，过滤并浓缩。通过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/10至1/1)纯化，得到标题产物。LC-MS(ESI):m/z236[M+H]+；1.11min(保留时间)D11甲磺酸2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙酯在0℃，向2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇(6.67g,28.3mmol)和三乙胺(11.59mL,85mmol)在二氯甲烷(DCM)(100mL)中的溶液中滴加MsCl(4.40mL,56.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，用DCM(100mL)稀释，用水(50mL×3)然后用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体的残余物，其不需进一步纯化用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z314[M+H]+；1.04min(保留时间)D127-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向甲磺酸2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙酯(3.00g,9.55mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(4.62g,33.4mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌2小时，过滤，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其不需进一步纯化用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z200[M+H]+；0.73min(保留时间)D13(2,4-二氟苯基)甲醇按照类似于D31中所述的方法，由2,4-二氟苯甲醛开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z127[M–H2O+H]+；1.93min(保留时间)。D143-氟-4-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)氧基)苯甲醛按照类似于D30中所述的方法，由6-(三氟甲基)3-吡啶醇和3,4-二氟苯甲醛开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z286[M+H]+,3.20min(保留时间)。D15(3-氟-4-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)氧基)苯基)甲醇按照类似于D31中所述的方法，由3-氟-4-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)氧基)苯甲醛开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z288[M+H]+,2.88min(保留时间)。D167-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(500mg,2.505mmol)和碳酸二甲酯(0.422ml,5.01mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(16ml)中的溶液中加入K2CO3(346mg,2.51mmol)。将该反应混合物在微波中密封，并使用初始标准温度至140℃微波辐射1小时。通过反相色谱法(水/乙腈,0.05％TFA的水溶液)纯化，得到标题产物，为褐色固体。LC-MS(ESI):m/z214[M+H]+；1.25min(保留时间)提供了如下的另一种合成方法：在0℃搅拌下，将甲磺酰氯(11.91g,104mmol)滴加到2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙-1-醇(13g,52mmol)和三乙胺(15.78g,156mmol)在四氢呋喃(THF)(100mL)中的溶液中。将该反应混合物在25℃搅拌过夜，并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH10/1)纯化，得到标题化合物(9.8g,88％)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z214[M+H]+；0.85min(保留时间)。D16(a)2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙-1-醇在0℃搅拌下，将2-甲基-2-(甲基氨基)丙-1-醇(6.5g,63.0mmol)在乙腈(50mL)中的溶液滴加到2,4,6-三氯嘧啶(11.56g,63.0mmol)和三乙胺(8.78mL,63.0mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中。将该反应混合物在25℃搅拌6小时，并然后浓缩。然后加入EtOAc(20mL)。将有机相用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EA5/1至3/1)纯化，得到标题化合物(2.5g,15.9％)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z250[M+H]+；0.95min(保留时间)。D16(b)2-甲基-2-(甲基氨基)丙-1-醇在0℃氮气下，边搅拌边将(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(67g,354mmol)在四氢呋喃(THF)(150mL)中的溶液滴加到LiAlH4(40.3g,1062mmol)在四氢呋喃(THF)(400mL)中的搅拌溶液中。将该反应混合物在90℃搅拌过夜，冷却，并然后通过在0℃加入水(40.5mL)来淬灭。然后滴加NaOH水溶液(15％,40.5mL)，随后加入水(40.5mL)。将该混合物搅拌1小时，并然后通过硅藻土过滤。将有机层经硫酸钠干燥，并然后真空浓缩，得到标题化合物(28g,77％)，其不需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z104[M+H]+；0.24min(保留时间)。D16(c)(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯在0℃搅拌下，将二碳酸二叔丁酯(118g,539mmol)缓慢地加入到2-氨基-2-甲基丙-1醇(40g,449mmol)、碳酸氢钠(0.82g,9.76mmol)和碳酸钠(0.82g,7.74mmol)在1,4-二噁烷(120mL)/水(40mL)中的溶液中。然后，将该反应混合物在25℃搅拌6小时，浓缩，并然后加入EtOAc(1000mL)。将有机相用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(94g,111％)，为白色固体。D17(S)-2-氨基丙-1-醇在0℃，向LiAlH4(20.5g,539mmol)在无水THF(80mL)中的悬浮液中滴加(S)-2-氨基丙酸(12.0g,135mmol)在THF(120mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌3小时，并回流9小时。将该反应混合物冷却至0℃，然后用15％NaOH溶液(25mL)稀释，在室温搅拌2小时，并过滤。将滤液经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物不需进一步纯化用于下一步骤中。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:3.49(m,1H),3.19(m,1H),2.95(m,1H),2.42(s,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H)。D18(S)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙-1-醇在0℃，向2,4,6-三氯嘧啶(4.70g,25.6mmol)和三乙胺(7.78g,77.0mmol)在乙腈(150mL)中的溶液中加入(S)-2-氨基丙-1-醇(2.31g,30.7mmol)在乙腈(150mL)中的溶液。将该反应混合物升温至室温并搅拌12小时，然后过滤并浓缩。通过柱色谱法(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到标题产物。LC-MS(ESI):m/z222[M+H]+；0.86min(保留时间)。D19甲磺酸(S)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙酯在0℃，向(S)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙-1-醇(2.10g,9.46mmol)、MsCl(1.19g,10.4mmol)和三乙胺(2.87g,28.4mmol)在四氢呋喃(THF)(60mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(1.19g,10.4mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，然后过滤并浓缩。将该粗产物不需进一步纯化用于下一步骤中。LC-MS(ESI):m/z300[M+H]+；1.029(保留时间)。D20(S)-7-氯-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮将甲磺酸(S)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙酯(1.86g,6.20mmol)和碳酸钾(2.57g,18.6mmol)在1,4-二噁烷(100mL)和水(20mL)中的混合物在100℃搅拌2小时，然后浓缩以除去溶剂，用水(20mL)稀释，在室温搅拌10分钟，并过滤。将滤饼用DCM(30mL)重结晶，得到标题产物。LC-MS(ESI):m/z186[M+H]+；0.41min(保留时间)。D212-(三氟甲基)-4H-吡喃-4-酮在5℃，向KOtBu(729mg,6.49mmol)在乙醚(10mL)中的混合物中加入2,2,2-三氟乙酸甲酯(767mg,5.99mmol)和(E)-4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(500mg,4.99mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后用水淬灭，并用乙醚萃取。将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于异丙醇(150mL)和35％盐酸溶液(0.5mL)中，并回流45分钟。然后将该溶液浓缩以除去醇，并减压分馏，得到标题产物，为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z165[M+H]+；1.30min(保留时间)。D222-(三氟甲基)吡啶-4-醇在25℃，向2-(三氟甲基)-4H-吡喃-4-酮(350mg,2.13mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入氢氧化铵(14.8mL,107mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌10小时，然后浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，通过BiotageSplaHPFC系统(C18,流动相:0.01％NH4HCO3,CH3CN/水,10～95％,9.5分钟，30mL/min)纯化，得到标题产物(280mg)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z164[M+H]+；1.30min(保留时间)。D233-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛按照类似于D30中所述的方法，由3,4-二氟苯甲醛和2-(三氟甲基)吡啶-4-醇开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z286[M+H]+；1.65min(保留时间)。提供了另一种合成方法：将2-(三氟甲基)吡啶-4-醇(5g,30.7mmol)、3,4-二氟苯甲醛(4.36g,30.7mmol)和碳酸钾(8.47g,61.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)中的混合物密封，并在110℃微波中加热3小时。然后将该反应混合物冷却，并真空浓缩。将浓缩物通过Biotage柱(己烷/EtOAc100％至3/1)纯化，得到标题化合物(6.4g,37.6％)，为白色固体。LCMS(ESI):m/z286[M+H]+；1.35min(保留时间)D24(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇按照类似于D31中所述的方法，由3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z288[M+H]+；1.62min(保留时间)。提供了另一种合成方法：在0℃，将NaBH4(0.849g,22.44mmol)加入到3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛(6.4g,22.44mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌2小时，用水(2mL)淬灭，过滤并然后用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(200-300筛目,PE/EtOAc2/1)纯化，得到标题化合物(3.7g,48％)，为无色油状物。LCMS(ESI):m/z288[M+H]+；1.23min(保留时间)D25(S)-2-甲酰氨基丙酸在0℃，向(S)-2-氨基丙酸(27g,303mmol)在甲酸(80％,115mL)中的溶液中滴加乙酸酐(70mL)。将该反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌4小时，用水(70mL)稀释，并浓缩以除去溶剂。用水重结晶，得到标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.34(br,1H),7.96(s,1H),4.24(m,1H),1.25(d,J＝4.4Hz,3H)提供了另一种合成方法：在0℃搅拌下，将乙酸酐(51.9mL,549mmol)滴加到(S)-2-氨基丙酸(20g,224mmol)在甲酸(69.6mL,1845mmol)中的溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌4小时，用水(52mL)处理，并真空浓缩。将残余物用水重结晶，得到标题化合物(7.1g,27.0％产率)。LC-MS(ESI):m/z118[M+H]+；0.28min(保留时间)。D26(S)-2-(甲基氨基)丙-1-醇在0℃，向LiAlH4(2.59g,68.3mmol)在无水THF(80mL)中的悬浮液中滴加(S)-2-甲酰氨基丙酸(2.00g,17.1mmol)在THF(120mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌3小时，并回流9小时。将该混合物在0℃冷却，并缓慢地加入15％NaOH溶液(5mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，过滤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物不需进一步纯化而用于下一步骤中。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:3.61(m,1H),3.27(m,1H),2.67(m,1H),2.42(s,3H),1.04(d,J＝7.6Hz,3H)。提供了另一种合成方法：在0℃搅拌下，将(S)-2-甲酰氨基丙酸(D25)(5.3g,45.3mmol)在THF(100mL)中的溶液滴加到LiAlH4(6.87g,181mmol)在THF(200mL)中的悬浮液中。将该反应混合物在0℃搅拌30min，并然后在室温搅拌3小时，并然后回流9小时。将该反应混合物冷却至0℃，并滴加15％NaOH水溶液(6.9mL)，并然后加入水(6.9mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，过滤，将该固体经Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物，其不需进一步纯化(3.7g,92％)。LC-MS(ESI):m/z90.3[M+H]+；0.25min(保留时间)。D27(S)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙-1-醇在0℃，向2,4,6-三氯嘧啶(5.42mL,47.1mmol)和三乙胺(19.7mL,141mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中缓慢地加入(S)-2-(甲基氨基)丙-1-醇(6.30g,70.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3.00mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，过滤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速色谱柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到标题产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:6.37(br,1H),3.71(m,2H),2.93(br,3H),2.03(br,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。提供了另一种合成方法：在0℃搅拌下，将(S)-2-(甲基氨基)丙-1-醇(D26)(3.72g,41.7mmol)在乙腈中的溶液滴加到2,4,6-三氯嘧啶(7.65g,41.7mmol)和三乙胺(5.82mL,41.7mmol)在乙腈(200mL)中的溶液中。将该反应混合物在30℃搅拌过夜，并然后浓缩。然后，将EtOAc(20mL)加入到浓缩的级分中，并将有机相用水、饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并然后浓缩。