二氢咪唑并噻唑衍生物的制作方法

专利名称：二氢咪唑并噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及表现出5-HT1A激动作用以及去甲肾上腺素再摄取抑制作用和任选地5-HT再摄取抑制作用的二氢咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物，其可例如作为摄食和/或过饱调节剂用于治疗肥胖。

背景技术：
肥胖以脂肪组织的质量相对于身体大小过量为特征。临床上，体脂质量通过身体质量指数(BMI，重量(kg)/身高(m)2)或腰围来评估。当BMI大于30时个体被认为是肥胖的，并且具有确定的源自超重的医学后果。体重增加尤其是由腹部体脂导致的体重增加与患糖尿病、高血压、心脏病、以及多种其他健康并发症例如关节炎、中风、胆囊疾病、肌肉和呼吸问题、背痛以及甚至某些肿瘤的风险增加有关，这在一段时期以来已成为公认的医学观点。
治疗肥胖的药理学方法主要涉及通过改变能量摄取和消耗之间的平衡来减少脂肪质量。大量研究已经明确确定了肥胖与涉及调节能量动态平衡的脑回路之间具有联系。直接和间接证据表明5-羟色胺通道、多巴胺能通道、肾上腺素能通道、胆碱能通道、内大麻素(endocannabinoid)通道、阿片通道和组胺通道以及众多神经肽通道(如神经肽Y和黑皮质素(nelanocortins))与能量摄取和消耗的中枢控制有关。下丘脑中枢还可以感知与维持体重以及肥胖度有关的外围激素如胰岛素和瘦素(leptin)，以及源自脂肪组织的肽。
针对与胰岛素依赖性I型糖尿病以及非胰岛素依赖性II型糖尿病有关的病理生理学的药物存在许多潜在的副作用并且在大多数患者中并不能充分解决脂血异常以及高血糖症的问题。利用饮食、锻炼、降血糖药物以及胰岛素的治疗方法通常集中于个体患者的需要，但一直需要新型的抗糖尿病药物、尤其是那些能够较好地耐受且具有更少副作用的新型抗糖尿病药物。
类似地，以高血压及其相关的病理包括动脉粥样硬化、脂血症、高血脂以及高胆固醇血症为特征的代谢综合征(综合征X)被认为与受激发时可导致血糖水平异常的胰岛素的敏感性降低有关。心肌缺血以及微脉管疾病被确认为是与未经治疗过或未有效控制的代谢综合征有关的病态。
据认为，被称作5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI′s)的一类化合物可通过增强中枢5-HT和去甲肾上腺素(NA)功能降低食物摄取和增大能量消耗。西布曲明(1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-α-(2-甲基丙基)环丁烷甲胺的(+)和(-)对映异构体)是这类化合物中的一员，已证明它通过增强自然过饱并通过刺激生热增大能量消耗从而可在肥胖患者中获得持久的剂量依赖性重量下降。与西布曲明治疗相关的最常见副作用包括头痛、口干、便秘和失眼。然而，其还与心率和血压的剂量相关性增加有关，这限制了可实现的体重降低，并在有心血管病史的患者中为为禁忌。
与单独SNRI相比，具有5-HT1A激动剂活性的SNRI被认为通过突触后5-HT1A受体的活化降低了交感神经驱动而具有改善的心血管性能(van den Buuse，M.& Wegener，N.，2005，Eur.J.Pharmacol.，Vol。507(1-3)PP187-98；Chamienia，A.L.&Johns，E.J.1996.Brit.J.Pharmacol.，Vol.118(8)PP 1891-1898)。通过经5-HT1A自身受体活化降低种脊(raphe)中的5-HT神经元触发，除去大脑中去甲肾上腺素活性的5-HT强直性抑制(tonic inhibition)(

J-C，de Montigny，C，Blier，P.& DeBonnel，G.1999；Synapse，Vol.32，PP 198-211；Haddjeri，N.，de Montigny，C.& Blier，P.1997 Brit.J．Pharmacol.，Vol.120，PP865-875)，5-HT1A激动剂也增强了蓝斑核中的去甲肾上腺素神经元活性(Szabo，S.T.&Blier，P.，2001；Eur.J.Neuroscience，Vol.13，PP2077-2087)。据证实，在重复给予5-HT1A激动剂之后，突触后5-HT1A受体没有明显下调，这表明长期治疗功效不会下降(Anxiety and theSerotoninlA Receptor，Jeremy D.Coplan，Susan I.WoIk，和Donald F.Klein；Mochizuki，D.，Hokonohara，T.，Kawasaki，K.，&Miki，N.2002.J.PsychopharmacoL，Vol.16(3)PP 253-260)。
WO97/02269和WO00/71549公开了具有5-HT受体亲合性的稠合噻唑衍生物。
WO98/41528公开了表现出单胺再摄取抑制的化合物。
WO02/26747公开了用于治疗肥胖的具有双重5-HT1A激动剂/单胺再摄取抑制活性的化合物。
WO01/62341公开了一种治疗肥胖的方法，包括给予单胺再摄取抑制剂和5-HT1A激动剂。
WO01/68653公开了用于治疗抑郁症、肥胖和其他病症的具有5-HT1A激动剂/单胺再摄取抑制活性的二氢咪唑并[2，1-b]噻唑和二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶。
Sharpe等人，J.Med.Chem.，1971，14(10)，977公开了具有抗抑郁活性的苯甲酰甲基(phenacyl)硫代咪唑啉和3-芳基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，包括化合物3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐和3-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐。没有公开或提示这些化合物的作用机理。
USSR专利申请No.910637公开了具有诱变作用的3-(3-氯-4-丙氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑和3-(3-氯-4-丁基氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑。
US专利No.3,671,533和3,806,515公开了5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物3-(4-氯苯基)-2-乙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑和3-(4-氯苯基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑和某些2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物。据称2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物是优选的。据称这些化合物具有CNS刺激活性，并可用作抗抑郁剂、厌食剂和利尿剂。
US专利No.3,715,367公开了具有抗抑郁剂活性的化合物3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑、3-(2-羟基-5-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑和3-(4-氨基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑。
人们一直需要新型抗肥胖和抗糖尿病药物、尤其是对那些具有良好耐受性且具有更少副作用的新型抗肥胖和抗糖尿病药物。
发明概述 式(I)的化合物或其药物学可接受的盐
它们表现出5-HT1A激动作用以及去甲肾上腺素再摄取抑制作用和任选地5-HT再摄取抑制作用，可例如作为摄食和/或过饱调节剂用于治疗肥胖。
发明详述 本发明涉及式(I)的化合物或其药物学可接受的盐
(I) 其中 R1是氢、卤素、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C1-6烷基、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C3-6环烷基、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C1-2烷基C3-6环烷基、C1-6烷氧基羰基、氰基、-C＝N-OR7、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代并且其中羟基没有与双键的任一碳直接连接的C2-6烯基、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代并且其中羟基没有与叁键的任一碳直接连接的C2-6炔基、(CH2)mNR5R6、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氧基C1-3烷基或C1-3烷硫基C1-3烷基； R2是任选地含有最多3个选自N和S的杂原子的8-至10-元双环芳基，或苯基，条件是R2不是苯并[b]噻吩； R2可任选地被选自卤素、氰基、羟基、NR5R6、CONR5R6、或COOR7、或C1-3烷基、C2-3烯基、C1-3炔基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C2-3烷氧基烷基或C1-3烷基S(O)n的一个或多个基团取代，任一上述取代基可任选地被一个或多个卤原子取代；或当R2是苯基时，苯基上的两个取代基可以连接形成稠合C5-6碳环； R3和R4独立地是氢或C1-3烷基； R5和R6独立地是氢或C1-3烷基，或与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环基； R7是氢或C1-3烷基； m是1、2或3；以及 n是0、1或2； 条件是所述化合物不是 a)3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐， b)3-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐， c)3-(3-氯-4-丙氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， d)3-(4-氯苯基)-2-乙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， e)3-(4-氯苯基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， f)3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， g)3-(2-羟基-5-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， h)3-(4-氨基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， i)3-(2-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， j)3-(3-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， k)3-(4-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， 1)3-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， m)3-(2，5-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， n)3-(4-溴苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， o)3-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， p)3-(2-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， q)3-(3-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， r)3-(4-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， s)3-(2，4-二甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， t)3-(3，4-二甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， u)3-(4-氰基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， v)3-(4-羧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， w)3-(2-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， x)3-(3-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， y)3-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， z)3-(2-羟基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， aa)3-(3-羟基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， ab)3-(4-羟基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， ac)3-(3，4-二羟基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， ad)3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， ae)3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， af)3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， ag)3-(4-羟基-3-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， ah)3-(4-羟基-3-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，或 ai)3-(3，4-二氯苯基)-2-苯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑。
优选的一组本发明化合物是式(Ia)的化合物或其药物学可接受的盐
其中 R1是氢、卤素、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C1-6烷基、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C3-6环烷基、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C1-2烷基C3-6环烷基、C1-6烷氧基羰基、氰基、-C＝N-OR7、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代并且其中羟基没有与双键的任一碳直接连接的C2-6烯基、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代并且其中羟基没有与叁键的任一碳直接连接的C2-6炔基、(CH2)mNR5R6、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氧基C1-3烷基或C1-3烷硫基C1-3烷基； R2是任选地含有最多3个选自N和S的杂原子的8-至10-元双环芳基，条件是R2不是苯并[b]噻吩； R2可任选地被选自卤素、氰基、羟基、NR5R6、CONR5R6、或COOR7、或C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C2-3烷氧基烷基或C1-3烷基S(O)n的一个或多个基团取代，任一上述取代基可任选地被一个或多个卤原子取代； R3和R4独立地是氢或C1-3烷基； R5和R6独立地是氢或C1-3烷基，或与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环基； R7是氢或C1-3烷基； m是1、2或3；以及 n是0、1或2； 条件是所述化合物不是 a)3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐，或 b)3-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐。
可提及的另一组化合物为式(Ib)的化合物或其药物学可接受的盐
其中 R1是氢、卤素、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C1-6烷基、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C3-6环烷基、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C1-2烷基C3-6环烷基、C1-6烷氧基羰基、氰基、-C＝N-OR7、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代并且其中羟基没有与双键的任一碳直接连接的C2-6烯基、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代并且其中羟基没有与叁键的任一碳直接连接的C2-6炔基、(CH2)mNR5R6、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氧基C1-3烷基或C1-3烷硫基C1-3烷基； R2是被选自卤素、氰基、羟基、NR5R6、CONR5R6、或COOR7、或C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C2-3烷氧基烷基或C1-3烷基S(O)n的一个或多个基团取代的苯基，任一上述取代基可任选地被一个或多个卤原子取代； R3和R4独立地是氢或C1-3烷基； R5和R6独立地是氢或C1-3烷基，或与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环基； R7是氢或C1-3烷基； m是1、2或3；以及 n是0、1或2； 条件是所述化合物不是 c)3-(3-氯-4-丙氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， d)3-(4-氯苯基)-2-乙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， e)3-(4-氯苯基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， f)3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， g)3-(2-羟基-5-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， h)3-(4-氨基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， i)3-(2-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， j)3-(3-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， k)3-(4-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， l)3-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， m)3-(2，5-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， n)3-(4-溴苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， o)3-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， p)3-(2-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， q)3-(3-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， r)3-(4-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， s)3-(2，4-二甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， t)3-(3，4-二甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， u)3-(4-氰基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， v)3-(4-羧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， w)3-(2-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， x)3-(3-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， y)3-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， z)3-(2-羟基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， aa)3-(3-羟基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， ab)3-(4-羟基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， ac)3-(3，4-二羟基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， ad)3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， ae)3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， af)3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， ag)3-(4-羟基-3-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑， ah)3-(4-羟基-3-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，或 ai)3-(3，4-二氯苯基)-2-苯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑。
在式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物中 R1优选是氢，任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C1-6烷基，任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C3-6环烷基，或任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C1-2烷基C3-6环烷基。R1更优选是C1-6烷基，特别是甲基。
可提及的另一组具体化合物为其中R1不是氢的那些。
当R1是任选地被一个或多个卤原子取代的C1-6烷基时，它可以是氟烷基。
R2可以代表的8-至10-元双环芳基的例子可以包括萘基，例如萘-1-基或萘-2-基，噻吩并噻吩基，例如噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基，吲哚基，喹啉基，例如喹啉-2-基，异喹啉基和苯并异噻唑，例如苯并异噻唑(benzoisothiaxol)-3-基。R2优选是萘基，特别是萘-1-基。
当R2是取代的8-至10-元双环芳基例如萘基时，它优选被优选选自卤素例如氟或氯和C1-3烷基例如甲基的一个或两个取代基取代。当R2是萘-1-基时，它优选是未取代的或在4-，5-或7-位的一处或两处被卤素例如氟或氯取代。
当R2是苯基时，它优选在3-、4-和/或5-位被取代。
当R2是苯基时，它优选被选自卤素和任选地被一个或多个卤原子取代的C1-3烷基的一个或两个基团取代。
当R2是苯基时，可以提及的一组具体的本发明化合物可以是以下化合物其中当R1是直链未取代的C1-4烷基并且R3和R4是氢时，R2不是在3-、4-和/或5-位被一个、二个或三个氟或氯原子取代的苯基。
R3和R4优选独立地是氢或甲基，更优选R3和R4都是氢。
式(I)，(Ia)和(Ib)的化合物的分子量优选为小于800，更优选小于600，再更优选小于500。
可提及的本发明的具体化合物是实施例中所包含的那些化合物和其药物学可接受的盐。
除非另有说明，当用于此处时，“烷基”以及具有前缀“alk”的其他基团，例如烯基、炔基等，均指可以为直链或支链或其组合的碳链。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基以及叔丁基、戊基、己基、庚基等。“烯基”、“炔基”以及其他类似术语包括含有至少一个不饱和碳碳键的碳链。
术语“氟烷基”包括被一个或多个氟原子取代的烷基，如CH2F、CHF2和CF3。
术语“环烷基”和“碳环基”是指不含杂原子的碳环，并且包括单环饱和碳环。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
术语“芳基”包括苯基和萘基，尤其是苯基。
术语“杂环基”包括含有一个或两个氮原子的5-和6-元饱和环。
杂环基的例子包括氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。杂环基还可含有其他杂原子，例如吗啉。
此处所述的化合物可含有一个或多个不对称中心并因此存在对映异构体、非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的对映异构体、非对映异构体及其外消旋混合物、其基本纯的经拆分的对映异构体、所有可能的几何异构体及其药物学可接受的盐。上式(I)并未显示在某位置的确定的立体化学。本发明包括式(I)的所有立体异构体及其药物学可接受的盐。此外，立体异构体的混合物以及分离得到的特定立体异构体也包括在内。在制备这些化合物的合成过程中，或者在利用本领域技术人员熟知的外消旋化或差向异构化的过程中，这些方法的产物可以是立体异构体的混合物。
本发明的化合物也可以表现出位阻异构现象(atropisomerism)，本发明包括式(I)的所有位阻异构体和其混合物。
当式(I)化合物存在互变异构体时，除非特别标明或另有说明，本发明包括所有可能的互变异构体和其药物学可接受的盐以及其混合物。
当式(I)化合物及其药物学可接受的盐是以溶剂化物或多晶型形式存在时，本发明包括所有可能的溶剂化物和多晶型形式。形成溶剂化物的溶剂的种类没有特别限制，只要该溶剂是药理学可接受的即可。例如可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。
术语“药物学可接受的盐”是指由药物学可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明的化合物为酸性时，其相应的盐可方便地由药物学可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)来制备。由这种无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜(一价和二价)盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药物学可接受的有机无毒碱衍生的盐包括伯胺、仲胺和叔胺以及环胺和取代的胺如天然存在和合成的取代的胺的盐。可由之形成盐的其他药物学可接受的有机无毒碱包括精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N′，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明的化合物为碱性时，其相应的盐可以方便地由药物学可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)来制备。这种酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。