将浓缩的级分通过快速色谱柱(硅胶)(PE/EA＝5/1至3/1)纯化，得到标题化合物(4.5g,45.7％)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z236[M+H]+；0.88min(保留时间)。D28(S)-4-氯-6-((1-羟基丙-2-基)(甲基)氨基)嘧啶-2(1H)-酮向(S)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙-1-醇(3.80g,16.1mmol)和氢氧化锂一水合物(2.03g,48.3mmol)在水(5mL)中的混合物中加入过氧化氢(3.29mL,32.2mmol)。将该反应混合物在45℃搅拌3小时，用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质不需进一步纯化而用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z218[M+H]+；0.63min(保留时间)。D29(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮在0℃，向(S)-4-氯-6-((1-羟基丙-2-基)(甲基)氨基)嘧啶-2(1H)-酮(700mg,3.22mmol)和三乙胺(1.35mL,9.65mmol)在四氢呋喃(THF)(20mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.508mL,6.43mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时并浓缩。通过制备型HPLC(柱:YMC-ActusTriartC18150×30mm；2MNH3的甲醇溶液)纯化，得到标题产物。LC-MS(ESI):m/z200[M+H]+；0.34min(保留时间)。提供了另一种合成方法：在0℃搅拌下，将甲磺酰氯(4.27g,37.3mmol)滴加到(S)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙-1-醇(4.4g,18.64mmol)和三乙胺(7.79mL,55.9mmol)在四氢呋喃(THF)(100mL)中的溶液中。然后，将该反应混合物在25℃搅拌过夜，并然后浓缩。将该浓缩的反应混合物通过硅胶柱(DCM/MeOH10/1)纯化，得到标题化合物(3.2g,86％)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z200[M+H]+；0.63min(保留时间)。D304-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯甲醛将3,4-二氟苯甲醛(2.00g,14.8mmol)、6-氯吡啶-3-醇(1.82g,14.1mmol)和碳酸钾(2.14g,15.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(25mL)中的混合物在110℃搅拌12小时，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL×2)洗涤。分离有机部分，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶(3％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，得到标题产物(2.8g)。LCMS(ESI):m/z252[M+H]+；0.80min(保留时间)D31(4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇在室温，向4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯甲醛(2.80g,11.1mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中分批加入固体NaBH4(0.842g,22.3mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌2小时，浓缩以除去溶剂，溶于水(50mL)中，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质不需进一步纯化用于下一步骤中(2.8g)。LCMS(ESI):m/z254[M+H]+；0.74min(保留时间)D324-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛按照类似于D30中所述的方法，由3,4,5-三氟苯甲醛和6-氯吡啶-3-醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z252[M+H]+；0.80min(保留时间)D33(4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇按照类似于D31中所述的方法，由4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z272[M+H]+；0.75min(保留时间)D34(2,3-二氟苯基)二氘代甲醇向冰浴中的2,3-二氟苯甲酸(5.00g,31.6mmol)在四氢呋喃(THF)(80mL)中的溶液中加入氘化锂铝(1.00g,23.8mmol)。将该反应混合物逐步温热至室温并搅拌两天，然后用乙酸乙酯(150mL)和水(5mL)稀释，与无水Na2SO4混合，过滤并浓缩。通过ISCO体系(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题产物，为无色油状物。LCMS(ESI):m/z129[M–H2O+H]+；2.07min(保留时间)。D35(S)-7-氯-1-异丙基-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向(S)-7-氯-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(50mg,0.27mmol)和2-碘丙烷(68.7mg,0.404mmol)在乙腈(1mL)中的混合物中加入Cs2CO3(176mg,0.539mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌1小时，然后冷却至室温，过滤并浓缩，得到残余物，为褐色固体。将粗物质不需进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ESI):m/z228[M+H]+；1.58min(保留时间)D367-氯-1-三氘代甲基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(50mg,0.25mmol)和TsOCD3(114mg,0.301mmol)在乙腈(2mL)中的混合物中加入Cs2CO3(163mg,0.501mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，过滤并浓缩，得到残余物，为褐色固体。将粗物质不需进一步纯化用于下一步骤。D37N-(2-溴乙基)-2,6-二氯嘧啶-4-胺向2,4,6-三氯嘧啶(10g,54.5mmol)和三乙胺(11.0g,109mmol)在乙腈(15ml)中的溶液中滴加三乙胺(0.552g,5.45mmol)。将该混合物搅拌3小时，用水(40mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机部分用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物(10g)不需进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z270[M+H]+；1.44min(保留时间)D387-氯-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向N-(2-溴乙基)-2,6-二氯嘧啶-4-胺(10g,18mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(30.0mL)中的混合物中加入K2CO3(4.85g,35.1mmol)。将该反应混合物在70℃搅拌4h，然后不需后处理和纯化直接用于下一步骤中。LC-MS(ESI):m/z172[M+H]+；0.51min(保留时间)D397-氯-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯向上述混合物中加入Boc2O(1.999g,11.65mmol)和DMAP(0.142g,1.17mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，用盐水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机部分用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(洗脱液:乙酸乙酯)纯化，得到标题产物(1.5g)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z272[M+H]+；1.24min(保留时间)D407-氯-1-环丙基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮将7-氯-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(300mg,1.75mmol)、环丙基硼酸(300mg,3.50mmol)、4,4'-联吡啶(273mg,1.75mmol)、醋酸亚铜(I)(214mg,1.75mmol)和Na2CO3(371mg,3.50mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(20mL)中的混合物在70℃搅拌3小时，并真空浓缩以除去溶剂。通过使用反相柱的Biotage体系(水和乙腈作为洗脱剂)纯化，得到标题产物(200mg).LC-MS(ESI):m/z212[M+H]+；1.20min(保留时间)D413,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛按照类似于D30中所述的方法，由2-(三氟甲基)吡啶-4-醇和3,4,5-三氟苯甲醛开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z304[M+H]+；1.17min(保留时间)。提供了另一种合成方法：在氮气下搅拌，将3,4,5-三氟苯甲醛(1.08g,6.74mmol)加入到2-(三氟甲基)吡啶-4-醇(1g,6.13mmol)和碳酸钾(1.017g,7.36mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的溶液中。将该反应混合物在100℃搅拌16小时，冷却至室温，并然后用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀释。将有机相用水(30mL)洗涤三次，经硫酸钠干燥，并然后真空浓缩，得到标题化合物(1.8g,97％)。LCMS(ESI):m/z304[M+H]+；1.17min(保留时间)D42(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇按照类似于D31中所述的方法，由3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛(D41)开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z306[M+H]+；1.07min(保留时间)。提供了另一种合成方法：在0℃，将NaBH4(0.449g,11.87mmol)分批加入到3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛(1.8g,5.94mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中。将该反应混合物在20℃搅拌1h，并然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc(40mL×3)萃取。然后将合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(1.8g,99％)。LC-MS(ESI):m/z306[M+H]+；1.07min(保留时间)。D434-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛按照类似于D30中所述的方法，由3,4,5-三氟苯甲醛和5-氯吡啶-3-醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z270[M+H]+；0.78min(保留时间)。D44(4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇按照类似于D31中所述的方法，由4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z272[M+H]+；0.72min(保留时间)D453-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛按照类似于D30中所述的方法，由3,4-二氟苯甲醛和5-(三氟甲基)吡啶-3-醇开始制备标题化合物。D46(3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇按照类似于D31中所述的方法，由3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z288[M+H]+；0.77min(保留时间)。D473-氟-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)苯甲醛按照类似于D30中所述的方法，由2-氟吡啶-4-醇和3,4-二氟苯甲醛开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z236[M+H]+；0.74min(保留时间)。D48(3-氟-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇按照类似于D31中所述的方法，由3-氟-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)苯甲醛开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z238[M+H]+；1.08min(保留时间)。D494-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛按照类似于D30中所述的方法，由3,4,5-三氟苯甲醛和2-氯吡啶-4-醇开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z270[M+H]+；0.79min(保留时间)。D50(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇按照类似于D31中所述的方法，由4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛开始制备标题化合物。D512-氟-5-(羟基甲基)苄腈在0℃，向3-氰基-4-氟苯甲酸(1.00g,6.06mmol)在四氢呋喃(THF)(20mL)中的溶液中滴加CDI(1.47g,9.08mmol)。在将该反应混合物在室温放置30分钟后，在0℃滴加硼氢化钠(0.687g,18.2mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。分离有机部分，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到标题产物(350mg)。LC-MS(ESI):m/z152[M+H]+；0.52min(保留时间)。D522-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢嘧啶-5-醇将1,3-二氨基丙-2-醇(10.0g,111mmol)和2,2,2-三氟乙酸乙酯(15.8g,111mmol)在对二甲苯(150mL)中的溶液在160℃搅拌4小时，然后减压浓缩以除去溶剂，得到油状的粗产物，其不需纯化而用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z169[M+H]+；0.85min(保留时间)。还提供了另一种合成方法：将2,2,2-三氟乙酸乙酯(158g,1110mmol)和1,3-二氨基丙-2-醇(100g,1110mmol)的混合物在160℃加热2小时(敞开到空气中以除去EtOH)。加入对二甲苯(625mL)，并加热回流同时除去水。反应完成后，将该反应混合物浓缩，以得到2-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢嘧啶-5-醇(125g,701mmol,63.2％产率)，为淡黄色固体。LC-MS(ESI):m/z168[M+H]+；0.38min(保留时间)。D533-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醛按照类似于D30中所述的方法，由3,4-二氟苯甲醛和2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z287[M+H]+；3.72min(保留时间)。D54(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇按照类似于D31中所述的方法，由3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醛开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z289[M+H]+；3.21min(保留时间)。D557-氯-2,2-二甲基-1-(甲磺酰基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮在0℃，向2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇(3.40g,14.4mmol)和三乙胺(11.8mL,86.4mmol)在二氯甲烷(DCM)(40mL)中的溶液中滴加MsCl(4.48mL,57.6mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后用DCM(40mL)稀释，用水(30mL×3)然后用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过MDAP(柱:Luna250×50mm×10um；MeCN,0.2％水,0.2％甲酸)纯化，得到标题产物(850mg)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z278[M+H]+；0.71min(保留时间)。D563-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶在室温，氮气下，向3-氯-5-(三氟甲基)吡啶(10.0g,55.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(150mL)中的溶液中滴加苯基甲醇(5.96g,55.1mmol)。将该反应混合物在40℃搅拌2小时，用水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物(100g)不需进一步纯化而用于下一步骤中。LC-MS(ESI):m/z254[M+H]+；0.86min(保留时间)。D575-(三氟甲基)吡啶-3-醇向3-(苄氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(10g,39.5mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入Pd/C(0.500g,4.70mmol)。将该反应混合物在50℃，H2(55psi)下搅拌24h，过滤并减压浓缩，得到粗产物(2.5g)。LC-MS(ESI):m/z164[M+H]+；0.51min(保留时间)。D583,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛按照类似于D30中所述的方法，由5-(三氟甲基)吡啶-3-醇和3,4,5-三氟苯甲醛开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z304[M+H]+；0.83min(保留时间)。D59(3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇按照类似于D31中所述的方法，由3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z306[M+H]+；0.79min(保留时间)。D603,5-二氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苯甲醛按照类似于D30中所述的方法，由3,4,5-三氟苯甲醛和6-氟吡啶-3-醇开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z254[M+H]+；1.13min(保留时间)。D61(3,5-二氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇按照类似于D31中所述的方法，由3,5-二氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苯甲醛开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z256[M+H]+；1.04min(保留时间)。D624-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲醛按照类似于D30中所述的方法，由3,4-二氟苯甲醛和2-氯吡啶-4-醇开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z252[M+H]+；0.76min(保留时间)。D63(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇按照类似于D31中所述的方法，由4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲醛开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z254[M+H]+；1.04min(保留时间)。D647-氯-1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(100mg,0.501mmol)和碘乙烷(94.0mg,0.601mmol)在乙腈(4mL)中的溶液中加入Cs2CO3(326mg,1.00mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌1小时，过滤并浓缩，得到粗产物(110mg)，为褐色固体。LCMS(ESI):228[M+H]+；1.52min(保留时间)D652-(三氟甲基)嘧啶-5-醇在120℃，将甲醇钠(24.10g,446mmol)在甲醇(150mL)中的溶液滴加到2-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢嘧啶-5-醇(25g,149mmol)在硝基苯(153mL,1487mmol)中的搅拌溶液中。蒸馏除去该反应混合物中的MeOH。然后，将所得的反应混合物用对二甲苯(80mL)稀释，并加热回流5小时。反应完成后，将该反应混合物冷却至室温。然后，将残余物用石油醚(800mL)和水(800mL)稀释。分离水层，并在0℃通过加入12MHCL溶液将该水层酸化成PH＝2。然后，将该反应混合物用乙酸乙酯(1000ml×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶(100-200筛目)柱色谱法(用30％乙酸乙酯的石油醚洗脱)纯化，得到2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(6g,36.0mmol,24.22％产率)，为褐色固体。LC-MS(ESI):m/z165[M+H]+；1.52min(保留时间)。D66二氘代(2,4,5-三氟苯基)甲醇按照类似于D34中所述的方法，由2,4,5-三氟苯甲酸开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z147[M+H]+；2.15min(保留时间)。D67(S)-7-氯-1-乙基-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向(S)-7-氯-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(50.0mg,0.269mmol)和碘乙烷(63.0mg,0.404mmol)在乙腈(1ml)中的溶液中加入Cs2CO3(176mg,0.539mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌1小时，过滤并浓缩，得到粗产物(80mg)，为褐色固体。LCMS(ESI):m/z214[M+H]+；1.38min(保留时间)D683-氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苯甲醛按照类似于D30中所述的方法，由3,4-二氟苯甲醛和6-氟吡啶-3-醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z236[M+H]+；1.09min(保留时间)D69(3-氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇按照类似于D31中所述的方法，由3-氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苯甲醛开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z238[M+H]+；1.02min(保留时间)D707-氯-1-异丙基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(400mg,2.00mmol)和2-碘丙烷(375mg,2.20mmol)在乙腈(7mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.31g,4.01mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌2小时，过滤并浓缩。通过MDAP纯化，得到标题产物(40mg)，为白色固体。LCMS(ESI):m/z242[M+H]+；1.77min(保留时间)。D71(R)-2-甲酰氨基丙酸按照类似于D25中所述的方法，由(R)-2-氨基丙酸开始制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.62(s,1H),8.11(br,1H),5.05(m,1H),1.92(m,3H)。D72(R)-2-(甲基氨基)丙-1-醇按照类似于D26中所述的方法，由(R)-2-甲酰氨基丙酸开始制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:3.60(m,1H),3.28(m,1H),2.65(m,1H),2.42(s,3H),1.05(d,J＝7.2Hz,3H)。D73(R)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙-1-醇按照类似于D27中所述的方法，由2,4,6-三氯嘧啶和(S)-2-(甲基氨基)丙-1-醇开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z236[M+H]+；0.85min(保留时间)。D74(R)-4-氯-6-((1-羟基丙-2-基)(甲基)氨基)嘧啶-2(1H)-酮按照类似于D28中所述的方法，由(R)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙-1-醇开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z218[M+H]+；0.65min(保留时间)。D75(R)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于D29中所述的方法，由(R)-4-氯-6-((1-羟基丙-2-基)(甲基)氨基)嘧啶-2(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z200[M+H]+；0.61min(保留时间)。D763-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛按照类似于D30中所述的方法，由3,4-二氟苯甲醛和3-氟-5-(三氟甲基)苯酚开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z303[M+H]+；3.72min(保留时间)。D77(3-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)苄基)甲醇按照类似于D31中所述的方法，由3-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z287[M–H2O+H]+；1.25min(保留时间)。D78(2,4-二氟苯基)甲醇按照类似于D31中所述的方法，由2,4-二氟苯甲醛开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z127[M–H2O+H]+；1.93min(保留时间)。D79二氘代(3,5-二氟苯基)甲醇按照类似于D34中所述的方法，由3,5-二氟苯甲酸甲酯开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z129[M–H2O+H]+；2.06min(保留时间)D805-甲酰基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈按照类似于D30中所述的方法，由5-(三氟甲基)吡啶-3-醇和2-氟-5-甲酰基苄腈开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z293[M+H]+；1.64min(保留时间)。D815-(羟基甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈按照类似于D31中所述的方法，由5-甲酰基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z293[M-H]-；1.23min(保留时间)。D821,1-二氘代2-氨基-2-甲基丙-1-醇按照类似于D25中所述的方法，由2-氨基-2-甲基丙酸和LiAlD4开始制备标题化合物.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:1.98(s,2H),1.28(s,3H),1.10(s,3H)。D83(1,1-二氘代1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯按照类似于D16(c)中所述的方法，由2-氨基-1,1-二氘代-2-甲基丙-1-醇和Boc2O开始制备标题化合物。D841,1-二氘代-2-甲基-2-(甲基氨基)丙-1-醇按照类似于D26中所述的方法，由LiAlH4和(1,1-二氘代-1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。D851,1-二氘代-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙-1-醇按照类似于D27中所述的方法，由2,4,6-三氯嘧啶和1,1-二氘代-2-甲基-2-(甲基氨基)丙-1-醇开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z252[M+H]+；1.08min(保留时间)。D86甲磺酸1,1-二氘代-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙酯按照类似于D29中所述的方法，由1,1-二氘代-2-甲基-2-(甲基氨基)丙-1-醇、三乙胺和甲磺酰氯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z216[M+H]+；0.81min(保留时间)。提供另外的合成：在0℃，将甲磺酰氯(0.752mL,9.52mmol)滴加到1,1-二氘代-2-甲基-2-(甲基氨基)丙-1-醇(2g,7.93mmol)和三乙胺(2.211mL,15.86mmol)在四氢呋喃(THF)(20mL)中的溶液中。然后，将该反应混合物过滤并浓缩，得到粗产物，其不需进一步纯化用于下一步骤。D877-氯-1,2,2-三甲基-3,3-二氘代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于D30中所述的方法，由甲磺酸1,1-二氘代-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z216[M+H]+；0.83min(保留时间)。提供另外的合成：将碳酸钾(2.080g,15.05mmol)加入到甲磺酸1,1-二氘代-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙酯(2.5g,7.52mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(10.00mL)的混合物中的溶液中。然后，将该反应混合物在100℃搅拌1.5小时，并然后浓缩，得到粗产物。将残余物溶于DCM(100mL)中，将其在室温搅拌15分钟。过滤，浓缩并然后通过用EtOAc洗脱的制备型TLC纯化，得到7-氯-1,2,2-三甲基-3,3-二氘代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(153mg,0.702mmol,9.33％产率)。LC-MS(ESI):m/z216[M+H]+；0.83min(保留时间)。D88(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯向(S)-7-氯-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(500mg,2.69mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(705mg,3.23mmol)、DMAP(32.9mg,0.269mmol)和TEA(1.126mL,8.08mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2h，浓缩。将残余物用DCM(100mL)稀释，用水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1g,53.1％产率)，为红色固体。LC-MS(ESI):m/z286[M+H]+；1.54min(保留时间)。D89(R)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙-1-醇在0℃，经30分钟，向(R)-2-氨基丙-1-醇(100g,1331mmol)(AKScientific)和K2CO3(736g,5326mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1000mL)中的悬浮液中滴加2,4,6-三氯嘧啶(244g,1331mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(100mL)中的溶液，并在室温搅拌18h。将该反应混合物在乙酸乙酯(1000mL)和水(1000mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗品的粘稠的树胶状物质(300g)。将粗物质溶于乙酸乙酯(500mL)中，并搅拌1小时。将沉淀的固体过滤，得到40g的纯产物，并对滤液重复上面的操作，得到另外60g的(R)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙-1-醇(100g,30.0％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.06-8.04(1H,d,J＝7.6Hz),6.51(1H,s),4.83-4.82(1H,t,J＝6.4Hz),4.05-4.00(1H,m),3.44-3.34(2H,m),1.11-1.10(3H,d,J＝6.4Hz).LC-MS(ESI):m/z222[M+H]+；1.54min(保留时间)。D90甲磺酸(R)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙酯向(R)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙-1-醇(50g,225mmol)在四氢呋喃(THF)(500mL)中的溶液中加入TEA(94mL,675mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌5分钟，然后在0℃加入MsCl(26.3mL,338mmol)，并在室温搅拌2h。将该反应混合物通过硅藻土床(celitebed)过滤，并将滤液完全蒸发，得到标题化合物(60g,64.8％产率)，为淡黄色树胶状液体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:6.4(1H,s),5.8(1H,s),4.23-4.22(1H,m),3.18-3.11(2H,m),3.06(3H,s),1.41-1.34(3H,m)。