由于式(I)化合物旨在用于药学用途，所以它们优选采用基本纯的形式，例如至少60％的纯度，更适合为至少75％的纯度，尤其是至少98％的纯度(％为重量比)。
式(I)的化合物可如以下路线1中总结的来制备，其中R1，R2，R3和R4如上所定义，Rx是氢或C1-6烷基，以及G是离去基团或氢。
路线1
可以通过任选地在酸例如乙酸或硫酸存在下，在0-200℃、优选在20-150℃的温度下，使式(II)的化合物脱水来制备式(I)的化合物
可以通过在0-150℃的温度下，在溶剂如乙醇或丙酮、优选乙醇存在下，在酸如乙酸存在下，优选通过在20-120℃的温度下加热，使式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应来制备式(II)的化合物
其中G是离去基团，例如卤素如溴或氯。
还可以通过在0-200℃、优选在20-120℃的温度下，任选地在酸例如乙酸存在下，任选地在溶剂例如乙醇存在下，不分离式(II)的中间体，使式(IV)的化合物与式(III)的化合物反应来制备式(I)的化合物。
还可以通过在溶剂例如乙酸和酸例如硫酸或盐酸存在下，任选地在第二脱水剂例如乙酸酐存在下，在0-200℃、优选20-150℃的温度下，使式(III)的化合物与其中G是H的式(IV)的化合物反应来制备式(I)的化合物。
根据本发明的另一方面，提供一种制备式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应的步骤
其中R1～R4如式(I)中所定义，以及G是氢或离去基团。
其中R1是溴或氯的式(I)化合物可以通过在-50-150℃的温度下，任选地在溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮存在下，使其中R1是H的式(I)化合物与卤化剂例如溴或苄基三甲基四氯碘酸铵反应来制备。
其中R1是乙氧基羰基的式(I)化合物可以通过使其中R1是乙氧基羰基且G是溴的式(IV)化合物与上述式(III)的化合物反应来制备。其中R1是乙氧基羰基且G是溴的式(IV)化合物可以通过下述卤化方法从其中R1是乙氧基羰基的式(V)的化合物来制备。其中R1是烷氧基羰基例如乙氧基羰基的式(V)的化合物可以通过在碱如氢化钠存在下例如与碳酸二乙酯反应从其中R1是H的式(V)化合物来制备。式(III)的化合物通常是市售的。
其中G是卤素的式(IV)化合物可以通过在0-200℃下，在溶剂例如四氢呋喃存在下，优选通过在20-120℃的温度下加热，使式(V)的化合物与卤化剂例如溴化剂如苯基三甲基三溴化铵(PTAT)、溴酸钠、溴或溴化铜(II)反应来制备
可选择地，其中G是溴且R2含有碱性原子例如R2是喹啉或异喹啉基的式(IV)化合物可以通过在溶剂如乙酸中，在20-120℃的温度下，使式(V)的化合物与三溴化吡啶鎓反应来更适宜地制备。
此外，其中G是卤素且R2含有碱性原子例如R2是喹啉基的式(IV)化合物可以如下更适宜地制备在溶剂如在如乙酸的溶剂中的二氯甲烷中，在0-120℃的温度下，使式(V)的化合物与叔丁基二甲基甲硅烷基三氟乙酸盐和碱如三乙胺反应，得到式(VI)的化合物
然后在0-200℃的温度下，在溶剂例如四氢呋喃存在下；优选通过在20-120℃的温度下加热，使其与卤化剂例如溴化剂如苯基三甲基三溴化铵(PTAT)发生反应，使用无机酸例如氢溴酸和乙酸的混合物在-78℃下酸性处理后得到式(IV)的化合物。
其中G是溴且R1是氢的式(IV)化合物还可以通过在溶剂如四氢呋喃中，在-78℃至所选溶剂沸点的温度下，使式(VII)的化合物与二溴甲烷和有机锂试剂如甲基锂反应，或通过使用二溴甲烷和碱如二异丙胺锂(LDA)在溶剂如四氢呋喃中，在-78℃至所选溶剂沸点的温度下来制备
其中Rx是C1-6烷基。
式(VII)的化合物通常是市售的。
式(V)的化合物可以通过在溶剂例如四氢呋喃或醚存在下，在-50℃至所选溶剂沸点的温度下，使式(VIII)的化合物与有机金属试剂例如其中X是卤素如氯的式R1CH2MgX的化合物反应，然后任选地在酸例如盐酸存在下水解中间体亚胺盐来直接制备
式(VIII)的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备或者是市售的。
此外，其中R1是H的式(V)化合物还可以通过在溶剂如四氢呋喃中，在-50℃至所选溶剂沸点的温度下，使其中Rx是氢的式(VII)化合物与二溴甲烷和有机锂试剂如甲基锂反应来制备。
式(V)的化合物还可以通过在溶剂例如四氢呋喃或醚存在下，在-50℃至所选溶剂沸点的温度下，使通常被称作Weinreb酰胺的式(IX)化合物与有机金属试剂例如其中X是卤素如氯的式R1CH2MgX的化合物反应，然后任选地在酸例如盐酸存在下水解中间体亚胺盐来制备
此外，式(V)的化合物也可如下从式(VII)的化合物(其中Rx＝H)直接制备首先与在含有N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的二氯甲烷中的草酰氯反应，得到中间体酰氯，然后在溶剂例如四氢呋喃存在下，在乙酰丙酮铁(III)存在下，再与有机金属试剂例如其中X是卤素如氯的式R1CH2MgX的化合物反应来制备。
式(IX)的化合物可以通过在本领域技术人员已知的标准酰胺偶联条件下使其中Rx是氢的式(VII)化合物与甲氧基甲基胺反应来制备。
式(I)化合物的制备的进一步详述见实施例部分。
式(I)的化合物可以单独制备或者作为包含至少2个，例如5～1,000个化合物，并且更优选为10～100个式(I)的化合物的化合物库来制备。化合物库可以利用本领域技术人员所熟知的方法，通过组合“分裂和混合”方式或者通过采用溶液或者固相化学的多平行合成(multiple parallelsynthesis)来制备。
在式(I)化合物的合成过程中，中间体化合物中的不稳定官能团如羟基、羧基和氨基可被保护。保护基可以在合成式(I)化合物的任一阶段除去，或者可以存在于式(I)的最终化合物中。关于各种不稳定官能团可被保护的方法以及断裂所得的被保护的衍生物的方法的全面论述例如可见于Protective Groups in Organic Chemistry，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，(1991)，Wiley-Interscience，New York，第二版。
如上述定义的任何新的中间体也包括在本发明的范围内，如式(II)的化合物。
包括在本发明范围内的其他新的中间体是式(X)的化合物
其中R2，R3和R4如上所定义。式(X)的化合物是用于制备其中R1例如是氰基或被羟基取代的C1-6烷基的式(I)化合物的有用中间体。
对于式(I)、(Ia)和(Ib)化合物的上述优选项也适用于任何中间体化合物，如式(II)和(X)的那些。
如上文所示，式(I)的化合物可用作去甲肾上腺素和任选地5-羟色胺再摄取抑制剂，例如用于治疗肥胖。对于这种应用，式(I)的化合物通常采用药物组合物的形式给药。
本发明也包括药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的载体。
优选地，所述组合物包含药物学可接受的载体和无毒治疗有效量的式(I)化合物或其药物学可接受的盐。
此外，本发明还提供可用于通过——例如导致治疗肥胖地——抑制去甲肾上腺素和任选地5-羟色胺再摄取来治疗疾病的药物组合物，所述组合物包含药物学可接受的载体和无毒治疗有效量的包括限制性条款a)和b)化合物的式(I)化合物或其药物学可接受的盐。
所述药物组合物可以任选地包含其他治疗性成分或佐剂。所述组合物包括适于口服、直肠、局部以及肠胃外(包括皮下、肌肉内、以及静脉内)给药的组合物，但是在任何特定的情况下，最合适的途径将取决于特定的主体以及给予活性成分所用于的疾病的性质和严重程度。所述药物组合物可以便利地采用单位剂型的形式并通过任何药学领域熟知的方法制备。
实践中，可以依照常规药物配制技术将式(I)化合物或其药物学可接受的盐作为活性成分与药物载体混合为紧密的(intimate)混合物。根据所需给药的制剂形式不同，如口服或肠胃外(包括静脉内)，载体可以采取多种不同的形式。
因此，所述药物组合物可以采用适于口服给药的离散单位的形式，例如各自包含预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。此外，所述组合物可以采用散剂、颗粒剂、溶液剂、含水液体中的混悬剂、无水液体、水包油型乳剂、或者油包水型液体乳剂的形式。除了上面列出的常见剂型以外，式(I)化合物或其药物学可接受的盐还可通过控释手段和/或传递装置给药。所述组合物可以通过任何药学方法制备。通常，这种方法包括将活性成分与构成一种或多种必需成分的载体相接触的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细分散的固体载体或其两者均匀、紧密地混合而制备所述组合物。然后，产物可以便利地制成所需的的形式。
式(I)化合物或其药物学可接受的盐还可以与一种或多种其他治疗活性化合物一同被包含在药物组合物中。
所采用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的例子包括乳糖、高岭土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的例子包括二氧化碳和氮气。
在制备口服剂型组合物时，可以使用任何便利的药物介质。例如，水、二醇类、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可以用于形成口服液体制剂，例如混悬剂、酏剂以及溶液剂；而载体如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于形成口服固体制剂，例如散剂、胶囊和片剂。当使用固体药物载体时，由于片剂和胶囊便于给药，因此片剂和胶囊为优选的口服剂量单位。任选地，片剂可以通过标准的含水或无水技术进行包衣。
包含本发明组合物的片剂可以任选地与一种或多种附加的成分或佐剂一起通过压制或模塑制备。压制片剂可以通过在适当的机器中，压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分来制备。模塑片剂可以通过在适当的机器中，将经惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物进行模塑来制备。各种片剂均优选包含约0.05mg～约5g的活性成分，各种扁囊剂或胶囊优选包含约0.05mg～约5g的活性成分。
例如，旨在向人类口服给药的制剂可以包含约0.5mg～约5g的活性物质，所述活性物质与可占总组合物约5％～约95％的适当和便利量的载体材料相混合。单位剂型通常将包含约1mg～约2g的活性成分，通常为25mg、50mg，、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
适于肠胃外给药的本发明药物组合物可以制备为活性化合物在水中的溶液或混悬剂的形式。可包含适当的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇和其在油中的混合物中制备分散体。此外，可以包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
适于注射应用的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散体。此外，所述组合物可以为可用于临时制备这种无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的形式。在所有情况下，最终的可注射形式必需是无菌并且必需是有效的流体以便于注射。所述药物组合物在生产和储存条件下必须是稳定的；因此，优选应该在抗微生物如细菌和真菌污染的条件下保存。载体可以为含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其适当混合物的溶剂或者分散介质。
本发明的药物组合物可以采用适于局部使用的形式，例如为气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、撒布粉等。此外，所述组合物可采用适用于透皮装置的形式。这些制剂可以用式(I)化合物或其药物学可接受的盐通过常规加工方法来制备。例如，乳膏或软膏可以通过混合亲水性材料和水以及约5重量％～10重量％的化合物来制备，从而制得具有所需稠度(consistency)的乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以采用其中载体为固体的适于直肠给药的形式。混合物优选形成单位剂量栓剂。适当的载体包括可可脂和本领域中常用的其他材料。通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合，然后冷却并在模具中成型可方便地形成栓剂。
除了上述载体成分以外，如果合适，上述药物制剂可包含一种或多种其他载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，还可以包含其他佐剂以使制剂与目标接受者的血液等渗。
包含式(I)化合物或其药物学可接受的盐的组合物也可以制备成散剂或液体浓缩剂的形式。
通常，每天约0.01mg/kg～150mg/kg体重的剂量水平可用于治疗上述病症，或者约0.5mg～7g/患者/天。例如，通过以每天每公斤体重约0.01～50mg或每名患者每天约0.5mg～3.5g的化合物给药可以有效地治疗肥胖。
然而，应理解对于任何特定患者而言，具体剂量水平将取决于各种各样的因素，包括年龄、体重、全身健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合以及接受治疗的特定疾病的严重性。
包括限制性条款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的式(I)化合物可用于治疗其中去甲肾上腺素和任选地5-羟色胺再摄取起作用的疾病或病症。式(I)化合物表现出的5-HT1A激动剂活性指与单独用SNRI治疗这些疾病或病症相比，这种化合物应该提供更大功效和更低的副作用。
因此，本发明还提供一种用于治疗其中去甲肾上腺素和任选地5-羟色胺再摄取起作用的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者给予有效量的包括限制性条款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的式(I)化合物或其药物学可接受的盐的步骤。
本发明还提供一种用于治疗其中去甲肾上腺素和任选地5-羟色胺再摄取起作用并且其中需要5-HT1A激动作用的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者给予有效量的包括限制性条款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的式(I)化合物或其药物学可接受的盐的步骤。
其中去甲肾上腺素和任选地5-羟色胺再摄取起作用的疾病或病症包括肥胖。在本申请的上下文中，肥胖的治疗用于涵盖例如通过降低食欲和体重、维持重量的减轻及防止反弹来治疗疾病或病症，诸如肥胖和与食物摄取过多相关的其他饮食失调。
本发明的化合物也可用于治疗其中肥胖是一种因素的其他疾病，包括代谢疾病，如II型糖尿病、代谢综合征(综合征X)、葡萄糖耐受性降低、脂血异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平和高血压。
其中去甲肾上腺素和任选地5-羟色胺再摄取起作用的其他疾病或病症包括记载在WO01/68653中的那些，例如抑郁、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发性运动障碍、药物成瘾、药物滥用、认知失调、阿尔茨海默病、强迫症、恐慌发作、社交焦虑，饮食失调如易饿病、食欲减退、零食和暴食(snacking and binge eating)，紧张、作为戒烟的助剂、癫痫病、神经失调如羊痫疯和/或其中有神经损伤的病症如中风、脑外伤、脑缺血、头损伤和出血。其他适应症包括压迫性尿失禁、神经痛和与药物治疗或放疗相关的慢性痛。
本发明还提供一种调节摄食和/或过饱的方法，其包括向有此需要的患者给予有效量的包括限制性条款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的式(I)化合物或其药物学可接受的盐的步骤。
本发明还提供一种治疗肥胖的方法，其包括向有此需要的患者给予有效量的包括限制性条款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的式(I)化合物或其药物学可接受的盐的步骤。
本发明还提供一种降低在治疗上述疾病或病症中的心血管副作用可能性的方法，其包括向有此需要的患者给予有效量的包括限制性条款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的式(I)化合物或其药物学可接受的盐的步骤。
本发明还提供一种治疗选自II型糖尿病、代谢综合征(综合征X)、葡萄糖耐受性降低、脂血异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平和高血压的代谢疾病的方法，其包括向有此需要的患者给予有效量的包括限制性条款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的式(I)化合物或其药物学可接受的盐的步骤。
本发明还提供包括限制性条款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的式(I)化合物或其药物学可接受的盐在治疗上述病症中的用途。
本发明还提供包括限制性条款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的式(I)化合物或其药物学可接受的盐在制备用于治疗上述病症的药物中的用途。
在本发明的方法中，术语“治疗”包括治疗性和预防性治疗两者。
式(I)化合物或其药物学可接受的盐可以单独给药或者与一种或多种其他治疗活性化合物联合给药。所述其他治疗活性化合物可以用于治疗与式(I)化合物所治疗的相同的疾病或病症或不同的疾病或病症。所述治疗活性化合物可以同时给药、序贯给药或者单独给药。
式(I)的化合物可以与用于治疗肥胖和/或糖尿病的其他活性化合物一起给药，例如胰岛素和胰岛素类似物、胃脂肪酶抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、磺酰脲及类似物、双胍、α2激动剂、格列酮、PPAR-γ激动剂、RXR激动剂、脂肪酸氧化抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、β-激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、降脂药物、糖原磷酸化酶抑制剂、MCH-1拮抗剂和CB-1拮抗剂、胰淀素(amylin)拮抗剂、脂氧合酶抑制剂、生长抑素类似物、葡萄糖激酶活化剂、胰高血糖素拮抗剂、胰岛素信号传导激动剂、PTP1B抑制剂、糖异生抑制剂、antilypolitic agent、GSK抑制剂、甘丙肽(galanin)受体激动剂、食欲抑制药、CCK受体激动剂、瘦素、5-羟色胺能/多巴胺能抗肥胖药物、CRF拮抗剂、CRF结合蛋白、拟甲状腺素化合物、醛糖还原酶抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂、NHE-1抑制剂或山梨醇脱氢酶抑制剂。
当用于联合治疗时，如果外围作用，式(I)的化合物优选与针对肥胖的其他非中枢方法联合给予，例如与奥利司他(Xenical)或与GPR119激动剂(GPR119在公开了人和大鼠受体的WO00/50562以及还公开了小鼠受体的US 6,468,756中被称作SNORF25)联合给予。
包括但不限于本说明书中所引用的专利和专利申请的所有出版物都引入此处作为参考，就如同分别具体地说明各出版物引入此处作为参考一样。
现在将参考下列的实施例来描述本发明，这些实施例是为了起说明作用而不被认为限制本发明的范围。
实施例 材料和方法 除非另有说明，柱色谱是在SiO2(40-63目)上进行。LCMS数据如下获得Atlantis 3μC18柱(3.0×30.0mm，流速＝0.85mL/分钟)，以含0.1％HCO2H的H2O-CH3CN溶液洗脱6分钟，UV检测波长220nm。梯度信息0.0-0.3分钟100％H2O；0.3-4.25分钟梯度至10％H2O-90％CH3CN；4.25分钟-4.4分钟梯度至100％CH3CN；4.4-4.9分钟保持为100％CH3CN；4.9-5.0分钟回至100％H2O；5.0-6.0分钟保持在100％H2O。质谱是通过电喷雾离子化源以正离子(ES+)或负离子(ES-)模式获得。NMR谱是在27℃下、在Varian Mercury 400光谱仪上于400MHz下获取或在Bruker AMX2500光谱仪上于500MHz下获取。
缩写和首字母简略词 Ac乙酰基；AIBN；2，2′-偶氮基二异丁腈；DCM二氯甲烷；DIPEAN，N′-二异丙基乙基胺；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMSO二甲基亚砜；EDCI1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；Et乙基；HOBt1-羟基苯并三唑；Me甲基；iPr异丙基；PTAT苯基三甲基三溴化铵；RT保留时间；rt室温；TFA；三氟乙酸；THF四氢呋喃。
制备例12-溴-1-萘-1-基乙酮
向1’-萘乙酮(0.452g，2.66mmol)的THF(20mL)搅拌溶液中加入PTAT(1.10g，2.92mmol)，反应在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物，固体用THF(2×20mL)洗涤。真空浓缩滤液，残留物在水(30mL)和DCM(2×30mL)之间分配。合并有机物，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)4.56(2H，s)，7.50(1H，m)，7.55(1H，m)，7.63(1H，m)，7.88(1H，m)，7.92(1H，m)，8.01(1H，m)，8.63(1H，m)。
制备例21-萘-2-基丙-1-酮
2-萘甲腈(3g，19.6mmol)溶解在Et2O(20mL)中，然后加入乙基氯化镁(2.0M，在Et2O中，9.8mL，19.6mmol)，反应加热回流5小时，然后在室温下搅拌16小时。反应用2N HCl(20mL)和水(20mL)猝灭，然后萃取进DCM(3×40mL)。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.30(3H，t)，3.13(2H，q)，7.57(2H，m)，7.88(2H，m)，7.96(1H，d)，8.05(1H，dd)，8.47(1H，s)。
制备例32-溴-1-萘-2-基丙-1-酮
1-萘-2-基丙-1-酮(制备例2，3.5g，19.0mmol)溶解在THF(50mL)中，然后加入PTAT(7.1g，19.0mmol)，反应在室温下搅拌16小时。过滤固体，真空浓缩滤液，在硅胶上纯化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.98(3H，d)，5.47(1H，q)，7.57(1H，m)，7.63(1H，m)，7.91(2H，m)，7.99(1H，d)，8.08(1H，dd)，8.57(1H，s)。
制备例4噻吩并[2，3-b]噻吩-2-羧酸甲氧基甲基酰胺
将噻吩并[2，3-b]噻吩-2-羧酸(1g，5.43mmol)，N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.53g，5.43mmol)和HOBt(0.73g，5.43mmol)溶解在DMF(20mL)和DIPEA(2.9mL，16.8mmol)中。5分钟后，加入EDCI(1.35g，7.1mmol)，反应在室温下搅拌24小时。真空除去溶剂，残留物在水(30mL)和EtOAc(3×30mL)之间分配。合并有机馏份，用1N NaOH(2×20mL)，1N HCl(2×20mL)，盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残渣在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷(2∶3)洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)3.40(3H，s)，3.82(3H，s)，7.28(1H，d)，7.39(1H，d)，8.13(1H，s)。
制备例51-噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基乙酮
在氩气气氛中将噻吩并[2，3-b]噻吩-2-羧酸甲氧基甲基酰胺(制备例4，0.958g，4.21mmol)溶解在THF(20mL)中并冷却到0℃。滴加甲基溴化镁(1.4M，在甲苯中THF，6.3mL，8.85mmol)，反应在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌16小时。反应用MeOH中的5％HCl猝灭，然后真空除去溶剂。残渣在10％NaHCO3溶液(50mL)和EtOAc(3×40mL)之间分配。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶3)洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)2.60(3H，s)，7.28(1H，d)，7.41(1H，d)，7.83(1H，s)。
制备例62-溴-1-噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基乙酮
将1-噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基乙酮(制备例5，400mg，2.2mmol)溶解在THF(20mL)中，然后加入PTAT(825mg，2.2mmol)。反应在室温下搅拌16小时，过滤析出的固体，用THF(2×20mL)洗涤。真空浓缩滤液，残留物在水(30mL)和EtOAc(3×30mL)之间分配。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶4)洗脱，得到目标化合物。δH(CDCl3)4.39(2H，s)，7.32(1H，d)，7.45(1H，d)，7.96(1H，s)。
制备例72-溴-1-(4-甲基萘-1-基)乙酮
在氩气中将4-甲基-1-苯乙酮(0.5g，2.7mmol)和PTAT(1.1g，3.0mmol)的无水THF(20mL)混合物在室温下搅拌3小时。过滤反应混合物，用THF洗涤几次。真空浓缩滤液，残留物在水(30mL)和EtOAc(3×30mL)之间分配。合并有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶10)洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)2.77(3H，s)，4.57(2H，s)，7.37(1H，d)，7.63(2H，m)，7.86(1H，d)，8.07(1H，d)，8.71(1H，d)。
制备例8喹啉-2-羧酸甲氧基甲基酰胺
向喹啉-2-羧酸(2.5g，14.4mmol)，O，N-二甲基-羟基胺盐酸盐(2.9g，29.7mmol)，EDCI(3.4g，17.7mmol)和HOBt一水合物(2.25g，14.7mmol)的DMF(55mL)悬浮液中加入DIPEA(10.5mL，61.3mmol)。得到的溶液在室温下搅拌12小时，然后反应混合物在EtOAc(100mL)和水∶盐水(200mL，1∶1)之间分配。分离各层，水相用EtOAc(3×50mL)萃取。用稀NaOH溶液(1M，50mL)和盐水(50mL)洗涤后，合并有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过在硅胶上快速色谱纯化残渣(洗脱剂EtOAc)，得到目标化合物，δH(DMSO)3.34，3.36(6H，2s)，7.71(2H，m)，7.86(1H，m)，8.08(2H，m)，8.52(1H，d)；m/z(ES+)＝217.09[M+H]+；RT＝2.79分钟。
制备例91-喹啉-2-基乙酮
方法A0℃下氩气气氛中将甲基溴化镁(1.4M溶液，在3∶1的甲苯∶THF中，8mL)加到喹啉-2-羧酸甲氧基甲基酰胺(制备例8，2.0g，9.25mmol)的THF溶液中。在冷却下搅拌2小时后，将反应混合物加到浓NH4Cl溶液(400mL)中。用EtOAc(4×100mL)萃取，然后用盐水(150mL)洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)，真空浓缩，通过在硅胶上快速色谱纯化残渣(洗脱剂，己烷∶EtOAc，2∶1)，得到目标化合物。