LC-MS(ESI):m/z300[M+H]+；3.17min(保留时间)。D91(R)-7-氯-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮将甲磺酸(R)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙酯(60g,200mmol)和TEA(84mL,600mmol)在水(500mL)中的溶液在100℃加热5小时。将该反应冷却至室温，然后将沉淀的固体过滤，得到标题化合物(30g,74.0％产率)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.75(1H,s),5.62(1H,s),4.22-4.17(1H,m),4.12-4.07(1H,t,J＝9.6Hz),3.56-3.51(1H,m),1.26-1.24(3H,d,J＝6.4Hz).LC-MS(ESI):m/z186[M+H]+；0.84min(保留时间)。D92(R)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯向(R)-7-氯-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(30g,162mmol)在四氢呋喃(THF)(600mL)中的溶液中加入TEA(56.3mL,404mmol)和4-DMAP(0.987g,8.08mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在0℃加入Boc-酸酐(37.5mL,162mmol)，并在室温搅拌3小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(100mL×2)和水(150mL)稀释。将有机层分离，经Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(22g,47.6％产率)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.51(1H,s),4.57-4.52(1H,m),4.15-4.10(1H,t,J＝9.6Hz),3.70-3.66(1H,m),1.52(9H,s),1.39-1.37(3H,d,J＝6.4Hz).LC-MS(ESI):m/z286[M+H]+；1.94min(保留时间)。实施例E15-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)苄腈向7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(30mg,0.15mmol)和2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈(47mg,0.15mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)中的溶液中加入NaH(12mg,0.30mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后用水淬灭。通过质量定向自动制备系统纯化，得到标题产物，为三氟乙酸盐，为白色固体。LCMS(ESI):475[M+H]+；2.83min(保留时间)E27-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3,4-二氟苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z308[M+H]+；2.03min(保留时间)E34-(4-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和4-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z475[M+H]+；2.78min(保留时间)E43-(((2,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈向7-氯-2,2-二甲基-1-(甲磺酰基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(200mg,0.720mmol)和3-(羟基甲基)苄腈(288mg,2.16mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3.5mL)中的溶液中加入K2CO3(299mg,2.16mmol)。将该反应混合物密封在微波瓶中，并使用最初的标准温度至100℃微波辐射1小时。通过质量定向自动制备系统纯化，得到标题产物，为白色固体。LCMS(ESI):m/z297[M+H]+；2.24min(保留时间)E57-((2,4-二氟苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(2,4-二氟苯基)甲醇和7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z308[M+H]+；0.99min(保留时间)。E6(S)-7-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由(s)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z451[M+H]+；2.71min(保留时间)。E7(S)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3,4-二氟苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z308[M+H]+；0.96min(保留时间)。E81,2,2-三甲基-7-(2-(噻吩-2-基)乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和2-(噻吩-2-基)乙醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z306[M+H]+；2.36min(保留时间)E9(S)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮在0℃，向(3,4-二氟苯基)甲醇(45.4mg,0.315mmol)在四氢呋喃(THF)(3mL)中的溶液中滴加氢化钠(37.8mg,0.945mmol)。30分钟后，加入(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(D88)(90mg,0.32mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，然后浓缩。通过制备型TLC(乙酸乙酯)纯化，得到标题产物。LC-MS(ESI):m/z294[M+H]+；1.26min(保留时间)。E10(S)-7-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z451[M+H]+；3.03min(保留时间)。E117-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3-氯-4-氟苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z338[M+H]+；2.36min(保留时间)E127-((4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z431[M+H]+；1.01min(保留时间)E137-((4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z449[M+H]+；1.04min(保留时间)E14(S)-7-(二氘代(2,3-二氟苄基)氧基)-1-异丙基-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由(S)-7-氯-1-异丙基-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)二氘代甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z338[M+H]+；2.37min(保留时间)E157-(二氘代(2,3-二氟苄基)氧基)-1-三氘代甲基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-2,2-二甲基-1-(三氘代甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)二氘代甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z327[M+H]+；2.16min(保留时间)E16(S)-7-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z455[M+1]+；1.91min(保留时间)。E177-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-1-环丙基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇和7-氯-1-环丙基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z478[M+H]+；1.82min(保留时间)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.36(d,J＝2.9Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),5.41(s,1H),5.35(s,2H),4.02(t,J＝8.7Hz,2H),3.76(t,J＝8.7Hz,2H),2.65–2.53(m,1H),0.88–0.75(m,4H)。E185-(((1-环丙基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄腈按照类似于E9中所述的方法，由5-(羟基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄腈和7-氯-1-环丙基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z469[M+H]-；1.92min(保留时间)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.61–7.44(m,3H),7.33(s,1H),7.27(s,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,1H),5.39(s,2H),5.30(s,1H),4.07(t,J＝8.6Hz,2H),3.68(dd,J＝10.3,6.9Hz,2H),2.56–2.42(m,1H),0.90–0.72(m,4H)。E19(S)-4-(4-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈按照类似于E9中所述的方法，由4-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z475[M+H]+；1.06min(保留时间)。E20(S)-1,2-二甲基-7-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,4,5-三氟苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z326[M+H]+；2.62min(保留时间)E217-((3-氯苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3-氯苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z320[M+H]+；2.29min(保留时间)。E22(S)-7-(二氘代(3,4-二氟苯基)甲氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由二氘代(3,4-二氟苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z310[M+H]+；1.03min(保留时间)。E23(S)-7-((4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z209[M+H]+；0.96min(保留时间)。E24(S)-5-(4-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苯氧基)烟腈按照类似于E9中所述的方法，由5-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)烟腈和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z408[M+H]+；0.88min(保留时间)。E257-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z400[M+H]+；1.99min(保留时间)。E267-((3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z465[M+H]+；1.03min(保留时间)。E27(S)-7-((3-氟-4-(3-氟苯氧基)苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z400[M+H]+；1.99min(保留时间)。E28(S)-7-((3-氟-4-(3-氟苯氧基)苄基)氧基)-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3–二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z386[M+H]+；1.91min(保留时间)。E297-((3-氟-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z415[M+H]+；0.96min(保留时间)。E307-((4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z449[M+H]+；1.02min(保留时间)。E317-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z451[M+H]+；2.53min(保留时间)。E323-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和3-(羟基甲基)苄腈开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z297[M+H]+；1.79min(保留时间)E33(R)-3-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈按照类似于E9中所述的方法，由3-(羟基甲基)苄腈和(R)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z297[M+H]+；1.09min(保留时间)。E347-((3,5-二氟苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟苯基)甲醇和7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z308[M+H]+；1.01min(保留时间)。E35(S)-3-氟-5-(((2-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈按照类似于E1中所述的方法，由3-氟-5-(羟基甲基)苄腈和(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z301[M+H]+；1.17min(保留时间)。E367-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(4-氯-3-氟苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z338[M+H]+；2.34min(保留时间)E377-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z451[M+H]+；0.99min(保留时间)。E387-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z451[M+H]+；0.98min(保留时间)。E397-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向在0℃搅拌的7-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(95mg,0.167mmol)在四氢呋喃(THF)(2mL)中的溶液中加入NaH(20.05mg,0.501mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌18小时，用水淬灭并真空浓缩。经使用乙酸乙酯的制备型TLC纯化，得到标题产物。LC-MS(ESI):m/z469[M+H]+；1.03min(保留时间)。E40(S)-7-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z452[M+H]+；1.20min(保留时间)。E417-((3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z451[M+H]+；0.98min(保留时间)。E422-氟-5-(((1,2,2-三甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈按照类似于E9中所述的方法，由2-氟-5-(羟基甲基)苄腈和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z329[M+H]+；1.06min(保留时间)。E437-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z466[M+H]+；1.03min(保留时间)。E447-((4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苄基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z417[M+H]+；1.81min(保留时间)。E457-((4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z435[M+H]+；1.81min(保留时间)。E467-((2,3-二氟苄基)氧基)-1-异丙基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-1-异丙基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z350[M+H]+；2.55min(保留时间)。E477-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由(3-氯-4-氟苯基)甲醇和7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z324[M+H]+；1.50min(保留时间)。E48(R)-1,2-二甲基-7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由(3,4,5-三氟苯基)甲醇和(R)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z326[M+H]+；0.77min(保留时间)。E49(S)-2-甲基-7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由(3,4,5-三氟苯基)甲醇和(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z312[M+H]+；1.03min(保留时间)。E502,2-二甲基-7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向7-氯-2,2-二甲基-1-(甲磺酰基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(180mg,0.648mmol)和(3,4,5-三氟苯基)甲醇(210mg,1.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3.5mL)中的溶液中加入K2CO3(269mg,1.94mmol)。将该反应混合物密封在微波瓶中，并使用最初的标准温度至100℃的微波辐射1小时。通过MDAP纯化，得到标题产物，为白色固体。LCMS(ESI):m/z326[M+H]+；3.39min(保留时间)。E51(R)-7-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由(R)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z451[M+H]+；3.23min(保留时间)。E527-(2-环戊基乙氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和2-环戊基乙醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z292[M+H+；2.42min(保留时间)。E53(R)-5-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈按照类似于E9中所述的方法，由(R)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和2-氟-5-(羟基甲基)苄腈开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z315[M+H]+；1.00min(保留时间)。E54(S)-7-((3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z226[M+H]+；1.20min(保留时间)。E55(S)-5-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈按照类似于E9中所述的方法，由5-(羟基甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z458[M+H]+；1.17min(保留时间)。E56(S)-7-((3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z469[M+H]+；1.24min(保留时间)。E57(S)-5-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(4-氟苯氧基)苄腈按照类似于E9中所述的方法，由2-(4-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z407[M+H]+；1.03min(保留时间)。E58(S)-7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z470[M+H]+；1.02min(保留时间)。提供了另一种合成方法：在0℃搅拌下，将NaH(0.52g,13.0mmol)加入到(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(3g,9.83mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(40mL)中的混合物中。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后，将(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(2.06g,10.32mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(40mL)中的溶液滴加到该反应混合物中。将该反应混合物在0℃搅拌3小时。然后，将该反应混合物放置过夜，搅拌使温热至室温。反应完成后，将该反应混合物通过加入水来淬灭，并然后搅拌30分钟，在DCM和水之间分配。分离DCM层，将水层用DCM萃取，然后将合并的DCM溶液用水洗涤两次，随后用盐水洗涤，并然后真空浓缩。将残余物溶于1NHCl中，并用MTBE萃取。除去MTBE层，并将水层酸化至pH＝7，并用MTBE萃取。除去水溶液，并将MTBE层与之前的MTBE层合并。将合并的MTBE溶液真空蒸发，得到粗产物，将其用MTBE重结晶，得到标题化合物(569mg,12.1％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.69(1H,d,J＝5.62Hz),7.68(1H,d,J＝2.2Hz),7.45(2H,d,J＝9.05Hz),7.32(1H,dd,J＝5.50,2.32Hz),5.33(2H,s),5.28(1H,s),4.04-4.18(1H,m),3.86-4.04(1H,m),3.48(1H,dd,J＝11.25,7.34Hz),2.83(3H,s),1.28(3H,d,J＝6.36Hz)。LC-MS(ESI):m/z469[M+H]+；2.90min(保留时间)。E597-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z465[M+H]+；1.02min(保留时间)。提供了另一种合成方法：在0℃，N2下，将NaH(0.439g,10.97mmol)加入到(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(1.05g,3.66mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后，将7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(0.781g,3.66mmol)加入到该反应混合物中。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，通过加入水(2mL)来淬灭，并然后真空浓缩。然后，将残余物用DCM(50mL)稀释，用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将浓缩的级分通过FC纯化法(DCM/MeOH50:1)来纯化，得到淡黄色固体的粗产物，将其进一步通过制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(1.02g,60％产率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,MeOD)δ:8.58(1H,d,J＝2.0Hz),7.47(1H,dd,J＝1.6,11.2Hz),7.34-7.38(3H,m),7.11(1H,dd,J＝2.4,5.6Hz),5.39(2H,s),5.26(1H,s),3.86(2H,s),2.87(3H,s),1.41(6H,s)。LC-MS(ESI):m/z465[M+H]+；1.36min(保留时间)。E607-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z483[M+H]+；1.07min(保留时间)。E617-((3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z483[M+H]+；1.05min(保留时间)。E62(S)-7-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-2–甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z437[M+H]+；1.85min(保留时间)。E637-((4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z431[M+H]+；1.01min(保留时间)。E647-((3,5-二氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z433[M+H]+；1.00min(保留时间)。E657-((4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z431[M+H]+；0.97min(保留时间)。E667-((2,3-二氟苄基)氧基)-1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z336[M+H]+；2.33min(保留时间)。E677-(二氘代(2,3-二氟苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(2,3-二氟苯基)二氘代甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LCMS(ESI):324[M+H]+；2.14min(保留时间)E687-((3-氟-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z401[M+H]+；1.70min(保留时间)。E697-((3-氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮在25℃，向7-((3-氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-2,2–二甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(130mg,0.260mmol)在二氯甲烷(DCM)(4mL)中的溶液中加入TFA(1.00mL,13.0mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌过夜，浓缩，并用乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠溶液稀释。将有机层分离，用水然后用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到所需的产物，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z401[M+H]+；1.73min(保留时间)。E703-(((1-环丙基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈按照类似于E9中所述的方法，由3-(羟基甲基)苄腈和7-氯-1-环丙基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z309[M+H]+；1.52min(保留时间)E715-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄腈按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和5-(羟基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄腈开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z457[M+H]+；2.75min(保留时间)。E72(S)-3-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈按照类似于E9中所述的方法，由3-(羟基甲基)苄腈和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z297[M+H]+；1.09min(保留时间)。E73(S)-7-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z469[M+H]+；3.73min(保留时间)。E74(S)-2-氟-5-(((2-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈按照类似于E9中所述的方法，由2-氟-5-(羟基甲基)苄腈和(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z301[M+H]+；0.99min(保留时间)。E75(S)-5-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈按照类似于E9中所述的方法，由2-氟-5-(羟基甲基)苄腈和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z315[M+H]+；1.00min(保留时间)。E76(S)-7-((3,5-二氟-4-(3-氟苯氧基)苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z419[M+H]+；1.04min(保留时间)。E777-((2,4-二氟苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(2,4-二氟苯基)和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z322[M+H]+；2.32min(保留时间)。E78(S)-7-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z437[M+H]+；1.79min(保留时间)。E791,2,2-三甲基-7-(二氘代(2,4,5-三氟苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(2,4,5-三氟苯基)二氘代甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z342[M+H]+；2.14min(保留时间)。E807-(2,3-二氟苯乙氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由2-(2,3-二氟苯基)乙醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z336[M+H]+；0.89min(保留时间)。E81(S)-7-(二氘代(2,3-二氟苄基)氧基)-1-乙基-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(S)-7-氯-1-乙基-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)二氘代甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z324[M+H]+；2.21min(保留时间)。E827-((4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苄基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z417[M+H]+；1.76min(保留时间)。E831-环丙基-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3,4-二氟苯基)甲醇和7-氯-1-环丙基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z320[M+H]+；1.61min(保留时间)E843-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-5-氟苄腈按照类似于E9中所述的方法，由3-氟-5-(羟基甲基)苄腈和7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z316[M+H]+；1.28min(保留时间)。E85(S)-7-((3,5-二氟苄基)氧基)-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟苯基)甲醇和(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z294[M+H]+；0.79min(保留时间)。E86(S)-7-(二氘代(3,4,5-三氟苯基)甲氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由二氘代(3,4,5-三氟苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z328[M+H]+；1.08min(保留时间)。E877-(2-(5-氯噻吩-2-基)乙氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(90.0mg,0.421mmol)和2-(5-氯噻吩-2-基)乙醇(68.5mg,0.421mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)中的溶液中加入Cs2CO3(274mg,0.842mmol)。将该反应混合物在130℃搅拌5小时，用水淬灭。通过MDAP纯化，得到白色固体的标题产物。LCMS(ESI):m/z340[M+H]+；2.37min(保留时间)。E88(S)-2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈按照类似于E9中所述的方法，由2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z425[M+H]+；1.00min(保留时间)。