方法B0℃下氩气气氛中将甲基锂(1.6M溶液，乙醚中，10mL)加到喹啉-2-羧酸(1.40g，8.1mmol)的THF(40mL)溶液中。2小时后，在剧烈搅拌下加入氯三甲基硅烷(10mL，79mmol)，然后在10分钟后加入稀盐酸(1M，30mL)。分离水层，用水(200mL)稀释，用固体NaHCO3中和。进行与方法A相似的处理和纯化，得到目标化合物，δH(DMSO)2.80(3H，s)，7.78(1H，m)，7.90(1H，m)，8.07(1H，d)，8.81(1H，d)，8.20(1H，d)，8.57(1H，d)；m/z(ES+)＝172.10[M+H]+；RT＝3.34分钟。
制备例102-[2-溴-1-(异丙基二甲基硅烷基氧基)乙烯基]喹啉
0℃下氩气气氛中将三乙胺(0.40mL，2.85mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.35mL，1.52mmol)加到1-喹啉-2-基乙酮(制备例9，240mg，1.40mol)的无水DCM(10mL)溶液中。1小时后，加入PTAT(535mg，1.42mmol)，移走冰浴，得到的混合物再搅拌2小时。在EtOAc(100mL)和稀Na2S2O3溶液(10％，50mL)和NaHCO3溶液(50mL)的混合物之间分配，然后用EtOAc(3×50mL)进一步萃取水相。用盐水(50mL)洗涤后，合并有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过在硅胶上快速色谱纯化残渣(洗脱剂，己烷∶EtOAc，4∶1)，得到目标化合物，δH(DMSO)0.19(6H，s)，1.01(9H，s)，6.91(1H，s)，7.42(1H，m)，7.60(1H，m)，7.63(1H，d)，7.78(1H，d)，7.80(1H，d)，8.38(1H，d)；m/z(ES+)＝364.09，364.09[M+H]+；RT＝4.95分钟。
制备例112-溴-1-喹啉-2-基乙酮
方法A用氢溴酸(30％，AcOH中，0.26mL)处理三溴化吡啶鎓(420mg，1.31mmol)的AcOH悬浮液(10mL)，然后在室温下搅拌30分钟。加入1-喹啉-2-基-乙酮(制备例9，200mg，1.08mmol)的溶液，混合物在室温下搅拌12小时。除去溶剂后，残渣在EtOAc(100mL)和浓NaHCO3溶液(100mL)之间分配。分离各层，水相用EtOAc(3×50mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后用己烷重结晶，得到目标化合物。
方法B将氢溴酸(30％，AcOH中，0.46mL)加到-78℃下氩气气氛中的2-[2-溴-1-(异丙基二甲基硅烷基氧基)乙烯基]喹啉(制备例10，420mg，1.15mmol)的THF(20mL)溶液中。除去IPA/干冰浴，混合物在室温下搅拌12小时。进行与方法A相似的处理和纯化，得到目标化合物，δH(DMSO)5.24(2H，s)，7.82(1H，m)，7.94(1H，m)，8.14(2H，m)，8.21(1H，d)，8.63(1H，d)；m/z(ES+)＝249.98，251.98[M+H]+；RT＝3.65分钟。
制备例122-溴-1-(4-氟萘-1-基)乙酮
将4-氟-1-萘乙酮(500mg，2.66mmol)溶解在THF(20mL)中，然后加入PTAT(1.1g，2.92mmol)。反应在室温下搅拌16小时，然后过滤析出的固体，用THF(2×20mL)洗涤。真空浓缩滤液，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)4.55(2H，s)，7.19(1H，m)，7.64(1H，m)，7.72(1H，m)，7.99(1H，m)，8.19(1H，d)，8.79(1H，d)。
制备例133-萘-2-基-3-氧代丙酸乙酯
在氩气气氛中，将甲基β-萘基酮(5g，29.4mmol)溶解在碳酸二乙酯(50mL)中，10分钟内分批加入氢化钠(60％，矿物油中，2.35g，58.8mmol)。反应混合物加热到100℃保持4小时，然后在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，残留物在水(200mL)中的AcOH(5mL)和Et2O(3×100mL)之间分配。合并有机馏份，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残渣在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶9～1∶4)洗脱，得到目标化合物。δH(CDCl3)1.27(3H，t)，4.12(2H，s)，4.24(2H，q)，7.58(2H，m)，7.88(2H，m)，7.96(1H，d)，8.02(1H，m)，8.45(1H，s)。
制备例142-溴-3-萘-2-基-3-氧代丙酸乙酯
将3-萘-2-基-3-氧代丙酸乙酯(制备例13，6.33g，26.1mmol)溶解在THF(100mL)中并冷却到0℃。加入PTAT(9.82g，26.1mmol)，反应在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌16小时。过滤析出的固体，用THF(2×30mL)洗涤。真空浓缩滤液，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脱，得到目标化合物。δH(CDCl3)1.25(3H，t)，4.30(2H，q)，5.84(1H，s)，7.58(1H，m)，7.64(1H，m)，7.90(2H，m)，7.97(1H，d)，8.02(1H，dd)，8.53(1H，s)。
制备例151-萘-1-基丙酮
将1-氰基萘(4.6g，30mmol)溶解在Et2O(15mL)中，然后加入乙基氯化镁(2.0M，Et2O中，15mL)，反应加热回流17小时。反应用稀HCl(2N，20mL)猝灭，混合物再加热1小时，然后加入水(20mL)，分离混合物，用DCM(3×40mL)萃取。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用Et2O∶异己烷(1∶19)洗脱，得到目标化合物。δH(CDCl3)1.27(3H，t)，3.12(2H，q)，7.58(3H，m)，7.90(2H，m)，8.02(1H，d)，8.61(1H，d)；m/z(ES+)＝184.09[M+H]+；RT＝2.37分钟。
制备例162-溴-1-萘-1-基丙酮
向1-萘-1-基丙酮(制备例15，3.0g，16.3mmol)的THF(20mL)搅拌溶液中加入PTAT(6.3g，16.3mmol)，反应在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物，固体用THF(2×20mL)洗涤。真空浓缩滤液，残留物在EtOAc(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)之间分配。合并有机物，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物。δH(CDCl3)2.0(3H，d)，5.4(1H，q)，7.60(3H，m)，7.90(2H，m)，8.06(1H，d)，8.49(1H，d)。
制备例173-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛
10分钟内分批向冷却到0℃的乙基氯化镁(2.0M，Et2O中，3.6mL，7.28mmol)的THF(20mL)溶液中加入2-溴-3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(实施例4，1g，2.43mmol)，反应在0℃下搅拌2小时。5分钟内加入DMF(0.75mL，9.71mmol)，反应在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时。反应用饱和NH4Cl溶液(40mL)和水(20mL)猝灭，然后萃取进EtOAc(3×40mL)。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用MeOH∶DCM(1∶19)洗脱，得到目标化合物。δH(CDCl3)3.55(2H，m)，4.31(2H，t)，7.63(4H，m)，7.79(1H，m)，7.99(1H，m)，8.07(1H，m)，9.13(1H，s)。
制备例181-(7-氯萘-1-基)丙-1-酮
将氯化铝(12.5g，93.7mmol)加到-10℃的2-氯萘(5.0g，30.7mmol)的DCM(50mL)溶液中。搅拌20分钟后，混合物冷却到-78℃，滴加丙酰氯(5.5mL，63.3mmol)。得到的悬浮液在-78℃下保持4小时，然后加到稀HCl(0.3M，300mL)中。分离各层，水层用EtOAc(2×100mL)进一步萃取。合并萃取物，用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)。浓缩，然后通过在硅胶上快速色谱纯化残渣(洗脱剂，己烷∶EtOAc，10∶1)，得到目标化合物，δH(DMSO)1.16(3H，t)，3.15(2H，q)，7.62-7.67(2H，m)，8.07(1H，d)，8.19-8.21(2H，m)，8.62(1H，s)；m/z(ES+)＝219.01[M+H]+；RT＝4.02分钟。
制备例192-溴-1-(7-氯萘-1-基)丙-1-酮
将PTAT(2.21g，5.88mmol)加到1-(7-氯萘-1-基)丙-1-酮(制备例18，1.28g，5.85mmol)的THF(50mL)溶液中。在室温下搅拌2小时的同时，亮橙色溶液几乎完全脱色，并形成沉淀。通过硅藻土过滤混合物，滤液用EtOAc(300mL)稀释，用稀Na2S2O3溶液(10％，100mL)和盐水(100mL)洗涤。干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后用EtOH重结晶，得到目标化合物，δH(DMSO)1.98(3H，d)，5.94(1H，q)，7.67-7.71(2H，m)，8.12(1H，d)，8.26(1H，d)，8.31(1H，d)，8.42(1H，s)；m/z(ES+)＝298.94[M+H]+；RT＝4.12分钟。
制备例203-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛
在氩气气氛中将2-溴-3-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(实施例11，4.0g，9.7mmol)悬浮在THF(50mL)中并冷却到0℃。加入乙基氯化镁(2.0M，Et2O中，14.6mL，29.1mmol)，反应在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。反应冷却到0℃，加入DMF(3.0mL，38.8mmol)。反应在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。反应用饱和NH4Cl溶液(50mL)和水(25mL)猝灭，然后萃取进EtOAc(3×50mL)。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用MeOH∶DCM(1∶19)洗脱，得到目标化合物。δH(CDCl3)3.87(2H，m)，4.35(2H，m)，7.54(1H，dd)，7.64(2H，m)，7.94(2H，m)，8.02(2H，m)，9.36(1H，s)。
制备例211-(4-氟萘-1-基)丙-1-酮
1-氰基-4-氟萘(1g，5.8mmol)溶解在Et2O(10mL)中，然后加入乙基氯化镁(2.0M，Et2O中，2.9mL，5.8mmol)，反应加热回流16小时。反应用2N HCl(20mL)猝灭，然后萃取进DCM(3×40mL)。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脱，得到目标化合物。δH(CDCl3)1.29(3H，t)，3.08(2H，q)，7.16(1H，m)，7.60(1H，m)，7.66(1H，m)，7.89(1H，m)，8.16(1H，d)，8.74(1H，d)。
制备例222-溴-1-(4-氟萘-1-基)丙-1-酮
将1-(4-氟萘-1-基)丙-1-酮(制备例21，3.30g，16.3mmol)溶解在THF(50mL)中并冷却到0℃。加入PTAT(6.14g，16.3mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时。过滤固体，用THF(2×20mL)洗涤。真空浓缩滤液，残留物在水(30mL)和EtOAc(2×50mL)之间分配。合并有机馏份，用盐水(3×20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用DCM洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.98(3H，d)，5.36(1H，q)，7.18(1H，m)，7.63(1H，m)，7.70(1H，m)，7.92(1H，m)，8.18(1H，d)，8.59(1H，d)。
制备例231-萘-1-基丁-1-酮
在氩气气氛中将1-氰基萘(1g，6.5mmol)溶解在THF(20mL)中并冷却到0℃。加入乙基氯化镁(2.0M，Et2O中，9.8mL，19.6mmol)，反应在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。反应用1N HCl(40mL)猝灭，萃取进DCM(3×30mL)。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上纯化，用EtOAc∶己烷(1∶4)洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.05(3H，t)，1.84(2H，m)，3.04(2H，t)，7.48-7.71(3H，m)，7.87(2H，m)，7.98(1H，d)，8.57(1H，d)。
制备例242-溴-1-萘-1-基丁-1-酮
将1-萘-1-基丁-1-酮(制备例23，0.99g，5.0mmol)溶解在THF(20mL)中并冷却到0℃。加入PTAT(1.88g，5.0mmol)，反应在室温下搅拌16小时。过滤析出的固体，用THF(2×10mL)洗涤。真空浓缩滤液，残留物在水(40mL)和EtOAc(2×40mL)之间分配。合并有机馏份，用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.15(3H，t)，2.20(1H，m)，2.33(1H，m)，5.16(1H，t)，7.50-7.65(3H，m)，7.89(2H，m)，8.03(1H，d)，8.47(1H，d)。
制备例253-甲基-1-萘-1-基丁-1-酮
在氩气气氛中将1-氰基萘(1g，6.5mmol)溶解在THF(20mL)中并冷却到0℃。加入异丁基溴化镁(2.0M，Et2O中，9.8mL，19.6mmol)，反应在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。反应用1N HCl(30mL)猝灭，然后萃取进DCM(3×30mL)。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.04(6H，d)，2.35(1H，m)，2.95(2H，d)，7.48-7.62(3H，m)，7.83(1H，d)，7.89(1H，d)，7.98(1H，d)，8.56(1H，d)。
制备例262-溴-3-甲基-1-萘-1-基丁-1-酮
将3-甲基-1-萘-1-基丁-1-酮(制备例25，0.36g，1.7mmol)溶解在THF(10mL)中并冷却到0℃。加入PTAT(0.64g，1.7mmol)，反应在室温下搅拌72小时。过滤固体，用THF(2×20mL)洗涤。真空浓缩滤液，残留物在水(40mL)和EtOAc(2×40mL)之间分配。合并有机馏份，用盐水(2×20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.13(3H，d)，1.24(3H，d)，2.53(1H，m)，5.03(1H，d)，7.52(1H，m)，7.57(1H，m)，7.63(1H，m)，7.89(2H，m)，8.03(1H，d)，8.46(1H，d)。
制备例275-氯萘-1-羧酸甲氧基甲基酰胺
向5-氯-1-萘甲酸(1.12g，5.4mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N，O-二甲基羟基胺(0.53g，5.4mmol)，HOBt(0.73g，5.4mmol)和DIPEA(2.9mL，17.0mmol)。5分钟后，加入EDCI(1.35g，7.0mmol)，反应混合物在室温下在氩气中搅拌96小时。真空除去溶剂，油在水(100mL)和EtOAc(3×100mL)之间分配。合并有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶1)洗脱，得到目标化合物，δH(CD3OD)3.42(6H，br s)，7.51(1H，m)，7.62(1H，d)，7.68(2H，m)，7.79(1H，d)，8.37(1H，d)。
制备例281-(5-氯萘-1-基)丙-1-酮
在氩气气氛中将5-氯萘-1-羧酸甲氧基甲基酰胺(制备例27，0.89g，3.6mmol)和THF(50mL)的搅拌溶液冷却到0℃。滴加乙基溴化镁(2.0M，Et2O中，1.2mL，3.6mmol)，在室温下搅拌24小时。再加入乙基溴化镁(1.2mL，3.6mmol)，反应在室温下再搅拌24小时。用甲醇(40mL)中的浓HCl(5mL)酸化反应，真空浓缩。残渣在水(100mL)和EtOAc(3×100mL)之间分配。合并有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.29(3H，t)，3.08(2H，q)，7.48(1H，m)，7.63(2H，m)，7.88(1H，d)，8.44(1H，d)，8.48(1H，d)。
制备例292-溴-1-(5-氯萘-1-基)丙-1-酮
将1-(5-氯萘-1-基)丙-1-酮(制备例28，0.13g，0.6mmol)和PTAT(0.25g，0.66mmol)在无水THF(10mL)中的混合物在室温下在氩气中搅拌48小时。过滤反应混合物，用THF洗涤几次。真空浓缩滤液，得到油，在水(100mL)和EtOAc(3×100mL)之间分配。合并有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶19)洗脱，得到目标化合物。δH(CDCl3)1.99(3H，d)，5.35(1H，q)，7.53(1H，m)，7.65(2H，m)，7.89(1H，d)，8.31(1H，d)，8.53(1H，d)。
制备例306-氟萘-2-羧酸甲氧基甲基酰胺
向6-氟-2-萘甲酸(1.13g，5.9mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N，O-二甲基羟基胺(0.58g 5.9mmol)，HOBt(0.80g，5.9mmol)和DIPEA(3.2mL，18.2mmol)。5分钟后，加入EDCI(1.47g，7.7mmol)，反应混合物在室温下在氩气中搅拌24小时。真空除去溶剂，残留物在EtOAc(3×50mL)和水(50mL)之间分配。合并有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶1)洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)3.42(3H，s)，3.57(3H，s)，7.31(1H，m)，7.48(1H，dd)，7.80(2H，s)，7.91(1H，m)，8.24(1H，s)。
制备例311-(6-氟萘-2-基)丙-1-酮
将乙基氯化镁(2.0M，Et2O中，5.5mL，11mmol)滴加到0℃下氩气气氛中的6-氟萘-2-羧酸甲氧基甲基酰胺(制备例30，0.18g，5.0mmol)的THF(50mL)的溶液中。反应混合物升至室温并搅拌24小时。反应用甲醇(40mL)中的浓HCl(5mL)酸化，真空浓缩，得到的固体在EtOAc(3×100mL)和水(100mL)之间分配。合并有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.30(3H，t)，3.14(2H，q)，7.33(1H，td)，7.50(1H，dd)，7.84(1H，d)，7.97(1H，m)，8.08(1H，d)，8.48(1H，s)。
制备例322-溴-1-(6-氟萘-2-基)丙-1-酮
将1-(6-氟萘-2-基)丙-1-酮(制备例31，0.84g，4.0mmol)和PTAT(1.72g，4.6mmol)在无水THF(10mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。过滤反应混合物，用THF洗涤几次。真空浓缩滤液，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.98(3H，d)，5.44(1H，q)，7.36(1H，td)，7.51(1H，dd)，7.88(1H，d)，8.00(1H，m)，8.10(1H，d)，8.57(1H，s)。
制备例336-氯萘-2-羧酸
将6-氨基-2-萘甲酸(3.14g，17.0mmol)在水(10mL)和浓HCl(20mL)中的搅拌溶液冷却到0℃，滴加亚硝酸钠(1.17g.17.0mmol)的水(10mL)溶液。1小时后，分批加入0℃下的氯化亚铜(I)(3.36g，34.0mmol)的浓HCl(10mL)溶液。反应混合物用水(400mL)稀释，搅拌30分钟。过滤收集析出的固体，用水洗涤几次，干燥，得到目标化合物。δH(DMSO)7.63(1H，dd)，8.03(2H，m)，8.17(2H，m)，8.64(1H，s)。
制备例346-氯萘-2-羧酸甲氧基甲基酰胺
向6-氯萘-2-羧酸(制备例33，1.65g，8.0mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N，O-二甲基羟基胺(0.78g 8mmol)，HOBt(1.08g，8mmol)和DIPEA(4.3mL，25mmol)。5分钟后，加入EDCI(2.0g，10.0mmol)，反应混合物在室温下在氩气中搅拌24小时。真空除去溶剂，残留物在EtOAc(3×100mL)和水(100mL)之间分配。合并有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残渣溶解在EtOAc(100mL)中，用HCl(2M，50mL)洗涤。有机层用氢氧化钠(2M，50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物。δH(CDCl3)3.42(3H，s)，3.56(3H，s)，7.48(1H，dd)，7.83，(4H，m)，8.21(1H，s)。
制备例351-(6-氯萘-2-基)丙-1-酮
在氩气气氛中将6-氯萘-2-羧酸甲氧基甲基酰胺(制备例34，1.84g，7.4mmol)和THF(50mL)的搅拌溶液冷却到0℃。滴加乙基氯化镁(2M，Et2O中，7.7mL，15.4mmol)，在室温下搅拌24小时。反应混合物用甲醇(40mL)中的浓HCl(5mL)酸化，真空浓缩。残渣在EtOAc(3×100mL)和碳酸氢钠(100mL)之间分配。合并有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.30(3H，t)，3.14(2H，q)，7.51(1H，dd)，7.82(1H，d)，7.90(2H，m)，8.08(1H，dd)，8.46(1H，s)。
制备例362-溴-1-(6-氯萘-2-基)丙-1-酮
将1-(6-氯萘-2-基)丙-1-酮(制备例35，1.39g，6.4mmol)和PTAT(2.64g，7.0mmol)在无水THF(40mL)中的混合物在室温下在氩气中搅拌24小时。过滤反应混合物，固体用THF洗涤几次。然后真空浓缩滤液。残渣在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷(8∶92)洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.98(3H，d)，5.43(1H，q)，7.53(1H，dd)，7.89(3H，m)，8.11(1H，dd)，8.55(1H，s)。
制备例371-萘-2-基丁-1-酮
将丙基氯化镁(2.0M，Et2O中，3.3mL，6.5mmol)滴加到0℃下氩气气氛中的2-萘甲腈(1.0g，6.5mmol)的Et2O(20mL)搅拌溶液中。反应升至室温并搅拌48小时。反应用HCl(2M，15mL)酸化，真空浓缩，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.06(3H，t)，1.85(2H，m)，3.09(2H，t)，7.61(2H，m)，7.90(2H，m)，7.98(1H，d)，8.05(1H，d)，8.48(1H，s)。
制备例382-溴-1-萘-2-基丁-1-酮
将1-萘-2-基丁-1-酮(制备例37，1.26g，6.4mmol)和PTAT(2.65g，7.0mmol)在无水THF(20mL)中的混合物在室温下在氩气中搅拌48小时。过滤反应混合物，固体用THF洗涤几次。真空浓缩滤液，得到固体，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶19)洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.14(3H，t)，2.23(1H，m)，2.30(1H，m)，5.25(1H，t)，7.61(2H，m)，7.92(2H，m)，8.00(1H，d)，8.08(1H，dd)，8.56(1H，s)。
制备例39苯并[b]噻吩-2，3-二酮
将草酰氯(3.8mL，43.0mmol)滴加到苯硫酚(3g，27.0mmol)的Et2O(20mL)搅拌溶液中，混合物加热回流1.5小时。溶液冷却到室温，然后真空浓缩。残渣溶解在DCM(50mL)中并冷却到0℃。将氯化铝(2.3g，32.0mmol)分批加到反应混合物中，溶液加热回流1小时。溶液冷却到室温，倒在冰上。分离有机层，相继用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。干燥有机层(MgSO4)，真空浓缩。加入己烷，形成沉淀，过滤收集，得到目标化合物，δH(CDCl3)7.38(1H，t)，7.43(1H，d)，7.70(1H，t)，7.84(1H，d)。
制备例40苯并[d]异噻唑-3-羧酸酰胺
在5分钟内向苯并[b]噻吩-2，3-二酮(制备例39，0.73g，4.4mmol)的氢氧化铵(28％，在H2O中，14mL)搅拌溶液中滴加过氧化氢(30体积％，1.4mL)，并搅拌96小时。过滤收集沉淀，得到目标化合物，δH(CDCl3)5.62(1H，br s)7.27(1H，br s)，7.57(2H，m)，7.97(1H，d)，8.98(1H，d)。
制备例41苯并[d]异噻唑-3-腈
将苯并[d]异噻唑-3-羧酸酰胺(制备例40，0.52g，3.0mmol)溶解在0℃的中三氯氧磷(10mL)中，升至室温，然后加热回流3小时。真空除去溶剂，残留物在冰水(100mL)和EtOAc(3×100mL)之间分配。合并有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物，δH(CDCl3)7.67(2H，m)，8.06(1H，d)，8.26(1H，d)。
制备例421-苯并[d]异噻唑-3-基丙-1-酮
将乙基溴化镁(3.0M，在Et2O中，0.83mL，2.5mmol)滴加到0℃下的苯并[d]异噻唑-3-腈(制备例41，0.39g，2.5mmol)的Et2O(20mL)搅拌溶液中，在氩气气氛中搅拌24小时。反应用HCl(2M，15mL)酸化，真空浓缩，得到的固体在水(100mL)和EtOAc(3×100mL)之间分配。合并有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.29(3H，t)，3.33(2H，q)，7.56(2H，m)，7.98(1H，d)，8.88(1H，d)。
制备例431-苯并[d]异噻唑-3-基-2-溴丙-1-酮
将1-苯并[d]异噻唑-3-基丙-1-酮(制备例42，0.35g，1.8mmol)和PTAT(0.74g，2.0mmol)在无水THF(10mL)中的混合物在室温下在氩气中搅拌72小时。过滤反应混合物，用THF洗涤几次。真空浓缩滤液，得到油，在EtOAc(3×100mL)，水(100mL)和盐水(50mL)之间分配。合并有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷(1∶19)洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.97(3H，d)，5.99(1H，q)，7.60(2H，m)，8.00(1H，dd)，8.85(1H，dd)；m/z(ES+)＝274[M+H]+；RT＝2.12分钟。
制备例442-溴-1-(3，4-二氯苯基)丙-1-酮