E89(S)-2-氯-5-(4-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苯氧基)苄腈按照类似于E9中所述的方法，由2-氯-5-(2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)苄腈和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z441[M+H]+；1.03min(保留时间)。E907-((4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苄基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z417[M+H]+；0.94min(保留时间)。E917-((3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z469[M+H]+；1.01min(保留时间)。E927-((2,5-二氟苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(2,5-二氟苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z322[M+H]+；2.31min(保留时间)。E937-(二氘代(3,5-二氟苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3,5-二氟苯基)二氘代甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z324[M+H]+；2.22min(保留时间)。E94(S)-7-((3-氟-4-(4-氟苯氧基)苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-(4-氟苯氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z400[M+H]+；1.98min(保留时间)。E957-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，在-78℃，然后在室温，由(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z484[M+H]+；1.05min(保留时间)。E967-((3,5-二氟苄基)氧基)-1-异丙基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由7-氯-1-异丙基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3,5-二氟苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z350[M+H]+；2.53min(保留时间)。E977-(二氘代(3,5-二氟苄基)氧基)-1-异丙基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由7-氯-1-异丙基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3,5-二氟苯基)二氘代甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z352[M+H]+；2.53min(保留时间)E987-((3-氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苯基)和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z415[M+H]+；0.97min(保留时间)E997-((4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由-78℃至室温，由(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲醇、NaH和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z372[M+H]+；0.97min(保留时间)。E1007-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z470[M+H]+；1.02min(保留时间)。E1017-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z452[M+H]+；0.99min(保留时间)。E1027-(二氘代(2,3-二氟苄基)氧基)-1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)二氘代甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z338[M+H]+；2.33min(保留时间)。E1037-((2,3-二氟苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z322[M+H]+；2.19min(保留时间)。E1047-((2,3-二氟苄基)氧基)-1-三氘代甲基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-2,2-二甲基-1-(三氘代甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z325[M+H]+；2.18min(保留时间)。E1057-(二氘代(2,3-二氟苄基)氧基)-1-异丙基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-1-异丙基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)二氘代甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z352[M+H]+；2.50min(保留时间)。E106(R)-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3,4-二氟苯基)甲醇和(R)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z308[M+H]+；0.97min(保留时间)。E107(R)-7-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由(R)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z451[M+H]+；2.70min(保留时间)E108(S)-1,2-二甲基-7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3,4,5-三氟苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z326[M+H]+；0.81min(保留时间)。E109(S)-3-(((2-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈按照类似于E9中所述的方法，由3-(羟基甲基)苄腈和(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物.LC-MS(ESI):m/z283[M+H]+；0.92min(保留时间)。E1101,2,2-三甲基-7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3,4,5-三氟苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z340[M+H]+；2.64min(保留时间)。E111(S)-7-((2,3-二氟苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z308[M+H]+；2.44min(保留时间)。E1127-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z465[M+H]+；1.06min(保留时间)E1137-((4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z449[M+H]+；1.03min(保留时间)E1147-((3,5-二氟苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3,5-二氟苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z322[M+H]+；2.87min(保留时间)。E1151,2,2-三甲基-7-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,4,5-三氟苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z340[M+H]+；3.04min(保留时间)E1167-((3,5-二氟-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z419[M+H]+；1.76min(保留时间)。E1177-(3,4-二氟苯乙氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由2-(3,4-二氟苯基)乙醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z336[M+H]+；1.11min(保留时间)。E1185-(((1-环丙基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(3,4-二氟苯氧基)苄腈按照类似于E9中所述的方法，由2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈和7-氯-1-环丙基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z437[M+H]+；1.65min(保留时间)E1197-((3-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z468[M+H]+；3.02min(保留时间)。E1207-((3,4-二氟苄基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向7-氯-2,2-二甲基-1-(甲磺酰基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(200mg,0.720mmol)和(3,4-二氟苯基)甲醇(311mg,2.160mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3.5ml)中的溶液中加入K2CO3(299mg,2.160mmol)。将该反应混合物密封在微波瓶中，使用最初的标准温度至100℃的微波辐射1小时。通过MDAP纯化，得到标题产物的三氟乙酸盐(16mg)，为白色固体。LCMS(ESI):m/z308[M+H]+；2.71min(保留时间)。E1215-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈按照类似于E9中所述的方法，由2-氟-5-(羟基甲基)苄腈和7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z315[M+H]+；2.20min(保留时间)。E1227-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3,4-二氟苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z322[M+H]+；2.26min(保留时间)。E123(R)-5-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈按照类似于E1中所述的方法，由(R)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和5-(羟基甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z458[M+H]+；2.42min(保留时间)。E1243-(((1,2,2-三甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)苄腈按照类似于E9中所述的方法，由3-(羟基甲基)苄腈和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z311[M+H]+；1.92min(保留时间)。E1257-((3-氯-5-氟苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3-氯-5-氟苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z338[M+H]+；2.39min(保留时间)。E126(S)-7-((4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z437[M+H]+；1.06min(保留时间)。E1277-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z469[M+H]+；1.01min(保留时间)。E1287-((4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E39中所述的方法，由7-((4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z435[M+H]+；0.97min(保留时间)。E1297-((3,5-二氟苄基)氧基)-1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3,5-二氟苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z336[M+H]+；3.65min(保留时间)。E130(S)-7-((3-氟-4-(4-氟苯氧基)苄基)氧基)-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-(4-氟苯氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z386[M+H]+；1.90min(保留时间)。E131(S)-7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z455[M+H]+；1.85min(保留时间)。提供了另一种合成方法：在0℃，N2下，向(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(660mg,2.163mmol)在THF(80mL)中的溶液中加入NaH(259mg,6.49mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，并然后一次性加入(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(400mg,1.4mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，通过加入水(2mL)来淬灭，并浓缩。将残余物用DCM(50mL)稀释，用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到(S)-7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)2-甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(1.4g,70.1％产率)，为黄色固体。然后，将600mg(1.082mmol)的黄色固体溶于DCM(50mL)中，加入TFA(0.541mL,7.02mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。通过FC(DCM/MeOH50:1)纯化，得到淡黄色固体的粗产物，将其进一步通过制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(200mg,40.6％产率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z455[M+H]+；1.55min(保留时间)。E1327-(3,5-二氟苯乙氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E9中所述的方法，由2-(3,5-二氟苯基)乙醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z336[M+H]+；0.67min(保留时间)。E1337-((4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E69中所述的方法，由7-((4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z435[M+H]+；1.86min(保留时间)。E1347-((3,5-二氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E69中所述的方法，由7-((3,5-二氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。LC-MS(ESI):m/z419[M+H]+；1.78min(保留时间)。E1357-((2,4-二氟苄基)氧基)-1-异丙基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-1-异丙基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,4-二氟苯基)甲醇开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z350[M+H]+；2.48min(保留时间)。E1367-((2,3-二氟苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-3,3-二氘代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-3,3-二氘代-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮、(2,3-二氟苯基)甲醇和氢化钠开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z324[M+H]+；2.09min(保留时间)E1377-((3,5-二氟苄基)氧基)-1,2,2-三甲基-3,3-二氘代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照类似于E1中所述的方法，由7-氯-3,3-二氘代-1,2,2-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮、(2,3-二氟苯基)甲醇和氢化钠开始制备标题化合物。LCMS(ESI):m/z324[M+H]+；2.13min(保留时间)E138(R)-7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮在0℃，将(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(32.0g,105mmol)在四氢呋喃(THF)(200mL)中的溶液加入到NaH(7.64g,175mmol)在四氢呋喃(THF)(500mL)中的悬浮液中。将该反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入(R)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(20g,70.0mmol)在四氢呋喃(THF)(200mL)中的溶液，在0℃搅拌3小时。将该反应用冰水(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(250mL)萃取，用盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物(20g)，将其与乙醚一起搅拌，将固体过滤，得到17g的产物。将该产物用乙酸乙酯洗涤，随后在加热条件下将其溶于甲醇(25V)中，冷却至室温保持2小时。然后将结晶的固体过滤，得到8.5g的粗产物，其具有98.5％LCMS纯度。然后，将该化合物溶于10％甲醇的DCM溶液中，并减压浓缩，得到(R)-7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-2-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(5.5g)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.69-8.68(1H,d,J＝5.6Hz),8.21(1H,s),7.66-7.65(1H,d,J＝2.4Hz),7.41-7.43(2H,m),7.32-7.30(1H,m),5.32(2H,s),5.08(1H,s),4.16-4.03(2H,m),3.50-3.45(1H,m),1.24-1.22(3H,d,J＝6.0Hz).LC-MS(ESI):m/z455[M+H]+；3.75min(保留时间)。D.生物测定和数据本发明化合物是Lp-PLA2抑制剂，可用于治疗和预防由Lp-PLA2介导的疾病。本发明化合物的生物活性可通过以下进行测定：使用用于测定作为Lp-PLA2抑制剂的化合物活性的任何适当测定方法以及组织和体内模型。各化合物的生物活性数据以至少一个实验或多个实验的平均值报告。应理解本发明描述的数据可根据实施实验的人所使用的具体条件和方法而进行合理的变化。脂蛋白-相关的磷脂酶A2(Lp-PLA2)的生化测定(1)重组人Lp-PLA2测定(rhLp-PLA2)(1a)PED6测定N-((6-(2,4-二硝基苯基)氨基)-己酰基)-2-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-s-引达省(s-indacene，二环戊二烯并苯)-3-戊酰基)-1-十六酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺三乙铵盐(PED6)是市售可得的荧光标记的磷脂，其可从Invitogene和MolecularProbes购得。sn3位上具有淬灭对-硝基苯基(PNP)基团，且sn2位上具有Bodipy荧光素(FL)基团。一旦被Lp-PLA2切割，则所述BodipyFL基团被释放，然后可导致荧光增加。因此Lp-PLA2抑制剂阻止这种切割且不会观察到荧光增加。PED6测定作为未淬灭的10微升测定进行。通过将所述化合物的1:3(体积)系列稀释液加入384孔微量板上的DMSO中来制备含待测化合物的源板。然后使用ECHO液体分配器将化合物源板上的0.01微升的所述化合物转移到384孔Greiner784076(黑色)板中。将5微升的重组人Lp-PLA2酶(4nM(或110pM)RhLp-PLA2在由50mMHEPES，pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPS组成的测定缓冲液中)添加到板的各孔中。板以500Rpm离心10秒。30分钟的预温育后，将5微升的底物(4μM(或5μM)PED6[来自5mMDMSO母液]在由50mMHEPES，pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPS组成的测定缓冲液中)添加到384孔Greiner784076(黑色)板中。板以500Rpm离心10秒。覆盖板以避光并在室温温育20分钟。使用ViewLux微量板成像仪或Envision荧光分光光度仪以ex：480/em：540读板来获得荧光强度。使用Excel中的XL拟合模块进行pIC50数据、曲线和QC分析。(1b)hrThioPAF测定1-O-十六烷基-2-脱氧-2-硫代-S-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酰胆碱(2-thio-PAF)是PAF-水解酶(PAF-AH)的底物，其可从CaymanChemical购得。一旦用PAF-AH切割，则在sn-2位上的游离巯基被释放出来，并然后可与7-二乙基氨基-3-(4'-马来酰亚胺基苯基)-4-甲基香豆素(CPM)(巯基反应性香豆素)反应。该反应(Michael加成)导致荧光增加。因此Lp-PLA2抑制剂阻止这种切割且不会观察到荧光增加。Thio-PAF测定作为未淬灭的20μL测定进行。通过将所述化合物的1:3(体积)系列稀释液加入384孔微量板上的DMSO中来制备含待测化合物的源板。然后，使用STAR+(Hamilton)液体分配器将化合物源板上的5μL的所述化合物转移到384孔Greiner784076(黑色)板中。将10μL的重组人Lp-PLA2酶(20pMRhLp-PLA2在由50mMHEPES，pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPS组成的测定缓冲液中)添加到板的各孔中。将5μL的底物加入到384孔Greiner784076黑色板中，所述底物含有测定缓冲液(50mMHEPES,pH7.4,150mMNaCl,1mMCHAPS)中的40μM2-thio-PAF[来自乙醇母液]、40μMCPM[来自DMSO母液]和400μMNEM(N-乙基马来酰亚胺)[每天在DMSO中新制备]。将该板涡旋处理10秒。覆盖板以避光并在25℃温育20分钟。使用Envision板读板仪(PerkinElmer)在ex：380/em：485下读板。将原始数据传送到Excel软件中，并使用Excel中的XL拟合模块进行pIC50数据、曲线和QC分析。在PED6测定中测试实施例1-137的化合物，并在hrThioPAF测定中测试实施例138的化合物。发现所有的实施例化合物证实对Lp-PLA2具有抑制活性。所有实施例化合物的pIC50值以至少一个实验或多个实验的平均值报告。在重组人Lp-PLA2测定中的所有实施例化合物的pIC50值至少为6.0。在重组人Lp-PLA2测定中实施例1-3、6-13、15-19、21-31、36-46、48-51、53-69、71、73-78、82、86、88-98、100-108、110、112-114、116、118、119、121-131、133、134、136、137和138的化合物的pIC50值至少为8.0。在重组人Lp-PLA2测定中实施例1、3、6、10-13、16、18、19、23、25、26、29-31、37-39、41-45、50、51、54-65、68、69、71、73、76、78、82、88、89-91、95-98、100、101、105、107、112-114、116、119、122-124、126-128、131、133、134和138的化合物的pIC50值至少为9.0。例如，重组人Lp-PLA2测定中下列实施例化合物的pIC50值为：(2)PLA2VIIB测定PLA2VIIB(又称为新型丝氨酸依赖性脂肪酶，NSDL)是与人Lp-PLA2具有40％氨基酸同一性的丝氨酸水解酶。序列比较显示PLAVIIB活性位点的催化三元组位置与Lp-PLA2的类似。和Lp-PLA2类似，它能够水解氧化修饰的磷脂且可使用已知的Lp-PLA2底物进行测定。一旦被磷脂酶切割，PLA2VIIB释放荧光Bodipy基团。该测定中重组人PLA2VIIB用作磷脂酶源，且筛选化合物以测试其在该测定中的抑制水平。该测定用于确定测试化合物在PLA2VIIB和Lp-PLA2之间的选择程度。PLA2VIIB测定作为未淬灭的10微升测定来应用。通过将这些化合物的1:3(体积)系列稀释液加入384孔微量板上的纯DMSO中来制备所述源板。通过ECHO液体分配器将化合物源板上的0.01微升化合物转移到384孔Greiner784076(黑色)板中。将5微升的新型丝氨酸依赖性脂肪酶(NSDL)(5nMNSDL在由50mMHEPES，pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPS组成的测定缓冲液中)添加到各孔中。或者，在一些情况下，该步骤通过将10μL重组人PLA2VIIB(200pMRhPLA2VIIB在由50mMHEPES，pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPS组成的测定缓冲液中)加入到每个孔中来进行。板以500Rpm离心10秒。30分钟的预温育后，将5微升的底物(5μMPED6[来自5mMDMSO母液]在由50mMHEPES，pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPS组成的测定缓冲液中)添加到384孔Greiner784076(黑色)低容积板中。加入PED6后立即使用ViewLux微量板读板仪或荧光分光光度仪以ex：480/em：540开始动态读板。使用Excel中的XL拟合模块进行IC50数据(其可转化为pIC50数据)、曲线和QC分析。对本发明的所有实施例化合物进行上述PLA2VIIB测定。除了实施例5、35、99、111和120，所有测定的化合物在重组人Lp-PLA2和PLA2VIIB间均具有至少100倍的选择性。(3)脂蛋白-相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)人血浆测定(3a)Thio-PAF测定人血浆测定利用PAF(磷脂酰胆碱)的硫酯类似物，其中水解导致形成包含游离巯基的磷脂。通过与CPM(7-二乙基氨基-3-(4'-马来酰亚胺基苯基)-4-甲基香豆素)反应来连续测定硫醇的量，该CPM为一种在巯基的Michael加成后荧光增加的马来酰亚胺。该测定可以检测在人血浆的Lp-PLA2的活性，如通过Lp-PLA2抑制剂的特异性抑制所确定。Thio-PAF测定作为淬灭的15微升测定进行。通过将所述各个化合物的1:3(体积)系列稀释液加入384孔微量板上的纯DMSO中来制备化合物源板。通过ECHO液体分配器将化合物源板上的0.01微升化合物转移入384孔Greiner784076(黑色)低容积板中。添加预先等分和冷冻的8微升混合人血浆。板以500Rpm离心10秒。30分钟的预温育后，通过BRAVO液体操作站将2微升的底物溶液添加到384孔Greiner784076(黑色)低容积板中，所述底物溶液含有由50mMHEPES，pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPS组成的测定缓冲液中的2.5mM2-thio-PAF[来自乙醇母液]、32μMCPM[来自DMSO母液]和3.2mMNEM(N-乙基马来酰亚胺)[每天在DMSO中新制备]。2分钟后，用5微升的5％三氟乙酸(TFA)水溶液淬灭反应。覆盖板以避光并在室温温育40分钟。使用Envision微量板读板仪以ex：380/em：485读板。使用Excel中的XL拟合模块进行pIC50数据、曲线和QC分析。(3b)另外的Thio-PAF测定人血浆测定利用与(1b)“hrThioPAF”测定中所述相同的PAF的硫酯类似物。该测定可以检测在人血浆的Lp-PLA2的活性，如通过Lp-PLA2抑制剂的特异性抑制所确定。Thio-PAF测定作为淬灭的20微升测定进行。通过将所述各个化合物的1:3(体积)系列稀释液加入96孔微量板上的纯DMSO中来制备化合物源板。通过STAR+(Hamilton)液体分配器将化合物源板上的5μL化合物转移入96孔Corning3686(黑色)低容积板中。添加预先等分和冷冻的10μL混合人血浆。板以1000Rpm离心30秒。在室温预温育15分钟后，将5μL的底物溶液添加到96孔Corning3686(黑色)低容积板中，所述底物溶液含有在测定缓冲液(50mMHEPES，pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPS)中的2mM2-thio-PAF[来自乙醇母液]、52μMCPM[来自DMSO母液]和2.5mMNEM(N-乙基马来酰亚胺)[每天在DMSO中新制备]。3分钟后，用10μL的5％三氟乙酸(TFA)水溶液淬灭反应。将该板以1000Rpm离心30秒，覆盖板以避光并在室温温育10分钟。使用Envision板读板仪(PerkinElmer)在ex：380/em：485下读板。将原始数据传送到Excel软件中，并使用Excel中的XL拟合模块进行pIC50数据、曲线和QC分析。实施例1-137的化合物在(3a)中所述的Thio-PAF测定中检测，且实施例138的化合物在(3b)中所述的另外的Thio-PAF测定中检测。所有实施例化合物的pIC50值以至少一个实验或多个实验的平均值报告。在Lp-PLA2人血浆测定中，除了实施例111和120，所有化合物的所述pIC50值至少为5.0。在Lp-PLA2人血浆测定中，实施例1-3、7、8、10-13、15、16、18、19、23、25、26、29-31、33、37-46、48-56、58-61、63-69、71-75、77、78、82、85、88-91、93、95-98、100-110、112-117、119、121-124、127-129、131、133、134、136、137和138化合物的所述pIC50值至少为7.0。D.使用方法本发明化合物是Lp-PLA2抑制剂。因此，这些化合物可用于治疗，例如治疗或预防与Lp-PLA2的活性有关的疾病，其包括使用治疗有效量的Lp-PLA2抑制剂治疗需要该治疗的受试者。因此，本发明的一方面涉及治疗或预防与Lp-PLA2活性有关的疾病的方法。本领域技术人员可以理解，特定的疾病或其治疗可以涉及与Lp-PLA2活性有关的一种或多种基础机制，包括一种或多种本文中描述的机制。在一些实施方案中，本发明的Lp-PLA2抑制剂可以用于治疗或预防以下公开专利申请中公开的任意疾病：WO96/13484、WO96/19451、WO97/02242、WO97/12963、WO97/21675、WO97/21676、WO97/41098、WO97/41099、WO99/24420、WO00/10980、WO00/66566、WO00/66567、WO00/68208、WO01/60805、WO02/30904、WO02/30911、WO03/015786、WO03/016287、WO03/041712、WO03/042179、WO03/042206、WO03/042218、WO03/086400、WO03/87088、WO08/048867、US2008/0103156、US2008/0090851、US2008/0090852、WO08/048866、WO05/003118CA2530816A1)、WO06/063811、WO06/063813、WO2008/141176、JP200188847、US2008/0279846A1、US2010/0239565A1和US2008/0280829A1。在一些实施方案中，本发明化合物可用于治疗或预防涉及内皮机能障碍的任意疾病，例如，动脉粥样硬化(例如，外周血管动脉粥样硬化和脑血管动脉粥样硬化)、糖尿病、高血压、心绞痛、局部缺血和再灌注后的病症。在一些实施方案中，本发明化合物可用于治疗或预防涉及与酶活性相关联的脂质氧化的任意疾病，例如，除了例如动脉粥样硬化和糖尿病等病症外的其他病症，例如类风湿性关节炎、中风、脑的炎性病症(例如阿尔茨海默病)、各种神经精神病症(如精神分裂症)、心肌梗死、局部缺血、再灌注损伤、败血症以及急性和慢性炎症。在一些实施方案中，本发明化合物可用于降低患有冠心病的患者中心血管事件(例如心脏病发作、心肌梗塞或中风)的风险。在一些实施方案中，本发明化合物可用于治疗或预防涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的疾病，因为所有这些细胞种类表达Lp-PLA2，包括涉及活化的巨噬细胞(如M1、枝状和/或其它产生氧化应激的巨噬细胞)的疾病。示例性的病症包括但不限于牛皮癣、类风湿性关节炎、伤口愈合、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝硬化、特应性皮炎、肺气肿、慢性胰腺炎、慢性胃炎、主动脉瘤、动脉粥样硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病和自身免疫疾病如狼疮。在其它实施方案中，本发明化合物可以用于急性冠状动脉事件(例如由动脉粥样硬化引起的)的初级或次级预防；预防再狭窄的联合治疗；或延迟糖尿病或高血压性肾功能不全的发展。预防包括治疗具有这类病症风险的受试者。在一些实施方案中，本发明提供在需要此治疗的受试者中治疗或预防与异常血脑屏障(BBB)功能、炎症和/或小神经胶质活化有关的神经系统病症的方法。在一些实施方案中，本发明提供在需要此治疗的受试者中治疗或预防与异常血脑屏障(BBB)功能、炎症和/或小神经胶质活化有关的神经系统病症的方法。所述方法包括将治疗有效量的本发明化合物给药至受试者。在另一个实施方案中，所述异常BBB是渗透性BBB。在另一个实施方案中，所述疾病是神经退行性疾病。这类神经退行性疾病例如是但不限于，血管性痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病。在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防受试者的与血脑屏障(BBB)泄漏有关的疾病的方法。在一些实施方案中，本发明提供了治疗受试者的与血脑屏障(BBB)泄漏有关的疾病的方法。示例性的疾病包括但不限于，脑出血、脑淀粉样血管病。在一个实施方案中，所述神经退行性疾病是阿尔茨海默病。在具体实施方案中，所述神经退行性疾病是血管性痴呆。在一个实施方案中，所述神经退行性疾病是多发性硬化症(MS)。在一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗或预防受试者的神经退行性疾病。所述方法包括将本发明化合物(例如为包含本发明化合物的药物组合物的形式)给药于需要此治疗的受试者。