向1-(3，4-二氯苯基)丙-1-酮(1.0g，4.924mmol)的THF(30mL)搅拌溶液中加入PTAT(1.94g，5.170mmol)，反应在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物，固体用THF(2×20mL)洗涤。真空浓缩滤液，残留物在饱和NaHCO3(30mL)溶液和DCM(2×30mL)之间分配。合并有机物，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱，得到目标化合物，为浅黄色油。δH(CDCl3)8.20(1H，s)，7.90(1H，d)，7.60(1H，d)，5.20(1H，q)，1.95(3H，m)。
制备例454-溴-N-甲氧基-3，N-二甲基苯甲酰胺
将二异丙基乙基胺(7.3mL，0.042mol)加到室温下的4-溴-3-甲基苯甲酸(3g，0.014mol)，N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.36g，0.014mol)，EDCI(4.01g，0.021mol)和HOBt(1.94g，0.01395mol)的DMF(20ml)溶液中。24小时后，真空除去溶剂，残渣在硅胶上纯化，用DCM洗脱，得到目标化合物，m/z(ES+)＝257.93[M+H]+；RT＝3.31分钟。
制备例461-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮
将甲基锂(3.7mL，5.93mmol)加到-70℃的4-溴-N-甲氧基-3，N-二甲基苯甲酰胺(制备例45，1.53g，5.93mmol)的THF溶液中。升至室温过夜后，部分地除去溶剂，残留物在二氯甲烷(50mL)和饱和氯化铵(50mL)之间分配。干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残渣在硅胶上纯化，用己烷∶DCM(4∶1)洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)7.90(1H，br s)，7.70(2H，br s)，2.65(3H，s)，2.45(3H，s)。
制备例472-溴-1-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮
在室温下的THF(30ml)中一起加入1-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮(制备例46，0.58g，2.732mmol)和PTAT(1.027g，2.732mmol)。反应过夜后，过滤出固体，浓缩滤液，留下棕色油。硅胶上纯化，用己烷∶EtOAc(25∶1)洗脱，得到目标化合物，m/z(ES+)＝292.97[M+H]+；RT＝2.60分钟。
制备例485-氯萘-1-羧酸甲氧基甲基酰胺
将5-氯-1-萘甲酸(1.12g，5.4mmol)，N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.53g，5.4mmol)和HOBt(0.73g，5.4mmol)溶解在DMF(15mL)和DIPEA(2.9mL，17.0mmol)中。5分钟后，加入EDCI(1.35g，7mmol)，反应在室温下搅拌96小时。真空除去溶剂，残留物在水(100mL)和EtOAc(3×100mL)之间分配。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷1∶1洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)3.41(6H，br s)，7.44(1H，t)，7.61(3H，m)，7.83(1H，d)，8.37(1H，m)。
制备例491-(4-氯萘-1-基)丙-1-酮
5分钟内向-10℃的1-氯萘(10g，61.5mmol)的DCM(150mL)搅拌溶液中分批加入氯化铝(24.6g，184.5mmol)，反应混合物冷却到-78℃。10分钟内滴加丙酰氯(10.7mL，123.0mmol)，反应在-78℃下搅拌16小时。反应混合物升至0℃，用1M HCl猝灭，然后加入水(200mL)。分离有机层，水层萃取进DCM(2×125mL)。合并有机馏份，用1M NaOH溶液(2×50mL)，盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.28(3H，t)，3.04(2H，q)，7.58(1H，d)，7.64(2H，m)，7.73(1H，d)，8.34(1H，m)，8.59(1H，m)。
制备例505-氯萘-1-腈
将5-氯-1-萘甲酸(2.08g，10.1mmol)的亚硫酰氯(10mL)溶液回流3小时，然后冷却到室温，真空浓缩。小心地将浓氨水溶液(10mL)加到0℃的残渣中，反应混合物升至室温并搅拌30分钟。反应混合物用水(50mL)稀释，过滤固体，用水洗涤，真空干燥。固体溶解在三氯氧磷(10mL)中，加热回流4小时，然后冷却到室温，缓慢倒入温水(50mL)中。过滤析出的固体，用水(2×20mL)洗涤，真空干燥，得到目标化合物，δH(CDCl3)7.64(2H，m)，7.73(1H，m)，8.00(1H，m)，8.20(1H，d)，8.56(1H，d)。
制备例51环丙基乙酸甲酯
向环丙基乙酸(2g，20.0mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入浓H2SO4(5滴)，反应混合物加热回流16小时。反应混合物冷却到室温，真空浓缩。残渣在饱和NaHCO3溶液(30mL)和Et2O(2×30mL)之间分配。合并有机馏份，用盐水(2×20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物，δH(CDCl3)0.15(2H，m)，0.54(2H，m)，1.04(1H，m)，2.21(2H，d)，3.68(3H，s)。
制备例522-环丙基-3-萘-1-基-3-氧代丙酸甲酯
将正丁基锂(2.5M，8.3mL，20.9mmol)加到0℃下氩气气氛中的二异丙胺(2.9mL，20.9mmol)的THF(20mL)溶液中。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后冷却到-78℃。滴加环丙基乙酸甲酯(制备例51，1.19g，10.4mmol)的THF(15mL)溶液，反应在-78℃下搅拌20分钟。然后加入1-萘甲醛(1.56mL，11.5mmol)的THF(15mL)溶液，反应升至室温并搅拌16小时。加入水(50mL)，反应混合物萃取进Et2O(3×50mL)。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷1∶9洗脱。洗脱出的产物溶解在DCM(50mL)中，加入DMP试剂(Dess-Martin periodinane)(3.30g，7.8mmol)。反应在室温下搅拌16小时。反应混合物用DCM(50mL)稀释，加入水(100mL)。过滤沉淀，分离各层。水层萃取进DCM(2×50mL)，合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷1∶9洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)0.17(1H，m)，0.40(1H，m)，0.63(1H，m)，0.73(1H，m)，1.58(1H，m)，3.60(1H，d)，3.72(3H，s)，7.50(1H，m)，7.56(1H，m)，7.61(1H，m)，7.82(1H，d)，7.89(1H，d)，8.00(1H，d)，8.55(1H，d)。
制备例532-环丙基-1-萘-1-基乙酮
将环丙基-3-萘-1-基-3-氧代丙酸甲酯(制备例52，0.61g，2.3mmol)和NaCl(0.13g，2.3mmol)在DMSO(15mL)和水(0.5mL)中的悬浮液加热到160℃保持24小时。反应混合物冷却到室温，在水(50mL)和EtOAc(3×40mL)之间分配。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷1∶9洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)0.23(2H，m)，0.61(2H，m)，1.19(1H，m)，2.97(2H，d)，7.50(1H，m)，7.54(1H，m)，7.60(1H，m)，7.82(1H，m)，7.89(1H，d)，7.98(1H，d)，8.60(1H，d)。
制备例541-溴-5-氯萘
根据Robert F.O′Malley等人，J.Org.Chem.，1994，59，7335-7340的方法制备了目标化合物。
制备例555-氯萘-1-甲醛
在氩气气氛中将1-溴-5-氯萘(制备例54，1g，4.14mmol)的THF(20mL)溶液冷却到-78℃。滴加正丁基锂(2.5M，1.8mL，4.55mmol)，反应在-78℃下搅拌1小时。加入DMF(0.96mL，12.4mmol)，反应在-78℃下搅拌2小时，然后升至室温，用1M HCl(30mL)猝灭。反应混合物萃取进EtOAc(3×30mL)，合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷1∶9洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)7.60(1H，m)，7.70(1H，d)，7.75(1H，m)，8.05(1H，d)，8.61(1H，d)，9.22(1H，d)，10.41(1H，s)。
制备例563-(5-氯萘-1-基)-2-环丙基-3-氧代丙酸甲酯
使用与制备例52相同的方法，从5-氯萘-1-甲醛(制备例55)开始制备目标化合物。δH(CDCl3)0.15(1H，m)，0.40(1H，m)，0.62(1H，m)，0.73(1H，m)，1.54(1H，m)，3.56(1H，d)，7.51(1H，m)，7.62(1H，m)，7.66(1H，m)，7.84(1H，d)，8.40(1H，d)，8.50(1H，d)。
制备例571-(5-氯萘-1-基)-2-环丙基乙酮
使用与制备例53相同的方法，从3-(5-氯萘-1-基)-2-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(制备例56)开始制备目标化合物。δH(CDCl3)0.22(2H，m)，0.60(2H，m)，1.16(1H，m)，2.95(2H，d)，7.49(1H，m)，7.62(2H，m)，7.83(1H，m)，8.47(2H，m)。
制备例58(3，3-二乙氧基-1-甲基丙基)三苯基溴化鏻
根据Henri Brunner等人，Synthesis，1997，79-86的方法制备目标化合物。
制备例591-氯-7-甲基萘
在氩气气氛中将(3，3-二乙氧基-1-甲基丙基)三苯基溴化鏻(30g，61.6mmol)悬浮在THF(90mL)中，并冷却到-78℃。15分钟内滴加正丁基锂(2.5M，27mL，67.7mmol)，反应在-78℃下搅拌1.5小时。加入2-氯苯甲醛(6.9mL，61.6mmol)的THF(10mL)溶液，反应升至室温并搅拌16小时。加入EtOH(20mL)和三乙胺(2mL)，反应混合物在水(100mL)和Et2O(3×100mL)之间分配。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残渣溶解在冰乙酸(100mL)和水(100mL)中的48％HBr中，加热到100℃保持16小时。反应冷却到室温，在水(150mL)和Et2O(3×100mL)之间分配。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用己烷洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)2.59(3H，s)，7.33(1H，m)，7.39(1H，m)，7.56(1H，m)，7.73(1H，d)，7.77(1H，d)，8.07(1H，s)。
制备例608-氯萘-2-甲醛
向N-溴琥珀酰亚胺(1.20g，6.7mmol)和AIBN(84mg，0.5mmol)在CCl4(25mL)中的回流溶液中加入1-氯-7-甲基萘(制备例59，1.13g，6.4mmol)的CCl4(25mL)溶液。反应回流3小时，然后冷却到室温，过滤固体并弃去。真空浓缩滤液，溶解在CHCl3(50mL)中。加入六亚甲基四胺(1.08g，7.7mmol)，反应回流3小时，然后在室温下搅拌72小时。真空浓缩反应混合物，残渣溶解在乙酸∶水(1∶1，40mL)和浓HCl(10mL)中。反应混合物回流3小时，然后冷却到室温，在水(100mL)和EtOAc(3×100mL)之间分配。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷1∶9洗脱，得到目标化合物。δH(CDCl3)7.56(1H，t)，7.68(1H，m)，7.84(1H，d)，7.98(1H，d)，8.03(1H，dd)，8.77(1H，s)，10.23(1H，s)。
制备例618-氯萘-2-腈
将8-氯萘-2-甲醛(制备例60，117mg，0.61mmol)和羟基胺盐酸盐(51mg，0.74mmol)的甲酸(5mL)溶液加热回流24小时。反应冷却到室温，在水(30mL)和EtOAc(3×30mL)之间分配。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷1∶9洗脱，得到目标化合物。δH(CDCl3)7.57(1H，m)，7.70(2H，m)，7.83(1H，d)，7.98(1H，d)，8.69(1H，s)。
制备例623-二甲基氨基-1-萘-1-基丙-1-酮盐酸盐
向1-萘乙酮(10g，59mmol)，多聚甲醛(2.3g，78mmol)和二甲基胺盐酸盐(6.36g，78mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入浓HCl(0.5mL)。反应加热回流10小时，然后冷却到室温，真空浓缩。残渣用Et2O(20mL)研磨，得到目标化合物，m/z(ES+)＝228[M+H]+；RT＝2.22分钟。
制备例631-萘-1-基丙烯酮
将3-二甲基氨基-1-萘-1-基丙-1-酮盐酸盐(制备例62，15.47g，59mmol)溶解在水(400mL)中，用饱和Na2CO3溶液碱化至pH 9。游离碱萃取进EtOAc(3×150mL)中，合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残渣溶解在MeOH(25mL)中并冷却到0℃，加入碘甲烷(8.4mL，135mmol)。反应混合物升至室温并搅拌1小时。过滤得到的固体，用Et2O(2×20mL)洗涤。固体在Et2O(100mL)和饱和NaHCO3溶液(100mL)之间剧烈搅拌16小时。分离各层，水层萃取进EtOAc(2×100mL)。合并有机馏份，用1M HCl(100mL)，盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物，δH(CDCl3)6.06(1H，d)，6.28(1H，d)，6.97(1H，dd)，7.55(3H，m)，7.74(1H，m)，7.91(1H，m)，8.00(1H，d)，8.35(1H，m)。
制备例643-苄氧基-1-萘-1-基丙-1-酮
将1-萘-1-基丙烯酮(制备例63，3.78g，20.7mmol)和苄醇(3.35g，31mmol)溶解在DCM(40mL)中，向其中加入浓H2SO4(4滴)。反应在室温下搅拌16小时，然后用DCM(40mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(50mL)和水(50mL)洗涤。干燥有机层(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷1∶9洗脱。产物进一步在硅胶上色谱纯化，用DCM洗脱，得到目标化合物。δH(CDCl3)3.37(2H，t)，3.99(2H，t)，4.57(2H，s)，7.32(4H，m)，7.56(4H，m)，7.90(2H，m)，8.00(1H，d)，8.63(1H，d)。
制备例653-苄氧基-2-溴-1-萘-1-基丙-1-酮
将3-苄氧基-1-萘-1-基丙-1-酮(制备例64，2.89g，9.9mmol)和PTAT(4.12g，10.9mmol)溶解在THF(40mL)中，在室温下搅拌72小时。过滤沉淀，用THF(10mL)洗涤并弃去。真空浓缩滤液，在硅胶上色谱纯化，用EtOAc∶己烷1∶19洗脱，得到目标化合物，δH(DMSO)3.95(1H，dd)，4.20(1H，dd)，4.60(2H，d)，5.96(1H，t)，7.31(4H，m)，7.65(4H，m)，8.07(1H，d)，8.22(2H，m)，8.38(1H，d)。
制备例66-70 使用制备例15所述过程从适合的腈和格氏试剂制备制备例66-70的化合物。


制备例71-79 使用制备例1所述过程从适合的酮制备制备例71-79的化合物。


制备例796-甲基萘-1-基胺
将6-甲基萘-1-羧酸(2.50g，13.4mmol)与多磷酸(～50mL)和羟基胺盐酸盐(990mg，14.2mmol)混合。混合物加热到80℃并搅拌30分钟。温度缓慢升至160℃(泡沫)，继续搅拌1小时，然后将热溶液加到水/冰混合物(～1.5L)中。得到的溶液用EtOAc(200mL)洗涤，然后用固体NaOH调成碱性。用EtOAc(3×300mL)萃取，用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物，δH(DMSO)2.44(3H，s)，5.63(2H，br s)，6.60(1H，d)，7.01(1H，d)，7.16(1H，dd)，7.20(1H，d)，7.50(1H，s)，7.97(1H，d)；m/z(ES+)＝158.12[M+H]+；RT＝2.31分钟。
制备例801，1-二氟-1H-萘-2-酮
将2-萘酚(4.5g，31.21mmol)溶解在DMF(50mL)中，然后缓慢加入Selectfluor(22.11g，62.42mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，然后用EtOAc(2×50mL)稀释有机物，用盐水(100mL)洗涤。干燥合并的萃取物(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物。δH(DMSO)6.38(1H，m)，7.60-7.72(3H，m)，7.89(2H，m)。
制备例811，1，2，2-四氟-1，2-二氢萘
将1，1-二氟-1H-萘-2-酮(制备例80，6.9g，31.21mmol)溶解在甲苯(5mL)中。在惰性气氛中加入BF3-Et2O(0.44mL)，然后加入Deoxyfluor(10mL，54.61mmol)，混合物在60℃下搅拌2小时，然后冷却到室温，再搅拌16小时。混合物冷却到0℃，加入甲醇(0.5mL)，然后滴加NaHCO3(100mL)。然后用甲苯(2×50mL)稀释有机层。干燥合并的萃取物(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物。δH(DMSO)6.37-6.40(1H，m)，7.15(1H，d)，7.54-7.58(2H，m)，7.68(1H，t)，7.82(1H，d)。
制备例821，2-二氟萘
将1，1，2，2-四氟-1，2-二氢萘(制备例81，3.9g，19.29mmol)溶解在THF(15mL)中，然后加入氢氧化铵(30mL)和锌(6.29g，96.30mmol)。混合物在室温下在惰性气氛中搅拌4小时，然后过滤，用己烷洗涤。使用己烷通过短硅胶柱过滤洗液，真空浓缩，得到目标化合物。δH(DMSO)7.58-7.62(3H，m)，7.81(1H，m)，8.01(2H，t)。
制备例831-(7，8-二氟萘-1-基)丙-1-酮
将1，2-二氟萘(制备例82，1.2g，7.3mmol)溶解在DCM(15mL)中，冷却到-15℃。分批加入氯化铝(2.9g，21.9mmol)，混合物在-15℃下搅拌15分钟。溶液冷却到-78℃，然后滴加丙酰氯(1.27mL，14.6mmol)。混合物搅拌16小时，缓慢加入HCl(20mL)。用EtOAc(100mL)稀释有机物，用1M HCl溶液(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物。δH(CDCl3)1.25(3H，t)，2.86(2H，m)，7.40-7.45(3H，m)，7.64(1H，m)，7.90(1H，d)。
制备例842-溴-1-(7，8-二氟萘-1-基)丙-1-酮
在与制备例1所述相似的条件下从1-(7，8-二氟萘-1-基)丙-1-酮(制备例83)制备目标化合物。δH(CDCl3)2.00(3H，m)，5.01(1H，m)，7.25(1H，q)，7.38(1H，t)，7.64(1H，d)，7.73(1H，m)，7.98(1H，d)。
制备例854-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
在与制备例27所述相似的条件下从4-溴-2-氟苯甲酸(9.4g，42.9mmol)制备目标化合物。δH(CDCl3)3.40(3H，s)，3.60(3H，s)，7.35(3H，m)。
制备例861-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-酮
在与制备例28所述相似的条件下从4-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(制备例85，5.62g，21.45mmol)制备目标化合物。δH(CDCl3)1.20(3H，t)，3.00(3H，q)，7.40(2H，m)，7.80(1H，t)。
制备例872-溴-1-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-酮
在与制备例29所述相似的条件下从1-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-酮(制备例86，1.64g，7.1mmol)制备目标化合物。δH(CDCl3)1.90(3H，d)，5.30(1H，q)，7.35(1H，d)，7.45(1H，d)，7.80(1H，t)。
制备例881-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮
在与制备例42所述相似的条件下从4-溴-3-甲基苯甲腈(7.7g，39.3mmol)制备目标化合物。δH(CDCl3)1.20(3H，t)，3.00(2H，q)，7.60(2H，s)，7.80(1H，s)。
制备例892-溴-1-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮
在与制备例16所述相似的条件下从1-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮(制备例88，2.31g，10.13mmol)制备目标化合物。δH(CDCl3)1.97(3H，d)，2.50(3H，s)，5.25(1H，q)，7.70(2H，m)，7.80(1H，s)。
制备例901-(3，4-二氯苯基)-3-甲基丁-1-酮
在与制备例42所述相似的条件下从3，4-二氯苯甲腈(5g，29.1mmol)制备目标化合物。δH(CDCl3)1.05(6H，d)，2.30(1H，m)，2.80(2H，d)，7.60(1H，d)，7.80(1H，d)，8.05(1H，s)。
制备例912-溴-1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基丁-1-酮
在与制备例16所述相似的条件下从1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基丁-1-酮(制备例90，1.6g，6.9mmol)制备目标化合物。δH(CDCl3)1.05(3H，d)，1.10(3H，d)，2.50(1H，m)，4.80(1H，d)，7.60(1H，d)，7.80(1H，d)，8.15(1H，s)。
制备例921-(4，5-二氟萘-1-基)丙-1-酮
将1，8-二氟萘(1g，6.1mmol)(根据Mallory F.B，J.Amer.Chem.Soc.1974，96，3536的过程制备)和丙酰氯(0.54mL，6.16mmol)的DCM(20mL)溶液加到-40℃的三氯化铝(2.44g，18.3mmol)的DCM(5mL)悬浮液中。1小时后，反应升至室温，用盐酸2N HCl(10mL)猝灭。用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。合并有机层，用氢氧化钠(2N，10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过在硅胶上快速色谱纯化(洗脱剂∶己烷/EtOAc，98∶2)，得到目标化合物。δH(CDCl3)1.30(3H，t)，3.10(2H，q)，7.20(2H，m)，7.60(1H，m)，7.90(1H，m)，8.50(1H，d)。
制备例932-溴-1-(4，5-二氟萘-1-基)丙-1-酮
在与制备例16所述相似的条件下从1-(4，5-二氟萘-1-基)丙-1-酮(制备例92，0.86g，3.91mmol)制备目标化合物。δH(DMSO)1.80(3H，d)，5.90(1H，q)，7.45(2H，m)，7.80(1H，d)，8.20(1H，d)，8.30(1H，m)。
制备例941-(4，5-二氟萘-1-基)丁-1-酮
将1，8-二氟萘(1.0g，6.1mmol)和丁酰氯(0.72g，6.16mmol)的DCM(20mL)溶液加到-40℃的三氯化铝(2.44g，18.3mmol)的DCM(5mL)悬浮液中。1小时后，反应升至室温，用盐酸2N HCl(10mL)猝灭。用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。合并有机层，用氢氧化钠(2N，10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过在硅胶上快速色谱纯化(洗脱剂己烷/EtOAc 98∶2)，得到目标化合物。δH(CDCl3)1.05(3H，t)，1.80(2H，m)，3.00(2H，t)，7.20(2H，m)，7.60(1H，m)，7.90(1H，m)，8.50(1H，d)。
制备例952-溴-1-(4，5-二氟萘-1-基)丁-1-酮
在与制备例16所述相似的条件下从1-(4，5-二氟萘-1-基)丁-1-酮(制备例94，0.8g，3.41mmol)制备目标化合物。δH(CDCl3)1.20(3H，t)，2.2(1H，m)，2.4(1H，m)，5.1(1H，t)，7.2(2H，m)，7.6(1H，m)，7.9(1H，m)，8.3(1H，d)。
制备例961-(4，5-二氯萘-1-基)丙-1-酮
在与制备例92所述相似的条件下从1，8-二氯萘(0.8g，4.1mmol)(通过Hodgson J.Chem.Soc.1947，80的过程制备)制备目标化合物。δH(CDCl3)1.30(3H，t)，3.00(2H，q)，7.50(1H，t)，7.60-7.80(3H，m)，8.40(1H，d)。
制备例972-溴-1-(4，5-二氯萘-1-基)丙-1-酮
在与制备例16所述相似的条件下从1-(4，5-二氯萘-1-基)丙-1-酮(制备例96，0.84g，2.53mmol)制备目标化合物。δH(CDCl3)2.00(3H，d)，5.25(1H，q)，7.45(1H，t)，7.60-7.80(3H，m)，8.20(1H，d)。
制备例981-(5，7-二氯萘-1-基)丙-1-酮
将5，7-二氯萘-1-羧酸(1.5g，6.25mmol)(Sestanj，Kazimir欧洲专利申请(1982)，EP 59596 A1 19820908)，草酰氯(0.6mL，6.87mmol)，DMF(1滴)混合在DCM(50mL)中，并搅拌12小时。真空浓缩混合物，在THF(40mL)中溶解，冷却到-78℃。加入乙酰丙酮酸铁(III)(66mg，0.19mmol)，然后滴加乙基溴化镁(2.7mL，3M溶液，8.12mmol)。1小时后，反应升至室温，加入饱和氯化铵溶液(30mL)。用DCM(3×50mL)萃取混合物，合并有机物，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过在硅胶上快速色谱纯化(洗脱剂己烷/乙酸乙酯99∶1)，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.10(3H，t)，3.00(2H，q)，7.60(2H，m)，7.09(1H，d)，8.40(1H，d)，8.50(1H，s)。
制备例992-溴-1-(5，7-二氯萘-1-基)丙-1-酮
在与制备例16所述相似的条件下从1-(5，7-二氯萘-1-基)丙-1-酮(制备例98，0.719g，2.84mmol)制备目标化合物。δH(CDCl3)2.00(3H，d)，5.40(1H，q)，7.70(2H，m)，8.00(1H，d)，8.42(1H，s)，8.50(1H，d)。
制备例100-106 使用制备例18所述过程制备制备例100-104的化合物，使用制备例23所述过程制备制备例105和106的化合物。


制备例107-114 使用制备例16所述过程从适合的酮制备制备例107-114的化合物。


制备例1155-甲基萘-1-羧酸叔丁酯
在2分钟内向-78℃下的5-溴-1-萘-1-羧酸叔丁酯(J.Org.Chem.；2002；67(4)；1171-1177)(1.00g，3.26mmol)的THF(10mL)溶液中加入丁基锂(2.5M，1.56mL)。搅拌40分钟后，加入碘甲烷(0.55g)，在1.5小时内反应升至室温。反应用水(10mL)猝灭，在水和乙醚(3×50mL)之间分配。干燥合并的萃取物(MgSO4)，浓缩。通过快速色谱纯化残渣(洗脱剂异己烷/EtOAc98∶2)，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.70(9H，s)，2.78(3H，s)，7.37(d，1H)，7.46-7.54(m，2H)，8.04(d，1H)，8.18(d，1H)，8.66(d，1H)；m/z(ES+)＝242.23[M+H]+；RT＝2.86分钟。
制备例1165-甲基萘-1-羧酸
将5-甲基萘-1-羧酸叔丁酯(制备例115，1.37g，4.45mmol)溶解在DCM(10mL)中，加入TFA(3mL)。搅拌16小时后，真空浓缩反应，得到目标化合物。δH(DMSO)2.71(3H，s)，7.45(1H，d)，7.53(1H，m)，7.64(1H，m)，8.13(1H，d)，8.28(1H，d)，8.68(1H，d)。
制备例1171-(5-甲基萘-1-基)丙-1-酮
在与制备例98所述相似的条件下通过酰氯从5-甲基萘-1-羧酸(制备例116)制备目标化合物。δH(CDCl3)1.20(3H，t)，2.63(3H，s)，2.97(2H，q)，7.29(1H，d)，7.35-7.46(2H，m)，7.69(1H，d)，8.07(1H，d)，8.22(1H，d)；m/z(ES+)＝199.07[M+H]+；RT＝3.86分钟。
制备例1185-甲氧基萘-1-羧酸甲酯
根据Can.J.Chem.(2004)，240-253的方法制备目标化合物。
制备例1195-甲氧基萘-1-羧酸
将5-甲氧基萘-1-羧酸甲酯(制备例118，1.43g)溶解在甲醇(30mL)中，加入2M氢氧化钠溶液，搅拌16小时，然后真空浓缩。加入1MNaOH(50mL)，用EtOAc(50mL)洗涤，使用浓HCl酸化，然后萃取进DCM(3×50mL)。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物，δH(DMSO)4.00(3H，s)，7.06(1H，d)，7.60(2H，m)，8.16(1H，d)，8.42(2H，m)，13.10(1H，s)。
制备例1201-(5-甲氧基萘-1-基)丙-1-酮
按制备例98所述通过酰氯从5-甲氧基萘-1-羧酸(制备例119)制备目标化合物。δH(DMSO)1.18(3H，t)，3.10(2H，q)，3.98(3H，s)，7.08(1H，d)，7.55(2H，m)，7.96(1H，d)，8.04(1H，d)，8.40(1H，d)。
制备例1212-溴-1-(5-甲氧基萘-1-基)丙-1-酮
在制备例16所述条件下从1-(5-甲氧基萘-1-基)丙-1-酮(制备例120)制备目标化合物。δH(CDCl3)2.01(3H，d)，4.04(3H，s)，5.45(1H，q)，7.14(1H，d)，7.48(2H，m)，7.98(1H，d)，8.10(1H，d)，8.40(1H，d)。
制备例1221-(5-氯萘-1-基)乙醇
在与制备例187所述相似的条件下用甲基氯化镁从5-氯萘-1-甲醛(制备例55)制备目标化合物。δH(CDCl3)1.75(3H，d)，5.70(1H，q)，7.45(1H，m)，7.42(1H，t)，7.60(2H，m)，7.78(2H，d)，8.06(1H，d)，8.27(1H，d)。
制备例1231-(5-氯萘-1-基)乙酮
在与制备例129所述相似的条件下从1-(5-氯萘-1-基)乙醇(制备例122)制备目标化合物。δH(CDCl3)2.75(3H，s)，7.55(1H，t)，7.72(2H，m)，8.04(1H，m)，8.56(1H，d)，8.70(1H，d)。
制备例1242-溴-1-(5-氯萘-1-基)乙酮
在与制备例19所述相似的条件下从1-(5-氯萘-1-基)乙酮(制备例123)制备目标化合物。δH(CDCl3)4.60(2H，d)，7.63(1H，m)，7.74(3H，m)，8.04(2H，m)。
制备例1252-溴-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮
在与制备例44所述相似的条件下从1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮制备目标化合物。δH(DMSO)1.77(4H，m)，2.80(4H，m)，4.87(2H，s)，7.24(1H，d)，7.72(2H，m)。
制备例1263-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
在与实施例66所述相似的条件下从2-溴-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮(制备例125)和2-咪唑烷硫酮(imidazolidinethione)制备目标化合物。δH(DMSO)1.77(4H，m)，2.80(4H，m)，4.30(2H，t)，4.53(2H，t)，6.95(1H，s)，7.24(1H，d)，7.34(2H，d)，9.61(1H，br)；m/z(ES+)＝257.07[M+H]+；RT＝2.51分钟。
制备例1272-溴-3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
在与实施例11所述相似的条件下从3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(制备例126)制备目标化合物。δH(DMSO)1.79(4H，m)，2.80(4H，m)，4.23(2H，m)，4.32(2H，m)，7.29(3H，m)，9.60(1H，br)。
制备例1281-(5-三氟甲基萘-1-基)丙-1-醇
将1-溴-5-三氟甲基萘(4.0g，14.54mmol)溶解在THF(80mL)中，在惰性气氛中在-78℃下冷却。然后在10分钟内滴加n-BuLi(6.4mL，2.5M溶液)，溶液再搅拌2小时。然后在5分钟内缓慢加入丙醛(3.2mL，43.62mmol)，混合物再搅拌1小时。移走冷却浴，混合物在室温下搅拌16小时，然后加入2M HCl溶液(50mL)。混合物搅拌5分钟，然后水层用EtOAc(3×60mL)萃取。合并有机层，洗涤(盐水)，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过在硅胶上快速色谱纯化(洗脱剂己烷/EtOAc5/1，然后4/1)，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.05(3H，t)，1.90-2.05(2H，m)，5.45(1H，m)，7.55(1H，t)，7.65(1H，t)，7.78(1H，d)，7.90(1H，d)，8.18(1H，d)，8.40(1H，d)。
制备例1291-(5-三氟甲基萘-1-基)丙-1-酮
将1-(5-三氟甲基萘-1-基)丙-1-醇(制备例128，2.5g，9.832mmol)溶解在DCM(80mL)中，在惰性气氛中在室温下分批加入Dess-Martin试剂。混合物在室温下搅拌16小时，然后加入饱和NaHCO3溶液(80mL)，用DCM萃取，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过在硅胶上快速色谱纯化(洗脱剂DCM)，得到目标化合物，δH(DMSO)1.20(3H，t)，3.17(2H，q)，7.75(1H，t)，7.85(1H，t)，8.10(1H，d)，8.20(1H，d)，8.30(1H，br d)，8.60(1H，d)。
制备例1302-溴-1-(5-三氟甲基萘-1-基)丙-1-酮
在与制备例16所述相似的条件下从1，1-(5-三氟甲基萘-1-基)丙-1-酮(制备例129)制备目标化合物。δH(DMSO)1.95(3H，d)，5.95(1H，q)，7.80-7.90(2H，m)，8.15(1H，d)，8.25-8.35(2H，m)，8.50(1H，d)。
制备例1312-氟萘
将6-氟萘-1-羧酸(15.0g，78.87mmol)悬浮在奎尼丁(Quinidine)(35mL)中，在惰性气氛中加入Cu(0)粉(8.8g，138.03mmol)，反应加热回流48小时。混合物冷却至室温和过滤，用EtOH(20mL)洗涤滤饼，然后用己烷(20mL)洗涤。合并洗液，真空浓缩。用EtOAc(200mL)稀释有机物，用2M HCl溶液(2×50mL)洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过在硅胶上快速色谱纯化(洗脱剂己烷)，得到目标化合物，δH(DMSO)7.40-7.60(3H，m)，7.72(1H，d)，7.90-8.10(3H，m)。
制备例1321-(7-氟萘-1-基)丙-1-酮
在惰性气氛中将2-氟萘(制备例131，8.0g，55.10mmol)溶解在DCM(120mL)中，反应在0℃冷却。然后一次性加入AlCl3(22.8g，170.82mmol)，混合物搅拌15分钟。然后混合物在-78℃下冷却，15分钟内缓慢加入丙酰氯(9.6mL，110.2mmol)。然后混合物搅拌16小时，在此期间内到达室温。用EtOAc(200mL)稀释有机物，用1M HCl溶液(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物，δH(DMSO)1.15(3H，t)，3.15(2H，q)，7.52(1H，m)，7.61(1H，m)，8.15(1H，m)，8.25(2H，m)，8.35(1H，m)。
制备例1332-溴-1-(7-氟萘-1-基)丙-1-酮
在与制备例16所述相似的条件下从1-(7-氟萘-1-基)丙-1-酮(制备例132，11.7g，55.10mmol)制备目标化合物。δH(DMSO)1.90(3H，m)，5.95(1H，q)，7.55-7.70(2H，m)，8.10-8.20(2H，m)，8.25-8.35(2H，m)。
制备例1341-(7-氟萘-1-基)丁-1-酮
在与制备例18所述相似的条件下从2-氟萘(制备例131，1.0g，6.88mmol)和丁酰氯制备目标化合物。δH(DMSO)0.95(3H，t)，1.70(2H，m)，3.10(2H，t)，7.55(1H，m)，7.65(1H，m)，8.15(1H，m)，8.22(2H，m)，8.30(1H，m)。
制备例1352-溴-1-(7-氟萘-1-基)丁-1-酮
在与制备例16所述相似的条件下从1-(7-氟萘-1-基)丁-1-酮(制备例134，1.47g，6.88mmol)制备目标化合物。δH(DMSO)1.10(3H，t)，2.05(1H，m)，2.15(1H，m)，5.80(1H，t)，7.55-7.70(2H，m)，8.10-8.20(2H，m)，8.25-8.35(2H，m)。
制备例1363-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
在与实施例1所述相似的条件下从2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮和2-咪唑烷硫酮制备目标化合物。δH(DMSO)4.30(2H，m)，4.50(2H，m)，7.20(1H，s)，7.60(1H，d)，7.80(1H，d)，7.95(1H，s)，9.60(1H，br s)；m/z(ES+)＝271.03[M+H]+；RT＝2.70分钟。
制备例1372-溴-3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(制备例136，5.0g，13.85mmol)悬浮在DCM(100.0mL)中，加入饱和NaHCO3溶液(100mL)。混合物剧烈搅拌15分钟，分离两相；使用相分离柱干燥有机层，使用冰浴在0℃下冷却。然后在5分钟内加入溴(0.71mL，13.85mmol)，混合物在0℃下在惰性气氛中搅拌1小时。几分钟后，形成黄色沉淀，移走冰浴，混合物搅拌16小时。过滤悬浮液，固体用乙醚(30.0mL)洗涤，得到目标化合物。δH(DMSO)4.35-4.15(4H，m)，7.60(1H，d)，7.90(2H，m)，9.55(1H，brs)。
制备例1383-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛
在惰性气氛中将乙基溴化镁的2.0M乙醚(10.2mL，20.36mmol)溶液加到THF(50.0mL)溶液中，使用冰浴将混合物在0℃下冷却。5分钟内将2-溴-3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(制备例137，3.0g，6.79mmol)分批加到上述溶液中。搅拌2小时后，将DMF(2.10mL，27.15mmol)加到溶液中，混合物搅拌16小时。将饱和氯化铵(50mL)缓慢加到混合物中，然后在EtOAc(150mL)和饱和氯化钠(100mL)之间分配。干燥有机层(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物。δH(DMSO)3.90(2H，m)，4.20(2H，m)，7.75(1H，d)，7.85(1H，d)，8.10(1H，s)，9.20(1H，s)。
制备例1392-溴-3-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙酸甲酯
在与制备例16所述相似的条件下从3-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙酸甲酯(1.0g，4.05mmol)制备目标化合物。δH(DMSO)3.80(3H，s)，6.75(1H，s)，7.90(1H，d)，8.00(1H，d)，8.30(1H，s)。
制备例1403-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸甲酯
在与实施例1所述相似的条件下从2-溴-3-(3，4-二氯苯基)-3-氧代-丙酸甲酯(制备例139，1.40g，4.05mmol)和2-咪唑烷硫酮制备目标化合物。δH(DMSO)3.70(3H，s)，4.30(4H，m)，7.65(1H，d)，7.90(1H，m)，8.00(1H，s)。
制备例1412-溴-1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙酮
在与制备例16所述相似的条件下从1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙酮(5.0g，22.46mmol)制备目标化合物。δH(DMSO)4.40(2H，s)，7.70(1H，d)，8.10(1H，d)，8.35(1H，s)。
制备例1423-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
在与实施例1所述相似的条件下从2-溴-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)乙酮(制备例141，6.44g，21.32mmol)和2-咪唑烷硫酮制备目标化合物。δH(DMSO)4.30(2H，m)，4.55(2H，m)，7.30(1H，s)，7.95(2H，m)，8.10(1H，s)，9.65(1H，br s)；m/z(ES+)＝304.93[M+H]+；RT＝2.44分钟。
制备例1432-溴-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
在与实施例11所述相似的条件下从3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(制备例142，5.0g，12.99mmol)和溴制备目标化合物。δH(DMSO)4.35-4.20(4H，m)，7.95(1H，d)，8.05(1H，d)，8.10(1H，s)，9.60(1H，br s)。
制备例1443-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛
在与制备例138所述相似的条件下从2-溴-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(制备例143，1.5g，3.39mmol)制备目标化合物。δH(DMSO)3.90(2H，m)，4.20(2H，m)，7.95(1H，m)，8.10(1H，d)，8.25(1H，s)，9.20(1H，s)。
制备例1451-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮
5分钟内将异丁基溴化镁的2.0M乙醚(24.0mL，48.16mmol)溶液缓慢加到0℃下惰性气氛中的4-氯-3-三氟甲基苯甲腈(3.3g，16.05mmol)的THF(50.0mL)溶液中。混合物搅拌1小时，然后移走冰浴，再搅拌16小时。将饱和氯化铵(30mL)缓慢加到混合物中，然后在EtOAc(150mL)和饱和氯化钠(100mL)之间分配。干燥有机层(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物。δH(DMSO)0.95(6H，m)，2.15(1H，m)，3.00(2H，m)，7.90(1H，d)，8.30(2H，m)。
制备例1462-溴-1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮
在与制备例16所述相似的条件下从1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮(制备例145，4.0g，15.15mmol)制备目标化合物。δH(DMSO)1.00(3H，d)，1.15(3H，d)，2.35(1H，m)，5.80(1H，d)，7.95(1H，d)，8.40(2H，m)。
制备例1474-氯-N-甲氧基-3，N-二甲基苯甲酰胺
在与制备例27所述相似的条件下从4-氯-3-甲基苯甲酸(10.0g，58.62mmol)制备目标化合物。δH(CDCl3)2.42(3H，s)，3.40(3H，s)，3.60(3H，s)，7.40(1H，d)，7.50(1H，d)，7.60(1H，s)。
制备例1481-(4-氯-3-甲基苯基)丙-1-酮
在与制备例28所述相似的条件下从4-氯-N-甲氧基-3，N-二甲基苯甲酰胺(制备例147，5.0g，23.40mmol)制备目标化合物。δH(DMSO)1.10(3H，t)，2.40(3H，s)，3.05(2H，q)，7.60(1H，d)，7.80(1H，d)，8.00(1H，s)。
制备例1492-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)丙-1-酮
在与制备例16所述相似的条件下从1-(4-氯-3-甲基苯基)丙-1-酮(4.0g，21.90mmol)制备目标化合物。δH(DMSO)1.80(3H，d)，2.42(3H，s)，5.85(1H，q)，7.62(1H，d)，7.90(1H，d)，8.10(1H，s)。
制备例1502-溴-1-(5-氟萘-1-基)丙-1-酮
向1-(5-氟萘-1-基)丙-1-酮(制备例183，0.8g，3.96mmol)的THF(30mL)搅拌溶液中加入PTAT(1.49g，3.96mmol)，反应在室温下搅拌72小时。过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到目标化合物，δH(CDCl3)2.00(3H，d)，5.40(1H，q)，7.23(1H，d)，7.60(2H，m)，7.98(1H，d)，8.20(1H，d)，8.40(1H，d)。
制备例1512-溴-3-(7-氯萘-1-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
在与实施例11所述相似的条件下从3-(7-氯萘-1-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(实施例44)制备目标化合物。δH(DMSO)3.90(1H，m)，4.20(3H，m)，7.71(1H，d)，7.80(3H，m)，8.05(1H，s)，8.17(1H，d)，8.26(1H，d)，9.60(1H，s)。
制备例152-157 通过所示方法制备以下化合物。

制备例158-166 通过所示方法制备以下化合物。


制备例167-175 通过所示方法制备以下化合物。


制备例1762-溴-3-(7-氯萘-1-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将3-(7-氯萘-1-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(实施例51，5.30g，14.4mmol)在饱和NaHCO3溶液(200mL)和EtOAc(200mL)之间分配。分离两层，然后水层进一步用EtOAc(2×100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)，浓缩。晶体残渣溶解在DCM中，冷却到0℃，用溴(0.75mL，14.6mmol)处理。移走冰浴，粘稠悬浮液在室温下搅拌10小时。收集沉淀(目标化合物)，用异己烷/DCM1/1洗涤，然后真空干燥，δH(DMSO)3.93(1H，m)，4.21-4.26(3H，m)，7.70(1H，dd)，7.76(1H，dd)，7.82(1H，d)，8.03(1H，d)，8.17(1H，d)，8.26(1H，d)，9.64(1H，br s)；m/z(ES+)＝365.00，366.98[M+H]+；RT＝2.64分钟。
制备例1773-(7-氯萘-1-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛
将2-溴-3-(7-氯萘-1-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(制备例176，4.57g，12.4mmol)溶解在0℃的THF(100mL)中。2小时后，加入DMF(5.6mL，64.6mmol)，混合物在室温下搅拌12小时，然后在EtOAc(300mL)和饱和NH4Cl溶液(100mL)之间分配。分离有机层，洗涤(饱和NaHCO3溶液，然后盐水)，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，得到目标化合物，δH(DMSO)3.57(2H，m)，4.37(2H，m)，7.59-7.66(3H，m)，7.77(1H，d)，7.96(1H，d)，8.08(1H，dd)，9.14(1H，s)；m/z(ES+)＝315.00[M+H]+；RT＝2.49分钟。
制备例1786-氟萘-1-羧酸
小心地将无水氯化铝(65g，487mmol)加到0℃的呋喃-2-羧酸(25g，260mmol)的氟苯(250mL)悬浮液中。1小时后，移走冰浴，混合物缓慢加热到75℃，在此温度在再保持12小时。将混合物加到2N HCl溶液(1.5L)中，然后萃取进醚(3×300mL)中。合并醚层，用水(250mL)洗涤，然后用饱和NaHCO3溶液(3×250mL)萃取。使用浓HCl溶液将碱性溶液调成酸性，用EtOAc(3×250mL)再次萃取。真空浓缩，然后干燥(MgSO4)，得到固体残渣，在甲苯(50mL)存在下搅拌12小时。过滤，得到目标化合物，δH(DMSO)7.56(1H，ddd)，7.66(1H，dd)，7.84(1H，dd)，8.16(2H，m)，8.97(1H，dd)，13.27(1H，br s)；m/z(ES-)＝189.19[M-H]+；RT＝3.14分钟。
制备例1796，7-二氟萘-1-羧酸
使用与制备例178所述相似的条件从1，2-二氟苯制备目标化合物。δH(DMSO)2.31(3H，s)，7.66(1H，dd)，8.13(1H，dd)，8.21(1H，d)，8.27(1H，d)，8.91(1H，dd)，13.70(1H，br s)。
制备例1806-氟萘-1-基胺
在5小时内分批将叠氮化钠(10.2g，157mmol)加到40℃的6-氟萘-1-羧酸(制备例178，20.0g，105mmol)在CHCl3(400mL)和浓H2SO4(100mL)中的混合物中。分离CHCl3层后，将水层加到冰(1kg)上。得到的悬浮液在冷却下用浓NH4OH溶液调成碱性，然后用Et2O(3×250mL)萃取。洗涤合并的萃取物(盐水)，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物，δH(DMSO)5.82(2H，br s)，6.66(1H，d)，7.06(1H，d)，7.23-7.27(2H，m)，7.49(1H，dd)，8.16(1H，dd)；m/z(ES+)＝162.06[M+H]+；RT＝2.57分钟。
制备例1811-氯-6-氟萘
15分钟内将亚硝酸钠(2.16g，31.3mmol)的水(50mL)溶液加到0℃的6-氟萘-1-基胺(制备例180，5.50g，34.2mmol)的稀HCl(100mL，6M)悬浮液中。得到的混合物在冷却下搅拌1小时，然后加到氯化亚铜(I)的稀HCl(100mL，6M)悬浮液中。剧烈搅拌2小时后，将水(1L)加到悬浮液中，用醚(3×200mL)萃取。干燥合并的萃取物(MgSO4)，然后真空浓缩，得到残渣，通过在硅胶上快速色谱纯化(洗脱剂己烷/EtOAc6/1)，得到目标化合物，δH(DMSO)7.33(1H，dd)，7.38(1H，ddd)，7.46(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.72(1H，d)，8.01(1H，dd)。
制备例1821-(5-氟萘-1-基)丙-1-醇
将正丁基锂(5.5mL，2.5M己烷溶液)缓慢加到-78℃的1-溴-5-氟萘(M.S.Newman等人，J.Org.Chem.，1959，24，509-512)(2.40g，10.7mmol)的THF(50mL)溶液中。搅拌1小时后，将丙醛(2.5mL，34.7mmol)加到绿色溶液中，移走CO2/IPA浴。再搅拌90分钟后，将混合物加到饱和NH4Cl溶液(250mL)中。用EtOAc(3×100mL)萃取，干燥合并的萃取物(MgSO4)，然后真空浓缩，得到残渣，通过在硅胶上快速色谱纯化(洗脱剂己烷/EtOAc4/1)，得到目标化合物，δH(DMSO)0.93(3H，t)，1.72(2H，m)，5.24(1H，m)，5.37(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.53(1H，m)，7.64(1H，dd)，7.74(1H，d)，7.98(1H，d)，8.01(1H，d)。
制备例1831-(5-氟萘-1-基)丙-1-酮
向1-(5-氟萘-1-基)丙-1-醇(制备例182，1.62g，7.93mmol)的干DCM(75mL)溶液中加入DMP试剂(3.40g，8.02mmol)。室温下搅拌2小时后，加入碱性硫代硫酸钠溶液(8.0g Na2SO3溶解在30mL饱和NaHCO3溶液中)，乳液再剧烈搅拌10分钟，然后用水(～100mL)稀释。用EtOAc(3×50mL)萃取，用饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的萃取物。干燥(MgSO4)和真空浓缩后，残渣通过在硅胶上快速色谱纯化(洗脱剂己烷/EtOAc4/1)，得到目标化合物，δH(DMSO)1.17(3H，t)，3.14(2H，q)，7.43(1H，dd)，7.61(1H，m)，7.73(1H，dd)，8.16(1H，d)，8.26(2H，m)。
制备例1841-(5-氟萘-1-基)丁-1-醇
在与制备例182所述相似的条件下从1-溴-5-氟萘和丁醛制备目标化合物。δH(DMSO)0.91(3H，t)，1.44，1.55(4H，2m)，5.30(1H，m)，5.37(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.54(1H，m)，7.62(1H，dd)，7.75(1H，d)，7.98(1H，d)，8.01(1H，d)。
制备例1851-氟-6-甲基萘
剧烈搅拌下将亚硝酸钠(1.84g，26.7mmol)的水(20mL)溶液分批加到0℃的6-甲基萘-1-基胺(制备例79，4.10g，26.1mmol)的稀HCl(40mL，6M)悬浮液中。2小时后，加入四氟硼酸(9.5mL，48％)，混合物在冷却下再搅拌30分钟。收集沉淀，用四氟硼酸水溶液(50mL，20％)和水(50mL)洗涤，在室温下真空干燥3天。将粉末状的重氮盐加热到160℃保持15分钟。冷却到室温后，残渣吸收在醚(300mL)中，用NaHCO3溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到残渣，通过在硅胶上快速色谱纯化(洗脱剂己烷/EtOAc9/1)，得到目标化合物。重氮盐δH(DMSO)2.62(3H，s)，7.98-8.05(2H，m)，8.22(1H，s)，8.43(1H，d)，8.83(1H，d)，9.13(1H，d)；目标化合物δH(DMSO)2.51(3H，s)，7.25(1H，dd)，7.45-7.50(1H，m)，7.69(1H，d)，7.79(1H，s)，7.97(1H，d)。
制备例1865-氟萘-2-甲醛
将二氧化硒(2.07g，18.7mmol)和1-氟-6-甲基萘(制备例185，734mg，4.58mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物加热回流7天。混合物用EtOAc(200mL)稀释，过滤，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到残渣，通过在硅胶上快速色谱纯化(洗脱剂己烷/EtOAc4/1)，得到目标化合物。δH(CDCl3)7.27(1H，dd)，7.46(1H，ddd)，7.74(1H，d)，7.93(1H，dd)，8.13(1H，d)，8.29(1H，s)，10.11(1H，s)。
制备例1871-(5-氟萘-2-基)丙-1-醇
将乙基氯化镁(0.8mL，2M醚溶液)加到-78℃的5-氟萘-2-甲醛(制备例186，117mg，0.672mmol)的THF溶液中。移走CO2/IPA浴，混合物在室温下搅拌12小时，然后加入饱和NH4Cl溶液(50mL)。分离各层，水层用EtOAc(3×30mL)萃取。合并有机层，洗涤(盐水)，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过在硅胶上快速色谱纯化(洗脱剂己烷/EtOAc4/1)，得到目标化合物，δH(CDCl3)0.99(3H，t)，1.91(2H，dq)，4.82(1H，t)，7.16(1H，dd)，7.43(1H，ddd)，7.56(1H，dd)，7.65(1H，d)，7.84(1H，s)，8.13(1H，d)。
实施例13-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-1-萘-1-基-乙酮(制备例1，0.643g，2.58mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.264g，2.58mmol)溶解在EtOH(15mL)和AcOH(7mL)中，反应加热回流16小时。反应混合物冷却到室温，过滤沉淀，用Et2O(2×20mL)洗涤，干燥，得到目标化合物，δH(DMSO)4.06(2H，m)，4.26(2H，m)，7.03(1H，s)，7.62-7.70(4H，m)，7.98(1H，m)，8.07(1H，m)，8.14(1H，m)，9.66(1H，br s)；m/z(ES+)＝253[M+H]+；RT＝2.44分钟。
实施例23-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-1-萘-2-基乙酮(0.25g，1mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.1g，1mmol)溶解在EtOH(8mL)和AcOH(4mL)中，反应加热回流4小时。然后反应混合物冷却到室温，过滤沉淀，用Et2O(2×20mL)洗涤，真空干燥，得到目标化合物。δH(DMSO)4.06(2H，m)，4.26(2H，m)，7.03(1H，s)，7.62-7.70(4H，m)，7.98(1H，m)，8.07(1H，m)，8.14(1H，m)，9.66(1H，br s)；m/z(ES+)＝253[M+H]+；RT＝2.44分钟。
实施例32-甲基-3-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-1-萘-2-基丙-1-酮(制备例3，3.74g，14.2mmol)和2-咪唑烷硫酮(1.45g，14.2mmol)溶解在AcOH(20mL)和EtOH(40mL)中，并加热回流16小时。反应混合物冷却到室温，过滤析出的固体，用Et2O(2×40mL)洗涤，干燥，得到目标化合物，δH(DMSO)2.31(3H，s)，4.25(2H，m)，4.37(2H，m)，7.64(3H，m)，8.04(2H，m)，8.11-8.15(2H，m)，9.60(1H，br s)；m/z(ES+)＝267.1[M+H]+；RT＝2.42分钟。
实施例42-溴-3-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将3-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(实施例2，1g，3.0mmol)在饱和Na2CO3溶液(30mL)和DCM(3×30mL)之间分配。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残渣溶解在DCM(10mL)中并冷却到0℃。加入溴(154μL，3.0mmol)，反应在0℃下搅拌30分钟，然后升至室温并搅拌1小时。反应混合物用Et2O(30mL)稀释过滤固体，用Et2O(2×30mL)洗涤，得到目标化合物，δH(DMSO)4.25(2H，m)，4.38(2H，m)，7.66(3H，m)，8.04(1H，d)，8.08(1H，d)，8.14(1H，d)，8.21(1H，s)，9.62(1H，br s)；m/z(ES+)＝331[M+H]+；RT＝2.86分钟。
实施例52-氯-3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑盐酸盐
将3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(实施例1，1g，3.0mmol)在饱和NaHCO3溶液(40mL)和DCM(2×50mL)之间分配。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残渣溶解在丙酮(70mL)中并冷却到0℃。5分钟内分批加入苄基三甲基四氯碘酸铵(1.28g，3.1mmol)，反应在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。过滤反应混合物，用MeCN∶Et2O(1∶2，2×25mL)洗涤，然后用Et2O(2×25mL)洗涤。固体用热iPrOH研磨，得到目标化合物。δH(DMSO)3.91(1H，m)，4.19(3H，m)，7.71(4H，m)，7.91(1H，m)，8.10(1H，m)，8.20(1H，m)，10.42(1H，br s)；m/z(ES+)＝286[M+H]+；RT＝2.56分钟。
实施例63-噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-1-噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基乙酮(制备例6，420mg，1.61mmol)和2-咪唑烷硫酮(164mg，1.61mmol)在AcOH(5mL)和EtOH(10mL)中加热回流48小时。反应混合物冷却到室温，过滤析出的固体，用Et2O洗涤，得到目标化合物。δH(DMSO)4.34(2H，m)，4.64(2H，m)，7.05(1H，s)，7.38(1H，d)，7.72(1H，d)，7.75(1H，s)，9.75(1H，br s)；m/z(ES+)＝265[M+H]+；RT＝2.54分钟。
实施例73-(4-甲基萘-1-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-1-(4-甲基萘-1-基)乙酮(制备例7，0.54g，1.9mmol)和咪唑烷-2-硫酮(0.2g，1.9mmol)的EtOH(10mL)搅拌溶液加热回流，并加入AcOH(5mL)。反应搅拌回流24小时，然后冷却到0℃。过滤收集固体，得到目标化合物。δH(DMSO)2.73(3H，s)，4.01(2H，m)，4.24(2H，m)，6.94(1H，s)，7.51(1H，d)，7.57(1H，d)，7.67(2H，m)，7.97(1H，d)，8.16(1H，d)，9.59(1H，br s)；m/z(ES+)＝267[M+H]+；RT＝2.90分钟。
实施例82-(5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)喹啉氢溴酸盐
向2-溴-1-喹啉-2-基乙酮(制备例11，98mg，0.392mmol)在EtOH和AcOH(2∶1，15mL)的混合物的溶液中加入咪唑烷-2-硫酮(42mg，0.411mmol)，得到的悬浮液加热回流12小时。经在冰浴中冷却，自发地形成沉淀，收集，用EtOAc洗涤，得到目标化合物，δH(DMSO)4.39(2H，dd)，5.07(2H，dd)，7.72(1H，m)，7.83(1H，s)，7.88(1H，m)，8.08(2H，m)，8.16(1H，d)，8.55(1H，d)，9.69(1H，br s)；m/z(ES+)＝254.09[M+H]+；RT＝2.64分钟。
实施例93-(4-氟萘-1-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-1-(4-氟萘-1-基)乙酮(制备例12，0.60g，2.25mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.23g，2.25mmol)在AcOH(7mL)和EtOH(14mL)中加热回流16小时。反应混合物冷却到室温，过滤析出的固体，用Et2O洗涤，得到目标化合物。δH(DMSO)4.06(2H，m)，4.27(2H，m)，7.04(1H，s)，7.52(1H，m)，7.75(3H，m)，8.05(1H，m)，8.19(1H，m)，9.68(1H，br s)；m/z(ES+)＝271[M+H]+；RT＝1.77分钟。
实施例103-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸乙酯氢溴酸盐
将2-溴-3-萘-2-基-3-氧代丙酸乙酯(制备例14，5.58g，17.4mmol)和2-咪唑烷硫酮(1.78g，17.4mmol)在AcOH(25mL)和EtOH(50mL)中加热回流16小时。真空除去溶剂，残渣溶解在MeCN(80mL)和Et2O(5mL)中。过滤析出的固体，用Et2O(2×40mL)洗涤，得到目标化合物，δH(DMSO)1.03(3H，t)，4.12(2H，q)，4.29(4H，m)，7.66(3H，m)，8.04(2H，d)，8.08(1H，d)，8.24(1H，s)，10.10(1H，br s)；m/z(ES+)＝325[M+H]+；RT＝2.69分钟。
实施例112-溴-3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(实施例1，5g，15.0mmol)在饱和NaHCO3溶液(70mL)和DCM(2×75mL)之间分配。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残渣溶解在DCM(50mL)中并冷却到0℃。滴加溴(0.77mL，15.0mmol)的DCM(7mL)溶液，反应升至室温并搅拌3小时。反应混合物用Et2O(50mL)稀释，过滤沉淀，用MeCN∶Et2O(2∶1，3×50mL)洗涤，然后用Et2O(2×30mL)洗涤，得到目标化合物，δH(DMSO)3.90(1H，m)，4.17(3H，m)，7.66 (2H，m)，7.72(2H，m)，7.89(1H，m)，8.10(1H，m)，8.20(1H，d)，9.66(1H，br s)；m/z(ES+)＝331[M+H]+；RT＝2.44分钟。
实施例122-甲基-3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-1-萘-1-基丙酮(制备例16，4.28g，16.3mmol)和咪唑烷-2-硫酮(1.64g，16.3mmol)溶解在EtOH(15mL)和AcOH(7.5mL)中，反应加热回流4小时。反应混合物冷却过夜，过滤收集沉淀，用乙腈(20mL)和Et2O(2×20mL)洗涤，然后干燥，得到目标化合物，δH(DMSO)2.05(3H，s)，3.82(1H，m)，4.07(1H，m)，4.28(2H，m)，7.65-7.70(4H，m)，7.81(1H，m)，8.05(1H，m)，8.18(1H，m)，9.58(1H，br s)；m/z(ES+)＝266.99[M+H]+；RT＝2.62分钟。
实施例133-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基甲醇
在氩气气氛中将3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制备例17，281mg，1.0mmol)悬浮在MeOH(10mL)中并冷却到0℃。加入硼氢化钠(57mg，1.5mmol)，反应在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌16小时。加入水(40mL)，过滤沉淀，用水(2×20mL)洗涤，在40℃下真空干燥，得到目标化合物，δH(DMSO)3.32(2H，s)，3.98(4H，m)，5.19(1H，br s)，7.59(4H，m)，7.85(1H，m)，8.04(2H，m)；m/z(ES+)＝283[M+H]+；RT＝2.26分钟。
实施例142-乙炔基-3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑
将正丁基锂(0.256mL，0.64mmol)加到0℃的二异丙胺(89.4μL，0.64mmol)的THF溶液中。10分钟后，溶液冷却到-78℃，加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.51mL，1.02mmol，2M，THF中)。1小时后，滴加3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制备例17，150mg，0.535mmol)的THF(10mL)溶液，反应升至室温。加热回流3小时后，溶液冷却，在DCM(3×25mL)和水(20mL)之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残渣在硅胶上纯化，用丙酮∶己烷(1∶1)洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)7.85(3H，m)，7.42(4H，m)，4.10(2H，m)，3.40(2H，m)，2.90(1H，s)；m/z(ES+)＝277.01[M-H]+；RT＝2.45分钟。
实施例153-(7-氯萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
向2-溴-1-(7-氯萘-1-基)丙-1-酮(制备例19，1.45g，4.87mmol)在EtOH和AcOH(1∶1，100mL)的混合物中的溶液中加入咪唑烷-2-硫酮(580mg，5.68mmol)，得到的悬浮液加热回流12小时。真空除去溶剂，残渣在稀NaOH溶液(300mL)和EtOAc(100mL)之间分配。分离这两层，然后水层用EtOAc(2×100mL)再次萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)，浓缩。通过在硅胶上快速色谱纯化(洗脱剂DCM∶MeOH，10∶1)，得到目标化合物的游离碱。游离碱吸收在MeOH(150mL)中，用氢溴酸(30％，乙酸中，1.0mL)处理。除去溶剂后，残渣在EtOAc和乙腈(10∶1，50mL)的混合物中搅拌，直到目标化合物结晶析出，过滤收集，δH(DMSO)2.06(3H，s)，3.89(1H，ddd)，4.06-4.27(3H，m)，7.69(1H，dd)，7.72-7.78(2H，m)，7.94(1H，s)，8.16(1H，d)，8.23(1H，dd)，9.55(1H，br s)；m/z(ES+)＝300.96[M+H]+；RT＝2.56分钟。
实施例161-(3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基)乙醇
在氩气气氛中将3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制备例17，200mg，0.71mmol)溶解在THF(25mL)中，并冷却到0℃。加入甲基溴化镁(3.0M，Et2O中，0.71mL，2.14mmol)，反应在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。反应用水(40mL)猝灭，萃取进EtOAc(3×40mL)。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.24，1.35(3H，2d)，2.52(1H，br s)，3.30(2H，m)，4.03(2H，m)，4.49(1H，m)，7.27-7.53(4H，m)，7.73-7.90(3H，m)；m/z(ES+)＝297[M+H]+；RT＝2.26分钟。
实施例173-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-腈
将3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制备例17，300mg，1.07mmol)和羟基胺盐酸盐(97mg，1.39mmol)溶解在甲酸(10mL)中，加热到100℃保持16小时。反应混合物用Et2O(50mL)稀释，过滤固体，用Et2O(2×30mL)洗涤。固体在硅胶上色谱纯化，用MeOH∶DCM(3∶97)洗脱，得到目标化合物。δH(CDCl3)3.50(1H，m)，3.61(1H，m)，4.28(2H，m)，7.62(4H，m)，7.79(1H，d)，7.97(1H，d)，8.04(1H，d)；m/z(ES+)＝278[M+H]+；RT＝2.31分钟。
实施例182-甲基硫烷基-3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑
在氩气气氛中将2-溴-3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(实施例11，0.5g，1.21mmol)悬浮在THF(20mL)中并冷却到0℃。5分钟内滴加乙基氯化镁(2.0M，Et2O中，1.8mL，3.64mmol)，反应在0℃下搅拌2小时。加入二甲基二硫醚(0.22mL，2.43mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应用饱和NH4Cl溶液(40mL)猝灭，然后萃取进EtOAc(3×30mL)。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用MeOH∶DCM(1∶19)洗脱，得到目标化合物。δH(CDCl3)2.18(3H，s)，3.41(2H，m)，4.10(2H，m)，7.45(1H，d)，7.55(3H，m)，7.83(1H，m)，7.95(2H，m)；m/z(ES+)＝299[M+H]+；RT＝2.45分钟。
实施例19(3-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基)甲醇
在氩气气氛中将3-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制备例20，0.5g，1.78mmol)悬浮在MeOH(20mL)中并冷却到0℃。加入硼氢化钠(0.10g，2.68mmol)，反应在0℃下搅拌0.5小时，然后升至室温保持2小时。加入水(40mL)，过滤沉淀，用水(2×20mL)和Et2O(2×20mL)洗涤，干燥，得到目标化合物，δH(DMSO)3.70(2H，m)，4.01(2H，m)，4.28(2H，d)，5.34(1H，m)，7.58(3H，m)，7.98(3H，m)，8.03(1H，m)；m/z(ES+)＝283[M+H]+；RT＝2.27分钟。
实施例201-(3-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基)乙醇
在氩气气氛中将3-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制备例20，200mg，0.71mmol)溶解在THF(25mL)中并冷却到0℃。滴加甲基溴化镁(3.0M，Et2O中，0.71mL，2.14mmol)，反应保持在0℃下1小时，然后在室温下搅拌16小时。加入水(40mL)，反应混合物萃取进EtOAc(3×30mL)。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.46(3H，d)，3.40(1H，br s)，3.66(2H，m)，4.14(2H，m)，4.86(1H，m)，7.47(1H，d)，7.56(2H，m)，7.90(4H，m)；m/z(ES+)＝297[M+H]+；RT＝2.40分钟。
实施例212-(3-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基)丙-2-醇
将3-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸乙酯氢溴酸盐(实施例10，1g，2.5mmol)在饱和NaHCO3溶液(40mL)和DCM(3×30mL)之间分配。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩。在氩气气氛中残渣溶解在THF(20mL)中并冷却到0℃。滴加甲基溴化镁(3.0M，Et2O中，2.5mL，7.4mmol)，反应在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。加入水(40mL)，反应混合物萃取进EtOAc(3×30mL)。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.37(6H，s)，3.43(2H，m)，4.06(2H，m)，7.44(1H，dd)，7.56(2H，m)，7.89(4H，m)；m/z(ES+)＝311[M+H]+；RT＝2.45分钟。
实施例223-(4-氟萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-1-(4-氟萘-1-基)丙-1-酮(制备例22，4.59g，16.3mmol)和2-咪唑烷硫酮(1.67g，16.3mmol)在AcOH(20mL)和EtOH(40mL)中加热回流24小时。真空除去溶剂，残渣溶解在MeCN(10mL)中，然后加入Et2O(80mL)。过滤析出的固体，用Et2O(2×30mL)洗涤，得到目标化合物，δH(DMSO)2.05(3H，s)，3.85(1H，m)，4.09(1H，m)，4.20(2H，m)，7.54(1H，m)，7.71(1H，m)，7.75(2H，m)，7.88(1H，m)，8.20(1H，m)，9.56(1H，br s)；m/z(ES+)＝285[M+H]+；RT＝2.56分钟。
实施例232-乙基-3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-1-萘-1-基丁-1-酮(制备例24，0.82g，3.0mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.30g，3.0mmol)溶解在AcOH(10mL)和EtOH(20mL)中，并加热回流8小时，然后在室温下搅拌72小时。真空除去溶剂，残留物在饱和NaHCO3溶液(40mL)和EtOAc(2×40mL)之间分配。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用MeOH∶DCM(2∶23)洗脱。残渣溶解在EtOAc(20mL)中，加入AcOH(1ML)中的30％HBr。真空除去溶剂，得到目标化合物，δH(DMSO)1.04(3H，t)，2.33-2.47(2H，m)，3.83(1H，m)，4.06(1H，m)，4.21(2H，m)，7.67(4H，m)，7.83(1H，m)，8.09(1H，m)，8.17(1H，m)，9.68(1H，br s)；m/z(ES+)＝281[M+H]+；RT＝2.52分钟。
实施例242-异丙基-3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-3-甲基-1-萘-1-基丁-1-酮(制备例26，0.39g，1.3mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.14g，1.3mmol)溶解在AcOH(5mL)和EtOH(10mL)中，并加热回流16小时。真空除去溶剂，残留物在饱和NaHCO3溶液(40mL)和EtOAc(3×30mL)之间分配。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用MeOH∶DCM(2∶23)洗脱。残渣溶解在MeCN(20mL)中，然后加入AcOH(0.5mL)中的30％HBr。真空除去溶剂，残渣溶解在MeCN(5mL)中，并加到Et2O(25mL)中。过滤固体，干燥，得到目标化合物。δH(DMSO)1.10(3H，d)，1.15(3H，d)，2.69(1H，m)，3.80(1H，m)，4.01(1H，m)，4.20(2H，m)，7.68(4H，m)，7.84(1H，m)，8.09(1H，m)，8.17(1H，m)，9.74(1H，br s)；m/z(ES+)＝295[M+H]+；RT＝2.62分钟。
实施例25[3-(7-氯萘-1-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-甲醇
向3-(7-氯萘-1-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制备例177，1.14g，3.62mmol)的乙醇/水5/1(60mL)溶液中加入硼氢化钠(300mg，7.92mmol)。搅拌12小时后，用稀HCl溶液酸化溶液，再用水(100mL)稀释。真空浓缩后，残渣与甲醇(～50mL)共蒸馏两次，然后在EtOAc(200mL)和饱和NaHCO3溶液(200mL)之间分配。分离有机层，水层再用EtOAc(2×100mL)萃取。洗涤合并的萃取物(盐水)，干燥(MgSO4)，浓缩。通过快速色谱纯化残渣(洗脱剂DCM/甲醇8/2)，得到目标化合物，δH(DMSO)3.35(1H，m)，3.47(1H，m)，3.95-4.05(3H，m)，5.40(1H，br s)，7.64-7.69(3H，m)，7.86(1H，d)，8.11-8.15(2H，m)；m/z(ES+)＝317.05[M+H]+；RT＝2.50分钟。
实施例263-(6-氟萘-2-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-1-(6-氟萘-2-基)丙-1-酮(制备例32，0.86g，4.1mmol)和咪唑烷-2-硫酮(0.42g，4.1mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液加热回流，并加入AcOH(10mL)。反应搅拌回流24小时，然后冷却到室温。加入乙腈(20mL)，析出固体。过滤收集沉淀，得到目标化合物，δH(DMSO)2.31(3H，s)，4.24(2H，m)，4.35(2H，m)，7.56(1H，td)，7.69(1H，d)，7.85(1H，dd)，8.10(1H，d)8.15(1H，m)，8.19(1H，s)，9.50(1H，br s)；m/z(ES+)＝285[M+H]+；RT＝2.56分钟。
实施例273-(6-氯萘-2-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-1-(6-氯萘-2-基)丙-1-酮(制备例36，1.27g，4.3mmol)和咪唑烷-2-硫酮(0.43g，4.3mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液加热回流，加入AcOH(10mL)。反应搅拌回流24小时。反应冷却到室温，过滤收集得到的沉淀，得到目标化合物。δH(DMSO)2.31(3H，s)，4.25(2H，m)，4.35(2H，m)，7.65(1H，dd)，7.77(1H，dd)，8.11(2H，m)，8.18(2H，s)，9.52(1H，br s)；m/z(ES+)＝301[M+H]+；RT＝2.74分钟。
实施例282-乙基-3-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-1-萘-2-基丁-1-酮(制备例38，0.87g，3.5mmol)和咪唑烷-2-硫酮(0.36g，3.5mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液加热回流，加入AcOH(5mL)。反应搅拌回流48小时，然后冷却到室温。真空除去溶剂，加入EtOAc和乙腈，析出固体。真空除去溶剂，得到固体，用Et2O研磨，然后过滤收集，得到目标化合物，δH(DMSO)1.17(3H，t)，2.69(2H，q)，4.24(2H，m)，4.31(2H，m)，7.64(3H，m)，8.04(2H，m)，8.11(2H，m)，9.70(1H，br s)；m/z(ES+)＝281[M+H]+；RT＝2.64分钟。
实施例293-(2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)苯并[d]异噻唑氢溴酸盐
将1-苯并[d]异噻唑-3-基-2-溴丙-1-酮(制备例43，0.4g，1.8mmol)和咪唑烷-2-硫酮(0.18g，1.8mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液加热回流，加入AcOH(5mL)。反应加热回流48小时，冷却到室温，真空除去溶剂。将EtOAc加到残渣中，观察到沉淀。过滤收集固体，得到目标化合物，δH(DMSO)2.28(3H，s)，4.24(4H，m)，7.64(1H，t)，7.74(1H，t)，8.12(1H，d)，8.39(1H，d)，9.57(1H，br s)；m/z(ES+)＝274[M+H]+；RT＝2.12分钟。
实施例303-(5-氯萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-1-(5-氯萘-1-基)丙-1-酮(制备例71，118mg，0.4mmol)和2-咪唑烷硫酮(41mg，0.4mmol)在EtOH(10mL)和AcOH(5mL)中加热回流24小时。反应混合物冷却到室温，真空浓缩。将EtOAc(20mL)加到残渣中，过滤得到的沉淀，得到目标化合物。δH(DMSO)2.05(3H，s)，3.84(1H，m)，4.07(1H，m)，4.19(2H，t)，7.62(1H，t)，7.85(4H，m)，8.43(1H，d)，9.52(1H，br s)；RT＝2.56分钟；m/z(ES+)＝301[M+H]+。
实施例313-萘-1-基-2-丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-1-萘-1-基戊-1-酮(制备例71，1.57g，5.4mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.55g，5.4mmol)在EtOH(20mL)和AcOH(10mL)中加热回流16小时。反应混合物冷却到室温，真空浓缩。加入EtOAc(20mL)，用Et2O研磨得到的沉淀，过滤，用Et2O(2×20mL)洗涤，真空干燥，得到目标化合物，δH(DMSO)0.73(3H，t)，1.44(2H，m)，2.31(1H，m)，2.43(1H，m)，3.82(1H，m)，4.05(1H，m)，4.21(2H，t)，7.67(4H，m)，7.84(1H，m)，8.08(1H，m)，8.16(1H，m)，9.71(1H，br s)；m/z(ES+)＝295[M+H]+；RT＝2.69分钟。
实施例322-甲氧基甲基-3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑
将3-苄氧基-2-溴-1-萘-1-基丙-1-酮(制备例65，1.44g，3.9mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.40g，3.9mmol)在AcOH(10mL)和MeOH(20mL)中加热回流48小时。真空除去溶剂，残留物在饱和NaHCO3溶液(100mL)和EtOAc(3×100mL)之间分配。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用MeOH∶DCM 1∶49～3∶97洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)3.45(2H，m)，4.09(2H，s)，4.18(2H，m)，5.34(3H，s)，7.47(1H，m)，7.57(3H，m)，7.95(3H，m)；m/z(ES+)＝297[M+H]+；RT＝2.47分钟。
实施例333-(4-氯萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-1-(4-氯萘-1-基)丙-1-酮(制备例72，6.05g，20.3mmol)和2-咪唑烷硫酮(2.08g，20.3mmol)在EtOH(100mL)和AcOH(50mL)中加热回流24小时。反应混合物冷却到室温，真空浓缩。将Et2O(100mL)加到残渣中，在室温下搅拌30分钟。过滤固体，用Et2O(2×40mL)洗涤，真空干燥，得到目标化合物，δH(DMSO)2.06(3H，s)，3.86(1H，m)，4.09(1H，m)，4.20(2H，t)，7.69(1H，d)，7.76(1H，m)，7.83(1H，m)，7.91(2H，d)，8.34(1H，d)，9.53(1H，br s)；m/z(ES+)＝301[M+H]+；RT＝2.61分钟。
实施例342-环丙基-3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-2-环丙基-1-萘-1-基乙酮(制备例73，282mg，0.98mmol)和2-咪唑烷硫酮(100mg，0.98mmol)在EtOH(10mL)和AcOH(5mL)中加热回流16小时。反应混合物冷却到室温，真空浓缩。残渣在饱和NaHCO3溶液(30mL)和EtOAc(3×30mL)之间分配。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用MeOH∶DCM 7∶93洗脱。产物用HBr(30％，AcOH中)酸化，残渣用MeCN和丙酮结晶，得到目标化合物。δH(DMSO)0.51(2H，m)，0.75(2H，m)，1.69(1H，m)，3.83(1H，m)，4.09(1H，m)，4.19(2H，t)，7.65(2H，m)，7.71(2H，m)，7.89(1H，m)，8.09(1H，m)，8.17(1H，d)，9.69(1H，br s)；m/z(ES+)＝293[M+H]+；RT＝2.45分钟。
实施例353-(5-氯萘-1-基)-2-乙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
2-溴-1-(5-氯萘-1-基)丁-1-酮(制备例74，0.43g，1.38mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.14g，1.38mmol)在EtOH(10mL)和AcOH(5mL)中加热回流16小时。反应冷却到室温，真空浓缩。残渣用丙酮(20mL)和EtOAc(30mL)研磨，过滤固体，用EtOAc(20mL)，Et2O(2×20mL)洗涤，真空干燥，得到目标化合物，δH(DMSO)1.03(3H，t)，2.39(2H，m)，3.82(1H，m)，4.05(1H，m)，4.20(2H，t)，7.63(1H，m)，7.84(4H，m)，8.43(1H，d)，9.66(1H，br s)；m/z(ES+)＝315[M+H]+；RT＝2.79分钟。
实施例362-异丙基-3-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑
将2-溴-3-甲基-1-萘-2-基丁-1-酮(制备例75，0.70g，2.4mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.24g，2.4mmol)在EtOH(10mL)和AcOH(5mL)中加热回流16小时。反应混合物冷却到室温，真空浓缩。残渣在饱和NaHCO3溶液(50mL)和EtOAc(3×20mL)之间分配。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用MeOH∶DCM 7∶93洗脱，得到目标化合物。δH(CDCl3)1.20(6H，d)，3.04(1H，m)，3.65(2H，t)，4.15(2H，t)，7.42(1H，m)，7.56(2H，m)，7.79(1H，s)，7.90(3H，m)；m/z(ES+)＝295[M+H]+；RT＝2.62分钟。
实施例373-(4-氟萘-1-基)-2-异丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑
将2-溴-1-(4-氟萘-1-基)-3-甲基丁-1-酮(制备例76，0.59g，1.9mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.22g，2.1mmol)在EtOH(10mL)和AcOH(5mL)中加热回流24小时。反应混合物冷却到室温，真空浓缩。残渣在饱和NaHCO3溶液(50mL)和EtOAc(3×20mL)之间分配。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上色谱纯化，用MeOH∶DCM 1∶9洗脱，得到目标化合物，δH(CDCl3)1.07(3H，d)，1.18(3H，d)，2.69(1H，m)，3.47(2H，m)，4.16(2H，m)，7.22(1H，m)，7.38(1H，m)，7.65(2H，m)，7.81(1H，m)，8.21(1H，m)；m/z(ES+)＝313[M+H]+；RT＝2.87分钟。
实施例383-(5-氯萘-1-基)-2-环丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-1-(5-氯萘-1-基)-2-环丙基乙酮(制备例77，140mg，0.43mmol)和2-咪唑烷硫酮(44mg，0.43mmol)在EtOH(6mL)和AcOH(3mL)中加热回流24小时。反应混合物冷却到室温，真空浓缩。残渣用Et2O(20mL)研磨，过滤，用Et2O(2×10mL)洗涤，得到目标化合物，δH(DMSO)0.51(2H，m)，0.75(2H，m)，1.68(1H，m)，3.83(1H，m)，4.08(1H，m)，4.17(2H，m)，7.64(1H，t)，7.88(4H，m)，8.43(1H，d)，9.65(1H，br s)；m/z(ES+)＝327[M+H]+；RT＝2.74分钟。
实施例393-(8-氯萘-2-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-1-(8-氯萘-2-基)丙-1-酮(制备例78，222mg，0.75mmol)和2-咪唑烷硫酮(76mg，0.75mmol)在EtOH(10mL)和AcOH(5mL)中加热回流16小时。反应混合物冷却到室温，真空浓缩。将EtOAc(20mL)加到残渣中，过滤，用冷EtOAc(2×10mL)，Et2O(2×10mL)洗涤，真空干燥，得到目标化合物，δH(DMSO)2.32(3H，s)，4.25(2H，m)，4.33(2H，m)，7.65(1H，t)，7.77(1H，m)，7.83(1H，d)，8.07(1H，d)，8.24(1H，d)，8.29(1H，s)，9.55(1H，br s)；m/z(ES+)＝301[M+H]+；RT＝2.77分钟。
实施例403-(4，5-二氟萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-1-(4，5-二氟萘-1-基)丙-1-酮(制备例93，1.17g，3.91mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.399g，3.91mmol)溶解在乙醇(10mL)/乙酸(5mL)混合物中，反应加热回流16小时。反应混合物冷却到室温，真空蒸发溶剂。用乙腈研磨，得到目标化合物。δH(DMSO)2.02(3H，s)，3.80(1H，q)，4.10(1H，q)，4.2(2H，m)，7.60-7.80(5H，m)；m/z(ES+)＝303.07[M+H]+；RT＝2.45分钟。
实施例413-(4，5-二氟萘-1-基)-2-乙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
在与实施例12所述相似的条件下从2-溴-1-(4，5-二氟萘-1-基)丁-1-酮(制备例95，1.1g，3.41mmol)制备目标化合物。δH(DMSO)1.00(3H，t)，2.40(2H，m)，3.80(1H，q)，4.10(1H，q)，4.20(2H，m)，7.50-7.80(5H，m)，9.60(1H，br)；m/z(ES+)＝317.17[M+H]+；RT＝2.7分钟。
实施例423-(5，7-二氯萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
在与实施例12所述相似的条件下从2-溴-1-(5，7-二氯萘-1-基)-丙-1-酮(制备例99，0.945g，2.84mmol)和2-咪唑烷硫酮制备目标化合物。δH(DMSO)2.05(3H，s)，3.85(1H，q)，4.10(1H，q)，4.20(2H，t)，7.90(3H，m)，8.00(1H，d)，8.40(1H，d)，9.50(1H，br)；m/z(ES+)＝336.97[M+H]+；RT＝2.92分钟。
实施例43-50 使用实施例1所述过程制备实施例43-50的化合物。


实施例513-(5-甲氧基萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
在与实施例1所述相似的条件下从2-溴-1-(5-甲氧基萘-1-基)丙-1-酮(制备例121)制备目标化合物。δH(DMSO)2.1(3H，s)，3.80(1H，m)，4.05(1H，m)，4.20(2H，m)，7.08(1H，d)，7.36(1H，d)，7.57(1H，m)，7.64(2H，m)，8.40(1H，m)，9.50(1H，s)；m/z(ES+)＝297.08[M+H]+；RT＝2.70分钟。
实施例522-甲基-3-(5-三氟甲基萘-1-基)-5，6-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑盐酸盐
将2-溴-1-(5-三氟甲基萘-1-基)丙-1-酮(制备例130，2.625g，7.93mmol)和2-咪唑烷硫酮(0.810g，7.93mmol)溶解在乙醇(40mL)/乙酸(20mL)混合物中，反应加热回流16小时。反应混合物冷却到室温，真空蒸发溶剂。用饱和NaHCO3碱化有机物，用DCM(3×50mL)萃取，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过在硅胶上快速色谱纯化(洗脱剂DCM/MeOH，4/1)，得到游离碱，用冷2M HCl(过量)醚溶液酸化，经真空蒸发得到目标化合物，δH(DMSO)2.10(3H，s)，3.90(1H，q)，4.10(1H，q)，4.22(2H，m)，7.80(1H，t)，7.90(1H，d)，7.95(1H，t)，8.15(1H，d)，8.20(1H，d)，8.30(1H，d)，11.00(1H，br)；m/z(ES+)＝335.97[M+H]+；RT＝2.82分钟。
实施例533-(7-氟萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
在与实施例1所述相似的条件下从2-溴-1-(7-氟萘-1-基)-丙-1-酮(制备例133)和2-咪唑烷硫酮制备目标化合物。δH(DMSO)2.05(3H，s)，3.90(1H，q)，4.10(1H，q)，4.20(2H，t)，7.55-7.75(4H，m)，8.05(2H，m)，9.50(1H，br)；m/z(ES+)＝285.05[M+H]+；RT＝2.55分钟。
实施例543-(5-氟萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将2-溴-1-(5-氟萘-1-基)丙-1-酮(制备例150，1.1g，3.96mmol)和咪唑烷-2-硫酮(404mg，3.96mmol)溶解在EtOH(15mL)和AcOH(7.5mL)中，反应加热回流16小时。反应混合物冷却过夜，过滤收集沉淀，用乙腈(20mL)洗涤，得到目标化合物。δH(DMSO)2.10(3H，s)，3.85(1H，m)，4.10(1H，m)，4.20(2H，m)，7.50(1H，m)，7.70(2H，m)，7.80(2H，m)，8.25(1H，m)，9.58(1H，br s)；m/z(ES+)＝284.95[M+H]+；RT＝2.59分钟。
实施例55-63 使用实施例1所述过程制备实施例55-63的化合物。


实施例643-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
向2-溴-1-(3，4-二氯苯基)丙-1-酮(制备例44，1.50g，5.10mmol)的EtOH(10.0mL)和乙酸(5.0mL)溶液中加入咪唑烷-2-硫酮(530mg，5.10mmol)。混合物在110℃下在惰性气氛中搅拌16小时。减压除去溶剂，得到的固体用Et2O(2×10mL)研磨，然后用乙腈(1×5mL)研磨，得到目标化合物，δH(DMSO)9.50(1H，br s)，7.90(2H，m)，7.55(1H，d)，4.30-4.20(4H，m)，2.25(3H，s)；m/z(ES+)＝284.92[M-H]+；RT＝2.36分钟。
实施例653-(3-氯-4-甲基苯基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
根据实施例64的方法从2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)丙-1-酮和咪唑烷-2-硫酮制备。δH(DMSO)9.50(1H，br s)，7.60(1H，d)，7.55(1H，s)，7.40(1H，t)，4.30-4.20(4H，m)，2.40(3H，s)，2.20(3H，s)；m/z(ES+)＝265.01[M-H]+；RT＝2.65分钟。
实施例663-(4-溴-3-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
将咪唑烷-2-硫酮(0.2788g，2.73mmol)加到2-溴-1-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮(制备例47，790mg，2.73mmol)的EtOH(10mL)/乙酸(3mL)溶液中。混合物在110℃下在惰性气氛中搅拌16小时。真空除去溶剂，用EtOH和Et2O洗涤得到的固体，得到目标化合物。δH(MeOH)7.68(1H，d)，7.60(1H，s)，7.40(1H，d)，6.98(1H，s)，4.60-4.40(4H，m)，2.42(3H，s)；m/z(ES+)＝296.01[M-H]+；RT＝2.31分钟。
实施例67～70 使用与上述相似的过程制备以下化合物 实施例67环丙基[3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇
实施例68[3-(4-溴苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇
实施例693-(4-溴苯基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
实施例703-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
实施例713-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2-异丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
在与实施例1所述相似的条件下从2-溴-1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-甲基丁-1-酮(制备例146，3.6g，10.48mmol)和2-咪唑烷硫酮制备目标化合物。δH(DMSO)1.20(6H，m)，3.00(1H，m)，4.20(4H，brs)，7.90(1H，d)，8.00(1H，d)，8.05(1H，s)，9.70(1H，br s)；m/z(ES+)＝346.98[M+H]+；RT＝2.74分钟。
实施例721-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]乙醇
在与实施例64所述相似的条件下从3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制备例144，0.50g，1.503mmol)制备目标化合物。δH(DMSO)1.25(3H，m)，3.50(1H，m)，3.65(1H，m)，4.00(2H，m)，4.55(1H，m)，5.40(1H，m)，7.80(1H，d)，7.85(1H，d)，7.95(1H，s)；m/z(ES+)＝348.93[M+H]+；RT＝2.40分钟。
实施例732-[3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-丙-2-醇
将3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸甲酯(制备例140，1.50g，3.67mmol)的THF(30.0mL)溶液在0℃下在惰性气氛中冷却，5分钟内加入甲基溴化镁2.0M的乙醚(7.30mL，14.67mmol)溶液。混合物搅拌1小时，然后移走冰浴，再搅拌16小时。缓慢加入饱和氯化铵(50mL)，剧烈搅拌15分钟，然后过滤得到的悬浮液。得到的固体用水(2×5.0mL)洗涤，真空干燥，得到目标化合物。δH(DMSO)1.25(6H，s)，4.00(2H，m)，4.15(2H，m)，6.25(1H，s)，7.55(1H，d)，7.90(2H，m)；m/z(ES+)＝328.94[M+H]+；RT＝2.34分钟。
实施例741-[3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]乙醇
将3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制备例138，0.50g，1.67mmol)的THF(20.0mL)溶液在0℃下在惰性气氛中冷却，5分钟内加入甲基溴化镁3.0M的乙醚(1.67mL，5.01mmol)溶液。混合物搅拌1小时，然后移走冰浴，再搅拌16小时。然后加入水(40mL)，剧烈搅拌15分钟，然后水层用EtOAc(3×50mL)萃取，干燥有机层(MgSO4)，真空浓缩。得到黄色固体，用DCM(2×2.0mL)研磨，真空除去残余溶剂，得到目标化合物，δH(DMSO)1.25(3H，d)，3.70-3.50(2H，m)，4.00(2H，m)，4.55(1H，m)，5.40(1H，m)，7.50(1H，d)，7.80(2H，m)；m/z(ES+)＝314.91[M+H]+；RT＝2.39分钟。
实施例75[3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]甲醇
向3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制备例138，0.50g，1.672mmol)的0℃甲醇(10.0mL)悬浮液中一次性加入硼氢化钠(95.0mg，2.51mmol)。上述混合物在0℃下在惰性气氛中搅拌2小时，然后移走冷却浴，然后搅拌16小时。然后加入水(40mL)，剧烈搅拌1小时，然后过滤得到的悬浮液。得到的固体用Et2O(2×10mL)洗涤，真空干燥，得到目标化合物。δH(DMSO)3.65(2H，m)，4.00(2H，m)，4.20(2H，m)，5.40(1H，m)，7.50(1H，d)，7.80(2H，m)；m/z(ES+)＝300.94[M+H]+；RT＝2.29分钟。
实施例763-(3，4-二氯苯基)-2-异丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
在与实施例12所述相似的条件下从2-溴-1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基丁-1-酮(制备例91，1.6g，5.16mmol)和2-咪唑烷硫酮制备目标化合物。δH(d4MeOH)1.25(6H，d)，3.10(1H，m)，4.30(4H，m)，7.40(1H，d)，7.80(2H，m)；m/z(ES+)＝314.97[M+H]+；RT＝2.72分钟。
实施例773-(4-溴-3-甲基苯基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
在与实施例12所述相似的条件下从2-溴-1-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮(制备例89，2g，0.65mmol)和2-咪唑烷硫酮制备目标化合物。δH(d4MeOH)2.25(3H，s)，2.50(3H，s)，4.30(4H，m)，7.20(1H，d)，7.40(1H，s)，7.80(1H，d)；m/z(ES+)＝310.9[M+H]+；RT＝2.42分钟。
实施例783-(4-溴-2-氟苯基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
在与实施例12所述相似的条件下从2-溴-1-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-酮(制备例87，3.1g，100mmol)和2-咪唑烷硫酮制备目标化合物。δH(CDCl3)2.21(3H，s)，4.30-4.65(4H，m)，7.50(3H，m)；m/z(ES+)＝314.88[M+H]+；RT＝2.36分钟。
实施例792-甲基-3-(7，8-二氟萘-1-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑盐酸盐
在与实施例64所述相似的条件下从2-溴-1-(7，8-二氟萘-1-基)-丙-1-酮(制备例84)制备目标化合物。δH(CDCl3)1.81(3H，s)，3.35(2H，m)，4.15(2H，m)，7.39(2H，m)，7.43(1H，t)，7.61(1H，m)，7.85(1H，d)；m/z+(ES+)＝302.94[M+H]+；RT＝2.54分钟。
实施例803-(4，5-二氯萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
在与实施例12所述相似的条件下从2-溴-1-(4，5-二氯萘-1-基)丙-1-酮(制备例97，0.73g，2.2mmol)制备目标化合物。δH(DMSO)2.00(3H，s)，3.80(1H，q)，4.10(1H，q)，4.25(2H，m)，7.60(1H，t)，7.70(1H，d)，7.90(3H，m)，9.60(1H，br)；(ES+)＝336.93[M+H]+；RT＝2.77分钟。
实施例813-(4-羟基萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑
2分钟内向0℃的3-(4-甲氧基萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(实施例49，0.207g，0.549mmol)的DCM(10mL)溶液中加入BBr3(1.0M，1.64mL)。在室温下搅拌16小时后，反应在饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和EtOAc之间分配。干燥合并的萃取物(MgSO4)，浓缩，得到油，溶解在甲醇中，用乙酸中的HBr处理。蒸发溶剂，通过加入EtOAc使目标化合物沉淀，得到目标化合物，过滤收集，δH(CDCl3)2.13(3H，s)，3.31(1H，br s)，3.91-3.97(1H，m)，4.09-4.15(1H，m)，4.27-4.31(2H，m)，6.96(1H，d)，7.44(1H，d)，7.51-7.63(3H，m)，8.34(1H，d)；m/z(ES+)＝283.09[M+H]+；RT＝2.49分钟。
实施例823-(7-羟基萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑
根据实施例81的过程从3-(7-甲氧基萘-1-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(实施例48)制备目标化合物。δH(DMSO)1.88(3H，s)，3.38-3.43(2H，m)，3.90-4.03(2H，m)，7.13-7.16(2H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.43-7.45(1H，d)，7.87-7.92(2H，m)，9.94(1H，br s)；m/z(ES+)＝283.03[M+H]+；RT＝2.43分钟。
实施例833-(5-氯萘-1-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
在与实施例1所述相似的条件下从2-溴-1-(5-氯-萘-1-基)乙酮(制备例124)制备目标化合物。δH(DMSO)4.04(2H，m)，4.30(2H，m)，7.64(1H，m)，7.84(3H，m)，8.03(1H，d)，8.40(1H，d)，9.61(1H，s)；m/z(ES+)＝287.14[M+H]+；RT＝2.67分钟。
实施例842-甲基硫烷基-3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5，6-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑盐酸盐
在与实施例18所述相似的条件下从2-溴-3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(制备例127)和二甲基二硫醚制备目标化合物。δH(DMSO)1.79(4H，m)，2.40(3H，s)，2.81(4H，m)，4.18-4.33(4H，m)，7.27(3H，m)，10.20(1H，br)；m/z(ES+)＝303.04[M+H]+；RT＝2.79分钟。
实施例852-乙基-3-(7-氟萘-1-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
在与实施例1所述相似的条件下从2-溴-1-(7-氟萘-1-基)丁-1-酮和2-咪唑烷硫酮(制备例135)制备目标化合物。δH(DMSO)1.05(3H，t)，2.30-2.50(2H，m)，3.85(1H，q)，4.05(1H，q)，4.22(2H，t)，7.55-7.75(4H，m)，8.20-8.25(2H，m)，9.60(1H，br)；m/z(ES+)＝300.1[M+H]+；RT＝2.62分钟。
实施例86环丙基[3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基]-甲醇
将3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(制备例138，0.80g，2.67mmol)的THF(30.0mL)溶液在0℃下在惰性气氛中冷却，10分钟内加入环丙基溴化镁的0.5M在THF(16.0mL，8.01mmol)中的溶液。混合物搅拌1小时，然后移走冰浴，再搅拌16小时。然后加入水(40mL)，剧烈搅拌15分钟，然后水层用EtOAc(3×50mL)萃取，干燥有机层(MgSO4)，真空浓缩。得到黄色固体，用DCM(2×2.0mL)研磨，真空除去残余溶剂，得到目标化合物。δH(DMSO)0.10(1H，m)，0.45-0.30(3H，m)，1.00(1H，m)，3.50(1H，q)，3.75(1H，q)，4.00(3H，m)，5.40(1H，m)，7.50(1H，d)，7.75(1H，d)，7.80(1H，s)；m/z(ES+)＝340.90[M+H]+；RT＝2.56分钟。
实施例873-(4-氯-3-甲基苯基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
在与实施例1所述相似的条件下从2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)丙-1-酮(制备例149，5.15g，19.71mmol)和2-咪唑烷硫酮制备目标化合物。δH(DMSO)2.21(3H，s)，2.41(1H，s)，4.20-4.35(4H，m)，7.40(1H，d)，7.55(1H，s)，7.65(1H，d)，9.45(1H，br s)；m/z(ES+)＝264.99[M+H]+；RT＝2.39分钟。
实施例882-烯丙基-3-(7-氯萘-1-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐
向0℃下惰性气氛中的2-溴-3-(7-氯萘-1-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(制备例151，3.42g)的THF(150mL)溶液中加入乙基溴化镁溶液(40％，醚中，7.65mL)，并搅拌20分钟。滴加烯丙基溴(6.6mL)，在0℃下搅拌20分钟，升至室温，搅拌16小时。加入饱和氯化铵(40mL)，反应混合物萃取进EtOAc(3×300mL)。合并有机馏份，干燥(MgSO4)，真空浓缩。进行柱色谱(DCM∶MeOH，96∶4)，得到所需产物，通过乙酸中的30％HBr处理MeOH溶液转化成氢溴酸盐，然后过滤，得到目标化合物，δH(DMSO)3.18(2H，m)，3.85(1H，m)，4.10(1H，m)，4.22(2H，m)，5.80(1H，m)，7.70(3H，m)，8.01(1H，s)，8.18(1H，d)，8.25(1H，d)，9.68(1H，s)；m/z(ES+)＝327.05[M+H]+；RT＝2.97分钟。
本发明化合物的生物活性可以通过以下分析系统进行检测 1.人重组膜制品中与去甲肾上腺素转运位点(transporter site)结合的[3H]尼索西汀 膜 使用从表达人去甲肾上腺素转运位点的MDCK稳定重组细胞系得到的膜研究本发明的化合物对[3H]尼索西汀结合的影响。
结合分析 在置换实验中，膜用1.0nM的单浓度[3H]尼索西汀和缓冲液(总结合)或测试化合物(10-6M或浓度范围)或地昔帕明(1μM；非特异性结合)在4℃下温育90分钟。
可选择地，膜用1.0nM的单浓度[3H]尼索西汀和缓冲液(总结合)或测试化合物(11个浓度)或尼索西汀(2μM，非特异性结合)在4℃下温育4小时。
通过过滤获得膜结合放射性。用冰冷缓冲液快速洗涤过滤器，通过液体闪烁计数测定放射性。
2.[3H]去甲肾上腺素掺入大鼠下丘脑突触体中 突触体的制备 [3H]-去甲肾上腺素掺入分析 根据标准过程制备大鼠下丘脑突触体，用测试化合物(浓度范围)或普罗替林在37℃下温育20分钟。
通过过滤获得突触体掺入。用冰冷缓冲液快速洗涤过滤器，通过液体闪烁计数测定放射性。
3.人重组膜制品中与5-HT转运位点结合的[3H]丙米嗪 膜 使用从表达人5-羟色胺转运位点的HEK-293稳定重组细胞系得到的膜研究本发明的化合物对[3H]丙米嗪结合的影响。
结合分析 在置换实验中，膜用2.0nM的单浓度[3H]丙米嗪和缓冲液(总结合)或测试化合物(10-6M或浓度范围)或丙米嗪(10μM；非特异性结合)在22℃下温育30分钟。
可选择地，结合的表征是使用[3H]帕罗西汀。在这些置换实验中，膜用0.5nM的单浓度[3H]帕罗西汀和缓冲液(总结合)或测试化合物(11个浓度)或帕罗西汀(2μM，非特异性结合)在4℃下温育4小时。
通过过滤获得膜结合放射性。用冰冷缓冲液快速洗涤过滤器，通过液体闪烁计数测定放射性。
4.[3H]5-羟色胺掺入大鼠脑突触体中 突触体的制备 [3H]-5-羟色胺掺入分析 根据标准过程制备大鼠下丘脑突触体，与测试化合物(浓度范围)或丙米嗪在37℃下温育15分钟。
通过过滤获得突触体掺入。用冰冷缓冲液快速洗涤过滤器，通过液体闪烁计数测定放射性。
5.人重组膜制品中5HT1A结合分析和[35S]GTPγS结合分析 膜 使用从表达人5-羟色胺1A受体的HEK-293稳定重组细胞系或CHO-K1稳定重组细胞系得到的膜研究本发明的化合物对[3H]8-OH-DPAT结合及[35S]GTPγS结合的影响。
结合分析 在置换实验中，膜用0.5nM的单浓度[3H]8-OH-DPAT和缓冲液(总结合)或测试化合物(10-6M或浓度范围)或8-OH-DPAT(10μM；非特异性结合)在22℃下温育60分钟。
可选择地，膜用1nM的单浓度[3H]8-OH-DPAT和缓冲液(总结合)或测试化合物(11个浓度)或5-HT(2μM，非特异性结合)在30℃下温育60分钟。
通过过滤获得膜结合放射性。用冰冷缓冲液快速洗涤过滤器，通过液体闪烁计数测定放射性。
功能[35S]GTPγS结合分析 在[35S]GTPγS结合分析中，膜用测试化合物(浓度范围)在室温下温育16分钟。然后，将预先温育的150pM的[35S]GTPγS加到膜上，并在30℃下再温育45分钟。在测试化合物旁绘制5-HT和丁螺环酮浓度作用曲线。
通过过滤获得膜结合放射性。用冰冷缓冲液快速洗涤过滤器，通过液体闪烁计数测定放射性。
当在浓度1μM下测量时，本发明代表性的化合物表现出＞50％的置换。
在这些分析系统中，实施例1-88都表现出5-HT1A激动作用和去甲肾上腺素再摄取抑制作用或者5-HT1A激动作用、去甲肾上腺素再摄取抑制作用和5-HT再摄取抑制作用。
本发明化合物的生物活性也可以在本领域技术人员已知的体内模型中测试。因此，例如在瘦的雄性Sprague Dawley大鼠或雌性Wistar大鼠急性口服给药后，与对照组相比，本发明代表性的化合物在最多24小时内以比西布曲明更高的程度显著降低了食物摄取。亚慢性口服给予代表性化合物在21天内显著削弱了饮食诱导的肥胖小鼠模型中的体重增加，并且向进食高脂肪膳食的雄性Sprague Dawley大鼠亚慢性口服每天一次给药21天以比西布曲明更高的程度降低了体重增加。
还已经证实，大鼠中亚慢性口服给予后与载体处理的对照组相比，代表性化合物的作用包括减小脂垫质量和/或减小瘦素、葡萄糖、胰岛素或甘油三酸酯的血浆水平。此外，与西布曲明相比，在剂量明显高于发挥功效的剂量时，本发明代表性的化合物没有在有知觉的、遥感探测的正常血压的大鼠中表现出心率或者平均动脉血压增加。
权利要求
1.一种式(I)的化合物或其药物学可接受的盐
其中
R1是氢、卤素、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C1-6烷基、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C3-6环烷基、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C1-2烷基C3-6环烷基、C1-6烷氧基羰基、氰基、-C＝N-OR7、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代并且其中羟基没有与双键的任一碳直接连接的C2-6烯基、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代并且其中羟基没有与叁键的任一碳直接连接的C2-6炔基、(CH2)mNR5R6、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氧基C1-3烷基或C1-3烷硫基C1-3烷基；
R2是任选地含有最多3个选自N和S的杂原子的8-至10-元双环芳基，或苯基，条件是R2不是苯并[b]噻吩；
R2可任选地被选自卤素、氰基、羟基、NR5R6、CONR5R6、或COOR7、或C1-3烷基、C2-3烯基、C1-3炔基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C2-3烷氧基烷基或C1-3烷基S(O)n的一个或多个基团取代，任一上述取代基可任选地被一个或多个卤原子取代；或当R2是苯基时，苯基上的两个取代基可以连接形成稠合C5-6碳环；
R3和R4独立地是氢或C1-3烷基；
R5和R6独立地是氢或C1-3烷基，或与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环基；
R7是氢或C1-3烷基；
m是1、2或3；以及
n是0、1或2；
条件是所述化合物不是
a)3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐，
b)3-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐，
c)3-(3-氯-4-丙氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
d)3-(4-氯苯基)-2-乙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
e)3-(4-氯苯基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
f) 3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
g)3-(2-羟基-5-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
h)3-(4-氨基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
i)3-(2-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
j)3-(3-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
k)3-(4-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
l)3-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
m)3-(2，5-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
n)3-(4-溴苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
o)3-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
p)3-(2-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
q)3-(3-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
r)3-(4-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
s)3-(2，4-二甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
t)3-(3，4-二甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
u)3-(4-氰基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
v)3-(4-羧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
w)3-(2-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
x)3-(3-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
y)3-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
z)3-(2-羟基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
aa)3-(3-羟基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
ab)3-(4-羟基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
ac)3-(3，4-二羟基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
ad)3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
ae)3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
af)3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
ag)3-(4-羟基-3-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
ah)3-(4-羟基-3-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，或
ai)3-(3，4-二氯苯基)-2-苯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑。
2.一种式(Ia)的化合物或其药物学可接受的盐
其中
R1是氢、卤素、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C1-6烷基、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C3-6环烷基、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C1-2烷基C3-6环烷基、C1-6烷氧基羰基、氰基、-C＝N-OR7、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代并且其中羟基没有与双键的任一碳直接连接的C2-6烯基、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代并且其中羟基没有与叁键的任一碳直接连接的C2-6炔基、(CH2)mNR5R6、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氧基C1-3烷基或C1-3烷硫基C1-3烷基；
R2是任选地含有最多3个选自N和S的杂原子的8-至10-元双环芳基，条件是R2不是苯并[b]噻吩；
R2可任选地被选自卤素、氰基、羟基、NR5R6、CONR5R6、或COOR7、或C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C2-3烷氧基烷基或C1-3烷基S(O)n的一个或多个基团取代，任一上述取代基可任选地被一个或多个卤原子取代；
R3和R4独立地是氢或C1-3烷基；
R5和R6独立地是氢或C1-3烷基，或与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环基；
R7是氢或C1-3烷基；
m是1、2或3；以及
n是0、1或2；
条件是所述化合物不是
a)3-萘-1-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐，或
b)3-萘-2-基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐。
3.一种式(Ib)的化合物或其药物学可接受的盐
其中
R1是氢、卤素、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C1-6烷基、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C3-6环烷基、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C1-2烷基C3-6环烷基、C1-6烷氧基羰基、氰基、-C＝N-OR7、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代并且其中羟基没有与双键的任一碳直接连接的C2-6烯基、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代并且其中羟基没有与叁键的任一碳直接连接的C2-6炔基、(CH2)mNR5R6、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氧基C1-3烷基或C1-3烷硫基C1-3烷基；
R2是被选自卤素、氰基、羟基、NR5R6、CONR5R6、或COOR7、或C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C2-3烷氧基烷基或C1-3烷基S(O)n的一个或多个基团取代的苯基，任一上述取代基可任选地被一个或多个卤原子取代；
R3和R4独立地是氢或C1-3烷基
R5和R6独立地是氢或C1-3烷基，或与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环基；
R7是氢或C1-3烷基；
m是1、2或3；以及
n是0、1或2；
条件是所述化合物不是
c)3-(3-氯-4-丙氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
d)3-(4-氯苯基)-2-乙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
e)3-(4-氯苯基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
f)3-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
g)3-(2-羟基-5-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
h)3-(4-氨基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
i)3-(2-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
j)3-(3-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
k)3-(4-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
l)3-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
m)3-(2，5-二氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
n)3-(4-溴苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
o)3-(2，4-二氟苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
p)3-(2-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
q)3-(3-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
r)3-(4-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
s)3-(2，4-二甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
t)3-(3，4-二甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
u)3-(4-氰基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
v)3-(4-羧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
w)3-(2-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
x)3-(3-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
y)3-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
z)3-(2-羟基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
aa)3-(3-羟基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
ab)3-(4-羟基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
ac)3-(3，4-二羟基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
ad)3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
ae)3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
af)3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
ag)3-(4-羟基-3-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，
ah)3-(4-羟基-3-甲基苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，或
ai)3-(3，4-二氯苯基)-2-苯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R1是氢、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C1-6烷基、任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C3-6环烷基、或任选地被一个或多个卤原子或羟基取代的C1-2烷基C3-6环烷基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1是C1-6烷基。
6.如权利要求1、2、4或5所述的化合物，其中R2是萘基、噻吩并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基或苯并异噻唑基，或其药物学可接受的盐。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R2是萘-1-基、萘-2-基、噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基、喹啉-2-基、异喹啉基或苯并异噻唑-3-基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R2是萘-1-基。
9.如权利要求1、2或4～8任一项所述的化合物，其中R2被选自卤素和C1-3烷基的一个或两个取代基取代。
10.如权利要求1或3～5任一项所述的化合物，其中R2是在3-、4-和/或5-位被选自卤素和任选地被一个或多个卤原子取代的C1-3烷基的一个或两个取代基取代的苯基。
11.如前述权利要求任一项所述的化合物，其中R3和R4都是氢。
12.如实施例3-88中任一个定义的式(I)的化合物，其为游离碱或其药物学可接受的盐。
13.一种药物组合物，包含如权利要求1-12任一项所述的化合物或其药物学可接受的盐和药物学可接受的载体。
14.一种用于治疗其中去甲肾上腺素和任选地5-羟色胺再摄取起作用的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体给予有效量的包括限制性条款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的如权利要求1-12任一项所述的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。
15.一种用于治疗其中去甲肾上腺素和任选地5-羟色胺再摄取起作用并且其中需要5-HT1A激动作用的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体给予有效量的包括限制性条款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的如权利要求1-12任一项所述的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。
16.一种调节摄食和/或过饱的方法，其包括向有此需要的个体给予有效量的包括限制性条款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的如权利要求1～12任一项所述的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。
17.一种治疗肥胖的方法，其包括向有此需要的个体给予有效量的包括限制性条款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的如权利要求1-12任一项所述的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。
18.一种治疗选自II型糖尿病、代谢综合征(综合征X)、葡萄糖耐受性降低、脂血异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平和高血压的代谢疾病的方法，其包括向有此需要的个体给予有效量的包括限制性条款a)、b)和f)～ai)化合物的如权利要求1～12任一项所述的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。
19.一种降低在如权利要求13-18任一项所述的疾病或病症治疗中的心血管副作用可能性的方法，其包括向有此需要的个体给予有效量的包括限制性条款a)、b)和f)～ai)中所述的化合物的如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。
20.一种制备式(I)化合物的方法，其包括使式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应的步骤
其中R1～R4如权利要求1所定义，以及G是氢或离去基团。
21.一种式(II)的化合物
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义。
22.一种式(X)的化合物
其中R2、R3和R4如权利要求1所定义。
全文摘要
式(I)的化合物或其药物学可接受的盐，其表现出5-HT1A激动作用以及去甲肾上腺素再摄取抑制作中和任选地5-HT再摄取抑制作用，其可用于治疗肥胖。
文档编号C07D513/00GK101155817SQ200680011395
公开日2008年4月2日 申请日期2006年2月8日 优先权日2005年2月8日
发明者O·巴尔巴, G·J·道森, T·M·克鲁勒, R·J·罗利, D·史密斯, G·H·托马斯 申请人:普罗西迪恩有限公司