在一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗受试者的神经退行性疾病。示例性的神经退行性疾病包括但不限于，阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病和亨廷顿舞蹈病。在一具体实施方案中，本发明所述神经退行性疾病与异常的血脑屏障有关。在一个实施方案中，给药抑制Lp-PLA2活性的药剂的受试者是人。在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防患有血管性痴呆或具有患血管性痴呆风险的受试者的方法。所述方法包括将本发明化合物(例如包含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物)给药至受试者。在一个实施方案中，本发明提供治疗患有血管性痴呆或具有患血管性痴呆风险的受试者的方法。在一具体实施方案中，所述血管性痴呆与阿尔茨海默病有关。在具体实施方案中，本发明提供降低受试者脑中β淀粉样蛋白(称为“Aβ”)积聚的方法。所述方法包括将含有治疗有效量的本发明化合物的药物组合物给药至需要此治疗的受试者。在另一个实施方案中，所述β淀粉样蛋白是Aβ-42。在具体实施方案中，当给药受试者治疗有效量的本发明化合物时，所述方法还可以包括将可用于治疗正接受治疗的受试者的神经变性疾病或可能是合并症的另一种治疗剂给药于受试者。在一个实施方案中，本发明提供了减缓或延迟患有轻度阿尔茨海默病的患者中认知功能下降的进展的方法。在具体实施方案中，文中所述的本发明化合物可用作药物的辅助剂，其用于提供对患有阿尔茨海默病的患者的症状治疗。例如，当所述神经变性疾病为阿尔茨海默病或类似于阿尔茨海默病时，受试者可用靶向阿尔茨海默病的其他药剂治疗，所述药剂例如或多奈哌齐、或他克林、或利凡斯的明、或加兰他敏、抗淀粉样蛋白疫苗、Aβ降低疗法、思维练习或刺激。在具体实施方案中，本发明提供了减缓或延迟患有轻度或中度阿尔茨海默病和/或脑血管疾病(CVD)的患者中认知功能下降的进展的方法，所述方法包括向已经给予用于提供对阿尔茨海默病的症状治疗的药物(例如或美金胺)6个月或更长时间的患者给药治疗有效量的本发明化合物。在具体实施方案中，本发明涉及通过将治疗有效量的本发明化合物给药于需要此治疗的受试者以治疗或预防代谢性骨病的方法。在一些实施方案中，本发明涉及通过将治疗有效量的本发明化合物给药至需要此治疗的受试者以治疗代谢性骨病的方法。示例性的代谢性骨病包括与骨质和骨密度损失有关的疾病，包括但不限于骨质疏松症和骨质减少相关疾病。示例性的骨质疏松症和骨质减少相关疾病包括但不限于，骨髓异常、血脂异常、佩吉特氏病、II型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、甲状旁腺功能亢进和相关疾病。在另一个实施方案中，需要此治疗的受试者是人。认为预防本文描述的骨质疏松症和/或骨质减少疾病的方法可能受到抑制Lp-PLA2的表达和/或抑制Lp-PLA2的蛋白活性的影响。因此，本发明的一些实施方案提供通过阻断酶活性来抑制Lp-PLA2的方法。在另一个实施方案中，提供了通过降低和/或下调Lp-PLA2RNA的表达从而抑制Lp-PLA2的方法。在另一个实施方案中，预防和/或降低骨质损失和/或骨密度损失导致预防或减少与代谢性骨病例如骨质疏松症和/或骨质减少疾病有关的症状。在具体实施方案中，所述方法还包括将用于治疗代谢性骨病的其他治疗剂给药于需要治疗的受试者。例如，当所述代谢性骨病是骨质疏松症时，可以使用其他治疗剂，例如双膦酸盐类(bisphosphates)(例如，阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、降血钙素、雷洛昔芬)、选择性雌激素调节剂(SERM)、雌激素疗法、激素替代疗法(ET/HRT)和特立帕肽。本发明的一方面提供通过给药治疗有效量的本发明化合物来治疗和/或预防眼病的方法。在一些实施方案中，本发明提供了通过给药治疗有效量的本发明化合物来治疗眼病的方法。本发明中适用的眼病可能与血视网膜内屏障(iBRB)的破坏有关。示例性的眼病涉及糖尿病性眼病，其包括黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、后葡萄膜炎、视网膜静脉闭塞等。此外，在一个实施方案中，本发明涉及通过给药本发明化合物以抑制Lp-PLA2来治疗眼病的方法。示例性的眼病包括但不限于，视网膜中央静脉阻塞、视网膜分枝静脉阻塞、伊-加综合征(白内障后和手术后)、色素性视网膜炎、平坦部炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变(birdshotretinochoroidopathy)、视网膜外层膜(epiretinalmembrane)、脉络膜肿瘤、囊性黄斑水肿、旁中心凹毛细血管扩张(parafovealtelengiectasis)、牵引性黄斑病、玻璃体黄斑牵引综合征、视网膜剥离、视神经视网膜炎、特发性黄斑水肿等。使用Lp-PLA2抑制剂治疗眼病的更详细内容提供在WO2012/080497中，将其引入本文作为参考。此外，本发明的一些实施方案提供用于治疗或预防受试者的糖尿病性黄斑水肿的方法。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的糖尿病性黄斑水肿的方法。所述方法包括将治疗有效量的本发明化合物给药于需要治疗的受试者。在具体实施方案中，本发明提供用于治疗或预防患有黄斑水肿或具有患黄斑水肿风险的受试者的方法。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗患有黄斑水肿或具有患黄斑水肿风险的受试者的方法。所述方法包括将治疗有效量的本发明化合物给药于受试者。在另一个实施方案中，所述黄斑水肿与糖尿病性眼病有关，例如糖尿病黄斑水肿或糖尿病性视网膜病。在另一个实施方案中，所述黄斑水肿与后葡萄膜炎有关。在具体实施方案中，本发明提供治疗或预防青光眼或黄斑变性的方法。在一些实施方案中，本发明提供了治疗青光眼或黄斑变性的方法。所述方法包括将治疗有效量的本发明化合物给药于受试者。在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防在需要此治疗的受试者中的与血视网膜内屏障破坏有关的疾病的方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗在需要此治疗的受试者中的与血视网膜内屏障破坏有关的疾病的方法。所述方法包括将治疗有效量的本发明化合物给药于受试者。在一个实施方案中，全身性炎性疾病例如幼年型类风湿关节炎、炎性肠病、川崎病、多发性硬化、结节病、多动脉炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、系统性红斑狼疮、伏-小柳-原田综合征、莱姆病、贝赫切特病、强直性脊柱炎、慢性肉芽肿性疾病、起止点炎(enthesitis)可能是影响视网膜的后葡萄膜炎的根本原因，且其可导致黄斑水肿。本发明涉及通过给药治疗有效量的本发明化合物治疗或预防后葡萄膜炎或这些全身炎性疾病中的任一种的方法。在一个实施方案中，本发明提供了通过给药治疗有效量的本发明化合物治疗后葡萄膜炎或这些全身炎性疾病中的任一种的方法。认为，Lp-PLA2抑制剂对于与M1/M2巨噬细胞极化相关的疾病可具有有益效果。该确信是基于以下研究。由GSK进行的一项研究调查了M1/M2巨噬细胞极化与不同疾病之间的相关性。在MartinezFO等描述的区分M1和M2表型的94种人标志物用于GSK订购的GeneLogic数据库(参见MartinezFO等，(2006)JImmunol177，7303-7311)。LambJ等描述的连接制图方法(ConnectivityMapmethodology)用于确定各疾病状态中具有与M1-偏爱或M2-偏爱巨噬细胞群一致的表达特征的样品分数(参见LambJ等，(2006)Science313，1929-1935)(PMID17008526))。该研究表明，肝硬化、皮肤牛皮癣、特应性皮炎、肺气肿、慢性胰腺炎、慢性胃炎和主动脉瘤具有M1/M2不平衡。进行了进一步的研究以研究Lp-PLA2抑制剂对于调节M1/M2不平衡的影响。在该研究中，通过用髓磷脂碱性蛋白(MBP)抗原进行免疫诱导大鼠发生试验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)并用已知Lp-PLA2抑制剂5-((9-甲氧基-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-2-基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄腈进行治疗(参见PCT申请PCT/CN2011/001597)。在这个预防性治疗模型中，在第0天(免疫当日)给药该化合物并持续给药直到第22天。该研究持续25天。接着，监测大鼠的EAE症状。将大鼠用MBP免疫使发展成EAE并每日监测症状。在整个该EAE过程中的不同时间点测定血浆Lp-PLA2活性、OxLDL和LysoPC浓度。该结果显示，在该模型中，由于临床EAE疾病的进展，血浆Lp-PLA2活性、OxLDL和LysoPC浓度升高，其表明它们在该病理学发展中起着重要的作用。Lp-PLA2抑制剂治疗导致与在大鼠EAE血浆中降低的Lp-PLA2活性和LysoPC水平相关的临床疾病的降低。因此，抑制Lp-PLA2活性在改善大鼠EAE模型的疾病中是有益的。对照和化合物处理的EAE大鼠中的促炎性(M1)和抗炎性(M2)标志物进行活体外分析。在MBP免疫后第13天收获脾巨噬细胞并通过实时PCR测定各种标志物的表达。收获CNS浸润细胞并通过实时PCR分析巨噬细胞的M1和M2标志物的表达。用化合物处理导致M1标志物的减少和M2标志物的增加，这可能表明抗炎和组织修复的可能性。因此，在具体实施方案中，本发明提供治疗或预防与巨噬细胞极化，例如M1/M2巨噬细胞极化相关的疾病的方法。在一些实施方案中，本发明提供了治疗与巨噬细胞极化，例如M1/M2巨噬细胞极化相关的疾病的方法。与巨噬细胞极化相关的示例性疾病包括，但不限于，肝硬化、皮肤牛皮癣、特应性皮炎、肺气肿、慢性胰腺炎、慢性胃炎、主动脉瘤、动脉粥样硬化、多发性硬化、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和其它与巨噬细胞极化相关的自身免疫疾病。与Lp-PLA2活性相关的疾病的治疗和/或预防可在单一疗法或在双重或多重组合治疗中使用本发明化合物来获得。例如本发明化合物可用于与抗高血脂剂、抗动脉粥样硬化剂、抗糖尿病剂、抗心绞痛剂、抗炎剂或抗高血压剂或用于降低脂蛋白(a)(Lp(a))的药剂结合来治疗或预防本发明描述的疾病。上述药剂的例子包括但不限于，胆固醇合成抑制剂，例如他汀类；抗氧化剂，例如丙丁酚；胰岛素致敏剂；钙通道拮抗剂和抗炎药，例如非甾体抗炎药(NSAID)。用于降低Lp(a)的药剂包括WO97/02037、WO98/28310、WO98/28311和WO98/28312中所述的氨基磷酸酯。在一个实施方案中，本发明化合物可与一个或多个他汀一起使用。他汀类是众所周知的胆固醇降低剂，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和瑞舒伐他汀。在一些实施方案中，本发明化合物可与抗糖尿病药或胰岛素致敏剂一起使用。在一个实施方案中，本发明化合物可与PPARγ激活剂，例如GI262570(GlaxoSmithKline)和格列酮类(glitazone)化合物例如罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮一起使用。该药剂可以例如本领域已知的治疗有效量或以比本领域已知的可提供有效治疗的给药量更小或更多的量给药。组合治疗包括以分开的剂型或在单一剂型中一起给药治疗药剂。组合治疗可包括同时给药或分开给药治疗药剂，其可为基本上同时或基本上分开给药。典型地，组合治疗包括给予每个药剂使得每个药剂的治疗有效量在至少一段重叠的时间内存在于受试者的体内。本发明的一方面提供本发明化合物在制备用于实施本发明所述方法的药物中的用途。本发明的另一方面提供用于实施本文所述的治疗或预防方法的本发明化合物。本发明的另一方面提供了用于治疗的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐。E.组合物在给药受试者前，可将本发明化合物配制成药物组合物。因此，本发明的一个方面涉及含有本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。根据本发明的另一方面，提供用于制备药物组合物的方法，包括将式(I)化合物或其盐、其溶剂合物等与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。药物组合物可以单位剂型存在，其中每一单位剂量包含预定量的活性成分。取决于所治疗的病症、给药途径以及受试者的年龄、体重和病症，这样一个单位可以包含例如，0.1毫克、0.5毫克、或1毫克至50毫克、100毫克、200毫克、250毫克、500毫克、750毫克或1克的本发明化合物，或者药物组合物可以多个单位剂型存在，其中每一单位剂量包含预定量的活性成分。在其它实施方式中，所述单位剂量组合物是包含本文所述的日剂量或亚剂量或者其适当部分的活性成分的那些单位剂量组合物。此外，这类药物组合物可通过本领域技术人员熟知的任何方法制备。本发明化合物的治疗有效量将取决于许多因素，例如包括预期接受者的年龄和体重、需要治疗的精确病症及其严重性、制剂性质和给药途径，且将最终取决于处方医生的判断。然而，用于治疗文中所述疾病的本发明化合物的治疗有效量将通常在0.1到100毫克/kg接受者体重/天的范围，更通常在1到10毫克/kg体重/天的范围。因此，例如，对于70kg的成年哺乳动物，每天的实际量通常为70到700毫克，且该量可以单剂量/天或多个亚剂量/天，如二、三、四、五或六剂量/天给予。或给药可以间断地进行，例如每隔一天一次、一周一次或一月一次。预期类似剂量可适用于治疗上述其他病症。本发明药物组合物可以包含一种或多个本发明化合物。在一些实施方式中，所述药物组合物可以包含一种以上的本发明化合物。例如，在一些实施方式中，所述药物组合物可以包含两种或两种以上的本发明化合物。此外，所述药物组合物还可以任选包含一种或多种另外的药物活性化合物。如本发明所使用的“药学上可接受的赋形剂”是指参与赋予所述药物组合物形态或一致性的药学上可接受的原料、组分或载体。当混合时，各赋形剂可与所述药物组合物的其他成分相容，从而避免在给药至受试者时基本上降低本发明化合物效力的相互作用以及避免将导致药学上不可接受的药物成分的相互作用。可将本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂配制成适于通过所需给药途径给药至受试者的剂型。例如，剂型包括适于以下给药途径的那些：(1)口服给药(包括含服或舌下)，例如片剂、胶囊、囊片、药丸、锭剂、粉末、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、小袋和扁囊剂；(2)肠胃外给药(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)，例如无菌溶液、悬浮液和用于重构的粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)经鼻吸入，例如干粉、气雾剂、悬浮液和溶液；和(6)局部给药(包括含服、舌下或透皮)，例如霜剂、膏剂、洗液、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫和凝胶。这类组合物可通过制药领域任何已知方法制备，例如通过使式(I)化合物与载体或赋形剂结合。适于口服给药的药物组合物可作为离散单元存在，例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；水或非水液体中的溶液或悬浮液；可食用泡沫(foams或whips)；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。合适的药学上可接受的赋形剂可根据所选的具体剂型变化。此外，可根据它们在组合物中所起的特定功能来选择适当的药学上可接受的赋形剂。例如，可因为一些药学上可接受的赋形剂具有促进产生均一剂型的能力而选择它们。可因为一些药学上可接受的赋形剂具有促进产生稳定剂型的能力而选择它们。可因为一些药学上可接受的赋形剂在给药受试者时促进本发明一种或多种化合物从一个器官或机体的一部分递送或转运到另一个器官或机体的一部分的能力而选择它们。可因为一些药学上可接受的赋形剂增加患者顺应性的能力而选择它们。合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、成粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、抗结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员应理解一些药物上可接受赋形剂可以提供一种以上的功能，并且取决于该赋形剂存在于制剂中的多少以及还有什么其他成分存在于该制剂中而可提供其他的功能。技术熟练人员拥有本领域知识和技术，从而能够选择适当量的适当的药物上可接受赋形剂用于本发明。此外，技术熟练人员可获得描述药学上可接受的赋形剂并可用于选择适当的药学上可接受的赋形剂的许多资源。例子包括Remington药物科学(Remington'sPharmaceuticalSciences，Mack出版公司)、药物添加剂手册(TheHandbookofPharmaceuticalAdditives，Gower出版有限公司)和药物赋形剂手册(HandbookofPharmaceuticalExcipients，美国药物协会和药物出版社)。使用本领域技术人员已知的技术和方法制备本发明药物组合物。常用于本领域的一些方法描述在Remington药物科学(Remington'sPharmaceuticalSciences，Mack出版社)中。一个方面，本发明涉及包含治疗有效量的本发明化合物和稀释剂或填充剂的固体口服剂型，例如片剂或胶囊。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型还可包括粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、黄芪胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型还可以包括含崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲纤维素(croscarmelose)、藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型还可以包含润滑剂。适当的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。在具体实施方式中，本发明涉及含0.01至1000mg一种或多种文中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及0.01至5g的一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在另一个实施方式中，本发明涉及用于治疗神经退行性疾病的药物组合物，该药物组合物包含本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐。